CUBICIN

CUBICIN -  l'injection de daptomycin, la poudre, lyophilized, pour la solution  
Cubist Pharmaceuticals, Inc.

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser CUBICIN ® en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour CUBICIN.

CUBICIN ® (daptomycin pour l'injection) pour l'Utilisation Intraveineuse
Approbation américaine initiale : 2003



Pour réduire le développement de bactéries résistantes du médicament et maintenir l'efficacité de CUBICIN et d'autres médicaments antibactériens, CUBICIN devrait être utilisé pour traiter des infections qui sont prouvées ou fortement soupçonné être provoquées par les bactéries.

CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS

Le dosage et l'administration, l'administration la Durée (2.1)11/2010
Le dosage et l'administration, la Préparation de CUBICIN pour
    Administration (2.5)
11/2010
Les avertissements et les Précautions, la Pneumonie d'Eosinophilic (5.3)08/2010
Les avertissements et les Précautions, l'Efficacité Diminuée dans les Patients avec
    Ligne de base modérée Affaiblissement Rénal (5.7)
11/2010

INDICATIONS ET USAGE

CUBICIN est un antibactérien lipopeptide indiqué pour le traitement de :

  • Infections de structure de peau et de peau compliquées (cSSSI) (1.1)
  • Staphylococcus aureus les infections de circulation sanguine (bacteremia), en incluant ceux avec infective dérapé du droit endocarditis (1.2)

CUBICIN n'est pas indiqué pour le traitement de pneumonie. (1.3)


DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Le régime de dosage recommandé pour les patients adultes (2.2, 2.3, 2.4) :
Autorisation de Creatinine
(CLCR)
Régime de dosage
cSSSI
Depuis 7 à 14 jours
S. aureus Bacteremia
Depuis 2 à 6 semaines
*
Administré suite à hemodialysis les jours hemodialysis.
≥30 millilitres/minutes4 mgs/kg une fois toutes les 24 heures6 mgs/kg une fois toutes les 24 heures
<30 millilitres/minutes, en incluant hemodialysis et CAPD4 mgs/kg une fois tous 48 hours*6 mgs/kg une fois tous 48 hours*
  • Administré intraveineusement dans le chlorure de sodium de 0.9 %, par l'injection sur une période de 2 minutes ou par l'injection sur une période de 30 minutes. (2.1, 2.5)
  • N'utilisez pas dans la conjonction avec ReadyMED ® elastomeric les pompes d'injection. (2.7)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

500 mgs lyophilized la poudre pour la reconstitution dans une fiole de l'utilisation simple (3)


CONTRE-INDICATIONS

  • L'hypersensibilité connue à daptomycin (4)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Les réactions d'Anaphylaxis/hypersensitivity (en incluant très grave) : Arrêtez CUBICIN et traitez des signes/symptômes. (5.1)
  • Myopathy et rhabdomyolysis : Contrôlez des niveaux CPK et suivez la douleur de muscle ou la faiblesse; si élevé CPK ou myopathy se produisent, considérez la cessation de CUBICIN. (5.2)
  • Pneumonie d'Eosinophilic : Arrêtez CUBICIN et considérez le traitement avec les stéroïdes systémiques. (5.3)
  • Neuropathie périphérique : le Moniteur pour la neuropathie et considère la cessation. (5.4)
  • Clostridium diarrhée difficile-associée : Évaluez des patients si la diarrhée se produit. (5.5)
  • La persistance ou la rechute S. aureus bacteremia/endocarditis : Exécutez l'essai de susceptibilité et excluez des foyers mis sous séquestre d'infection. (5.6)
  • L'efficacité diminuée a été observée dans les patients avec la ligne de base modérée l'affaiblissement rénal. (5.7)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables le plus cliniquement significatives observées avec 4 mgs/kg CUBICIN (cSSSI les procès) et 6 mgs/kg (S. aureus bacteremia/endocarditis le procès) étaient des épreuves de fonction de foie anormales, CPK élevé, une dyspnée et une pneumonie. (6.1)


Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Cubist Pharmaceuticals, Inc., à 1-866-793-2786 ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.



Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Révisé : 12/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Infections de Structure de Peau et de Peau compliquées

1.2 Staphylococcus aureus les Infections de Circulation sanguine (Bacteremia), en Incluant Ceux avec Infective dérapé du Droit Endocarditis, Provoqué par Methicillin-Susceptible et Methicillin-résistant Isole

1.3 Restrictions d'Utilisation

1.4 Usage

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

 2.1 Durée d'administration

2.2 Infections de Structure de Peau et de Peau compliquées

2.3 Staphylococcus aureus les Infections de Circulation sanguine (Bacteremia), en Incluant Ceux avec Infective dérapé du Droit Endocarditis, Provoqué par Methicillin-Susceptible et Methicillin-résistant Isole

2.4 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

2.5 La préparation de CUBICIN pour l'administration

2.6 Solutions Intraveineuses compatibles

2.7 Incompatibilités

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Réactions d'Anaphylaxis/Hypersensitivity

5.2 Myopathy et Rhabdomyolysis

 5.3 Pneumonie d'Eosinophilic

5.4 Neuropathie périphérique

5.5 Clostridium Diarrhée difficile-associée

5.6 La persistance ou la Rechute S. aureus Bacteremia/Endocarditis

 5.7 L'Efficacité diminuée dans les Patients avec la Ligne de base Modérée l'Affaiblissement Rénal

5.8 Actions réciproques d'essai de laboratoire du médicament

5.9 Micro-organismes non-susceptibles

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Post-Marketing de l'Expérience

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 HMG-CoA Reductase Inhibiteurs

7.2 Actions réciproques d'essai de laboratoire du médicament

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

12.4 Microbiologie

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Infections de Structure de Peau et de Peau compliquées

14.2 S. aureus Bacteremia/Endocarditis

15 RÉFÉRENCES

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

CUBICIN ® (daptomycin pour l'injection)

1 INDICATIONS ET USAGE

CUBICIN est indiqué pour le traitement des infections énumérées ci-dessous.

1.1 Infections de Structure de Peau et de Peau compliquées

Les infections de structure de peau et de peau compliquées (cSSSI) provoqué par susceptible isolent des bactéries positives du Gramme suivantes : Staphylococcus aureus (en incluant methicillin-résistant isole), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis et Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible isole seulement).

1.2 Staphylococcus aureus les Infections de Circulation sanguine (Bacteremia), en Incluant Ceux avec Infective dérapé du Droit Endocarditis, Provoqué par Methicillin-Susceptible et Methicillin-résistant Isole

Staphylococcus aureus les infections de circulation sanguine (bacteremia), en incluant ceux avec infective dérapé du droit endocarditis, provoqué par methicillin-susceptible et methicillin-résistant isole.

1.3 Restrictions d'Utilisation

CUBICIN n'est pas indiqué pour le traitement de pneumonie.

CUBICIN n'est pas indiqué pour le traitement d'infective gauche dérapé endocarditis en raison de S. aureus. L'essai clinique de CUBICIN dans les patients avec S. aureus les infections de circulation sanguine a inclus des données limitées des patients avec infective gauche dérapé endocarditis; les résultats dans ces patients étaient pauvres [voir des Essais cliniques (14.2)]. CUBICIN n'a pas été étudié dans les patients avec la valve prothétique endocarditis.

1.4 Usage

Les échantillons appropriés pour l'examen microbiologique devraient être obtenus pour isoler et identifier les agents pathogènes causatifs et déterminer leur susceptibilité à daptomycin.

Pour réduire le développement de bactéries résistantes du médicament et maintenir l'efficacité de CUBICIN et d'autres médicaments antibactériens, CUBICIN devrait être utilisé seulement pour traiter des infections qui sont prouvées ou fortement soupçonné être provoquées par les bactéries susceptibles.

Quand la culture et les renseignements de susceptibilité sont disponibles, ils devraient être considérés dans le choix ou le fait de modifier la thérapie antibactérienne. Faute de telles données, l'épidémiologie locale et les dessins de susceptibilité peuvent contribuer à la sélection empirique de thérapie. La thérapie empirique peut être lancée en attendant des résultats d'essai.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

 2.1 Durée d'administration

 CUBICIN devrait être administré intraveineusement par l'injection sur une période de deux (2) minute ou par l'injection sur une période de trente (30) minute.

