Lovastatin

LOVASTATIN -  comprimé de lovastatin  
Lupin Pharmaceuticals, Inc

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COMPRIMÉS DE LOVASTATIN USP
10 mgs, 20 mgs et 40 mgs
Rx seulement

DESCRIPTION

Lovastatin est un agent de baisse de cholestérol isolé d'un effort d'Aspergillus terreus. Après l'ingestion orale, lovastatin, qui est lactone inactif, est hydrolyzed à β correspondant-hydroxyacid la forme. C'est un principal métabolite et un inhibiteur de 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme (HMG-CoA) reductase. Cette enzyme catalyse la conversion de HMG-CoA à mevalonate, qui est un premier et un pas de limitant de taux dans la biosynthèse de cholestérol.

Lovastatin est [1S-[1 α (R *), 3 , 7 , 8 β (2S *, 4S *), 8a β]]-1,2,3,7, 8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-éthyle (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)] - 1-naphthalenyl 2-methylbutanoate. La formule empirique de lovastatin est C24H36O5 et son poids moléculaire est 404.55. Sa formule structurelle est :

Lovastatin Structure Chimique

Lovastatin est un blanc, nonhygroscopic la poudre cristalline qui est insoluble dans l'eau et sparingly soluble dans l'éthanol, le méthanol et l'acétonitrile.

Les comprimés de Lovastatin sont fournis comme 10 mgs, les comprimés de 20 mgs et de 40 mgs pour l'administration orale. En plus de l'ingrédient actif lovastatin, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : D&C N° 10 Jaune, FD&C N° 2 Bleu, le lactose anhydre, le monohydrate de lactose, le magnésium stearate, la cellulose microcristalline, pregelatinized l'amidon. Butylated hydroxyanisole (BHA) est ajouté comme un agent de conservation.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

La participation de la densité basse lipoprotein le cholestérol (LDL-C) dans atherogenesis a été bien documentée dans les études cliniques et pathologiques, aussi bien que dans beaucoup d'expérimentations animales. Les études épidémiologiques et cliniques ont établi que haut LDL-C et la haute densité basse lipoprotein le cholestérol (HDLC) sont les deux associés à la maladie coronarienne. Cependant, le risque de développer la maladie coronarienne est continu et classé sur la gamme de niveaux de cholestérol et beaucoup d'événements coronaires se produisent vraiment dans les patients avec le cholestérol total (le total-C) et LDL-C à la fin inférieure de cette gamme.

On a montré que Lovastatin réduit des concentrations tant LDL-C normales qu'élevées. LDL est formé avec très la densité basse lipoprotein (VLDL) et est catabolized principalement par la haute affinité le récepteur de LDL. Le mécanisme de l'effet se LDL-abaissant de lovastatin peut impliquer tant la réduction de concentration VLDL-C, que l'induction du récepteur LDL, en menant à la production réduite et/ou le catabolisme augmenté de LDL-C. Apolipoprotein B tombe aussi considérablement pendant le traitement avec lovastatin. Comme chaque particule LDL contient une molécule d'apolipoprotein B et comme peu d'apolipoprotein B est trouvé dans d'autre lipoproteins, cela suggère fortement que lovastatin ne fait pas simplement de cholestérol être perdu de LDL, mais réduit aussi la concentration de faire circuler des particules LDL. En plus, lovastatin peut produire des augmentations d'ampleur variable dans HDL-C et réduit modestement VLDL-C et plasma triglycerides (TG) (voir des Tables I-III sous les Études Cliniques). Les effets de lovastatin sur le Microsillon (a), fibrinogen et certains d'autres marqueurs de risque biochimiques indépendants pour la maladie coronarienne sont inconnus.

Lovastatin est un inhibiteur spécifique de HMG-CoA reductase, l'enzyme qui catalyse la conversion de HMG-CoA à mevalonate. La conversion de HMG-CoA à mevalonate est un premier pas dans le sentier biosynthetic pour le cholestérol.

Pharmacokinetics

Lovastatin est un lactone qui est sans hésiter hydrolyzed dans vivo à β correspondant-hydroxyacid, un inhibiteur puissant de HMG-CoA reductase. L'inhibition de HMG-CoA reductase est la base pour un essai dans les études de pharmacokinetic du β-hydroxyacid les métabolites (les inhibiteurs actifs) et, suite à l'hydrolyse basée, active plus les inhibiteurs latents (les inhibiteurs totaux) dans le plasma suite à l'administration de lovastatin.

Suite à une dose orale de lovastatin 14C-étiqueté dans l'homme, 10 % de la dose ont été excrétés dans l'urine et 83 % dans feces. Le dernier représente des équivalents de médicament absorbés excrétés dans la bile, aussi bien que n'importe quel médicament non absorbé. Les concentrations de plasma de radioactivité totale (lovastatin plus les 14C-métabolites) ont culminé à 2 heures et ont décliné rapidement à environ 10 % de pic par post-dose de 24 heures. L'absorption de lovastatin, estimé par rapport à une dose de référence intraveineuse, dans chacune de quatre espèces d'animal évaluées, a fait en moyenne d'environ 30 % d'une dose orale. Dans les études d'animal, après le dosage oral, lovastatin avait la haute sélectivité pour le foie, où il a accompli de considérablement plus hautes concentrations que dans les tissus non-prévus. Lovastatin subit l'extraction du premier laisser-passer étendue dans le foie, son site primaire d'action, avec l'excrétion ultérieure d'équivalents de médicament dans la bile. En conséquence de l'extraction hépatique étendue de lovastatin, la disponibilité de médicament à la circulation générale est basse et variable. Dans une étude d'une dose simple dans quatre patients hypercholesterolemic, il a été estimé que moins de 5 % d'une dose orale de lovastatin atteignent la circulation générale comme les inhibiteurs actifs. L'administration suivante de comprimés lovastatin le coefficient de variation, basée sur la variabilité entre les sujets, était environ 40 % pour la région sous la courbe (AUC) d'activité inhibitrice totale dans la circulation générale.

Tant lovastatin que son β-hydroxyacid le métabolite sont attachés hautement (> 95 %) aux protéines de plasma humaines. Les études d'animal ont démontré que lovastatin traverse le sang-cerveau et les barrières placental.

Le présent de métabolites actif important dans le plasma humain est le β-hydroxyacid de lovastatin, son 6 dérivé ’-hydroxy et deux métabolites supplémentaires. Les concentrations de plasma maximales tant des inhibiteurs actifs que de totaux ont été atteintes au cours de 2 à 4 heures d'administration de dose. Pendant que la gamme de dose thérapeutique recommandée est 10 à 80 mgs/jours, la linéarité d'activité inhibitrice dans la circulation générale a été établie par une étude de dose simple employant lovastatin les dosages de comprimé de 60 à aussi haut que 120 mgs. Avec une fois par jour le régime de dosage, les concentrations de plasma d'inhibiteurs totaux sur un intervalle de dosage ont accompli un état ferme entre les deuxièmes et troisièmes jours de thérapie et étaient environ 1.5 fois ceux suite à une dose simple. Quand lovastatin a été donné sous les conditions de jeûne, les concentrations de plasma d'inhibiteurs totaux étaient en moyenne des deux tiers les trouvés quand lovastatin a été administré immédiatement après un repas d'essai standard.

Dans une étude de patients avec l'insuffisance rénale sévère (creatinine l'autorisation 10-30 millilitres/minutes), les concentrations de plasma d'inhibiteurs totaux après une dose simple de lovastatin étaient doubles environ plus haut que ceux dans les volontaires en bonne santé.

Dans une étude en incluant 16 patients assez âgés entre 70-78 ans d'âge qui ont reçu 80 mgs/jours lovastatin, le niveau de plasma moyen de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice a été augmenté environ 45 % comparés avec 18 patients entre 18-30 ans d'âge (voir des PRÉCAUTIONS, une Utilisation Gériatrique)

Bien que l'on ne comprenne pas complètement le mécanisme, on a montré cyclosporine augmenter l'AUC de HMG-CoA reductase les inhibiteurs. L'augmentation dans AUC pour lovastatin et acide lovastatin est due vraisemblablement, en partie, à l'inhibition de CYP3A4.

Le risque de myopathy est augmenté par de hauts niveaux de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma. Les inhibiteurs puissants de CYP3A4 peuvent lever les niveaux de plasma de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice et augmenter le risque de myopathy (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis et des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).

Lovastatin est un substrate pour cytochrome P450 isoform 3A4 (CYP3A4) (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament). Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs composantes qui inhibent CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations de plasma de médicaments transformés par métabolisme par CYP3A4. Dans une étude **, 10 sujets ont consommé 200 millilitres de jus de pamplemousse de la double force (on peut du concentré congelé dilué avec une plutôt que 3 boîtes d'eau) trois fois tous les jours depuis 2 jours et un jus de pamplemousse de la double force supplémentaire de 200 millilitres ensemble avec et 30 et 90 minutes suite à une dose simple de 80 mgs lovastatin le troisième jour. Ce régime de jus de pamplemousse avait pour résultat une augmentation moyenne dans la concentration de sérum de lovastatin et de son β-hydroxyacid le métabolite (comme mesuré par la région sous la courbe fois de la concentration) de 15 plis et de 5 plis, respectivement [comme mesuré l'utilisation d'un essai chimique — le haut liquide de performance chromatography]. Dans une deuxième étude, 15 sujets ont consommé un verre de 8 onces de jus de pamplemousse de la force simple (on peut du concentré congelé dilué avec 3 boîtes d'eau) avec le petit déjeuner depuis 3 jours consécutifs et une dose simple de 40 mgs lovastatin le soir du troisième jour. Ce régime de jus de pamplemousse avait pour résultat une augmentation moyenne dans la concentration de plasma (comme mesuré par la région sous la courbe fois de la concentration) de HMG-CoA actif et total reductase l'activité inhibitrice [utilisant une inhibition d'enzyme analysent tous les deux auparavant (pour les inhibiteurs actifs) et après (pour les inhibiteurs totaux) l'hydrolyse basée] de 1.34 plis et de 1.36 plis, respectivement et de lovastatin et de son β-hydroxyacid le métabolite [l'utilisation mesurée d'un essai chimique — le liquide chromatography/tandem la masse spectrometry — différent de cela utilisé dans le premier ** l'étude] de 1.94 plis et de 1.57 plis, respectivement. L'effet de quantités de jus de pamplemousse entre les utilisés dans ces deux études sur lovastatin pharmacokinetics n'a pas été étudié.

