officiel du gouvernement du NigerSIMVASTATIN
SIMVASTATIN - comprimé de simvastatin
Lupin Pharmaceuticals, Inc.
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
1 INDICATIONS ET USAGE
La thérapie avec les agents lipid-changeants devrait être seulement une composante d'intervention de facteur de risque multiple dans les individus à de façon significative le risque accru pour la maladie vasculaire atherosclerotic en raison de hypercholesterolemia. La thérapie de médicament est indiquée comme une annexe pour être au régime quand la réponse à un régime restreint dans la graisse saturée et le cholestérol et d'autres mesures nonpharmacologiques seules a été insuffisante. Dans les patients avec la maladie coronarienne (CHD) ou au haut risque de CHD, simvastatin peut être commencé simultanément avec le régime.
1.1 Les réductions du Risque de Mortalité CHD et d'Événements Cardiovasculaires
Dans les patients au haut risque d'événements coronaires à cause de la maladie coronarienne existante, le diabète, la maladie de vaisseau périphérique, l'histoire de coup ou d'autre maladie cerebrovascular, simvastatin les comprimés sont indiqués à :
- Réduisez le risque de mortalité totale en réduisant des morts de CHD.
- Réduisez le risque d'infarctus myocardial non-fatal et de coup.
- Réduisez le besoin pour l'infarctus et le non-infarctus revascularization les procédures.
1.2 Hyperlipidemia
Les comprimés de Simvastatin sont indiqués à :
- Réduisez du cholestérol total élevé (le total-C), la densité basse lipoprotein le cholestérol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) et triglycerides (TG) et augmenter la haute densité lipoprotein le cholestérol (HDL-C) dans les patients avec hyperlipidemia primaire (le type de Fredrickson IIa, heterozygous familial et nonfamilial) ou a mélangé dyslipidemia (le type de Fredrickson IIb).
- Réduisez TG élevé dans les patients avec hypertriglyceridemia (le type de Fredrickson lV hyperlipidemia).
- Réduisez TG élevé et VLDL-C dans les patients avec dysbetalipoproteinemia primaire (le type de Fredrickson lll hyperlipidemia).
- Réduisez le total-C et LDL-C dans les patients avec hypercholesterolemia familial homozygous comme une annexe à d'autres traitements se lipid-abaissant (par ex, LDL apheresis) ou si de tels traitements sont non disponibles.
1.3 Les Patients adolescents avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous (HeFH)
Les comprimés de Simvastatin sont indiqués comme une annexe pour être au régime pour réduire le total-C, LDL-C et Apo B les niveaux dans les garçons adolescents et les filles qui sont au moins un an post-menarche, 10-17 ans d'âge, avec HeFH, si après un procès adéquat de thérapie de régime les conclusions suivantes sont présentes :
- Le cholestérol de LDL reste 190 mg/dL; ou
- Le cholestérol de LDL reste 160 mg/dL et
- Il y a une histoire de famille positive de maladie cardiovasculaire prématurée (CVD) ou
- Au moins deux autres facteurs de risque de CVD sont présents dans le patient adolescent.
Le but minimal de traitement dans les patients de pédiatrie et adolescents est d'accomplir LDL-C moyen <130 mg/dL. L'âge optimal à quel lancer la thérapie se lipid-abaissant pour diminuer le risque de conception assistée par ordinateur d'âge adulte symptomatique n'a pas été déterminé.
1.4 Restrictions d'Utilisation
Les comprimés de Simvastatin n'ont pas été étudiés dans les conditions où l'anomalie importante est l'élévation de chylomicrons (c'est-à-dire, hyperlipidemia les types I et V de Fredrickson).
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 Dosage recommandé
La gamme de dosage est 5-80 mgs/jours. Dans les patients avec CHD ou au haut risque de CHD, simvastatin les comprimés peut être commencé simultanément avec le régime. La dose de départ ordinaire recommandée est 20 à 40 mgs une fois par jour le soir. Pour les patients au haut risque pour un événement CHD en raison de CHD existant, diabète, maladie de vaisseau périphérique, histoire de coup ou d'autre maladie cerebrovascular, la dose de départ recommandée est 40 mgs/jours. Les déterminations de Lipid devraient être exécutées après 4 semaines de thérapie et périodiquement par la suite.
2.2 Patients avec Hypercholesterolemia Familial Homozygous
Le dosage recommandé est 40 mgs/jours le soir ou 80 mgs/jours dans 3 doses divisées de 20 mgs, 20 mgs et une dose du soir de 40 mgs. Les comprimés de Simvastatin devraient être utilisés comme une annexe pour d'autres traitements se lipid-abaissant (par ex, LDL apheresis) dans ces patients ou si de tels traitements sont non disponibles.
2.3 Les adolescents (10-17 ans d'âge) avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous
La dose de départ ordinaire recommandée est 10 mgs une fois par jour le soir. La gamme de dosage recommandée est 10-40 mgs/jours; la dose recommandée maximum est 40 mgs/jours. Les doses devraient être individualisées selon le but recommandé de thérapie [voir le Comité de Pédiatrie NCEP Guidelines1and les ÉTUDES CLINIQUES (14.2)]. Les adaptations devraient être faites aux intervalles de 4 semaines ou plus.
- 1
Programme d'Éducation de Cholestérol national (NCEP) : les Points culminants du Rapport du Comité Spécialisé sur les Niveaux de Cholestérol de Sang chez les Enfants et les Adolescents. Pédiatrie. 89 (3) :495-501. 1992.
2.4 Patients avec l'Affaiblissement Rénal
Puisque les comprimés simvastatin ne subissent pas d'excrétion rénale significative, la modification de dosage ne devrait pas être nécessaire dans les patients avec léger pour modérer l'affaiblissement rénal. Cependant, la prudence devrait être exercée quand les comprimés simvastatin sont administrés aux patients avec l'affaiblissement rénal sévère; de tels patients devraient être commencés à 5 mgs/jours et surveillés de près [voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1) et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)].
2.5 Les Patients chinois Prenant le fait de Lipid-modifier des Doses (1 g/day Niacin) de Niacin-contenir les produits
À cause d'un risque accru pour myopathy, la prudence devrait être utilisée en traitant des patients chinois avec simvastatin coadministered avec le fait de lipid-modifier des doses (1 g/day niacin) de niacin-contenir des produits. Puisque le risque pour myopathy est lié de la dose, les patients chinois ne devraient pas recevoir 80 mgs simvastatin coadministered avec le fait de lipid-modifier des doses de niacin-contenir des produits. La cause du risque accru de myopathy n'est pas connue. Il est inconnu aussi si le risque pour myopathy avec coadministration de simvastatin avec le fait de lipid-modifier des doses de niacin-contenir des produits observés dans les patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1).]
2.6 Coadministration avec d'Autres Médicaments
Thérapie de Lipid-baisse d'Élément
- Les comprimés de Simvastatin peuvent être utilisés concomitantly avec l'acide de bile sequestrants.
- La thérapie de combinaison avec gemfibrozil augmente l'exposition simvastatin. Donc, si les comprimés simvastatin sont utilisés dans la combinaison avec gemfibrozil, la dose de simvastatin ne devrait pas excéder 10 mgs/jours [voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1), des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7.2) et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)].
Les patients prenant Cyclosporine ou Danazol
- La thérapie de comprimés de Simvastatin devrait commencer par 5 mgs/jours et ne devrait pas excéder 10 mgs/jours [voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1) et des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7.3)].
Les patients prenant Amiodarone ou Verapamil
La dose de comprimés simvastatin ne devrait pas excéder 20 mgs/jours [voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1), des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7.4) et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)].
Patients prenant Diltiazem
• La dose de comprimés simvastatin ne devrait pas excéder 40 mgs/jours [voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1), des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7.4) et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)].
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
- Les comprimés de Simvastatin 5 mgs sont fauves colorié, autour, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C01’ de l'autre côté.
- Les comprimés de Simvastatin 10 mgs sont la pêche coloriée, ovale formé, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C02’ de l'autre côté.
- Les comprimés de Simvastatin 20 mgs sont fauves colorié, ovale formé, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C03’ de l'autre côté.
- Les comprimés de Simvastatin 40 mgs sont de briques de couleur rouge, ovale formé, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C04’ de l'autre côté.
- Les comprimés de Simvastatin 80 mgs sont de briques de couleur rouge, la capsule formée, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C05’ de l'autre côté.
4 CONTRE-INDICATIONS
Simvastatin est contre-indiqué dans les conditions suivantes :
- L'hypersensibilité à n'importe quelle composante de cette médication [voit des RÉACTIONS DÉFAVORABLES (6.2)].
- La maladie de foie active, qui peut inclure des élévations persistantes inexpliquées dans l'hépatique transaminase les niveaux [voit des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.2)].
- Les femmes qui sont enceintes ou peuvent devenir enceintes. Le cholestérol de sérum et l'augmentation de triglycerides pendant la grossesse normale et le cholestérol ou les dérivés de cholestérol sont essentiels pour le développement foetal. Puisque HMG-CoA reductase les inhibiteurs (statins) la synthèse de cholestérol de diminution et peut-être la synthèse d'autres substances biologiquement actives tirées du cholestérol, simvastatin peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Atherosclerosis est un processus chronique et la cessation de médicaments se lipid-abaissant pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat de thérapie à long terme de hypercholesterolemia primaire. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée d'utilisation avec simvastatin pendant la grossesse; cependant, dans les rapports rares les anomalies congénitales ont été observées suite à l'exposition intrautérine à statins. Dans les études de reproduction d'animal de lapin et de rat, simvastatin n'a révélé aucune évidence de teratogenicity. Simvastatin devrait être administré aux femmes d'âge d'accouchement seulement quand de tels patients ne deviendront pas enceintes extrêmement probablement. Si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, simvastatin devrait être arrêté immédiatement et le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus [voir l'UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES (8.1)].