2.2 Infections de Structure de Peau et de Peau compliquées

CUBICIN 4 mgs/kg devrait être administré intraveineusement dans l'injection de chlorure de sodium de 0.9 % une fois toutes les 24 heures depuis 7 à 14 jours.

2.3 Staphylococcus aureus les Infections de Circulation sanguine (Bacteremia), en Incluant Ceux avec Infective dérapé du Droit Endocarditis, Provoqué par Methicillin-Susceptible et Methicillin-résistant Isole

CUBICIN 6 mgs/kg devrait être administré intraveineusement dans l'injection de chlorure de sodium de 0.9 % une fois toutes les 24 heures depuis 2 à 6 semaines. Il y a des données de sécurité limitées pour l'utilisation de CUBICIN depuis plus de 28 jours de thérapie. Dans le procès de la Phase 3, il y avait un total de 14 patients qui ont été traités CUBICIN depuis plus de 28 jours.

2.4 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

Le régime de dosage recommandé pour les patients avec l'autorisation creatinine (CLCR) <30 millilitres/minutes, en incluant ceux sur hemodialysis ou dialyse peritoneal ambulatoire continue (CAPD), est 4 mgs/kg (cSSSI) ou 6 mgs/kg (S. aureus les infections de circulation sanguine) une fois toutes les 48 heures (la Table 1). Quand possible, CUBICIN devrait être administré suite à l'achèvement de hemodialysis les jours hemodialysis [voir des Avertissements et des Précautions (5.2, 5.7), l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].

La table 1. Le Dosage recommandé de CUBICIN dans les Patients Adultes
Autorisation de Creatinine
(CLCR)
Régime de dosage
cSSSIS. Infections de Circulation sanguine d'aureus
*
Quand possible, administrez CUBICIN suite à l'achèvement de hemodialysis les jours hemodialysis.
≥30 millilitres/minutes4 mgs/kg une fois toutes les 24 heures6 mgs/kg une fois toutes les 24 heures
<30 millilitres/minutes, en incluant hemodialysis et CAPD4 mgs/kg une fois tous 48 hours*6 mgs/kg une fois tous 48 hours*

2.5 La préparation de CUBICIN pour l'administration

CUBICIN est fourni dans les fioles de l'utilisation simple, chacun contenant 500 mgs daptomycin comme un stérile, lyophilized la poudre. Les contenus d'une fiole CUBICIN devraient être reconstitués, en utilisant la technique aseptique, à 50 mgs/millilitres comme suit :

 
Notez : Pour minimiser la mousse, ÉVITEZ l'agitation vigoureuse ou la secousse de la fiole pendant ou après la reconstitution.
  1. Enlevez la chiquenaude de polypropylène - de la casquette de la fiole CUBICIN pour exposer la portion centrale du bouchon de caoutchouc.
  2. Transférez lentement 10 millilitres d'injection de chlorure de sodium de 0.9 % par le centre du bouchon de caoutchouc dans la fiole CUBICIN, en montrant l'aiguille de transfert vers le mur de la fiole.
  3. Garantissez que toute la poudre CUBICIN est mouillée en faisant tourner doucement la fiole.
  4. Permettez au produit mouillé d'être paisible depuis 10 minutes.
  5. Tournez doucement ou le tourbillon les contenus de fiole depuis quelques minutes, comme nécessaire, pour obtenir une solution complètement reconstituée.

 Pour intraveineux (IV) l'injection pour la durée de 2 minutes, administrez le volume approprié de CUBICIN reconstitué (la concentration de 50 mgs/millilitres).

Pour IV injection pour la durée de 30 minutes, le volume approprié de CUBICIN reconstitué (la concentration de 50 mgs/millilitres) devrait être plus loin dilué, en utilisant la technique aseptique, dans 50 millilitres IV sac d'injection contenant l'injection de chlorure de sodium de 0.9 %.

Les produits de médicament de Parenteral devraient être inspectés visuellement pour l'affaire de particulate avant l'administration.