Études cliniques dans les Adultes

On a montré que Lovastatin est extrêmement efficace dans la réduction du total-C et de LDL-C dans les formes familiales et non-familiales heterozygous de hypercholesterolemia primaire et dans hyperlipidemia mélangé. Une réponse marquée a été vue au cours de 2 semaines et la réponse thérapeutique maximum s'est produite au cours de 4-6 semaines. La réponse a été maintenue pendant la continuation de thérapie. Les doses quotidiennes simples données le soir étaient plus efficaces que la même dose donnée le matin, peut-être parce que le cholestérol est synthétisé principalement la nuit.

Dans le multicentre, les études doubles aveugles dans les patients avec hypercholesterolemia familial ou non-familial, lovastatin, administré dans les doses variant de 10 mgs q.p.m. à 40 mgs b.i.d., a été comparé au placebo. Lovastatin systématiquement et total-C de plasma de façon significative diminué, LDL-C, total-C/HDL-C le rapport et LDLC/HDL-C le rapport. En plus, lovastatin les augmentations produites d'ampleur variable dans HDL-C et VLDL-C modestement diminué et TG de plasma (voir des Tables I à III pour les résultats de réponse de dose).

Les résultats d'une étude dans les patients avec hypercholesterolemia primaire sont présentés dans la Table I.

La table I. Lovastatin contre le Placebo. (Le Changement de Pour cent moyen de la Ligne de base Après 6 Semaines)
DOSAGENTOTAL-CLDL-CHDL-CLDL-C/HDL-CTOTAL-C/HDL-CTG
Placebo33-2-1-10+1+9
Lovastatin
10 mgs q.p.m.33-16-21+5-24-19-10
20 mgs q.p.m.33-19-27+6-30-23+9
10 mgs b.i.d.32-19-28+8-33-25-7
40 mgs q.p.m.33-22-31+5-33-25-8
20 mgs b.i.d.36-24-32+2-32-24-6

Lovastatin a été comparé à cholestyramine dans une étude parallèle ouverte randomisée. L'étude a été exécutée avec les patients avec hypercholesterolemia qui étaient au haut risque d'infarctus myocardial. Les résultats sommaires sont présentés dans la Table II.

LA TABLE II. Lovastatin contre. Cholestyramine (Le Changement de pour cent de la Ligne de base Après 12 Semaines)
TRAITEMENTN

TOTAL-C
(moyen)

LDL-C
(moyen)

HDL-C
(moyen)

LDL-C/HDL-C
(moyen)

TOTAL-C/HDL-C
(moyen)

VLDL-C
(médiane)

TG
(moyen)

Lovastatin
20 mgs b.i.d.85-27-32+9-36-31-34-21
40 mgs b.i.d.88-34-42+8-44-37-31-27
Cholestyramine
12 g b.i.d.88-17-23+8-27-21+2+11

Lovastatin a été étudié dans les procès contrôlés dans les patients hypercholesterolemic avec le diabète de personne à charge de non-insuline bien contrôlé mellitus avec la fonction rénale normale. L'effet de lovastatin sur lipids et lipoproteins et le profil de sécurité de lovastatin était semblable à cela démontré dans les études dans les nondiabétiques. Lovastatin n'avait aucun effet cliniquement important sur le contrôle de glycemic ou sur l'exigence de dose d'agents hypoglycemic oraux.

L'Évaluation Clinique développée de Lovastatin (SURPASSE) l'Étude

Lovastatin a été comparé au placebo dans 8 245 patients avec hypercholesterolemia (240-300 mg/dL totaux-C [6.2 mmol/L - 7.6 mmol/L], LDL-C> 160 mg/dL [4.1 mmol/L]) dans le randomisé, double aveugle, parallèle, de 48 semaines SURPASSENT l'étude. Tous les changements dans les mesures lipid (la Table III) dans lovastatin ont traité des patients étaient liés de la dose et de façon significative différents du placebo (p≤0.001). Ces résultats ont été soutenus partout dans l'étude.

LA TABLE III. Lovastatin contre le Placebo (Le Changement de pour cent de la Ligne de base – les Valeurs Moyennes Entre les Semaines 12 et 48)
*
Les patients se sont inscrits
DOSAGEN*

TOTAL-C (moyen)

LDL-C (moyen)

HDL-C (moyen)

LDL-C/HDL-C
(moyen)

TOTAL-C/HDL-C
(moyen)

TG
(médiane)

Placebo1663+0.7+0.4+2.0+0.2+0.6+4
Lovastatin
20 mgs q.p.m.1642-17-24+6.6-27-21-10
40 mgs q.p.m.1645-22-30+7.2-34-26-14
20 mgs b.i.d.1646-24-34+8.6-38-29-16
40 mgs b.i.d.1649-29-40+9.5-44-34-19

L'Aviation / Texas l'Étude de Coronary Atherosclerosis Prevention (AFCAPS/TexCAPS)

L'Aviation / Texas l'Étude de Coronary Atherosclerosis Prevention (AFCAPS/TexCAPS), une étude de prévention double aveugle, randomisée, contrôlée du placebo, primaire, a démontré que le traitement avec lovastatin a diminué le taux d'événements coronaires importants aigus (le point final composite d'infarctus myocardial, angine instable et mort cardiaque soudaine) comparé avec le placebo pendant une médiane de 5.1 ans de suite. Les participants étaient des hommes d'âge mûr et assez âgés (les âges 45-73) et les femmes (les âges 55-73) sans maladie cardiovasculaire symptomatique avec la moyenne au total-C modérément élevé et à LDL-C, au-dessous de HDL-C moyen et qui étaient au haut risque basé sur total-C/HDL-C élevé. En plus de l'âge, 63 % des participants avaient au moins un autre facteur de risque (la ligne de base HDL-C <35 mg/dL, hypertension, histoire de famille, tabagisme et diabète).

AFCAPS/TexCAPS a inscrit 6 605 participants (5 608 hommes, 997 femmes) basé sur les critères d'entrée lipid suivants : la gamme totale-C de 180-264 mg/dL, la gamme de LDL-C de 130-190 mg/dL, HDL-C de 45 mg/dL pour les hommes et 47 mg/dL pour les femmes et TG de 400 mg/dL. On a traité des participants avec le soin standard, en incluant le régime et l'un ou l'autre 20-40 mgs lovastatin tous les jours (n = 3 304) ou le placebo (n = 3 301). Environ 50 % des participants ont traité avec lovastatin ont été titrés à 40 mgs tous les jours quand leur LDL-C est resté> 110 mg/dL à 20 mgs la dose de départ.

Lovastatin a réduit le risque d'un premier événement coronaire important aigu, le point final d'efficacité primaire, de 37 % (lovastatin 3.5 %, le placebo 5.5 %; p <0.001; la figure 1). Un premier événement coronaire important aigu a été défini comme myocardial l'infarctus (54 participants sur lovastatin, 94 sur le placebo) ou l'angine instable (54 contre 80) ou la mort cardiaque soudaine (8 contre 9). En outre, parmi les points finals secondaires, lovastatin a réduit le risque d'angine instable de 32 % (1.8 contre 2.6 %; p=0.023), de l'infarctus myocardial de 40 % (1.7 contre 2.9 %; p=0.002) et de subir l'infarctus revascularization les procédures (par ex, le rocade d'artère coronaire greffant ou percutaneous transluminal l'infarctus angioplasty) de 33 % (3.2 contre 4.8 %; p=0.001). Les tendances dans la réduction de risque associée au traitement avec lovastatin étaient conséquentes à travers les hommes et les femmes, les fumeurs et les non-fumeurs, hypertensives et non-hypertensives et les participants plus vieux et plus jeunes. Les participants avec 2 facteurs de risque avaient des réductions de risque (RR) dans les deux événements coronaires importants aigus (RR 43 %) et l'infarctus revascularization les procédures (RR 37 %). Puisqu'il y avait trop peu d'événements parmi ces participants avec l'âge comme leur seul facteur de risque dans cette étude, l'effet de lovastatin R sur les résultats ne pouvait pas être suffisamment évalué dans ce sous-groupe.

La figure 1. Les Événements Coronaires Importants aigus (le Point final Primaire)

Atherosclerosis

Dans le Procès d'Intervention d'Atherosclerosis Coronaire canadien (CCAIT), l'effet de thérapie avec lovastatin sur l'infarctus atherosclerosis a été évalué par l'infarctus angiography dans les patients hyperlipidemic. Dans l'essai clinique randomisé, double aveugle, contrôlé, les patients ont été traités avec les mesures conventionnelles (d'habitude le régime et 325 mgs d'aspirine tous les deux jours) et 20-80 mgs lovastatin tous les jours ou placebo. Les angiogrammes ont été évalués à la ligne de base et à deux ans par l'infarctus quantitatif informatisé angiography (QCA). Lovastatin a ralenti de façon significative la progression de lésions comme mesuré par le changement moyen par patient dans le diamètre de lumen minimal (le point final primaire) et le diamètre de pour cent stenosis et a diminué les dimensions de patients classés par catégories avec la progression de maladie (33 % contre 50 %) et avec de nouvelles lésions (16 % contre 32 %).

Dans un procès de la même façon conçu, l'Étude de Régression Atherosclerosis Contrôlée (la MARS), les patients ont été traités avec le régime et 80 mgs lovastatin tous les jours ou placebo. Aucune différence statistiquement significative entre lovastatin et placebo n'a été vue pour le point final primaire (le changement moyen par patient dans le diamètre de pour cent stenosis de toutes les lésions), ou pour la plupart des points finals QCA secondaires. L'évaluation visuelle par angiographers qui a formé une opinion de consensus de changement d'angiographic total (le Score de Changement Global) était aussi un point final secondaire. Par ce point final, le fait de ralentir significatif de maladie a été vu, avec la régression dans 23 % de patients a traité avec lovastatin comparé à 11 % de patients de placebo.