- Mères infirmières. On n'est pas connu si simvastatin est excrété dans le lait humain; cependant, une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe passe vraiment dans le lait de poitrine. Puisque statins ont le potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers, les femmes qui exigent le traitement avec simvastatin ne devrait pas allaiter leurs bébés [voient l'UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES (8.3)].
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Myopathy/Rhabdomyolysis
Simvastatin, comme d'autre statins, provoque de temps en temps myopathy manifesté comme la douleur de muscle, la tendresse ou la faiblesse avec creatine kinase (CK) au-dessus dix fois la limite supérieure de normaux (ULN). Myopathy prend quelquefois la forme de rhabdomyolysis avec ou sans échec rénal aigu secondaire à myoglobinuria et les fatalités rares se sont produites. Le risque de myopathy est augmenté par de hauts niveaux d'activité statin dans le plasma. Les facteurs prédisposants pour myopathy incluent l'âge avancé (65 ans), hypothyroidism incontrôlé et affaiblissement rénal.
Comme avec d'autre statins, le risque de myopathy/rhabdomyolysis est la dose rattachée. Dans une base de données d'essai clinique dans laquelle 41 050 patients ont été traités simvastatin avec 24 747 (environ 60 %) traités depuis au moins 4 ans, l'incidence de myopathy était environ 0.02 %, 0.08 % et 0.53 % à 20, 40 et 80 mgs/jours, respectivement. Dans ces procès, les patients ont été soigneusement contrôlés et quelques médicaments réagissant réciproquement ont été exclus.
Tous les patients la thérapie de départ avec simvastatin, ou dont la dose de simvastatin est augmentée, devraient être conseillés du risque de myopathy et dits de signaler rapidement n'importe quelle douleur de muscle inexpliquée, tendresse ou faiblesse. La thérapie de Simvastatin devrait être arrêtée immédiatement si myopathy est diagnostiqué ou soupçonné. Dans la plupart des cas, les symptômes de muscle et les augmentations de CK ont résolu quand le traitement a été rapidement arrêté. Les déterminations CK périodiques peuvent être considérées dans les patients la thérapie de départ avec simvastatin ou dont la dose est augmentée, mais il n'y a aucune assurance qu'une telle surveillance préviendra myopathy.
Beaucoup de patients qui ont développé rhabdomyolysis sur la thérapie avec simvastatin ont eu des histoires médicales compliquées, en incluant l'insuffisance rénale d'habitude en conséquence du diabète de longue date mellitus. De tels patients méritent la surveillance plus proche. La thérapie avec simvastatin devrait être temporairement arrêtée quelques jours avant la chirurgie importante élective et quand n'importe quelle condition médicale ou chirurgicale importante survient.
Actions réciproques de médicament
Le risque de myopathy et de rhabdomyolysis est augmenté par de hauts niveaux d'activité statin dans le plasma. Simvastatin est transformé par métabolisme par le cytochrome P450 isoform 3A4. De certains médicaments qui inhibent ce sentier du métabolisme peuvent lever les niveaux de plasma de simvastatin et peuvent augmenter le risque de myopathy. Ceux-ci incluent itraconazole, ketoconazole et d'autre azoles antifongique, les antibiotiques macrolide erythromycin et clarithromycin et l'antibiotique ketolide telithromycin, VIH protease les inhibiteurs, l'antidépresseur nefazodone, ou les grandes quantités de jus de pamplemousse (> 1 quart tous les jours). On devrait éviter l'utilisation de simvastatin concomitantly avec ces inhibiteurs CYP3A4. Si le traitement avec itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin ou telithromycin est inéluctable, la thérapie avec simvastatin devrait être suspendue pendant le cours de traitement. [Voir des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7).]
Les avantages de l'utilisation combinée de simvastatin avec les médicaments suivants devraient être soigneusement pesés contre les risques potentiels de combinaisons : gemfibrozil, d'autres médicaments se lipid-abaissant (d'autre fibrates ou 1 g/day de niacin), cyclosporine, danazol, amiodarone, verapamil ou diltiazem.
La prudence devrait être utilisée en prescrivant d'autre fibrates avec simvastatin, puisque ces agents peuvent provoquer myopathy quand donné seul.
Les cas de myopathy/rhabdomyolysis ont été observés avec simvastatin coadministered avec le fait de lipid-modifier des doses (1 g/day niacin) de niacin-contenir des produits. Dans un procès de résultats cardiovasculaire en cours, double aveugle, randomisé, un comité de suivi de sécurité indépendant l'a identifié l'incidence de myopathy est plus haute en chinois comparé avec les patients non-chinois prenant simvastatin 40 mgs coadministered avec le fait de lipid-modifier des doses d'un niacin-contenant le produit. Puisque le risque pour myopathy est lié de la dose, les patients chinois ne devraient pas recevoir 80 mgs simvastatin coadministered avec le fait de lipid-modifier des doses de niacin-contenir des produits. Il est inconnu si le risque pour myopathy avec coadministration de simvastatin avec le fait de lipid-modifier des doses de niacin-contenir des produits observés dans les patients chinois s'applique à d'autres patients asiatiques.
Les recommandations prescrivantes pour les agents réagissant réciproquement sont résumées dans la Table 1 [voir aussi le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2.6), les ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7), la PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)].
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| Agents réagissant réciproquement | Le fait de prescrire des Recommandations |
| Itraconazole | Évitez simvastatin |
| Ketoconazole | |
| Erythromycin | |
| Clarithromycin | |
| Telithromycin | |
| VIH inhibiteurs de protease | |
| Nefazodone | |
| Gemfibrozil* | N'excédez pas 10 mgs simvastatin tous les jours |
| Cyclosporine † | |
| Danazol † | |
| Amiodarone ‡ | N'excédez pas 20 mgs simvastatin tous les jours |
| Verapamil ‡ | |
| Diltiazem§ | N'excédez pas 40 mgs simvastatin tous les jours |
| Jus de pamplemousse | Évitez de grandes quantités de jus de pamplemousse (> 1 quart tous les jours) |
5.2 Dysfonctionnement de foie
Les augmentations persistantes (à plus que 3X l'ULN) dans le sérum transaminases se sont produites dans environ 1 % de patients qui ont reçu simvastatin dans les études cliniques. Quand le traitement de médicament a été interrompu ou arrêté dans ces patients, les niveaux transaminase tombaient d'habitude lentement aux niveaux de prétraitement. Les augmentations n'ont pas été associées à la jaunisse ou d'autres signes cliniques ou les symptômes. Il n'y avait aucune évidence d'hypersensibilité.
Dans l'Étude de Survie Simvastatin scandinave (4S) [voient des ÉTUDES CLINIQUES (14.1)], le nombre de patients avec plus qu'une élévation transaminase à> 3X ULN, sur le cours de l'étude, n'était pas de façon significative différent entre le simvastatin et les groupes de placebo (14 [0.7 %] contre 12 [0.6 %]). Transaminases élevé avait pour résultat la cessation de 8 patients de la thérapie dans le groupe simvastatin (n=2,221) et 5 dans le groupe de placebo (n=2,223). Des patients traités de 1 986 simvastatin dans 4S avec les épreuves de fonction de foie normales (LFTs) à la ligne de base, 8 (0.4 %) a développé des élévations LFT consécutives à> 3X ULN et/ou ont été arrêtés en raison des élévations transaminase pendant les 5.4 ans (la suite moyenne) de l'étude. Parmi ces 8 patients, 5 a développé initialement ces anomalies pendant la première année. Tous les patients dans cette étude ont reçu une dose de départ de 20 mgs de simvastatin; 37 % ont été titrés à 40 mgs.
Dans 2 études cliniques contrôlées dans 1 105 patients, l'incidence de 12 mois d'hépatique persistant transaminase l'élévation sans égard pour administrer des somnifères au rapport était 0.9 % et 2.1 % aux 40-et à la dose de 80 mgs, respectivement. Aucun patient n'a développé des anomalies de fonction de foie persistantes suite aux 6 mois initiaux de traitement à une dose donnée.
On recommande que les épreuves de fonction de foie soient exécutées avant l'initiation de traitement et par la suite quand cliniquement indiqué. Les patients titrés à la dose de 80 mgs devraient recevoir une épreuve supplémentaire avant la titration, 3 mois après la titration à la dose de 80 mgs et périodiquement par la suite (par ex, semi-annuellement) pour la première année de traitement. Les patients qui développent des niveaux transaminase augmentés devraient être contrôlés avec une deuxième évaluation de fonction de foie pour confirmer la conclusion et être suivis par la suite avec les épreuves de fonction de foie fréquentes jusqu'à ce que l'anomalie (s) revienne à normal. Si une augmentation dans AST ou ALT de 3X ULN ou plus grand se conservent, le retrait de thérapie avec simvastatin est recommandé.
Le médicament devrait être utilisé avec la prudence dans les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou ont une histoire passée de maladie de foie. Les maladies de foie actives ou les élévations transaminase inexpliquées sont des contre-indications à l'utilisation de simvastatin.
Comme avec d'autres agents se lipid-abaissant, modérés (moins que 3X ULN) les élévations de sérum transaminases ont été annoncées suite à la thérapie avec simvastatin. Ces changements ont apparu peu après l'initiation de thérapie avec simvastatin, étaient souvent transitoires, n'ont été accompagnés par aucuns symptômes et n'ont pas exigé d'interruption de traitement.