Aucun agent de conservation ou agent bacteriostatic ne sont présents dans ce produit. La technique aseptique doit être utilisée dans la préparation de finale IV solution. Les études de stabilité ont montré que la solution reconstituée est ferme dans la fiole depuis 12 heures à la température de pièce et jusqu'à 48 heures si conservé sous la réfrigération à 2 à 8°C (36 à 46°F).

La solution diluée est ferme dans le sac d'injection depuis 12 heures à la température de pièce et 48 heures si conservé sous la réfrigération. Le temps de stockage combiné (la solution reconstituée dans la fiole et la solution diluée dans le sac d'injection) ne devrait pas excéder 12 heures à la température de pièce ou 48 heures sous la réfrigération.

Les fioles de CUBICIN sont pour l'utilisation simple seulement.

2.6 Solutions Intraveineuses compatibles

CUBICIN est compatible avec l'injection de chlorure de sodium de 0.9 % et a produit du lait l'injection de Ringer.

2.7 Incompatibilités

CUBICIN n'est pas compatible avec les diluants contenant le dextrose.

CUBICIN ne devrait pas être utilisé dans la conjonction avec ReadyMED ® elastomeric les pompes d'injection (Cardinal Health, Inc.). Les études de stabilité de solutions CUBICIN conservées dans ReadyMED ® elastomeric les pompes d'injection ont identifié une impureté le lessivage (2-mercaptobenzothiazole) de ce système de pompe dans la solution CUBICIN.

Puisque données seulement limitées sont disponibles sur la compatibilité de CUBICIN avec d'autres IV substances, les additifs et d'autres médications ne devraient pas être ajoutés aux fioles de l'utilisation simple CUBICIN ou aux sacs d'injection, ou infusés simultanément par la même IV ligne. Si la même IV ligne est utilisée pour l'injection séquentielle de différents médicaments, la ligne devrait être faite partir avec une solution intraveineuse compatible auparavant et après l'injection avec CUBICIN.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

500 mgs daptomycin comme un stérile, jaune pâle à la poudre lyophilized marron clair pour la reconstitution dans une fiole de l'utilisation simple.

4 CONTRE-INDICATIONS

CUBICIN est contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité connue à daptomycin.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Réactions d'Anaphylaxis/Hypersensitivity

Les réactions d'Anaphylaxis/hypersensitivity ont été annoncées avec l'utilisation d'agents antibactériens, en incluant CUBICIN et peuvent être très graves. Si une réaction allergique à CUBICIN se produit, arrêtez le médicament et instituez la thérapie appropriée [voir des Réactions Défavorables (6.2)].

5.2 Myopathy et Rhabdomyolysis

Myopathy, défini comme la douleur de muscle ou la faiblesse de muscle dans la conjonction avec les augmentations dans creatine phosphokinase (CPK) évalue à plus grand que 10 fois la limite supérieure de normaux (ULN), a été annoncé avec l'utilisation de CUBICIN. Rhabdomyolysis, avec ou sans échec rénal aigu, a été annoncé [voir des Réactions Défavorables (6.2)].

Les patients recevant CUBICIN devraient être contrôlés pour le développement de douleur de muscle ou de faiblesse, particulièrement des extrémités distal. Dans les patients qui reçoivent CUBICIN, les niveaux de CPK devraient être contrôlés chaque semaine et plus fréquemment dans les patients qui ont reçu récent préalable ou la thérapie d'élément avec un HMG-CoA reductase l'inhibiteur ou dans qui les élévations dans CPK se produisent pendant le traitement avec CUBICIN.

Dans les patients avec l'affaiblissement rénal, tant la fonction rénale que CPK devraient être contrôlés plus fréquemment que dès que chaque semaine [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Dans les études de la Phase 1 et les essais cliniques de la Phase 2, les élévations de CPK avaient l'air d'être plus fréquentes quand CUBICIN a été dosé plus qu'une fois tous les jours. Donc, CUBICIN ne devrait pas être dosé plus fréquemment qu'une fois par jour.