Dans l'Étude de Traitement Atherosclerosis Familiale (les GRAISSES), lovastatin ou niacin dans la combinaison avec un acide de bile sequestrant depuis 2.5 ans dans les sujets de hyperlipidemic ont réduit de façon significative la fréquence de progression et ont augmenté la fréquence de régression d'infarctus atherosclerotic les lésions par QCA comparé au régime et, dans certains cas, la résine de la dose basse.

L'effet de lovastatin sur la progression d'atherosclerosis dans les artères coronaires a été corroboré par les conclusions semblables dans un autre vasculature. Dans l'Étude de Progression d'Artère de Carotide Asymptomatic (ACAPS), l'effet de thérapie avec lovastatin sur la carotide atherosclerosis a été évalué par l'échographie de B-mode dans les patients hyperlipidemic avec de premières lésions de carotide et sans maladie coronarienne connue à la ligne de base. Dans cet essai clinique double aveugle, contrôlé, 919 patients ont été randomisés dans 2 x que 2 factorial conçoivent au placebo, lovastatin 10-40 mgs tous les jours et/ou warfarin. Ultrasonograms des murs de carotide ont été utilisés pour déterminer le changement par patient de la ligne de base à trois ans dans le maximum moyen intimalmedial l'épaisseur (IMT) de 12 segments mesurés. Il y avait une régression significative de lésions de carotide dans les patients recevant lovastatin seul était comparable à ceux qui reçoivent le placebo seul (p=0.001). La valeur prophétique de changements dans IMT pour le coup n'a pas été encore établie. Dans le groupe lovastatin il y avait une réduction significative dans le nombre de patients avec les événements cardiovasculaires importants par rapport au groupe de placebo (5 contre 14) et une réduction significative de la mortalité de tout-cause (1 contre 8).

Oeil

Il y avait une haute prédominance de ligne de base lenticular les opacités dans la population patiente incluse dans les premiers essais cliniques avec lovastatin. Pendant ces procès l'apparence de nouvelles opacités a été notée tant dans le lovastatin que dans les groupes de placebo. Il n'y avait aucun changement cliniquement significatif dans l'acuité visuelle dans les patients qui ont fait signaler de nouvelles opacités n'importe qui n'était non plus patient, en incluant ceux avec les opacités notées à la ligne de base, arrêtée de la thérapie à cause d'une diminution dans l'acuité visuelle.

Une étude de trois années, double aveugle, contrôlée du placebo dans les patients hypercholesterolemic pour évaluer l'effet de lovastatin sur la lentille humaine a démontré qu'il n'y avait pas cliniquement ou les différences statistiquement significatives entre le lovastatin et les groupes de placebo dans l'incidence, le type ou la progression d'opacités lenticular. Il n'y a aucune donnée clinique contrôlée évaluant la lentille disponible pour le traitement au-delà de trois ans.

Études cliniques dans les Patients Adolescents

L'efficacité de Lovastatin dans les Garçons Adolescents avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous

Dans une étude double aveugle, contrôlée du placebo, 132 garçons 10-17 ans d'âge (l'âge moyen 12.7 yrs) avec hypercholesterolemia familial heterozygous (heFH) ont été randomisés à lovastatin (n=67) ou le placebo (n=65) depuis 48 semaines. L'inclusion dans l'étude a exigé une ligne de base le niveau de LDL-C entre 189 et 500 mg/dL et au moins un parent avec un niveau LDL-C> 189 mg/dL. La ligne de base moyenne la valeur de LDL-C était 253.1 mg/dL (la gamme : 171-379 mg/dL) dans le groupe lovastatin était comparable à 248.2 mg/dL (la gamme : 158.5-413.5 mg/dL) dans le groupe de placebo. Le dosage de lovastatin (une fois tous les jours le soir) était 10 mgs depuis les 8 premières semaines, 20 mgs depuis les 8 deuxièmes semaines et 40 mgs par la suite.

Lovastatin a diminué de façon significative des niveaux de plasma de total-C, LDL-C et apolipoprotein B (voir la Table IV).

LA TABLE IV. La Lipid-baisse des Effets de Lovastatin dans les Garçons Adolescents avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous (Le Changement de Pour cent moyen de la Ligne de base à la semaine 48 dans la Population d'intention au Plaisir)
*
les données présentées comme les changements de pour cent moyens
DOSAGENTOTAL-CLDL-CHDL-CTG*Apolipoprotein B
Placebo61-1.1-1.4-2.2-1.4-4.4
Lovastatin64-19.3-24.2+1.1-1.9-21

La valeur de LDL-C accomplie moyenne était 190.9 mg/dL (la gamme : 108-336 mg/dL) dans le groupe lovastatin était comparable à 244.8 mg/dL (la gamme : 135-404 mg/dL) dans le groupe de placebo.

L'efficacité de Lovastatin dans les Filles Post-menarchal avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous

Dans une étude double aveugle, contrôlée du placebo, 54 filles 10-17 ans d'âge qui étaient au moins 1 an post-menarche avec heFH ont été randomisés à lovastatin (n=35) ou le placebo (n=19) depuis 24 semaines. L'inclusion dans l'étude a exigé une ligne de base le niveau de LDL-C de 160-400 mg/dL et une histoire parentale de hypercholesterolemia familial. La ligne de base moyenne la valeur de LDL-C était 218.3 mg/dL (la gamme : 136.3-363.7 mg/dL) dans le groupe lovastatin était comparable à 198.8 mg/dL (la gamme : 151.1-283.1 mg/dL) dans le groupe de placebo. Le dosage de lovastatin (une fois tous les jours le soir) était 20 mgs depuis les 4 premières semaines et 40 mgs par la suite.

Lovastatin a diminué de façon significative des niveaux de plasma de total-C, LDL-C et apolipoprotein B (voir la Table V).

LA TABLE V. La Lipid-baisse des Effets de Lovastatin dans les Filles Post-menarchal avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous (Le Changement de Pour cent moyen de la Ligne de base à la semaine 48 dans la Population d'intention au Plaisir)
*
les données présentées comme les changements de pour cent moyens
DOSAGENTOTAL-CLDL-CHDL-CTG*Apolipoprotein B
Placebo18+3.6+2.5+4.8-3.0+6.4
Lovastatin35-22.4-29.2+2.4-22.7-24.4

La valeur de LDL-C accomplie moyenne était 154.5 mg/dL (la gamme : 82-286 mg/dL) dans le groupe lovastatin était comparable à 203.5 mg/dL (la gamme : 135-304 mg/dL) dans le groupe de placebo.

La sécurité et l'efficacité de doses au-dessus de 40 mgs n'ont pas été étudiées tous les jours chez les enfants. L'efficacité à long terme de thérapie lovastatin dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité dans l'âge adulte n'a pas été établie.

INDICATIONS ET USAGE

La thérapie avec les comprimés lovastatin devrait être une composante d'intervention de facteur de risque multiple dans ces individus avec dyslipidemia en danger pour la maladie vasculaire atherosclerotic. Les comprimés de Lovastatin devraient être utilisés en plus d'un régime restreint dans la graisse saturée et le cholestérol dans le cadre d'une stratégie de traitement de baisser le total-C et LDL-C pour viser des niveaux quand la réponse pour être au régime et d'autres mesures nonpharmacologiques seules a été insuffisante pour réduire le risque.

Prévention primaire de Maladie coronarienne

Dans les individus sans maladie cardiovasculaire symptomatique, la moyenne au total-C modérément élevé et à LDL-C et au-dessous de HDL-C moyen, lovastatin les comprimés est indiquée pour réduire le risque de :

- Infarctus de Myocardial

- Angine instable

- Infarctus revascularization procédures

(Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques.)

Maladie coronarienne

Les comprimés de Lovastatin sont indiqués pour ralentir la progression d'infarctus atherosclerosis dans les patients avec la maladie coronarienne dans le cadre d'une stratégie de traitement de baisser le total-C et LDL-C pour viser des niveaux.

Hypercholesterolemia

La thérapie avec les agents lipid-changeants devrait être une composante d'intervention de facteur de risque multiple dans ces individus à de façon significative le risque accru pour la maladie vasculaire atherosclerotic en raison de hypercholesterolemia. Les comprimés de Lovastatin sont indiqués comme une annexe pour être au régime pour la réduction de total-C élevé et de niveaux LDL-C dans les patients avec hypercholesterolemia primaire (Les types IIa et IIb ***), quand la réponse pour être au régime restreint dans la graisse saturée et le cholestérol et à d'autres mesures nonpharmacologiques seules a été insuffisante.

*** Classification de Hyperlipoproteinemias
IDL = la densité intermédiaire lipoprotein
Taper

Lipoproteins

élevé
Élévations de Lipid
importantmineur
JeChylomicronsTG↑ C
IIaLDLC
IIbLDL, VLDLCTG
III (rare)IDLC/TG
IVVLDLTG↑ C
V (rare)Chylomicrons, VLDLTG↑ C

Patients adolescents avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous

Les comprimés de Lovastatin sont indiqués comme une annexe pour être au régime pour réduire le total-C, LDL-C et apolipoprotein B les niveaux dans les garçons adolescents et les filles qui sont au moins un an post-menarche, 10-17 ans d'âge, avec heFH si après un procès adéquat de thérapie de régime les conclusions suivantes sont présentes :

  1. LDL-C reste> 189 mg/dL ou
  2. LDL-C reste> 160 mg/dL et :

          •     il y a une histoire de famille positive de maladie cardiovasculaire prématurée ou

          •     au moins deux autres facteurs de risque de CVD sont présents dans le patient adolescent

Recommandations générales

Avant de lancer la thérapie avec lovastatin, les causes secondaires pour hypercholesterolemia (par ex, le diabète pauvrement contrôlé mellitus, hypothyroidism, nephrotic le syndrome, dysproteinemias, la maladie de foie obstructionniste, d'autre thérapie de médicament, l'alcoolisme) devraient être exclues et un profil de lipid exécuté pour mesurer le total-C, HDL-C et TG. Pour les patients avec TG moins de 400 mg/dL (<4.5 mmol/L), LDL-C peut être estimé en utilisant l'équation suivante :

                                                  LDL-C = le total-C – [0.2 x (TG) + HDL-C]

Pour les niveaux TG> 400 mg/dL (> 4.5 mmol/L), cette équation est moins exacte et les concentrations LDL-C devraient être déterminées par ultracentrifugation. Dans les patients hypertriglyceridemic, LDL-C peut être bas ou normal en dépit du total-C élevé. Dans de tels cas, lovastatin les comprimés ne sont pas indiqués.