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
6.1 Expérience d'Essais cliniques
Puisque les études cliniques sont conduites sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Dans les études cliniques contrôlées du pré-marketing et leurs extensions ouvertes (2 423 patients avec la durée moyenne de suite d'environ 18 mois), 1.4 % de patients ont été arrêtés en raison des réactions défavorables. Les réactions défavorables les plus communes qui ont mené à la cessation de traitement étaient : les désordres de gastrointestinal (0.5 %), myalgia (0.1 %) et arthralgia (0.1 %). Les réactions défavorables le plus communément annoncées (l'incidence 5 %) dans les essais cliniques contrôlés de simvastatin étaient : les infections respiratoires supérieures (9.0 %), le mal de tête (7.4 %), la douleur abdominale (7.3 %), la constipation (6.6 %) et la nausée (5.4 %).
Étude de Survie Simvastatin scandinave
Dans 4S le fait d'impliquer 4 444 (la gamme d'âge 35-71 ans, femmes de 19 %, Caucasiens de 100 %) a traité avec 20-40 mgs/jours de simvastatin (n=2,221) ou le placebo (n=2,223) sur une médiane de 5.4 ans, les réactions défavorables ont annoncé dans 2 % de patients et à un taux plus grand que le placebo est montré dans la Table 2.
| Simvaststin | Placebo | |
| (N = 2 221) | (N = 2 223) | |
| % | % | |
| Corps dans l'ensemble | ||
| Oedème/enflure | 2.7 | 2.3 |
| Douleur abdominale | 5.9 | 5.8 |
| Désordres de Système cardiovasculaires | ||
| Atrial fibrillation | 5.7 | 5.1 |
| Désordres de Système digestifs | ||
| Constipation | 2.2 | 1.6 |
| Gastrite | 4.9 | 3.9 |
| Désordres endocrines | ||
| Diabète mellitus | 4.2 | 3.6 |
| Désordres de Musculoskeletal | ||
| Myalgia | 3.7 | 3.2 |
| Système nerveux / Désordres Psychiatriques | ||
| Mal de tête | 2.5 | 2.1 |
| Insomnie | 4.0 | 3.8 |
| Vertige | 4.5 | 4.2 |
| Désordres de Système respiratoires | ||
| Bronchite | 6.6 | 6.3 |
| Sinusite | 2.3 | 1.8 |
| Peau / Désordres d'Appendice de Peau | ||
| Eczéma | 4.5 | 3.0 |
| Désordres de Système urogénitaux | ||
| Infection, étendue urinaire | 3.2 | 3.1 |
Étude de Protection du cœur
Dans l'Étude de Protection du Cœur (HPS), en impliquant 20 536 patients (la gamme d'âge 40-80 ans, femmes de 25 %, Caucasiens de 97 %, 3 % d'autres courses) a traité avec 40 mgs/jours simvastatin (n=10,269) ou le placebo (n=10,267) au cours d'un moyen de 5 ans, réactions défavorables seulement sérieuses et cessations en raison de n'importe quelles réactions défavorables ont été enregistrées. Les taux de cessation en raison des réactions défavorables étaient 4.8 % dans les patients a traité avec simvastatin comparé avec 5.1 % dans les patients a traité avec le placebo. L'incidence de myopathy/rhabdomyolysis était <0.1 % dans les patients ont traité avec simvastatin.
D'autres Études Cliniques
D'autres réactions défavorables annoncées dans les essais cliniques étaient : la diarrhée, les rougeurs, la dyspepsie, la flatulence et asthenia.
Essais de laboratoire
Les augmentations persistantes marquées d'hépatique transaminases ont été notées [voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.2)]. Phosphatase alcalin élevé et γ-glutamyl transpeptidase ont été aussi annoncés. Environ 5 % de patients avaient des élévations de niveaux CK de 3 ou plus fois la valeur normale dans une ou plusieurs occasions. C'était attribuable à la fraction noncardiaque de CK. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1).]
Les Patients adolescents (les âges 10-17 ans)
Dans une étude de 48 semaines, contrôlée dans les garçons adolescents et les filles qui étaient au moins 1 an post-menarche, 10-17 ans d'âge (la femelle de 43.4 %, les Caucasiens de 97.7 %, les Hispano-Américains de 1.7 %, 0.6 % multiraciaux) avec hypercholesterolemia familial heterozygous (n=175), a traité avec le placebo ou simvastatin (10-40 mgs tous les jours), les réactions défavorables les plus communes observées dans les deux groupes étaient l'infection respiratoire supérieure, le mal de tête, la douleur abdominale et la nausée [voit l'UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES (8.4) et les ÉTUDES CLINIQUES (14.2)].
6.2 Post-Marketing de l'Expérience
Puisque l'au-dessous des réactions sont annoncés volontairement d'une population de grandeur incertaine, il est pas possible généralement de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition. Les réactions défavorables supplémentaires suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de simvastatin : pruritus, alopécie, une variété de changements de peau (par ex, les nodules, la décoloration, la sécheresse de membranes de peau / membranes muqueuses, change en cheveux/ongles), le vertige, les crampes du muscle, myalgia, pancreatitis, l'affaiblissement de mémoire, paresthesia, la neuropathie périphérique, le vomissement et l'anémie, rhabdomyolysis, l'hépatite/jaunisse, l'échec hépatique, la dépression.
Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été annoncé rarement qui a inclus certains des traits suivants : anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-comme le syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic l'anémie, ANA positive, l'augmentation d'ESR, eosinophilia, l'arthrite, arthralgia, urticaria, asthenia, la photosensibilité, la fièvre, les fraîcheurs, le fait de faire partir, la Malaisie, la dyspnée, la toxine epidermal necrolysis, erythema multiforme, en incluant le syndrome de Stevens-Johnson.
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
7.1 Actions réciproques de CYP3A4
Simvastatin, comme plusieurs autres inhibiteurs de HMG-CoA reductase, est un substrate de CYP3A4. Simvastatin est transformé par métabolisme par CYP3A4, mais a N° CYP3A4 l'activité inhibitrice; donc on ne s'attend pas à ce que cela affecte les concentrations de plasma d'autres médicaments transformés par métabolisme par CYP3A4.
Le risque de myopathy est augmenté en réduisant l'élimination de simvastatin. Dorénavant quand simvastatin est utilisé avec un inhibiteur de CYP3A4 (par ex, comme énuméré ci-dessous), a élevé des niveaux de plasma de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice peut augmenter le risque de myopathy et de rhabdomyolysis, particulièrement avec de plus hautes doses de simvastatin. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1) et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3).]
Itraconazole, ketoconazole et d'autre azoles antifongique
Les antibiotiques de Macrolide erythromycin, clarithromycin et l'antibiotique ketolide telithromycin
VIH inhibiteurs de protease
Antidépresseur nefazodone
Le jus de pamplemousse dans de grandes quantités (> 1 quart tous les jours)
On devrait éviter l'utilisation d'élément de ces médicaments et n'importe quelle médication étiquetée comme le fait d'avoir un fort effet inhibiteur sur CYP3A4 à moins que les avantages de thérapie combinée n'emportent sur le risque accru. Si le traitement avec itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin ou telithromycin est inéluctable, la thérapie avec simvastatin devrait être suspendue pendant le cours de traitement.
7.2 La Lipid-baisse Administre des somnifères Qui Peut Provoquer Myopathy Quand Donné Seul
Le risque de myopathy est augmenté par gemfibrozil [voient que le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2.6)] et à une mesure moindre par d'autre fibrates [voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1)].
7.3 Cyclosporine ou Danazol
Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté par l'administration d'élément de cyclosporine ou danazol particulièrement avec de plus hautes doses de simvastatin [voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1) et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)].
7.4 Amiodarone, Verapamil ou Diltiazem
Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté par l'administration d'élément d'amiodarone, verapamil ou diltiazem avec de plus hautes doses de simvastatin [voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1)].
7.5 Niacin
Les cas de myopathy/rhabdomyolysis ont été observés avec simvastatin coadministered avec le fait de lipid-modifier des doses (1 g/day niacin) de niacin-contenir des produits. En particulier, la prudence devrait être utilisée en traitant des patients chinois avec simvastatin coadministered avec le fait de lipid-modifier des doses de niacin-contenir des produits. Puisque le risque pour myopathy est lié de la dose, les patients chinois ne devraient pas recevoir 80 mgs simvastatin coadministered avec le fait de lipid-modifier des doses de niacin-contenir des produits. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1) et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3).]
7.6 Digoxin
Dans une étude, l'administration d'élément de digoxin avec simvastatin avait pour résultat une élévation légère dans les concentrations digoxin dans le plasma. Les patients prenant digoxin devraient être contrôlés convenablement quand simvastatin est lancé [voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3)].
7.7 Anticoagulants de Coumarin
Dans deux études cliniques, un dans les volontaires normaux et d'autre dans les patients hypercholesterolemic, simvastatin 20-40 mgs/jours modestement potentiated l'effet d'anticoagulants coumarin : le temps prothrombin, a annoncé comme le Rapport Normalisé international (INR), augmenté d'une ligne de base de 1.7 à 1.8 et de 2.6 à 3.4 dans le volontaire et les études patientes, respectivement. Avec d'autre statins, saignement cliniquement évident et/ou le temps prothrombin augmenté a été annoncé dans quelques patients prenant coumarin les anticoagulants concomitantly. Dans de tels patients, prothrombin le temps devrait être déterminé avant de commencer simvastatin et assez fréquemment pendant la première thérapie pour garantir qu'aucune modification significative de temps prothrombin ne se produit. Dès qu'un temps prothrombin ferme a été documenté, prothrombin les temps peut être contrôlé aux intervalles d'habitude recommandés pour les patients sur les anticoagulants coumarin. Si la dose de simvastatin est changée ou arrêtée, la même procédure devrait être répétée. La thérapie de Simvastatin n'a pas été associée au saignement ou aux changements dans le temps prothrombin dans les patients pas prenant des anticoagulants.