CUBICIN devrait être arrêté dans les patients avec les signes inexpliqués et les symptômes de myopathy dans la conjonction avec les élévations CPK aux niveaux> 1 000 U/L (~5× ULN) et dans les patients sans symptômes annoncés qui ont marqué des élévations dans CPK, avec les niveaux> 2 000 U/L (10× ULN). En plus, la considération devrait être donnée au fait de suspendre d'agents associés à rhabdomyolysis, tels que HMG-CoA reductase les inhibiteurs, temporairement dans les patients recevant CUBICIN [voir des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

 5.3 Pneumonie d'Eosinophilic

 La pneumonie d'Eosinophilic a été annoncée dans les patients recevant CUBICIN [voir des Réactions Défavorables (6.2)]. Dans les cas annoncés associés à CUBICIN, les patients ont développé la fièvre, la dyspnée avec l'insuffisance respiratoire hypoxic et les infiltrations pulmonaires diffuses. En général, les patients ont développé la pneumonie eosinophilic 2 à 4 semaines après avoir commencé CUBICIN et se sont améliorés quand CUBICIN a été arrêté et la thérapie de stéroïde a été lancée. La récurrence de pneumonie eosinophilic après la réexposition a été annoncée. Les patients qui développent ces signes et symptômes en recevant CUBICIN devraient subir l'évaluation médicale rapide et CUBICIN devrait être arrêté immédiatement. Le traitement avec les stéroïdes systémiques est recommandé.

5.4 Neuropathie périphérique

Les cas de neuropathie périphérique ont été annoncés pendant le CUBICIN post-commercialisant l'expérience [voir des Réactions Défavorables (6.2)]. Donc, les médecins devraient être alertes aux signes et aux symptômes de neuropathie périphérique dans les patients recevant CUBICIN.

5.5 Clostridium Diarrhée difficile-associée

Clostridium la diarrhée difficile-associée (CDAD) a été annoncée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens systémiques, en incluant CUBICIN et peut varier dans la sévérité de la diarrhée légère à la colite fatale [voir des Réactions Défavorables (6.2)]. Le traitement avec les agents antibactériens change la flore normale du côlon, en menant à la croissance excessive de C. difficile.

C. difficile produit de toxines A et B, qui contribuent au développement de CDAD. Les efforts produisant l'hyper-toxine de C. difficile la cause la morbidité augmentée et la mortalité, comme ces infections peuvent être réfractaires à la thérapie antimicrobienne et peuvent exiger colectomy. CDAD doit être considéré dans tous les patients qui présentent la diarrhée suite à l'utilisation antibactérienne. L'histoire médicale prudente est nécessaire parce que l'on a annoncé que CDAD se produit plus de 2 mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si CDAD est soupçonné ou confirmé, l'utilisation antibactérienne en cours non dirigée contre C. difficile aurait besoin d'être arrêtée. Appropriez-vous du liquide et une direction d'électrolyte, une addition d'un supplément de protéine, un traitement antibactérien de C. difficile et l'évaluation chirurgicale devrait être instituée comme cliniquement indiqué.

5.6 La persistance ou la Rechute S. aureus Bacteremia/Endocarditis

Les patients avec la persistance ou la rechute S. aureus bacteremia/endocarditis ou la pauvre réponse clinique devraient avoir des cultures de sang répétées. Si une culture de sang est positive pour S. aureus, le minimum la concentration inhibitrice (MIC) l'essai de susceptibilité du solitaire devrait être exécuté en utilisant une procédure standardisée et l'évaluation diagnostique du patient devrait être exécutée pour exclure des foyers mis sous séquestre d'infection. Appropriez-vous l'intervention chirurgicale (par ex, debridement, l'enlèvement d'appareils prothétiques, chirurgie de remplacement de valve) et/ou la considération d'un changement dans le régime antibactérien peut être exigée.

L'échec de traitement en raison de la persistance ou de la rechute S. aureus bacteremia/endocarditis peut être en raison de la susceptibilité daptomycin réduite (comme attesté en augmentant MIC du S. aureus solitaire) [voir des Essais cliniques (14.2)].

 5.7 L'Efficacité diminuée dans les Patients avec la Ligne de base Modérée l'Affaiblissement Rénal

 Il y a des données limitées disponibles des essais cliniques cSSSI concernant l'efficacité clinique de traitement daptomycin dans les patients avec CrCL <50 millilitres/minutes; seulement 31/534 (6 %) les patients ont traité avec daptomycin dans l'intention au plaisir (ITT) la population avait une ligne de base CrCL <50 millilitres/minutes. La table 2 montre le nombre de patients par CrCL et groupe de traitement qui étaient des succès cliniques dans les procès cSSSI.