Le Programme d'Éducation de Cholestérol national (NCEP) les Directives de Traitement est résumé ci-dessous :

Directives de Traitement de NCEP : les Buts de LDL-C et Cutpoints pour les Changements de Style de vie Thérapeutiques et la Thérapie de Médicament dans de Différentes Catégories de Risque
*
CHD, maladie coronarienne
Certaines autorités recommandent l'utilisation de médicaments se LDL-abaissant dans cette catégorie si un niveau LDL-C de <100 mg/dL ne peut pas être accompli par les changements de style de vie thérapeutiques. D'autres préfèrent l'utilisation de médicaments qui modifient essentiellement triglycerides et HDL-C, par ex, nicotinic l'acide ou fibrate. Le jugement clinique peut demander aussi la remise de la thérapie de médicament dans cette sous-catégorie.
Presque tous les gens avec 0-1 facteur de risque ont un risque de 10 années <10 %; ainsi, l'évaluation des risques de 10 années dans les gens avec 0-1 facteur de risque n'est pas nécessaire.
Catégorie de risque

But de LDL
(mg/dL)

Le Niveau de LDL à Quel Lancer des Changements de Style de vie Thérapeutiques (mg/dL)

Le Niveau de LDL à Quel Considérer la Thérapie de Médicament (mg/dL)

CHD* ou CHD risquent l'équivalence
(Le risque de 10 années> 20 %)
<100100

130

(100-129 : le médicament optionnel)

2 + facteurs de Risque

(Le risque de 10 années 20 %)
<130130

Risque de 10 années 10-20 % : 130

Risque de 10 années <10 % : 160
0-1 facteur de Risque <160160

190

(160-189 : la LDL-baisse du médicament optionnel)

Après que le but LDL-C a été accompli, si le TG est encore 200 mg/dL, non-HDL-C (le total-C moins HDLC) devient une cible secondaire de thérapie. Les objectifs de Non-HDL-C sont fixés 30 mg/dL plus haut que les buts LDL-C pour chaque catégorie de risque.

Au moment de l'hospitalisation pour un événement coronaire aigu, la considération peut être donnée au fait de lancer la thérapie de médicament lors du renvoi si le LDL-C est 130 mg/dL (voir des Directives NCEP au-dessus).

Comme le but de traitement est de baisser LDL-C, le NCEP recommande que les niveaux LDL-C soient utilisés pour lancer et évaluer la réponse de traitement. Seulement si les niveaux LDL-C ne sont pas disponibles, devrait le total-C être utilisé pour contrôler la thérapie.

Bien que les comprimés lovastatin puissent être utiles pour réduire des niveaux LDL-C élevés dans les patients avec hypercholesterolemia combiné et hypertriglyceridemia où hypercholesterolemia est l'anomalie importante (Tapez IIb hyperlipoproteinemia), il n'a pas été étudié dans les conditions où l'anomalie importante est l'élévation de chylomicrons, VLDL ou IDL (c'est-à-dire, hyperlipoproteinemia les types I, III, IV, ou V). ***

La classification NCEP de niveaux de cholestérol dans les patients de pédiatrie avec une histoire familiale de hypercholesterolemia ou de maladie cardiovasculaire prématurée est résumée ci-dessous :

CatégorieTotal-C (mg/dL)LDL-C (mg/dL)
Acceptable<170<110
Ligne de séparation170-199110-129
Haut200130

Les enfants ont traité avec lovastatin dans l'adolescence devrait être réévalué dans l'âge adulte et les changements appropriés faits à leur régime baissant le cholestérol accomplir des buts adultes pour LDL-C.

CONTRE-INDICATIONS

L'hypersensibilité à n'importe quelle composante de cette médication.

La maladie de foie active ou les élévations persistantes inexpliquées de sérum transaminases (voir des AVERTISSEMENTS).

La grossesse et la lactation (voir des PRÉCAUTIONS, une Grossesse et des Mères Infirmières). Atherosclerosis est un processus chronique et la cessation de médicaments se lipid-abaissant pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat de thérapie à long terme de hypercholesterolemia primaire. De plus, le cholestérol et d'autres produits du sentier de biosynthèse de cholestérol sont des composantes essentielles pour le développement foetal, en incluant la synthèse de membranes de cellule et de stéroïdes. À cause de la capacité d'inhibiteurs de HMG-CoA reductase tels que lovastatin pour diminuer la synthèse de cholestérol et peut-être d'autres produits du sentier de biosynthèse de cholestérol, lovastatin est contre-indiqué pendant la grossesse et dans les mères infirmières. Lovastatin devrait être administré aux femmes d'âge d'accouchement seulement quand de tels patients ne deviendront pas enceintes extrêmement probablement. Si.t le patient devient enceinte en prenant ce médicament, lovastatin devrait être arrêté immédiatement et le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus (voir des PRÉCAUTIONS, une Grossesse).

AVERTISSEMENTS

Myopathy/Rhabdomyolysis

Lovastatin, comme d'autres inhibiteurs de HMG-CoA reductase, provoque de temps en temps myopathy manifesté comme la douleur de muscle, la tendresse ou la faiblesse avec creatine kinase (CK) au-dessus dix fois la limite supérieure de normaux (ULN). Myopathy prend quelquefois la forme de rhabdomyolysis avec ou sans échec rénal aigu secondaire à myoglobinuria et les fatalités rares se sont produites. Le risque de myopathy est augmenté par de hauts niveaux de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma.

Comme avec d'autre HMG-CoA reductase les inhibiteurs, le risque de myopathy/rhabdomyolysis est la dose rattachée. Dans une étude clinique (EXCELLENT) dans lequel les patients ont été soigneusement contrôlés et quelques médicaments réagissant réciproquement ont été exclus, il y avait un cas de myopathy parmi 4933 patients randomisés à lovastatin 20 - 40 mgs tous les jours depuis 48 semaines et 4 parmi 1649 patients randomisés à 80 mgs tous les jours.

Tous les patients la thérapie de départ avec lovastatin, ou dont la dose de lovastatin est augmentée, devraient être conseillés du risque de myopathy et dits de signaler rapidement n'importe quelle douleur de muscle inexpliquée, tendresse ou faiblesse. La thérapie de Lovastatin devrait être arrêtée immédiatement si myopathy est diagnostiqué ou soupçonné. Dans la plupart des cas, les symptômes de muscle et les augmentations de CK ont résolu quand le traitement a été rapidement arrêté. Les déterminations CK périodiques peuvent être considérées dans les patients la thérapie de départ avec lovastatin ou dont la dose est augmentée, mais il n'y a aucune assurance qu'une telle surveillance préviendra myopathy.

Beaucoup de patients qui ont développé rhabdomyolysis sur la thérapie avec lovastatin ont eu des histoires médicales compliquées, en incluant l'insuffisance rénale d'habitude en conséquence du diabète de longue date mellitus. De tels patients méritent la surveillance plus proche. La thérapie avec lovastatin devrait être temporairement arrêtée quelques jours avant la chirurgie importante élective et quand n'importe quelle condition médicale ou chirurgicale importante survient.

Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté par l'utilisation d'élément de lovastatin avec la chose suivante :

Inhibiteurs puissants de CYP3A4 : Lovastatin, comme plusieurs autres inhibiteurs de HMG-CoA reductase, est un substrate de cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Quand lovastatin est utilisé avec un inhibiteur puissant de CYP3A4, a élevé des niveaux de plasma de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice peut augmenter le risque de myopathy et de rhabdomyolysis, particulièrement avec de plus hautes doses de lovastatin.

On devrait éviter l'utilisation de lovastatin concomitantly avec les inhibiteurs CYP3A4 puissants itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, VIH protease les inhibiteurs, nefazodone, ou les grandes quantités de jus de pamplemousse (> 1 quart tous les jours).

On devrait éviter l'utilisation d'élément d'autres médecines étiquetées comme le fait d'avoir un effet inhibiteur puissant sur CYP3A4 à moins que les avantages de thérapie combinée n'emportent sur le risque accru. Si le traitement avec itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin ou telithromycin est inéluctable, la thérapie avec lovastatin devrait être suspendue pendant le cours de traitement.

Gemfibrozil, particulièrement avec de plus hautes doses de lovastatin : La dose de lovastatin ne devrait pas excéder 20 mgs tous les jours dans les patients recevant la médication d'élément avec gemfibrozil. On devrait éviter l'utilisation combinée de lovastatin avec gemfibrozil, à moins que les avantages n'emportent probablement sur les risques accrus de cette combinaison de médicament.

D'autres médicaments se lipid-abaissant (d'autre fibrates ou 1 g/day de niacin) : La dose de lovastatin ne devrait pas excéder 20 mgs tous les jours dans les patients recevant la médication d'élément avec d'autre fibrates ou 1 g/day de niacin. La prudence devrait être utilisée en prescrivant d'autre fibrates ou en lipid-baissant des doses (1 g/day) de niacin avec lovastatin, puisque ces agents peuvent provoquer myopathy quand donné seul. L'avantage de modifications de plus dans les niveaux lipid par l'utilisation combinée de lovastatin avec d'autre fibrates ou niacin devrait être soigneusement pesé contre les risques potentiels de ces combinaisons.

Cyclosporine ou danazol, avec de plus hautes doses de lovastatin : La dose de lovastatin ne devrait pas excéder 20 mgs tous les jours dans les patients recevant la médication d'élément avec cyclosporine ou danazol. Les avantages de l'utilisation de lovastatin dans les patients recevant cyclosporine ou danazol devraient être soigneusement pesés contre les risques de ces combinaisons.