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
La Catégorie de grossesse X [Voit des CONTRE-INDICATIONS (4).]
Simvastatin est contre-indiqué dans les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Les médicaments s'abaissant de Lipid n'offrent aucun avantage pendant la grossesse, parce que le cholestérol et les dérivés de cholestérol sont nécessaires pour le développement foetal normal. Atherosclerosis est un processus chronique et la cessation de médicaments se lipid-abaissant pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur les résultats à long terme de thérapie hypercholesterolemia primaire. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée d'utilisation avec simvastatin pendant la grossesse; cependant, il y a des rapports rares d'anomalies congénitales dans les bébés exposés à statins dans utero. Les études de reproduction d'animal de simvastatin dans les rats et les lapins n'ont fait aucune preuve de teratogenicity. Le cholestérol de sérum et l'augmentation de triglycerides pendant la grossesse normale et le cholestérol ou les dérivés de cholestérol sont essentiels pour le développement foetal. Puisque la synthèse de cholestérol de diminution de statins et peut-être la synthèse d'autres substances biologiquement actives tirées du cholestérol, simvastatin peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Si simvastatin est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus.
Il y a des rapports rares d'anomalies congénitales suite à l'exposition intrautérine à statins. Dans un review2 d'environ 100 grossesses potentiellement suivies dans les femmes exposées à simvastatin ou un autre a rattaché structurellement statin, les incidences d'anomalies congénitales, avortements spontanés et les morts/enfants mort-nés foetales n'ont pas excédé les attendus dans la population générale. Cependant, l'étude était capable seulement d'exclure un 3-au risque accru de 4 plis d'anomalies congénitales sur le taux de base. Dans 89 % de ces cas, le traitement de médicament a été lancé avant la grossesse et a été arrêté pendant le premier trimestre où la grossesse a été identifiée.
Simvastatin n'était pas teratogenic dans les rats ou les lapins aux doses (25, 10 mgs/kg/jours, respectivement) cela avait pour résultat 3 fois l'exposition humaine basée sur la région de surface mg/m2. Cependant, dans les études avec un autre statin structurellement lié, les malformations squelettiques ont été observées dans les rats et les souris.
On devrait conseiller aux femmes de potentiel d'accouchement, qui exigent le traitement avec simvastatin pour un désordre lipid, d'utiliser la contraception efficace. Pour les femmes essayant de devenir enceintes, la cessation de simvastatin devrait être considérée. Si la grossesse se produit, simvastatin devrait être immédiatement arrêté.
- 2
Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., en Post-commercialisant la Surveillance de Lovastatin et d'Exposition Simvastatin Pendant la Grossesse, la Toxicologie Reproductrice, 10 (6) :439-446, 1996.
8.3 Mères infirmières
On n'est pas connu si simvastatin est excrété dans le lait humain. Puisqu'une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe est excrétée dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers, les femmes prenant simvastatin ne devraient pas soigner leurs bébés. Une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte que l'importance du médicament à la mère [voit des CONTRE-INDICATIONS (4)].
8.4 Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de simvastatin dans les patients 10-17 ans d'âge avec hypercholesterolemia familial heterozygous ont été évalués dans un essai clinique contrôlé dans les garçons adolescents et dans les filles qui étaient au moins 1 an post-menarche. Les patients ont traité avec simvastatin avait un profil de réaction défavorable semblable à ce de patients a traité avec le placebo. Les doses plus grandes que 40 mgs n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y avait aucun effet significatif sur la croissance ou la maturation sexuelle dans les garçons adolescents ou les filles, ou sur la longueur de cycle menstruelle dans les filles. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2.3), les RÉACTIONS DÉFAVORABLES (6.1), les ÉTUDES CLINIQUES (14.2).] Les femelles adolescentes devraient être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant que sur la thérapie simvastatin [voient des CONTRE-INDICATIONS (4) et UTILISENT DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES (8.1)]. Simvastatin n'a pas été étudié dans les patients plus jeunes que 10 ans d'âge, ni dans les filles pre-menarchal.
8.5 Utilisation gériatrique
Des 2 423 patients qui ont reçu simvastatin dans la Phase III les études cliniques et les 10 269 patients dans l'Étude de Protection du Cœur qui ont reçu simvastatin, 363 (15 %) et 5 366 (52 %), avaient respectivement ≥65 ans. Dans HPS, 615 (6 %) avaient ≥75 ans. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue. Comme l'âge avancé (65 ans) est un facteur prédisposant pour myopathy, simvastatin devrait être prescrit avec la prudence dans les personnes âgées. [Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, (12.3).]
Une étude de pharmacokinetic avec simvastatin a montré le niveau de plasma moyen d'activité statin pour être environ de 45 % plus haute dans les patients assez âgés entre 70-78 ans d'âge comparé avec les patients entre 18-30 ans d'âge. Dans 4S, 1 021 (23 %) de 4 444 patients avaient 65 ans ou plus vieux. La Lipid-baisse de l'efficacité était au moins comme grand dans les patients assez âgés comparés avec les patients plus jeunes et simvastatin a réduit de façon significative la mortalité totale et la mortalité CHD dans les patients assez âgés avec une histoire de CHD. Dans HPS, 52 % de patients étaient assez âgés (4 891 patients 65-69 ans et 5 806 patients 70 ans ou plus âgés). Les réductions de risque relatives de mort CHD, MI non-fatal, infarctus et non-infarctus revascularization les procédures et le coup étaient semblables dans les patients plus vieux et plus jeunes [voir des ÉTUDES CLINIQUES (14.1)]. Dans HPS, parmi 32 145 patients entrant dans la course active - dans la période, il y avait 2 cas de myopathy/rhabdomyolysis; ces patients étaient âgés 67 et 73. Des 7 cas de myopathy/rhabdomyolysis parmi 10 269 patients alloués à simvastatin, 4 étaient âgés 65 ou plus (à la ligne de base), de qui on était plus de 75. Il n'y avait aucune différence totale dans la sécurité entre les patients plus vieux et plus jeunes dans 4S ou dans HPS.
8.6 Affaiblissement rénal
La prudence devrait être exercée quand simvastatin est administré aux patients avec l'affaiblissement rénal sévère. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2.4).]
8.7 Affaiblissement hépatique
Simvastatin est contre-indiqué dans les patients avec la maladie de foie active qui peut inclure des élévations persistantes inexpliquées dans l'hépatique transaminase les niveaux [voient des CONTRE-INDICATIONS (4) et les AVERTISSEMENTS ET LES PRÉCAUTIONS (5.2)].
10 SURDOSAGE
Le caractère mortel significatif a été observé dans les souris après une dose orale simple de 9 g/m2. Aucune évidence de caractère mortel n'a été observée dans les rats ou les chiens ont traité avec les doses de 30 et 100 g/m2, respectivement. Aucun signe diagnostique spécifique n'a été observé dans les rongeurs. À ces doses les seuls signes vus dans les chiens étaient emesis et tabourets mucoid.
Quelques cas de surdosage avec simvastatin ont été annoncés; la dose maximum prise était 3.6 g. Tous les patients se sont rétablis sans sequelae. Les mesures d'un grand secours devraient être prises en cas d'une overdose. Le dialyzability de simvastatin et de ses métabolites dans l'homme n'est pas connu à présent.
11 DESCRIPTION
Simvastatin est un agent se lipid-abaissant qui est tiré synthétiquement d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après l'ingestion orale, simvastatin, qui est lactone inactif, est hydrolyzed à β correspondant-hydroxyacid la forme. C'est un inhibiteur de 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) reductase. Cette enzyme catalyse la conversion de HMG-CoA à mevalonate, qui est un pas premier et limitant le taux dans la biosynthèse de cholestérol.
Simvastatin est de l'acide butanoic, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8 - [2-(tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) - l'éthyle] - ester 1-naphthalenyl, [1S-[1 , 3 , 7 , 8 β (2S *, 4S *), -8a]]. La formule empirique de simvastatin est C25H38O5 et son poids moléculaire est 418.57. Sa formule structurelle est :
Simvastatin est un blanc à blanc cassé, nonhygroscopic, la poudre cristalline qui est pratiquement insoluble dans l'eau et librement soluble dans le chloroforme, le méthanol et l'éthanol.
Les comprimés de Simvastatin USP pour l'administration orale contiennent 5 mgs, 10 mgs, 20 mgs, 40 mgs ou 80 mgs de simvastatin et des ingrédients inactifs suivants : l'acide ascorbique, l'acide citrique, hydroxy propyl la cellulose, hypromellose, les oxydes en fer, le monohydrate de lactose, le magnésium stearate, la cellulose microcristalline, pregelatinised l'amidon, le talc et le dioxyde de titane. Butylated hydroxyanisole est ajouté comme un agent de conservation.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
Simvastatin est un prodrug et est hydrolyzed à son β actif-hydroxyacid la forme, simvastatin l'acide, après l'administration. Simvastatin est un inhibiteur spécifique de 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) reductase, l'enzyme qui catalyse la conversion de HMG-CoA à mevalonate, un premier et pas de limitant de taux dans le sentier biosynthetic pour le cholestérol. En plus, simvastatin réduit VLDL et TG et augmente HDL-C.
12.2 Pharmacodynamics
Les études épidémiologiques ont démontré que les niveaux élevés de total-C, LDL-C, aussi bien qu'ont diminué les niveaux de HDL-C sont associés au développement d'atherosclerosis et ont augmenté le risque cardiovasculaire. La baisse de LDL-C diminue ce risque. Cependant, l'effet indépendant de lever HDL-C ou baisser TG sur le risque de morbidité coronaire et cardiovasculaire et de mortalité n'a pas été déterminé.