La table 2. Les Taux de Succès cliniques par le Groupe de Traitement et la Fonction Rénale dans le Daptomycin cSSSI les Essais cliniques (la Population : ITT)
 CrCLTaux de succès
n/N (%)
Daptomycin
4 mgs/kg q24h
Comparator
 50-70 millilitres/minutes25/38 (66 %)30/48 (63 %)
 30-<50 millilitres/minutes7/15 (47 %)20/35 (57 %)

 Dans une analyse de sous-groupe de la population ITT dans le S. aureus bacteremia/endocarditis le procès, les taux de succès cliniques, comme déterminé par un Comité de Jugement aveuglé du traitement [voient que les Essais cliniques (14.2)], dans les patients daptomycin-traités étaient inférieurs dans les patients avec la ligne de base CrCL <50 millilitres/minutes (la Table 3). Une diminution de l'ampleur montrée dans la Table 3 n'a pas été observée dans les patients comparator-traités.

La table 3. Les Taux de Succès de Comité de jugement à TOC En couches par Baseline Creatinine Clearance dans le S. aureus Bacteremia/Endocarditis le Procès (la Population : ITT)
 Ligne de base CrCLTaux de succès
n/N (%)
DaptomycinComparator
BacteremiaDérapé du droit
Infective Endocardtis
BacteremiaDérapé du droit
Infective Endocardtis
 > 80 millilitres/minutes30/50 (60 %)7/14 (50 %)19/42 (45 %)5/11 (46 %)
 50-80 millilitres/minutes12/26 (46 %)1/4 (25 %)13/31 (42 %)1/2 (50 %)
 30-50 millilitres/minutes2/14 (14 %)0/1 (0 %)7/17 (41 %)1/1 (100 %)

 Considérez ces données en choisissant la thérapie antibactérienne pour l'utilisation dans les patients avec la ligne de base modéré à l'affaiblissement rénal sévère.

5.8 Actions réciproques d'essai de laboratoire du médicament

On a remarqué que les concentrations de plasma cliniquement pertinentes de daptomycin provoquent un faux prolongement dépendant de la concentration significatif de temps prothrombin (PT) et l'élévation de Rapport Normalisé international (INR) quand certain recombinant thromboplastin les réactifs sont utilisés pour l'essai [voir des Actions réciproques de laboratoire du Médicament (7.2)].

5.9 Micro-organismes non-susceptibles

L'utilisation d'antibacterials peut promouvoir la croissance excessive de micro-organismes non-susceptibles. Si la superinfection se produit pendant la thérapie, les mesures appropriées devraient être prises.

Le fait de prescrire CUBICIN faute d'une infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée ne fournira pas probablement d'avantage au patient et augmente le risque du développement de bactéries résistantes du médicament.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables suivantes sont décrites, ou décrites dans le plus grand détail, dans d'autres sections :

-
Les réactions d'Anaphylaxis/hypersensitivity [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)]
-
Myopathy et rhabdomyolysis [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)]
-
La pneumonie d'Eosinophilic [voit des Avertissements et des Précautions (5.3)]
-
La neuropathie périphérique [voit des Avertissements et des Précautions (5.4)]
-
Le Rapport Normalisé international augmenté (INR) / a prolongé le temps prothrombin [voir des Avertissements et des Précautions (5.8) et des Actions réciproques d'essai de laboratoire du Médicament (7.2)]

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés avec les taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Les essais cliniques se sont inscrits 1 864 patients ont traité avec CUBICIN et 1 416 a traité avec comparator.

Procès d'Infection de Structure de Peau et de Peau compliqués

Dans les procès d'infection de structure de peau et de peau compliqués de la Phase 3, CUBICIN a été arrêté dans 15/534 (2.8 %) les patients en raison d'une réaction défavorable, pendant que comparator a été arrêté dans 17/558 (3.0 %) les patients.

Les taux des réactions défavorables les plus communes, organisées par le système de corps, observé dans cSSSI (CUBICIN de 4 mgs/kg) les patients sont affichés par la Table 4.