Amiodarone ou verapamil : La dose de lovastatin ne devrait pas excéder 40 mgs tous les jours dans les patients recevant la médication d'élément avec amiodarone ou verapamil. On devrait éviter l'utilisation combinée de lovastatin aux doses plus haut que 40 mgs tous les jours avec amiodarone ou verapamil à moins que l'avantage clinique n'emporte probablement sur le risque accru de myopathy. Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté quand amiodarone ou verapamil sont utilisés concomitantly avec de plus hautes doses d'un membre de près apparenté du HMG-CoA reductase la classe d'inhibiteur.

Les recommandations prescrivantes pour les agents réagissant réciproquement sont résumées dans la Table VI (voir la PHARMACOLOGIE aussi CLINIQUE, Pharmacokinetics; PRÉCAUTIONS, Actions réciproques de Médicament; le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

La table VI. Les Actions réciproques de médicament Associées avec le Risque accru de Myopathy/Rhabdomyolysis
Agents réagissant réciproquementLe fait de prescrire des Recommandations

Itraconazole

Ketoconazole

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

VIH inhibiteurs de protease

Nefazodone
Évitez lovastatin

Gemfibrozil

D'autre fibrates

La Lipid-baisse des doses (1 g/day) de niacin

Cyclosporine

Danozol
N'excédez pas 20 mgs lovastatin tous les jours

Amiodarone

Verapamil
N'excédez pas 40 mgs lovastatin tous les jours
Jus de pamplemousse

Évitez de grandes quantités de jus de pamplemousse

(> 1 quart tous les jours)

Dysfonctionnement de foie

Les augmentations persistantes (à plus de 3 fois la limite supérieure de normaux) dans le sérum transaminases se sont produites dans 1.9 % de patients adultes qui ont reçu lovastatin depuis au moins un an dans de premiers essais cliniques (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Quand le médicament a été interrompu ou arrêté dans ces patients, les niveaux transaminase tombaient d'habitude lentement aux niveaux de prétraitement. Les augmentations apparaissaient d'habitude 3 à 12 mois après le début de thérapie avec lovastatin et n'ont pas été associées à la jaunisse ou d'autres signes cliniques ou les symptômes. Il n'y avait aucune évidence d'hypersensibilité. Dans l'étude SURPASSER (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques), l'incidence d'augmentations persistantes dans le sérum transaminases plus de 48 semaines était 0.1 % pour le placebo, 0.1 % à 20 mgs/jours, 0.9 % à 40 mgs/jours et à 1.5 % à 80 mgs/jours dans les patients sur lovastatin. Cependant, dans le post-marketing de l'expérience avec lovastatin, la maladie de foie symptomatique a été annoncée rarement à tous les dosages (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

Dans AFCAPS/TexCAPS, le nombre de participants avec les élévations consécutives d'alanine aminotransferase (ALT) ou d'aspartate aminotransferase (AST) (> 3 fois la limite supérieure de normaux), sur une médiane de 5.1 ans de suite, n'était pas de façon significative différent entre le lovastatin et les groupes de placebo (18 [0.6 %] contre 11 [0.3 %]). La dose de départ de lovastatin était 20 mgs/jours; 50 % de participants traités du lovastatin ont été titrés à 40 mgs/jours à la Semaine 18. Des 18 participants sur lovastatin avec les élévations consécutives d'ALT ou d'AST, 11 élévations (de 0.7 %) se sont produites dans les participants prenant 20 mgs/jours, pendant que 7 élévations (de 0.4 %) se sont produites dans les participants titrés à 40 mgs/jours. Transaminases élevé avait pour résultat la cessation de 6 participants (de 0.2 %) de la thérapie dans le groupe lovastatin (n=3,304) et 4 (0.1 %) dans le groupe de placebo (n=3,301).

On recommande que les épreuves de fonction de foie soient exécutées avant l'initiation de thérapie dans les patients avec une histoire de maladie de foie, ou quand autrement cliniquement indiqué. On recommande que les épreuves de fonction de foie soient exécutées dans tous les patients avant l'utilisation de 40 mgs ou plus quotidiens et par la suite quand cliniquement indiqué. Les patients qui développent des niveaux transaminase augmentés devraient être contrôlés avec une deuxième évaluation de fonction de foie pour confirmer la conclusion et être suivis par la suite avec les épreuves de fonction de foie fréquentes jusqu'à ce que l'anomalie (s) revienne à normal. Si une augmentation dans AST ou ALT de trois fois la limite supérieure de normaux ou plus grand se conserve, le retrait de thérapie avec lovastatin est recommandé.

Le médicament devrait être utilisé avec la prudence dans les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou ont une histoire passée de maladie de foie. La maladie de foie active ou les élévations transaminase inexpliquées sont des contre-indications à l'utilisation de lovastatin.

Comme avec d'autres agents se lipid-abaissant, modérés (moins de trois fois la limite supérieure de normaux) les élévations de sérum transaminases ont été annoncées suite à la thérapie avec lovastatin (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES. Ces changements ont apparu peu après l'initiation de thérapie avec lovastatin, étaient souvent transitoires, n'ont été accompagnés par aucuns symptômes et l'interruption de traitement n'a pas été exigée.

PRÉCAUTIONS

Général

Lovastatin peut élever creatine phosphokinase et niveaux transaminase (voir des AVERTISSEMENTS et des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Cela devrait être considéré dans le diagnostic différentiel de douleur de poitrine dans un patient sur la thérapie avec lovastatin.

Homozygous Hypercholesterolemia Familial

Lovastatin est moins efficace dans les patients avec hypercholesterolemia familial homozygous rare, peut-être parce que ces patients n'ont aucun récepteur LDL fonctionnel. Lovastatin a l'air de mieux lever le sérum transaminases (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES) dans ces patients homozygous.

Renseignements pour les Patients

On devrait conseiller aux patients des substances ils ne devraient pas prendre concomitantly avec lovastatin et être conseillés de signaler la douleur de muscle rapidement inexpliquée, la tendresse, ou la faiblesse (voir la liste ci-dessous et les AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis). On devrait conseiller aussi aux patients d'informer du fait d'autres médecins prescrivant une nouvelle médication qu'ils prennent lovastatin.

Actions réciproques de médicament

Actions réciproques de CYP3A4

Lovastatin est transformé par métabolisme par CYP3A4, mais a N° CYP3A4 l'activité inhibitrice; donc on ne s'attend pas à ce que cela affecte les concentrations de plasma d'autres médicaments transformés par métabolisme par CYP3A4. Les inhibiteurs puissants de CYP3A4 (au-dessous) de l'augmentation le risque de myopathy en réduisant l'élimination de lovastatin.

Voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics.

Itraconazole
Ketoconazole
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
VIH inhibiteurs de protease
Nefazodone
Les grandes quantités de jus de pamplemousse (> 1 quart tous les jours)

Les actions réciproques avec les médicaments se lipid-abaissant qui peuvent provoquer myopathy quand donné seul

Le risque de myopathy est aussi augmenté par les médicaments se lipid-abaissant suivants qui ne sont pas des inhibiteurs CYP3A4 puissants, mais qui peuvent provoquer myopathy quand donné seul.

Voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis.

Gemfibrozil
D'autre fibrates
Niacin (nicotinic l'acide) (1 g/day)

D'autres actions réciproques de médicament

Cyclosporine ou Danazol : Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté par l'administration d'élément de cyclosporine ou de danazol particulièrement avec de plus hautes doses de lovastatin (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis; la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics).

Amiodarone ou Verapamil : Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté quand amiodarone ou verapamil sont utilisés concomitantly avec un membre de près apparenté du HMG-CoA reductase la classe d'inhibiteur (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Anticoagulants de Coumarin : Dans un petit essai clinique dans lequel lovastatin a été administré à warfarin a traité des patients, aucun effet sur le temps prothrombin n'a été découvert. Cependant, on a constaté qu'un autre HMG-CoA reductase l'inhibiteur produit moins que l'augmentation de deux secondes dans le temps prothrombin dans les volontaires en bonne santé recevant des doses basses de warfarin. Aussi, le saignement et/ou le temps prothrombin augmenté a été annoncé dans quelques patients prenant coumarin les anticoagulants concomitantly avec lovastatin. On recommande que dans les patients prenant des anticoagulants, prothrombin le temps soient déterminés avant de commencer lovastatin et assez fréquemment pendant la première thérapie pour assurer qu'aucune modification significative de temps prothrombin ne se produit. Dès qu'un temps prothrombin ferme a été documenté, prothrombin les temps peut être contrôlé aux intervalles d'habitude recommandés pour les patients sur les anticoagulants coumarin. Si la dose de lovastatin est changée, la même procédure devrait être répétée. La thérapie de Lovastatin n'a pas été associée au saignement ou aux changements dans le temps prothrombin dans les patients pas prenant des anticoagulants.

Propranolol : Dans les volontaires normaux, il n'y avait aucun pharmacokinetic cliniquement significatif ou action réciproque pharmacodynamic avec l'administration d'élément de doses simples de lovastatin et de propranolol.

Digoxin : Dans les patients avec hypercholesterolemia, l'administration d'élément de lovastatin et de digoxin n'avait pour résultat aucun effet sur les concentrations de plasma digoxin.

Agents Hypoglycemic Oraux : Dans les études de pharmacokinetic de lovastatin dans la personne à charge de noninsuline hypercholesterolemic les patients diabétiques, il n'y avait aucune action réciproque de médicament avec glipizide ou avec chlorpropamide (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques).

Fonction endocrine

HMG-CoA reductase les inhibiteurs interfèrent de la synthèse de cholestérol et pourraient émousser théoriquement en tant que tel la glande surrénale et/ou la production de stéroïde gonadal. Les résultats d'essais cliniques avec les médicaments dans cette classe ont été inconsistants en ce qui concerne les effets de médicament sur les niveaux de stéroïde basaux et de réserve. Cependant, les études cliniques ont montré que lovastatin ne réduit pas de concentration de cortisol de plasma basale ou diminue la réserve surrénale et ne réduit pas de concentration de testostérone de plasma basale. On a montré qu'un autre HMG-CoA reductase l'inhibiteur réduit la réponse de testostérone de plasma à HCG. Dans la même étude, la réponse de testostérone moyenne à HCG était légèrement, mais pas de façon significative réduite après le traitement avec 40 mgs lovastatin tous les jours depuis 16 semaines dans 21 hommes. Les effets de HMG-CoA reductase les inhibiteurs sur la fertilité mâle n'ont pas été étudiés dans les nombres adéquats de patients masculins. Les effets, s'il en est tels sur l'axe pituitaire-gonadal dans les femmes pre-menopausal sont inconnus. Les patients ont traité avec lovastatin qui se développent l'évidence clinique de dysfonctionnement endocrine devrait être évaluée convenablement. La prudence devrait aussi être exercée si un HMG-CoA reductase l'inhibiteur ou d'autre agent avait l'habitude de s'abaisser les niveaux de cholestérol est administré aux patients recevant aussi d'autres médicaments (par ex, ketoconazole, spironolactone, cimetidine) qui peut diminuer les niveaux ou l'activité d'hormones de stéroïde endogènes.