12.3 Pharmacokinetics
Simvastatin est un lactone qui est sans hésiter hydrolyzed dans vivo à β correspondant-hydroxyacid, un inhibiteur puissant de HMG-CoA reductase. L'inhibition de HMG-CoA reductase est la base pour un essai dans les études de pharmacokinetic du β-hydroxyacid les métabolites (les inhibiteurs actifs) et, suite à l'hydrolyse basée, active plus les inhibiteurs latents (les inhibiteurs totaux) dans le plasma suite à l'administration de simvastatin.
Suite à une dose orale de simvastatin 14C-étiqueté dans l'homme, 13 % de la dose ont été excrétés dans l'urine et 60 % dans feces. Les concentrations de plasma de radioactivité totale (simvastatin plus les 14C-métabolites) ont culminé à 4 heures et ont décliné rapidement à environ 10 % de pic par post-dose de 12 heures. Comme simvastatin subit l'extraction du premier laisser-passer étendue dans le foie, la disponibilité du médicament à la circulation générale est basse (<5 %).
Tant simvastatin que son β-hydroxyacid le métabolite sont attachés hautement (environ 95 %) aux protéines de plasma humaines. Les études de rat indiquent que quand radiolabeled simvastatin a été administré, simvastatin la radioactivité tirée a traversé la barrière du cerveau du sang.
Les métabolites actifs importants de présent de simvastatin dans le plasma humain sont le β-hydroxyacid de simvastatin et ses 6 -hydroxy, 6 -hydroxymethyl et 6 dérivés -exomethylene. Les concentrations de plasma maximales tant des inhibiteurs actifs que de totaux ont été atteintes dans 1.3 à 2.4 dose de poste d'heures. Pendant que la gamme de dose thérapeutique recommandée est 5 à 80 mgs/jours, il n'y avait aucune déviation substantielle de la linéarité d'AUC d'inhibiteurs dans la circulation générale avec une augmentation dans la dose à aussi haut que 120 mgs. Par rapport à l'état de jeûne, le profil de plasma d'inhibiteurs n'a pas été affecté quand simvastatin a été administré immédiatement avant qu'une Association du Cœur américaine a recommandé le repas de la graisse basse.
Dans une étude en incluant 16 patients assez âgés entre 70 et 78 ans d'âge qui ont reçu 40 mgs/jours simvastatin, le niveau de plasma moyen de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice a été augmenté environ 45 % comparés avec 18 patients entre 18-30 ans d'âge. L'expérience d'étude clinique dans les personnes âgées (n=1522), suggère qu'il n'y avait aucune différence totale dans la sécurité entre les patients assez âgés et plus jeunes [voir l'UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES (8.5)].
Les études cinétiques avec un autre statin, en ayant une principale route semblable d'élimination, ont suggéré que pour un niveau de dose donné l'exposition plus haut systémique peut être accomplie dans les patients avec l'insuffisance rénale sévère (comme mesuré par l'autorisation creatinine).
Bien que l'on ne comprenne pas complètement le mécanisme, on a montré cyclosporine augmenter l'AUC de statins. L'augmentation dans AUC pour l'acide simvastatin est due vraisemblablement, en partie, à l'inhibition de CYP3A4.
Le risque de myopathy est augmenté par de hauts niveaux de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma. Les inhibiteurs de CYP3A4 peuvent lever les niveaux de plasma de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice et augmenter le risque de myopathy [voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1) et des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7.1)].
| |||||
| Co-Administered Drug ou Jus de Pamplemousse | Médicament de Dosing of Co-Administered ou Jus de Pamplemousse | Dosage de Simvastatin | Le Rapport Moyen géométrique (Ratio* avec / sans médicament co-administered) Aucun Effet = 1.00 | ||
| AUC | Cmax | ||||
| Évitez de prendre avec simvastatin [voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1)] | |||||
| Telithromycin † | QD de 200 mgs depuis 4 jours | 80 mgs | acide de simvastatin ‡ | 12 | 15 |
| simvastatin | 8.9 | 5.3 | |||
| Nelfinavir † | OFFRE de 1250 mgs depuis 14 jours | QD de 20 mgs depuis 28 jours | acide de simvastatin ‡ | ||
| simvastatin | 6 | 6.2 | |||
| Itraconazole † | QD de 200 mgs depuis 4 jours | 80 mgs | acide de simvastatin ‡ | 13.1 | |
| simvastatin | 13.1 | ||||
| Évitez> 1 quart de jus de pamplemousse avec simvastatin [voit des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1)] | |||||
| Pamplemousse Juice§ | 200 millilitres de la double force TID ¶ | Dose simple de 60 mgs | acide de simvastatin | 7 | |
| (haute dose) | simvastatin | 16 | |||
| Pamplemousse Juice§ | 8 onces (environ 237 millilitres) de | Dose simple de 20 mgs | acide de simvastatin | 1.3 | |
| (dose basse) | single-strength# | simvastatin | 1.9 | ||
| Évitez de prendre avec> 10 mgs simvastatin, basé sur l'expérience clinique et/ou post-commercialisante [voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1)] | |||||
| Gemfibrozil | OFFRE de 600 mgs depuis 3 jours | 40 mgs | acide de simvastatin | 2.85 | 2.18 |
| simvastatin | 1.35 | 0.91 | |||
| Évitez de prendre avec> 20 mgs simvastatin, basé sur l'expérience clinique et/ou post-commercialisante [voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1)] | |||||
| Verapamil SR | Jours de QD de 240 mgs 1-7 alors | 80 mgs le Jour 10 | acide de simvastatin | 2.3 | 2.4 |
| L'OFFRE de 240 mgs les Jours 8-10 | simvastatin | 2.5 | 2.1 | ||
| Évitez de prendre avec> 40 mgs simvastatin, basé sur l'expérience clinique et/ou post-commercialisante [voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1)] | |||||
| Diltiazem | OFFRE de 120 mgs depuis 10 jours | 80 mgs le Jour 10 | acide de simvastatin simvastatin | 2.69 3.10 | 2.69 2.88 |
| Diltiazem | OFFRE de 120 mgs depuis 14 jours | 20 mgs le Jour 14 | simvastatin | 4.6 | 3.6 |
| Aucune adaptation de dosage n'a exigé pour la chose suivante : | |||||
| Fenofibrate | 160 mgs QD x 14 jours | QD de 80 mgs les Jours 8-14 | acide de simvastatin | 0.64 | 0.89 |
| simvastatin | 0.89 | 0.83 | |||
| Niacin prolongé-releaseÞ | 2 dose simple g | Dose simple de 20 mgs | acide de simvastatin | 1.6 | 1.84 |
| simvastatin | 1.4 | 1.08 | |||
| Amlodipine | 10 mgs QD x 10 jours | 80 mgs le Jour 10 | acide de simvastatin | 1.58 | 1.56 |
| simvastatin | 1.77 | 1.47 | |||
| Propranolol | Dose simple de 80 mgs | Dose simple de 80 mgs | inhibiteur total | 0.79 | ↓ de 33.6 à 21.1 ng · eq/mL |
| inhibiteur actif | 0.79 | ↓ de 7.0 à 4.7 ng · eq/mL | |||
Dans une étude de 12 volontaires en bonne santé, simvastatin à la dose de 80 mgs n'avait aucun effet sur le métabolisme de la sonde cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) substrates midazolam et erythromycin. Cela indique que simvastatin n'est pas un inhibiteur de CYP3A4 et, donc, n'est pas attendu affecter les niveaux de plasma d'autres médicaments transformés par métabolisme par CYP3A4.
Coadministration de simvastatin (QD de 40 mgs depuis 10 jours) avait pour résultat une augmentation dans les niveaux moyens maximums de cardioactive digoxin (donné comme une dose simple de 0.4 mgs le jour 10) par environ 0.3 ng/mL.
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Dans une étude de carcinogenicity de 72 semaines, les souris ont été administrées les doses quotidiennes de simvastatin de 25, 100 et le poids de corps de 400 mgs/kg, qui avait pour résultat des niveaux de médicament de plasma moyens environ 1, 4 et 8 fois plus haut que le niveau de médicament de plasma humain moyen, respectivement (comme l'activité inhibitrice totale basée sur AUC) après une dose orale de 80 mgs. Les carcinomes de foie ont été de façon significative augmentés dans les femelles de la haute dose et le milieu - et les mâles de la haute dose avec une incidence maximum de 90 % dans les mâles. L'incidence d'adénomes du foie a été de façon significative augmentée au milieu - et les femelles de la haute dose. Le traitement de médicament a augmenté aussi de façon significative l'incidence d'adénomes de poumon au milieu - et les mâles de la haute dose et les femelles. Les adénomes de la glande Harderian (une glande de l'oeil de rongeurs) étaient de façon significative plus hauts dans les souris de la haute dose que dans les commandes. Aucune évidence d'un effet tumorigenic n'a été observée à 25 mgs/kg/jours.
Dans une étude de carcinogenicity séparée de 92 semaines dans les souris aux doses jusqu'à 25 mgs/kg/jours, aucune évidence d'un effet tumorigenic n'a été observée (voulez dire que les niveaux de médicament de plasma étaient 1 fois plus hauts que les humains donnés 80 mgs simvastatin comme mesuré par AUC).
Dans une étude de deux années dans les rats à 25 mgs/kg/jours, il y avait une augmentation statistiquement significative dans l'incidence de thyroïde follicular les adénomes dans les rats exposés à niveaux supérieurs d'environ 11 fois de simvastatin que dans les humains donnés 80 mgs simvastatin (comme mesuré par AUC).