La table 4. L'incidence de Réactions Défavorables qui se sont Produites dans 2 % de Patients dans le Groupe de Traitement CUBICIN et ≥ les Groupes de Traitement Comparator dans la Phase 3 cSSSI les Procès
Réaction défavorablePatients (%)
CUBICIN 4 mgs/kg
(N=534)
Comparator*
(N=558)
*
Comparator : vancomycin (1 g IV q12h) ou une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal (c'est-à-dire, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, ou flucloxacillin; 4 à 12 g/day IV dans les doses divisées).
Désordres de Gastrointestinal
    Diarrhée5.24.3
Désordres de système nerveux
    Mal de tête5.45.4
    Vertige2.22.0
Désordres de Peau / désordres Sous-cutanés
    Rougeurs4.33.8
Enquêtes diagnostiques
    Épreuves de fonction de foie anormales3.01.6
    CPK élevé2.81.8
Infections
    Infections d'étendue urinaires2.40.5
Désordres vasculaires
    Hypotension2.41.4
Désordres respiratoires
    Dyspnée2.11.6

Les réactions défavorables liées du médicament (peut-être ou probablement lié du médicament) cela s'est produit dans <1 % de patients recevant CUBICIN dans les procès cSSSI est comme suit :

Corps dans l'ensemble : la fatigue, la faiblesse, les rigueurs, le fait de faire partir, l'hypersensibilité

Système de Sang / Système Lymphatique : leukocytosis, thrombocytopenia, thrombocytosis, eosinophilia, le Rapport Normalisé international augmenté (INR)

Système cardiovasculaire : supraventricular arrhythmia

Système de Dermatologic : eczéma

Système digestif : la distension abdominale, stomatitis, la jaunisse, a augmenté le lactate de sérum dehydrogenase

Système du métabolisme/Nutritif : hypomagnesemia, bicarbonate de sérum augmenté, dérangement d'électrolyte

Système de Musculoskeletal : myalgia, crampes du muscle, faiblesse de muscle, arthralgia

Système nerveux : le vertige, le changement de statut mental, paresthesia

Sentiments spéciaux : dérangement de goût, irritation d'oeil

S. aureus Bacteremia/Endocarditis Procès

Dans le S. aureus bacteremia/endocarditis le procès, CUBICIN a été arrêté dans 20/120 (16.7 %) les patients en raison d'une réaction défavorable, pendant que comparator a été arrêté dans 21/116 (18.1 %) les patients.

Les infections négatives du Gramme sérieuses (en incluant des infections de circulation sanguine) ont été annoncées dans 10/120 (8.3 %) CUBICIN-traités et 0/115 les patients comparator-traités. Les patients Comparator-traités ont reçu la thérapie double qui a inclus gentamicin initial depuis 4 jours. Les infections ont été annoncées pendant le traitement et pendant la première et dernière suite. Les infections négatives du gramme ont inclus cholangitis, pancreatitis alcoolisé, sternal osteomyelitis/mediastinitis, infarctus d'intestin, la maladie de Crohn périodique, septicité de ligne périodique et urosepsis périodique provoqué par un certain nombre de différentes bactéries négatives du Gramme.

Les taux des réactions défavorables les plus communes, organisées par la Classe d'Organe de Système (SOC), observé dans S. aureus bacteremia/endocarditis (CUBICIN de 6 mgs/kg) les patients sont affichés par la Table 5.