Toxicité de CNS

Lovastatin a produit la dégénération de nerf optique (la dégénération de Wallerian de fibres retinogeniculate) dans les chiens cliniquement normaux dans une mode dépendante de la dose de commencer à 60 mgs/kg/jours, une dose qui a produit des niveaux de médicament de plasma moyens environ 30 fois plus haut que le niveau de médicament moyen dans les humains prenant la plus haute dose recommandée (comme mesuré par l'enzyme totale l'activité inhibitrice). Vestibulocochlear Wallerian-comme la dégénération et la cellule de ganglion retinal chromatolysis ont été aussi vus dans les chiens traités depuis 14 semaines à 180 mgs/kg/jours, une dose qui avait pour résultat un niveau de médicament de plasma moyen (Cmax) semblable à cela vu avec la dose de 60 mgs/kg/jours.

CNS les lésions vasculaires, caractérisées par l'hémorragie perivascular et l'oedème, l'infiltration de cellule mononucléaire d'espaces perivascular, perivascular fibrin les dépôts et necrosis de petits vaisseaux, ont été vues dans les chiens a traité avec lovastatin à une dose de 180 mgs/kg/jours, une dose qui a produit des niveaux de médicament de plasma (Cmax) qui étaient environ 30 fois plus hauts que les valeurs moyennes dans les humains prenant 80 mgs/jours.

Le nerf optique semblable et les lésions vasculaires CNS ont été observés avec d'autres médicaments de cette classe.

Les cataractes ont été vues dans les chiens traités depuis 11 et 28 semaines à 180 mgs/kg/jours et 1 an à 60 mgs/kg/jours.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Dans une étude cancérigène de 21 mois dans les souris, il y avait une augmentation statistiquement significative dans l'incidence de carcinomes hepatocellular et d'adénomes tant dans les mâles que dans les femelles à 500 mgs/kg/jours. Cette dose a produit une exposition de médicament de plasma totale 3 à 4 fois plus de celui d'humains donnés la plus haute dose recommandée de lovastatin (l'exposition de médicament a été mesurée comme le total HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma extrait). Les augmentations de tumeur n'ont pas été vues à 20 et 100 mgs/kg/jours, les doses qui ont produit des expositions de médicament de 0.3 à 2 fois plus de celui d'humains à la dose de 80 mgs/jours. Une augmentation statistiquement significative dans les adénomes pulmonaires a été vue dans les souris femelles lors d'environ 4 fois l'exposition de médicament humaine. (Bien que l'on ait donné aux souris 300 fois la dose humaine [HD] sur une base de poids de corps de mg/kg, les niveaux de plasma d'activité inhibitrice totale étaient seulement 4 fois plus hauts dans les souris que dans les humains donnés 80 mgs de lovastatin.)

Il y avait une augmentation dans l'incidence de papilloma dans mucosa non-glandulaire de l'estomac de souris commençant lors des expositions de 1 à 2 fois plus de celui d'humains. Mucosa glandulaire n'a pas été affecté. L'estomac humain contient mucosa seulement glandulaire.

Dans une étude de carcinogenicity de 24 mois dans les rats, il y avait un rapport de réponse de dose positif pour hepatocellular carcinogenicity dans les mâles lors des expositions de médicament entre 2-7 fois plus de celui d'exposition humaine à 80 mgs/jours (les doses dans les rats étaient 5, 30 et 180 mgs/kg/jours).

Une incidence augmentée de néoplasmes de thyroïde dans les rats a l'air d'être une réponse qui a été vue avec d'autre HMG-CoA reductase les inhibiteurs.

Un médicament chimiquement semblable dans cette classe a été administré aux souris depuis 72 semaines à 25, 100 et le poids de corps de 400 mgs/kg, qui avait pour résultat des niveaux de médicament de sérum moyens environ 3, 15 et 33 fois plus haut que la concentration de médicament de sérum humaine moyenne (comme l'activité inhibitrice totale) après une dose orale de 40 mgs. Les carcinomes de foie ont été de façon significative augmentés dans de hautes femelles de dose et un milieu - et les hauts mâles de dose, avec une incidence maximum de 90 pour cent dans les mâles. L'incidence d'adénomes du foie a été de façon significative augmentée au milieu - et les hautes femelles de dose. Le traitement de médicament a augmenté aussi de façon significative l'incidence d'adénomes de poumon au milieu - et les hauts mâles de dose et les femelles. Les adénomes de la glande Harderian (une glande de l'oeil de rongeurs) étaient de façon significative plus hauts dans de hautes souris de dose que dans les commandes.

Aucune évidence de mutagenicity n'a été observée dans une épreuve de mutagen microbienne en utilisant des efforts de mutant de Salmonella typhimurium avec ou sans foie de souris ou de rat l'activation du métabolisme. En plus, aucune évidence de dommage à la matière génétique n'a été notée dans un essai d'elution alcalin in vitro en utilisant le rat ou la souris hepatocytes, une cellule mammifère V-79 l'étude de mutation avancée, une étude d'égarement de chromosome in vitro dans les cellules de CHO, ou un dans vivo chromosomal l'essai d'égarement dans la moelle osseuse de souris.

L'atrophie de testicular liée du médicament, spermatogenesis diminué, spermatocytic la dégénération et la formation de cellule géante ont été vus dans les chiens commençant à 20 mgs/kg/jours. Les conclusions semblables ont été vues avec un autre médicament dans cette classe. Aucun effet lié du médicament sur la fertilité n'a été trouvé dans les études avec lovastatin dans les rats. Cependant, dans les études avec un médicament semblable dans cette classe, il y avait la fertilité diminuée dans les rats masculins traités depuis 34 semaines au poids de corps de 25 mgs/kg, bien que cet effet n'ait pas été observé dans une étude de fertilité ultérieure quand cette même dose a été administrée depuis 11 semaines (le cycle entier de spermatogenesis, en incluant epididymal la maturation). Dans les rats a traité avec ce même inhibiteur reductase à 180 mgs/kg/jours, seminiferous la dégénération de tubule (necrosis et la perte d'épithélium spermatogenic) a été observé. Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats d'aucune étude. La signification clinique de ces conclusions est peu claire.

Grossesse

Catégorie de grossesse X

Voir des CONTRE-INDICATIONS.

La sécurité dans les femmes enceintes n'a pas été établie.

On a montré que Lovastatin produit des malformations squelettiques dans la progéniture de souris enceintes et de rats dosés pendant la gestation à 80 mgs/kg/jours (les foetus/total de souris affectés : 8/307 comparé à 4/289 dans le groupe de contrôle; foetus/total de rat affectés : 6/324 comparé à 2/308 dans le groupe de contrôle). Les rats dosés avant de s'accoupler par la gestation à 80 mgs/kg/jours avaient aussi des foetus avec les malformations squelettiques (les foetus/total affectés : 1/152 comparé à 0/171 dans le groupe de contrôle). La dose de 80 mgs/kg/jours dans les souris est 7 fois la dose humaine basée sur la région de surface de corps et dans les résultats de rats dans 5 fois l'exposition humaine basée sur AUC. Dans les rats enceintes donnés des doses de 2, 20, ou 200 mgs/kg/jours et a traité par la lactation, les effets suivants ont été observés : la mortalité néo-natale (4.1 %, 3.5 % et 46 %, respectivement, comparé à 0.6 % dans le groupe de contrôle), les poids de corps de chiot diminués partout dans la lactation (jusqu'à 5 %, 8 % et 38 %, respectivement, au-dessous du contrôle), les côtes surnuméraires dans les chiots morts (les foetus/total affectés : 0/7, 1/17 et 11/79, respectivement, comparé à 0/5 dans le groupe de contrôle), retards dans l'ossification dans les chiots morts (les foetus/total affectés : 0/7, 0/17 et 1/79, respectivement, comparé à 0/5 dans le groupe de contrôle) et les retards dans le développement de chiot (les retards dans l'apparence d'un auditif surprennent la réponse à 200 mgs/kg/jours et les réflexes de redressement de chute libre à 20 et à 200 mgs/kg/jours).

Le dosage direct de rats néo-natals par l'injection sous-cutanée avec 10 mgs/kg/jours de la forme de hydroxyacid ouverte de lovastatin avait pour résultat l'évasion passive retardée apprenant dans les rats (moyen de 8.3 procès au critère, comparé à 7.3 et 6.4 dans les commandes non soignées et traitées du véhicule; aucun effet sur la rétention 1 semaine plus tard) lors des expositions 4 fois l'exposition systémique humaine à 80 mgs/jours basée sur AUC. Aucun effet n'a été vu dans les rats masculins. Aucune évidence de malformations n'a été observée quand on a donné 5 mgs/kg/jours aux lapins enceintes (les doses équivalentes à une dose humaine de 80 mgs/jours basés sur la région de surface de corps) ou à une dose maternellement toxique de 15 mgs/kg/jours (3 fois la dose humaine de 80 mgs/jours basés sur la région de surface de corps).

Les rapports cliniques rares d'anomalies congénitales suite à l'exposition intrautérine à HMG-CoA reductase les inhibiteurs ont été reçus. Cependant, dans une analyse de plus grands que 200 grossesses potentiellement suivies exposées pendant le premier trimestre à lovastatin ou un autre a rattaché de près HMG-CoA reductase l'inhibiteur, l'incidence d'anomalies congénitales était comparable avec cela vu dans la population générale. Ce nombre de grossesses était suffisant pour exclure une augmentation de 3 plis ou plus grande dans les anomalies congénitales sur l'incidence de base.