Un deuxième rat de deux années carcinogenicity l'étude avec les doses de 50 et 100 mgs/kg/jours a produit des adénomes hepatocellular et des carcinomes (dans les rats aux deux doses et dans les mâles à 100 mgs/kg/jours). La thyroïde follicular les adénomes de cellule a été augmentée dans les mâles et les femelles aux deux doses; la thyroïde follicular les carcinomes de cellule a été augmentée dans les femelles à 100 mgs/kg/jours. L'incidence augmentée de néoplasmes de thyroïde a l'air d'être en harmonie avec les conclusions d'autre statins. Ces niveaux de traitement ont représenté des niveaux de médicament de plasma (AUC) d'environ 7 et 15 fois (les mâles) et 22 et 25 fois (les femelles) l'exposition de médicament de plasma humaine moyenne après une dose quotidienne de 80 milligrammes.
Aucune évidence de mutagenicity n'a été observée dans un mutagenicity microbien (Ames) l'épreuve avec ou sans foie de souris ou de rat l'activation du métabolisme. En plus, aucune évidence de dommage à la matière génétique n'a été notée dans un essai d'elution alcalin in vitro en utilisant le rat hepatocytes, une cellule mammifère V-79 l'étude de mutation avancée, une étude d'égarement de chromosome in vitro dans les cellules de CHO, ou un dans vivo chromosomal l'essai d'égarement dans la moelle osseuse de souris.
Il y avait la fertilité diminuée dans les rats masculins a traité avec simvastatin depuis 34 semaines au poids de corps de 25 mgs/kg (4 fois le niveau d'exposition humain maximum, basé sur AUC, dans les patients recevant 80 mgs/jours); cependant, cet effet n'a pas été observé pendant une étude de fertilité ultérieure dans laquelle simvastatin a été administré à ce même niveau de dose aux rats masculins depuis 11 semaines (le cycle entier de spermatogenesis en incluant epididymal la maturation). Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules de rats d'aucune étude. À 180 mgs/kg/jours, (qui produit des niveaux d'exposition 22 fois plus haut que ceux dans les humains prenant 80 mgs/jours basés sur la région de surface, mg/m2), seminiferous la dégénération de tubule (necrosis et la perte d'épithélium spermatogenic) a été observé. Dans les chiens, il y avait l'atrophie de testicular liée du médicament, a diminué spermatogenesis, spermatocytic la dégénération et la formation de cellule géante à 10 mgs/kg/jours, (environ 2 fois l'exposition humaine, basée sur AUC, à 80 mgs/jours). La signification clinique de ces conclusions est peu claire.
13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie
Toxicité de CNS
La dégénération de nerf optique a été vue dans les chiens cliniquement normaux a traité avec simvastatin depuis 14 semaines à 180 mgs/kg/jours, une dose qui a produit des niveaux de médicament de plasma moyens environ 12 fois plus haut que le niveau de médicament de plasma moyen dans les humains prenant 80 mgs/jours.
Un médicament chimiquement semblable dans cette classe a produit aussi la dégénération de nerf optique (la dégénération de Wallerian de fibres retinogeniculate) dans les chiens cliniquement normaux dans une mode dépendante de la dose de commencer à 60 mgs/kg/jours, une dose qui a produit des niveaux de médicament de plasma moyens environ 30 fois plus haut que le niveau de médicament de plasma moyen dans les humains prenant la plus haute dose recommandée (comme mesuré par l'enzyme totale l'activité inhibitrice). Ce même médicament a produit aussi vestibulocochlear Wallerian-comme la dégénération et la cellule de ganglion retinal chromatolysis dans les chiens traités depuis 14 semaines à 180 mgs/kg/jours, une dose qui y avait pour résultat un niveau de médicament de plasma moyen semblable vu avec la dose de 60 mgs/kg/jours.
CNS les lésions vasculaires, caractérisées par l'hémorragie perivascular et l'oedème, l'infiltration de cellule mononucléaire d'espaces perivascular, perivascular fibrin les dépôts et necrosis de petits vaisseaux ont été vues dans les chiens a traité avec simvastatin à une dose de 360 mgs/kg/jours, une dose qui a produit des niveaux de médicament de plasma moyens qui étaient environ 14 fois plus hauts que les niveaux de médicament de plasma moyens dans les humains prenant 80 mgs/jours. Les lésions vasculaires CNS semblables ont été observées avec plusieurs autres médicaments de cette classe.
Il y avait des cataractes dans les rats après deux ans de traitement avec 50 et 100 mgs/kg/jours (22 et 25 fois AUC humain à 80 mgs/jours, respectivement) et dans les chiens après trois mois à 90 mgs/kg/jours (19 fois) et à deux ans à 50 mgs/kg/jours (5 fois).
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Études cliniques dans les Adultes
Les réductions du Risque de Mortalité CHD et d'Événements Cardiovasculaires
Dans 4S, l'effet de thérapie avec simvastatin sur la mortalité totale a été évalué dans 4 444 patients avec CHD et cholestérol de total de ligne de base 212-309 mg/dL (5.5-8.0 mmol/L). Dans ce multicentre, étude randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo, les patients ont été traités avec le soin standard, en incluant le régime et 20-40 mgs/jours simvastatin (n=2,221) ou placebo (n=2,223) pour une durée moyenne de 5.4 ans. Sur le cours de l'étude, le traitement avec simvastatin mené à signifier des réductions du total-C, LDL-C et TG de 25 %, 35 % et 10 %, respectivement et une augmentation moyenne dans HDL-C de 8 %. Simvastatin a réduit de façon significative le risque de mortalité de 30 % (p=0.0003, 182 morts dans le groupe simvastatin contre 256 morts dans le groupe de placebo). Le risque de mortalité CHD a été de façon significative réduit de 42 % (p=0.00001, 111 contre 189 morts). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes dans la mortalité non-cardiovasculaire. Simvastatin a diminué de façon significative le risque d'avoir des événements coronaires importants (la mortalité de CHD plus l'infarctus myocardial nonfatal vérifié par l'hôpital et silencieux [MI]) de 34 % (p <0.00001, 431 contre 622 patients avec un ou plusieurs événements). Le risque d'avoir MI non-fatal vérifié par l'hôpital a été réduit de 37 %. Simvastatin a réduit de façon significative le risque pour subir myocardial revascularization les procédures (le rocade d'artère coronaire greffant ou percutaneous transluminal l'infarctus angioplasty) de 37 % (p <0.00001, 252 contre 383 patients). Simvastatin a réduit de façon significative le risque de fatals plus les événements cerebrovascular non-fatals (le coup combiné et les attaques d'ischemic transitoires) de 28 % (p=0.033, 75 contre 102 patients). Simvastatin a réduit le risque d'événements coronaires importants à une mesure semblable à travers la gamme de total de ligne de base et de niveaux de cholestérol LDL. Puisqu'il y avait seulement 53 morts femelles, l'effet de simvastatin sur la mortalité dans les femmes ne pouvait pas être suffisamment évalué. Cependant, simvastatin a diminué de façon significative le risque d'avoir des événements coronaires importants de 34 % (60 contre 91 femmes avec un ou plusieurs événement). Le randomization était en couches par l'angine seule (21 % de chaque groupe de traitement) ou MI précédent. Puisqu'il y avait seulement 57 morts parmi les patients avec l'angine seule à la ligne de base, l'effet de simvastatin sur la mortalité dans ce sous-groupe ne pouvait pas être suffisamment évalué. Cependant, les tendances dans la mortalité coronaire réduite, les événements coronaires importants et les procédures revascularization étaient conséquentes entre ce groupe et la cohorte d'étude totale. Supplémentairement, simvastatin avait pour résultat des diminutions semblables dans le risque relatif pour la mortalité totale, la mortalité de CHD et les événements coronaires importants dans les patients assez âgés (65 ans), comparé avec les patients plus jeunes.
L'Étude de Protection du Cœur (HPS) était un grand, un multicentre, une étude contrôlée du placebo, double aveugle avec une durée moyenne de 5 ans conduits dans 20 536 patients (10 269 sur 40 mgs simvastatin et 10 267 sur le placebo). Les patients ont été alloués au traitement en utilisant method3 adaptatif covariate qui a tenu compte de la distribution de 10 caractéristiques de ligne de base importantes de patients déjà inscrits et a minimisé le déséquilibre de ces caractéristiques à travers les groupes. Les patients avaient un âge moyen de 64 ans (la gamme 40-80 ans), étaient le Caucasien de 97 % et étaient au haut risque de développer un événement coronaire important à cause de CHD existant (65 %), le diabète (le Type 2, 26 %; le Type 1, 3 %), l'histoire de coup ou d'autre maladie cerebrovascular (16 %), la maladie de vaisseau périphérique (33 %), ou l'hypertension dans les mâles 65 ans (6 %). À la ligne de base, 3 421 patients (17 %) avaient des niveaux LDL-C au-dessous de 100 mg/dL, de qui 953 (5 %) avait des niveaux LDL-C au-dessous de 80 mg/dL; 7 068 patients (34 %) avaient des niveaux entre 100 et 130 mg/dL; et 10 047 patients (49 %) avaient des niveaux plus grands que 130 mg/dL.
Les résultats de HPS ont montré que 40 mgs/jours simvastatin ont réduit de façon significative : total et mortalité CHD; MI nonfatal, coup et procédures revascularization (l'infarctus et le non-infarctus) (voir la Table 4).