Le traitement maternel avec lovastatin peut réduire les niveaux foetaux de mevalonate, qui est un précurseur de biosynthèse de cholestérol. Atherosclerosis est un processus chronique et ordinairement la cessation de médicaments se lipid-abaissant pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à hypercholesterolemia primaire. Pour ces raisons, lovastatin ne devrait pas être utilisé dans les femmes qui sont enceintes, ou peuvent devenir enceintes (voir des CONTRE-INDICATIONS). Lovastatin devrait être administré aux femmes de potentiel d'accouchement seulement quand de tels patients ne deviendront pas enceintes extrêmement probablement et ont été informés des hasards potentiels. Le traitement devrait être immédiatement arrêté aussitôt que la grossesse est reconnue.

Mères infirmières

On n'est pas connu si lovastatin est excrété dans le lait humain. Puisqu'une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe est excrétée dans le lait de poitrine humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers, les femmes prenant lovastatin ne devraient pas soigner leurs bébés (voir des CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité dans les patients 10-17 ans d'âge avec heFH ont été évalués dans les essais cliniques contrôlés de durée de 48 semaines dans les garçons adolescents et les essais cliniques contrôlés de durée de 24 semaines dans les filles qui étaient au moins 1 an post-menarche. Les patients ont traité avec lovastatin avait un profil d'expérience défavorable généralement semblable à ce de patients a traité avec le placebo. Les doses plus grandes que 40 mgs n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans ces études contrôlées limitées, il n'y avait aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle dans les garçons adolescents ou sur la longueur de cycle menstruelle dans les filles. Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques dans les Patients Adolescents; RÉACTIONS DÉFAVORABLES, Patients Adolescents; et le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, les Patients Adolescents (10-17 ans d'âge) avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous. Les femelles adolescentes devraient être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant que sur la thérapie lovastatin (voir des CONTRE-INDICATIONS et des PRÉCAUTIONS, une Grossesse). Lovastatin n'a pas été étudié dans les patients pre-pubertal ou les patients plus jeunes que 10 ans d'âge.

Utilisation gériatrique

Une étude de pharmacokinetic avec lovastatin a montré le niveau de plasma moyen de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice pour être environ de 45 % plus haute dans les patients assez âgés entre 70-78 ans d'âge comparé avec les patients entre 18-30 ans d'âge; cependant, l'expérience d'étude clinique dans les personnes âgées indique que l'adaptation de dosage basée sur cette différence pharmacokinetic liée de l'âge n'est pas nécessaire. Dans les deux grandes études cliniques conduites avec lovastatin (EXCELLENT et AFCAPS/TexCAPS), 21 % (3094/14850) des patients étaient 65 ans d'âge. La Lipid-baisse de l'efficacité avec lovastatin était au moins comme grand dans les patients assez âgés comparés avec les patients plus jeunes et il n'y avait aucune différence totale dans la sécurité sur la gamme de dosage de 20 à 80 mgs/jours (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Lovastatin est généralement bien toléré; les réactions défavorables étaient légères d'habitude et transitoires.

La phase III Études Cliniques

Dans les études cliniques contrôlées de la Phase III impliquant 613 patients a traité avec lovastatin, le profil d'expérience défavorable était semblable à cela montré ci-dessous pour le de 8,245 patients SURPASSENT l'étude (voir l'Évaluation Clinique Développée de Lovastatin [SURPASSER] l'Étude).

Les augmentations persistantes de sérum transaminases ont été notées (voir des AVERTISSEMENTS, un Dysfonctionnement de Foie). Environ 11 % de patients avaient des élévations de niveaux CK d'au moins deux fois la valeur normale dans une ou plusieurs occasions. Les valeurs correspondantes pour l'agent de contrôle cholestyramine étaient 9 pour cent. C'était attribuable à la fraction noncardiaque de CK. De grandes augmentations dans CK étaient quelquefois annoncées (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

L'Évaluation Clinique développée de Lovastatin (SURPASSE) l'Étude

Lovastatin a été comparé au placebo dans 8 245 patients avec hypercholesterolemia (240-300 mg/dL totaux-C [6.2-7.8 mmol/L]) dans le randomisé, double aveugle, parallèle, de 48 semaines SURPASSENT l'étude. Les expériences défavorables cliniques ont annoncé puisque peut-être, probablement ou sans aucun doute lié du médicament à 1 % dans n'importe quel groupe de traitement sont montrés dans la table ci-dessous. Car aucun événement n'était l'incidence sur le médicament et le placebo statistiquement différent.

Placebo
(N=1663)
%

Lovastatin
20 mgs q.p.m.
(N = 1642)
%

Lovastatin
40 mgs q.p.m.
(N = 1645)
%

Lovastatin
20 mgs b.i.d.
(N = 1646)
%

Lovastatin
40 mgs b.i.d.
(N = 1649)
%

Corps Dans l'ensemble
    Asthenia1.41.71.41.51.2
Gastrointestinal
    Douleur abdominale1.62.02.02.22.5
    Constipation1.92.03.23.23.5
    Diarrhée2.32.62.42.22.6
    Dyspepsie1.91.31.31.01.6
    Flatulence4.23.74.33.94.5
    Nausée2.51.92.52.22.2
Musculoskeletal
    Crampes du muscle0.50.60.81.11.0
    Myalgia1.72.61.82.23.0
Système nerveux / Psychiatrique
    Vertige0.70.71.20.50.5
    Mal de tête2.72.62.82.13.2
Peau
    Rougeurs0.70.81.01.21.3
Sentiments spéciaux
    Vision floue0.81.10.90.91.2

D'autres expériences défavorables cliniques ont annoncé puisque peut-être, probablement ou sans aucun doute lié du médicament dans 0.5 à 1.0 pour cent de patients dans n'importe quel groupe traité du médicament sont énumérés ci-dessous. Dans tous ces cas l'incidence sur le médicament et le placebo n'était pas différente statistiquement. Corps dans l'ensemble : douleur de poitrine; Gastrointestinal : la régurgitation acide, la bouche sèche, en vomissant; Musculoskeletal : la douleur de jambe, la douleur d'épaule, arthralgia; Système nerveux / Psychiatrique : insomnie, paresthesia; Peau : alopécie, pruritus; Sentiments Spéciaux : irritation d'oeil.

Dans l'étude SURPASSER (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques), 4.6 % des patients traités jusqu'à 48 semaines ont été arrêtées en raison des expériences défavorables cliniques ou de laboratoire qui ont été estimées par l'investigateur comme peut-être, probablement ou se sont entendues sans aucun doute à la thérapie avec lovastatin. La valeur pour le groupe de placebo était 2.5 %.

L'Aviation / Texas l'Étude de Coronary Atherosclerosis Prevention (AFCAPS/TexCAPS)

Dans AFCAPS/TexCAPS (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques) le fait d'impliquer 6 605 participants a traité avec 20-40 mgs/jours de lovastatin (n=3,304) ou le placebo (n=3,301), la sécurité et le profil de tolerability du groupe ont traité avec lovastatin était comparable avec ce du groupe a traité avec le placebo pendant une médiane de 5.1 ans de suite. Les expériences défavorables annoncées dans AFCAPS/TexCAPS étaient semblables aux annoncés dans EXCELLENT (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES, l'Évaluation Clinique Développée de Lovastatin [SURPASSENT] l'Étude).

Thérapie d'élément

Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles lovastatin a été administré concomitantly avec cholestyramine, aucune réaction défavorable particulière à ce traitement d'élément n'a été observée. Les réactions défavorables qui se sont produites ont été limitées aux annoncés auparavant avec lovastatin ou cholestyramine. D'autres réactifs se lipid-abaissant n'ont pas été administrés concomitantly avec lovastatin pendant les études cliniques contrôlées. Les données préliminaires suggèrent que l'adjonction de gemfibrozil à la thérapie avec lovastatin n'est pas associée à la plus grande réduction de LDL-C que cela accompli avec lovastatin seul. Dans les études cliniques incontrôlées, la plupart des patients qui ont développé myopathy recevaient la thérapie d'élément avec cyclosporine, gemfibrozil ou niacin (nicotinic l'acide). On devrait éviter l'utilisation combinée de lovastatin aux doses excédant 20 mgs/jours avec cyclosporine, gemfibrozil, d'autre fibrates ou lipid-baissant des doses (1 g/day) de niacin (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Les effets suivants ont été annoncés avec les médicaments dans cette classe. Pas tous les effets énumérés ont été nécessairement associés ci-dessous à la thérapie lovastatin.

Squelettique : les crampes du muscle, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, arthralgias.

Neurologique : le dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (en incluant la modification de goût, l'affaiblissement de mouvement extra-oculaire, le soin du visage paresis), le tremblement, le vertige, le vertige, la perte de mémoire, paresthesia, la neuropathie périphérique, la paralysie de nerf périphérique, les dérangements psychiques, l'inquiétude, l'insomnie, la dépression.

Réactions d'hypersensibilité : Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été annoncé rarement qui a inclus un ou plus de traits suivants : anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-comme le syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic l'anémie, ANA positive, l'augmentation d'ESR, eosinophilia, l'arthrite, arthralgia, urticaria, asthenia, la photosensibilité, la fièvre, les fraîcheurs, le fait de faire partir, la Malaisie, la dyspnée, la toxine epidermal necrolysis, erythema multiforme, en incluant le syndrome de Stevens-Johnson.

Gastrointestinal : pancreatitis, hépatite, en incluant l'hépatite active chronique, cholestatic la jaunisse, le changement gras dans le foie; et rarement, la cirrhose, l'hépatique fulminant necrosis et hepatoma; anorexie, en vomissant.

Peau : alopécie, pruritus. Une variété de changements de peau (par ex, les nodules, la décoloration, la sécheresse de membranes de peau / membranes muqueuses, change en cheveux/ongles) a été annoncée.

Reproducteur : gynecomastia, perte de libido, le dysfonctionnement érectile.

Oeil : la progression de cataractes (les opacités de lentille), ophthalmoplegia.

Anomalies de laboratoire : transaminases élevé, phosphatase alcalin, γ-glutamyl transpeptidase et bilirubin; anomalies de fonction de thyroïde.

Les Patients adolescents (les âges 10-17 ans)

Dans une étude contrôlée de 48 semaines dans les garçons adolescents avec heFH (n=132) et une étude contrôlée de 24 semaines dans les filles qui étaient au moins 1 an post-menarche avec heFH (n=54), la sécurité et le profil de tolerability des groupes a traité avec lovastatin (10 à 40 mgs tous les jours) était généralement semblable à ce des groupes a traité avec le placebo (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques dans les Patients Adolescents et les PRÉCAUTIONS, l'Utilisation de Pédiatrie).

SURDOSAGE

Après l'administration orale de lovastatin aux souris, la dose mortelle moyenne observée était> 15 g/m ². Cinq volontaires humains en bonne santé ont reçu jusqu'à 200 mgs de lovastatin comme une dose simple sans expériences défavorables cliniquement significatives. Quelques cas de surdosage accidentel ont été annoncés; aucun patient n'avait aucuns symptômes spécifiques et tous les patients récupérés sans sequelae. La dose maximum prise était 5-6 g.

Jusqu'à ce que l'expérience de plus ne soit obtenue, aucun traitement spécifique de surdosage avec lovastatin ne peut être recommandé.

Le dialyzability de lovastatin et de ses métabolites dans l'homme n'est pas connu à présent.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Le patient devrait être placé sur un régime baissant le cholestérol standard avant de recevoir lovastatin les comprimés et devrait se poursuivre sur ce régime pendant le traitement avec les comprimés lovastatin (voir des Directives de Traitement NCEP pour les détails sur la thérapie alimentaire). Les comprimés de Lovastatin devraient être donnés avec les repas.

Patients adultes

La dose de départ recommandée ordinaire est 20 mgs une fois par jour donnés avec le repas du soir. La gamme de dosage recommandée est 10-80 mgs/jours dans le 45 tours ou deux doses divisées; la dose recommandée maximum est 80 mgs/jours. Les doses devraient être individualisées selon le but recommandé de thérapie (voir des Directives NCEP et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les patients exigeant des réductions de LDL-C de 20 % ou plus accomplir leur but (voir des INDICATIONS ET UN USAGE) devraient être commencés sur 20 mgs/jours de comprimés lovastatin. Une dose de départ de 10 mgs peut être considérée pour les patients exigeant de plus petites réductions. Les adaptations devraient être faites aux intervalles de 4 semaines ou plus.

Les niveaux de cholestérol devraient être contrôlés périodiquement et la considération devrait être donnée à la réduction du dosage de comprimés lovastatin si les niveaux de cholestérol tombent de façon significative au-dessous de la gamme visée.

Le dosage dans les Patients prenant Cyclosporine ou Danazol

Dans les patients prenant cyclosporine ou danazol concomitantly avec lovastatin (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis), la thérapie devrait commencer par 10 mgs de comprimés lovastatin et ne devrait pas excéder 20 mgs/jours.

Le dosage dans les Patients prenant Amiodarone ou Verapamil

Dans les patients prenant amiodarone ou verapamil concomitantly avec les comprimés lovastatin, la dose ne devrait pas excéder 40 mgs/jours (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis et des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament, d'Autres actions réciproques de médicament).

Les Patients adolescents (10-17 ans d'âge) avec Hypercholesterolemia Familial Heterozygous

La gamme de dosage recommandée est 10-40 mgs/jours; la dose recommandée maximum est 40 mgs/jours. Les doses devraient être individualisées selon le but recommandé de thérapie (voir des Directives de Comité de Pédiatrie NCEP +†, la PHARMACOLOGIE CLINIQUE et les INDICATIONS ET L'USAGE). Les patients exigeant des réductions de LDL-C de 20 % ou plus accomplir leur but devraient être commencés sur 20 mgs/jours de comprimés lovastatin. Une dose de départ de 10 mgs peut être considérée pour les patients exigeant de plus petites réductions. Les adaptations devraient être faites aux intervalles de 4 semaines ou plus.

Thérapie de Lipid-baisse d'Élément

Les comprimés de Lovastatin sont efficaces seul ou quand utilisé concomitantly avec l'acide de la bile sequestrants. Si les comprimés lovastatin sont utilisés dans la combinaison avec gemfibrozil, d'autre fibrates ou doses se lipid-abaissant (≥1g/day) de niacin, la dose de comprimés lovastatin ne devrait pas excéder 20 mgs/jours (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis et des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).

Le dosage dans les Patients avec l'Insuffisance Rénale

Dans les patients avec l'insuffisance rénale sévère (creatinine l'autorisation <30 millilitres/minutes), les augmentations de dosage au-dessus de 20 mgs/jours devraient être soigneusement considérées et, si jugé nécessaires, exécutées prudemment (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE et les AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

COMMENT FOURNI

Les comprimés de Lovastatin 10 mgs sont des comprimés de couleur vert clair, à la forme ovale, non enduits debossed avec ‘LU’ sur un côté et ‘G01’ de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit :

NDC 68180-467-07          Bouteilles de 60

NDC 68180-467-01          Bouteilles de 100

NDC 68180-467-03          Bouteilles de 1000

NDC 68180-467-05          Bouteilles de 5000

Les comprimés de Lovastatin 20 mgs sont des comprimés bordés, non enduits de couleur vert clair, circulaires, biseautés debossed avec ‘LU’ sur un côté et ‘G02’ de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit :

NDC 68180-468-07          Bouteilles de 60

NDC 68180-468-09          Bouteilles de 90

NDC 68180-468-01          Bouteilles de 100

NDC 68180-468-03          Bouteilles de 1000

NDC 68180-468-05          Bouteilles de 5000

Les comprimés de Lovastatin 40 mgs sont des comprimés non enduits bordés de couleur vert clair, circulaires, biseautés debossed avec ‘LU’ sur un côté et ‘G03’ de l'autre côté. Ils sont fournis comme suit :

NDC 68180-469-07          Bouteilles de 60

NDC 68180-469-09          Bouteilles de 90

NDC 68180-469-01          Bouteilles de 100

NDC 68180-469-03          Bouteilles de 1000

NDC 68180-469-05          Bouteilles de 5000

Stockage

Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15 ° à 30°C (59 ° à 86°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée]. Les comprimés de Lovastatin doivent être protégés de la lumière et conservés dans un récipient bien fermé, résistant de la lumière.

** Kantola, T, et autres, Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4) : 397-402

† Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducroq, M.B., Stephenson, W.P., en Post-commercialisant la Surveillance de Lovastatin et d'Exposition Simvastatin Pendant la Grossesse. Toxicologie Reproductrice. 10 (6) :439-446, 1996.

+† Programme d'Éducation de Cholestérol national (NCEP) : les Points culminants du Rapport du Comité Spécialisé sur les Niveaux de Cholestérol de Sang chez les Enfants et les Adolescents. Pédiatrie. 89 (3) :495-501. 1992.

Fabriqué pour
Lupin Pharmaceuticals, Inc.
Baltimore, Maryland 21202
Les États-Unis

Fabriqué par
Lupin Limité
Goa 403722
L'INDE

Septembre de 2010                                                                        ID# : 222889

LE CHEF DE PAQUET/ÉTIQUETTE AFFICHE LE COMITÉ

Le chef de paquet de 10 mgs de Lovastatin affiche le comité

NDC 68180-467-01

Comprimés de Lovastatin USP 10 mgs

Chaque comprimé contient lovastatin USP 10 mgs

Rx seulement

100 Comprimés

LUPIN

LE CHEF DE PAQUET/ÉTIQUETTE AFFICHE LE COMITÉ

Comité d'Étalage de Chef de 20 mgs de Lovastatin

NDC 68180-468-01

Comprimés de Lovastatin USP 20 mgs

Chaque comprimé contient lovastatin USP 20 mgs

Rx seulement

100 Comprimés

LUPIN

LE CHEF DE PAQUET/ÉTIQUETTE AFFICHE LE COMITÉ

Comité d'Étalage de Chef de 40 mgs de Lovastatin

NDC 68180-469-01

Comprimés de Lovastatin USP 40 mgs

Chaque comprimé contient lovastatin USP 40 mgs

Rx seulement

100 Comprimés

LUPIN


LOVASTATIN 
lovastatin  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)68180-467
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
LOVASTATIN (LOVASTATIN) LOVASTATIN10 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
D&C N° 10 JAUNE 
FD&C N° 2 BLEU 
LACTOSE ANHYDRE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
AMIDON, MAÏS 
BUTYLATED HYDROXYANISOLE 
Caractéristiques de produit
CouleurVERTScore aucun score
FormeOVALEGrandeur6 millimètres
GoûtCode d'empreinte LU; G01
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
168180-467-0760 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
268180-467-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
368180-467-031000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
468180-467-055000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA07829601/11/2007

LOVASTATIN 
lovastatin  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)68180-468
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
LOVASTATIN (LOVASTATIN) LOVASTATIN20 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
D&C N° 10 JAUNE 
FD&C N° 2 BLEU 
LACTOSE ANHYDRE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
AMIDON, MAÏS 
BUTYLATED HYDROXYANISOLE 
Caractéristiques de produit
CouleurVERTScore aucun score
FormeAUTOURGrandeur6 millimètres
GoûtCode d'empreinte LU; G02
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
168180-468-0760 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
268180-468-0990 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
368180-468-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
468180-468-031000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
568180-468-055000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
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LOVASTATIN 
lovastatin  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)68180-469
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
LOVASTATIN (LOVASTATIN) LOVASTATIN40 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
D&C N° 10 JAUNE 
FD&C N° 2 BLEU 
LACTOSE ANHYDRE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
AMIDON, MAÏS 
BUTYLATED HYDROXYANISOLE 
Caractéristiques de produit
CouleurVERTScore aucun score
FormeAUTOURGrandeur8 millimètres
GoûtCode d'empreinte LU; G03
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
168180-469-0760 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
268180-469-0990 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
368180-469-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
468180-469-031000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
568180-469-055000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

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L'étiqueteur - Lupin Pharmaceuticals, Inc (089153071)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Lupin Limité677600414FABRICATION
Révisé : 10/2010Lupin Pharmaceuticals, Inc