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| Point final | Simvastatin (N=10,269) n (%) * | Placebo (N=10,267) n (%) * | Réduction de risque (%) (CI DE 95 %) | p-valeur |
| Primaire | ||||
| Mortalité | 1 328 (12.9) | 1 507 (14.7) | 13 (6-19) | p=0.0003 |
| Mortalité de CHD | 587 (5.7) | 707 (6.9) | 18 (8-26) | p=0.0005 |
| Secondaire | ||||
| MI non-fatal | 357 (3.5) | 574 (5.6) | 38 (30-46) | p <0.0001 |
| Coup | 444 (4.3) | 585 (5.7) | 25 (15-34) | p <0.0001 |
| Tertiaire | ||||
| Infarctus revascularization | 513 (5) | 725 (7.1) | 30 (22-38) | p <0.0001 |
| Non-infarctus périphérique et autre revascularization | 450 (4.4) | 532 (5.2) | 16 (5-26) | p=0.006 |
Deux points finals composites ont été définis pour avoir des événements suffisants pour évaluer des réductions de risque relatives à travers une gamme de caractéristiques de ligne de base (voir la figure 1). Un composite d'événements coronaires importants (MCE) était composé de la mortalité CHD et de MI non-fatal (analysé par l'événement de temps-à-premier; 898 patients ont traité avec simvastatin avait des événements et 1 212 patients sur le placebo avaient des événements). Un composite d'événements vasculaires importants (MVE) était composé de MCE, coup et procédures revascularization en incluant l'infarctus, les procédures non-coronaires périphériques et autres (analysé par l'événement de temps-à-premier; 2 033 patients ont traité avec simvastatin avait des événements et 2 585 patients sur le placebo avaient des événements). Les réductions de risque relatives significatives ont été observées tant pour les points finals composites (27 % pour MCE que pour 24 % pour MVE, p <0.0001). Le traitement avec simvastatin a produit des réductions de risque relatives significatives pour toutes les composantes des points finals composites. Les réductions de risque produites par simvastatin tant dans MCE que dans MVE étaient évidentes et conséquentes sans tenir compte de l'histoire médicale rattachée de maladie cardiovasculaire lors de l'entrée d'étude (c'est-à-dire, CHD seul; ou la maladie vasculaire périphérique, cerebrovascular la maladie, le diabète ou a traité l'hypertension, avec ou sans CHD), le sexe, l'âge, creatinine les niveaux jusqu'à la limite d'entrée de 2.3 mg/dL, les niveaux de ligne de base de LDL-C, HDL-C, apolipoprotein B et a-1, l'élément de ligne de base les médications cardiovasculaires (c'est-à-dire, l'aspirine, les bêta-bloquants, ou le canal de calcium blockers), en fumant le statut, la consommation d'alcool, ou l'obésité. Les diabétiques ont montré des réductions de risque pour MCE et MVE en raison du traitement simvastatin sans tenir compte de la ligne de base les niveaux de HbA1c ou l'obésité avec les plus grands effets vus pour les diabétiques sans CHD.
La figure 1. Les Effets de Traitement avec simvastatin sur les Événements Vasculaires Importants et les Événements Coronaires Importants dans HPS
N = le nombre de patients dans chaque sous-groupe. Les triangles inversés sont des estimations de point du risque relatif, avec leurs intervalles de confiance de 95 % représentés comme une ligne. La région d'un triangle est proportionnelle au nombre de patients avec MVE ou MCE dans le sous-groupe par rapport au nombre avec MVE ou MCE, respectivement, dans la population d'étude entière. La ligne ferme verticale représente un risque relatif d'un. La ligne sacrée verticale représente l'estimation de point de risque relatif dans la population d'étude entière.
Études d'Angiographic
Dans le Multicentre l'Étude d'Anti-Atheroma, l'effet de simvastatin sur atherosclerosis a été évalué par l'infarctus quantitatif angiography dans les patients hypercholesterolemic avec CHD. Dans cette étude randomisée, double aveugle, contrôlée, les patients ont été traités 20 mgs/jours simvastatin ou le placebo. Les angiogrammes ont été évalués à la ligne de base, deux et quatre ans. Les points finals d'étude de co-primary étaient le changement moyen par patient dans le minimum et les diamètres de lumen moyens, en indiquant la maladie focale et diffuse, respectivement. Simvastatin a ralenti de façon significative la progression de lésions comme mesuré dans l'Année 4 angiogramme par les deux paramètres, aussi bien que par le changement dans le diamètre de pour cent stenosis. En plus, simvastatin a diminué de façon significative la proportion de patients avec de nouvelles lésions et avec de nouvelles occlusions totales.
Modifications de Profils de Lipid
Hyperlipidemia Primaire (le type de Fredrickson lla et llb)
On a montré que Simvastatin est efficace dans la réduction du total-C et de LDL-C dans les formes familiales et non-familiales heterozygous de hyperlipidemia et dans hyperlipidemia mélangé. Maximum à près de la réponse maxima est généralement accompli au cours de 4-6 semaines et maintenu pendant la thérapie chronique. Simvastatin systématiquement et total-C de façon significative diminué, LDL-C, total-C/HDL-C le rapport et le rapport LDL-C/HDL-C; simvastatin a diminué aussi TG et a augmenté HDL-C (voir la Table 5).
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| Traitement | N | TOTAL-C | LDL-C | HDL-C | TG* |
Dose inférieure Étude Comparative † (Le Changement de % moyen à la Semaine 6) | |||||
| Simvastatin 5 mgs q.p.m. | 109 | -19 | -26 | 10 | -12 |
| Simvastatin 10 mgs q.p.m. | 110 | -23 | -30 | 12 | -15 |
Étude de Survie Simvastatin scandinave ‡ (Le Changement de % moyen à la Semaine 6) | |||||
| Placebo | 2223 | -1 | -1 | 0 | -2 |
| Simvastatin 20 mgs q.p.m. | 2221 | -28 | -38 | 8 | -19 |
Dose supérieure Étude Comparative § (Le Changement de % moyen Fait en moyenne aux Semaines 18 et 24) | |||||
| Simvastatin 40 mgs q.p.m. | 433 | -31 | -41 | 9 | -18 |
| Simvastatin 80 mgs q.p.m. ¶ | 664 | -36 | -47 | 8 | -24 |
Multicentre Hyperlipidemia Combiné Study# (Le Changement de % moyen à la Semaine 6) | |||||
| Placebo | 125 | 1 | 2 | 3 | -4 |
| Simvastatin 40 mgs q.p.m. | 123 | -25 | -29 | 13 | -28 |
| Simvastatin 80 mgs q.p.m. | 124 | -31 | -36 | 16 | -33 |
Hypertriglyceridemia (le type de Fredrickson lV)
Les résultats d'une analyse de sous-groupe dans 74 patients avec le type lV hyperlipidemia d'une étude croisée de 130 patients, double aveugle, contrôlée du placebo, de 3 périodes sont présentés dans la Table 6.
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| Traitement | N | Total-C | LDL-C | HDL-C | TG | VLDL-C | Non-HDL-C |
| Placebo | 74 | +2 (-7, +7) | +1 (-8, +14) | +3 (-3, +10) | -9 (-25, +13) | -7 (-25, +11) | +1 (-9, +8) |
| Simvastatin 40 mgs/jours | 74 | -25 (-34,-19) | -28 (-40,-17) | +11 (+5, +23) | -29 (-43,-16) | -37 (-54,-23) | -32 (-42,-23) |
| Simvastatin 80 mgs/jours | 74 | -32 (-38,-24) | -37 (-46,-26) | +15 (+5, +23) | -34 (-45,-18) | -41 (-57,-28) | -38 (-49,-32) |
Dysbetalipoproteinemia (le type de Fredrickson lll)
Les résultats d'une analyse de sous-groupe dans 7 patients avec le type lll hyperlipidemia (dysbetalipoproteinemia) (apo E2/2) (VLDL-C/TG> 0.25) d'une étude croisée de 130 patients, double aveugle, contrôlée du placebo, de 3 périodes sont présentés dans la Table 7.
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| Traitement | N | Total-C | LDL-C + IDL | HDL-C | TG | VLDL-C + IDL | Non-HDL-C |
| Placebo | 7 | -8 (-24, +34) | -8 (-27, +23) | -2 (-21, +16) | +4 (-22, +90) | -4 (-28, +78) | -8 (-26,-39) |
| Simvastatin 40 mgs/jours | 7 | -50 (-66,-39) | -50 (-60,-31) | +7 (-8, +23) | -41 (-74,-16) | -58 (-90,-37) | -57 (-72,-44) |
| Simvastatin 80 mgs/jours | 7 | -52 (-55,-41) | -51 (-57,-28) | +7 (-5, +29) | -38 (-58, +2) | -60 (-72,-39) | -59 (-61,-46) |
Homozygous Hypercholesterolemia Familial
Dans une étude clinique contrôlée, 12 patients 15-39 ans d'âge avec hypercholesterolemia familial homozygous ont reçu 40 mgs/jours simvastatin dans une dose simple ou dans 3 doses divisées, ou 80 mgs/jours dans 3 doses divisées. Dans 11 patients avec les réductions de LDL-C, les changements de LDL-C moyens pour les 40-et les doses de 80 mgs étaient 14 % (la gamme 8 % à 23 %, 12 % moyens) et 30 % (la gamme 14 % à 46 %, 29 % moyens), respectivement. Un patient avait une augmentation de 15 % dans LDL-C. Un autre patient avec la fonction de récepteur LDL-C absente avait une réduction LDL-C de 41 % avec la dose de 80 mgs.
Fonction endocrine
Dans les études cliniques, simvastatin n'a pas diminué la glande surrénale réservent ou réduisent de façon significative la concentration de cortisol de plasma basale. De petites réductions de la ligne de base dans la testostérone de plasma basale dans les hommes ont été observées dans les études cliniques avec simvastatin, un effet aussi observé avec d'autre statins et l'acide de bile sequestrant cholestyramine. Il n'y avait aucun effet sur le plasma gonadotropin les niveaux. Dans une étude contrôlée du placebo, de 12 semaines il n'y avait aucun effet significatif de 80 mgs simvastatin sur la réponse de testostérone de plasma à chorionic humain gonadotropin. Dans une autre étude de 24 semaines, simvastatin 20-40 mgs n'avait aucun effet détectable sur spermatogenesis. Dans 4S, dans lequel 4 444 patients ont été randomisés à 20-40 mgs/jours simvastatin ou le placebo pour une durée moyenne de 5.4 ans, l'incidence d'événements défavorables sexuels mâles dans les deux groupes de traitement n'était pas de façon significative différente. À cause de ces facteurs, les petits changements dans la testostérone de plasma ne seront pas significatifs probablement cliniquement. Les effets, s'il en est tels sur l'axe pituitaire-gonadal dans les femmes premenopausal sont inconnus.
- 3
D.R. Taves, Minimisation : une nouvelle méthode pour assigner des patients au traitement et aux groupes de contrôle. Clin. Pharmacol. Ther. 15 (1974), le pp 443-453
14.2 Études cliniques dans les Adolescents
Dans une étude double aveugle, contrôlée du placebo, 175 patients (99 garçons adolescents et 76 filles post-menarchal) 10-17 ans d'âge (l'âge moyen 14.1 ans) avec hypercholesterolemia familial heterozygous (HeFH) ont été randomisés à simvastatin (n=106) ou le placebo (n=67) depuis 24 semaines (l'étude basée). L'inclusion dans l'étude a exigé une ligne de base le niveau de LDL-C entre 160 et 400 mg/dL et au moins un parent avec un niveau LDL-C> 189 mg/dL. Le dosage de simvastatin (une fois tous les jours le soir) était 10 mgs depuis les 8 premières semaines, 20 mgs depuis les 8 deuxièmes semaines et 40 mgs par la suite. Dans une extension de 24 semaines, 144 patients ont choisi de continuer la thérapie avec 40 mgs simvastatin ou le placebo.
Simvastatin a diminué de façon significative des niveaux de plasma de total-C, LDL-C et Apo B (voir la Table 8). Les résultats de l'extension à 48 semaines étaient comparables avec les observés dans l'étude basée.
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| Dosage | Durée | N | Total-C | LDL-C | HDL-C | TG* | Apo B | |
| Placebo | 24 Semaines | 67 | % Changement de la Ligne de base (CI DE 95 %) | 1.6 (-2.2, 5.3) | 1.1 (-3.4, 5.5) | 3.6 (-0.7, 8.0) | -3.2 (-11.8, 5.4) | -0.5 (-4.7, 3.6) |
Ligne de base moyenne, mg/dL (SD) | 278.6 (51.8) | 211.9 (49.0) | 46.9 (11.9) | 90.0 (50.7) | 186.3 (38.1) | |||
| Simvastatin | 24 Semaines | 106 | % Changement de la Ligne de base (CI DE 95 %) | -26.5 (-29.6,-23.3) | -36.8 (-40.5,-33.0) | 8.3 (4.6, 11.9) | -7.9 (-15.8, 0.0) | -32.4 (-35.9,-29.0) |
Ligne de base moyenne, mg/dL (SD) | 270.2 (44.0) | 203.8 (41.5) | 47.7 (9.0) | 78.3 (46.0) | 179.9 (33.8) | |||
Après 24 semaines de traitement, la valeur de LDL-C accomplie moyenne était 124.9 mg/dL (la gamme : 64.0-289.0 mg/dL) dans le groupe simvastatin de 40 mgs était comparable à 207.8 mg/dL (la gamme : 128.0-334.0 mg/dL) dans le groupe de placebo.
La sécurité et l'efficacité de doses au-dessus de 40 mgs n'ont pas été étudiées tous les jours chez les enfants avec HeFH. L'efficacité à long terme de thérapie simvastatin dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité dans l'âge adulte n'a pas été établie.
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
Les comprimés de Simvastatin USP 5 mgs sont fauves colorié, autour, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C01’ de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit :
NDC 68180-482-06 Bouteilles de 30
NDC 68180-482-09 Bouteilles de 90
NDC 68180-482-03 Bouteilles de 1000
NDC 68180-482-13 Boîte contenant 6 ampoules de dose d'unité des années 10 x
Les comprimés de Simvastatin USP 10 mgs sont la pêche coloriée, ovale formé, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C02’ de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit :
NDC 68180-478-01 Bouteilles de 30
NDC 68180-478-02 Bouteilles de 90
NDC 68180-478-03 Bouteilles de 1000
Les comprimés de Simvastatin USP 20 mgs sont fauves colorié, ovale formé, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C03’ de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit :
NDC 68180-479-01 Bouteilles de 30
NDC 68180-479-02 Bouteilles de 90
NDC 68180-479-03 Bouteilles de 1000
Les comprimés de Simvastatin USP 40 mgs sont de briques de couleur rouge, ovale formé, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C04’ de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit :
NDC 68180-480-01 Bouteilles de 30
NDC 68180-480-02 Bouteilles de 90
NDC 68180-480-03 Bouteilles de 1000
Les comprimés de Simvastatin USP 80 mgs sont de briques de couleur rouge, la capsule formée, biconvex, les comprimés enduits du film debossed avec ‘LL’ sur un côté et ‘C05’ de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit :
NDC 68180-481-01 Bouteilles de 30
NDC 68180-481-02 Bouteilles de 90
NDC 68180-481-03 Bouteilles de 1000
Stockage
Le magasin entre 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [Voit USP la Température de Pièce Contrôlée].
La réserve dans le récipient serré comme défini dans USP.
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
On devrait conseiller aux patients d'adhérer à leur Programme d'Éducation de Cholestérol national (NCEP) recommandé le régime, un programme d'exercice régulier et l'essai périodique d'un jeûne lipid le comité.
On devrait conseiller aux patients des substances qu'ils ne devraient pas prendre concomitantly avec simvastatin [voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1)]. On devrait conseiller aussi aux patients d'informer du fait d'autres professionnels de soins médicaux prescrivant une nouvelle médication qu'ils prennent simvastatin.
17.1 Douleur de muscle
Tous les patients la thérapie de départ avec simvastatin devraient être conseillés du risque de myopathy et dits de signaler rapidement n'importe quelle douleur de muscle inexpliquée, tendresse ou faiblesse. Le risque de cela le fait de se produire est augmenté en prenant de certains types de médication ou en consommant de plus grandes quantités de jus de pamplemousse. Ils devraient discuter toute la médication, tant la prescription que sur le comptoir, avec leur professionnel de soins médicaux.
17.2 Enzymes de foie
On recommande que les épreuves de fonction de foie soient exécutées avant l'initiation de simvastatin et par la suite quand cliniquement indiqué. Les patients titrés à la dose de 80 mgs devraient recevoir une épreuve supplémentaire avant la titration, 3 mois après la titration à la dose de 80 mgs et périodiquement par la suite (par ex, semi-annuellement) pour la première année de traitement.
17.3 Grossesse
On devrait conseiller aux femmes d'âge d'accouchement d'utiliser une méthode efficace pour le contrôle des naissances pour prévenir la grossesse en utilisant simvastatin. Discutez des plans de grossesse futurs avec vos patients et discutez quand arrêter de prendre simvastatin s'ils essaient de devenir enceintes. On devrait conseiller aux patients que s'ils deviennent enceintes ils devraient arrêter de prendre simvastatin et appeler leur professionnel de soins médicaux.
17.4 Allaitement maternel
Les femmes qui sont l'allaitement maternel ne devraient pas utiliser simvastatin. On devrait conseiller aux patients qui ont un désordre lipid et sont l'allaitement maternel de discuter les options avec leur professionnel de soins médicaux.
Fabriqué pour :
Lupin Pharmaceuticals, Inc.
Baltimore, Maryland 21202
Les États-Unis
Fabriqué par :
Lupin Limité
Goa 403722
L'INDE
Révisé : novembre de 2010 ID:#223313
LE CHEF DE PAQUET/ÉTIQUETTE AFFICHE LE COMITÉ 5 mgs
NDC 68180-482-03
Comprimés de Simvastatin USP 5 mgs
Chaque comprimé enduit du film contient simvastatin USP 5 mgs.
Rx seulement
1000 Comprimés
LUPIN
LE CHEF DE PAQUET/ÉTIQUETTE AFFICHE LE COMITÉ 10 mgs
NDC 68180-478-03
Comprimés de Simvastatin USP 10 mgs
Chaque comprimé enduit du film contient simvastatin USP 10 mgs.
Rx seulement
1000 Comprimés
LUPIN
LE CHEF DE PAQUET/ÉTIQUETTE AFFICHE LE COMITÉ 20 mgs
NDC 68180-479-03
Comprimés de Simvastatin USP 20 mgs
Chaque comprimé enduit du film contient simvastatin USP 20 mgs.
Rx seulement
1000 Comprimés
LUPIN
LE CHEF DE PAQUET/ÉTIQUETTE AFFICHE LE COMITÉ 40 mgs
NDC 68180-480-03
Comprimés de Simvastatin USP 40 mgs
Chaque comprimé enduit du film contient simvastatin USP 40 mgs.
Rx seulement
1000 Comprimés
LUPIN
LE CHEF DE PAQUET/ÉTIQUETTE AFFICHE LE COMITÉ 80 mgs
NDC 68180-481-03
Comprimés de Simvastatin USP 80 mgs
Chaque comprimé enduit du film contient simvastatin USP 80 mgs.
Rx seulement
1000 Comprimés
LUPIN
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