La table 5. L'incidence de Réactions Défavorables qui se sont Produites dans 5 % de Patients dans le Groupe de Traitement CUBICIN et ≥ au Groupe de Traitement Comparator dans le S. aureus Bacteremia/Endocarditis le Procès
Reaction* DéfavorablePatients
n (%)
CUBICIN 6 mgs/kg
(N=120)
Comparator
(N=116)
*
NO., pas autrement spécifié.
Comparator : vancomycin (1 g IV q12h) ou une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal (c'est-à-dire, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, ou flucloxacillin; 2 g IV q4h), chacun avec la dose basse initiale gentamicin.
Infections et infestations
    NO. de septicité6 (5 %)3 (3 %)
    Bacteremia6 (5 %)0 (0 %)
Désordres de Gastrointestinal
    NO. de douleur abdominal7 (6 %)4 (3 %)
Désordres généraux et conditions de site d'administration
    Douleur de poitrine8 (7 %)7 (6 %)
    NO. d'oedème8 (7 %)5 (4 %)
Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal
    Douleur de Pharyngolaryngeal10 (8 %)2 (2 %)
Peau et désordres de tissu sous-cutanés
    Pruritus7 (6 %)6 (5 %)
    Le fait de suer a augmenté6 (5 %)0 (0 %)
Désordres psychiatriques
    Insomnie11 (9 %)8 (7 %)
Enquêtes
    Le sang creatine phosphokinase augmenté8 (7 %)1 (1 %)
Désordres vasculaires
    NO. d'hypertension7 (6 %)3 (3 %)

Les réactions suivantes, non incluses au-dessus, ont été annoncées comme peut-être ou probablement liées du médicament dans le groupe CUBICIN-traité :

Sang et Désordres de Système Lymphatiques : eosinophilia, lymphadenopathy, thrombocythemia, thrombocytopenia

Désordres cardiaques : atrial fibrillation, atrial le battement, l'arrêt cardiaque

Oreille et Désordres de Labyrinthe : tinnitus

Désordres d'oeil : la vision s'est brouillée

Désordres de Gastrointestinal : la bouche sèche, epigastric la gêne, gingival la douleur, hypoesthesia oral

Infections et Infestations : NO. d'infection de candidal, candidiasis vaginal, fungemia, candidiasis oral, l'infection d'étendue urinaire fongique

Enquêtes : le sang phosphoreux augmenté, le sang que phosphatase alcalin a augmenté, INR a augmenté, l'épreuve de fonction de foie anormale, alanine aminotransferase augmenté, aspartate aminotransferase augmenté, prothrombin le temps prolongé

Métabolisme et Désordres de Nutrition : l'appétit a diminué NO.

Musculoskeletal et Désordres de Tissu conjonctif : myalgia

Désordres de Système nerveux : dyskinesia, paresthesia

Désordres psychiatriques : NO. d'hallucination

Désordres rénaux et Urinaires : proteinuria, NO. d'affaiblissement rénal

Peau et Désordres de Tissu Sous-cutanés : pruritus a généralisé, les rougeurs vesicular

D'autres Procès

Dans les procès de la Phase 3 de pneumonie acquise par la communauté (la CASQUETTE), le taux de mortalité et les taux d'événements défavorables cardiorespiratory sérieux étaient plus hauts dans les patients CUBICIN-traités que dans les patients comparator-traités. Ces différences étaient en raison du manque d'efficacité thérapeutique de CUBICIN dans le traitement de CASQUETTE dans les patients connaissant ces événements défavorables [voir des Indications et un Usage (1.3)].

Changements de laboratoire

Procès d'Infection de Structure de Peau et de Peau compliqués

Dans la Phase 3 cSSSI les procès de CUBICIN à une dose de 4 mgs/kg, les élévations dans CPK ont été annoncées comme les événements défavorables cliniques dans 15/534 les patients CUBICIN-traités (de 2.8 %), comparés avec 10/558 (1.8 %) les patients comparator-traités. Des 534 patients traités CUBICIN, 1 (0.2 %) avait des symptômes de douleur de muscle ou de faiblesse associée aux élévations CPK à plus grand que 4 fois la limite supérieure de normaux (ULN). Les symptômes résolus au cours de 3 jours et de CPK sont revenus à normal au cours de 7 à 10 jours après que le traitement a été arrêté [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]. La table 6 résume les changements de CPK de la Ligne de base à la Fin de Thérapie dans les procès cSSSI.

La table 6. L'incidence d'Élévations CPK de la Ligne de base pendant la Thérapie dans le Groupe de Traitement CUBICIN ou dans les Groupes de Traitement Comparator dans la Phase 3 cSSSI les Procès
Changement dans CPKTous les PatientsPatients avec
CPK normal à la Ligne de base
CUBICIN
(N=430)
Comparator*
(N=459)
CUBICIN
(N=374)
Comparator*
(N=392)
%n%n%n%n
Notez : les Élévations dans CPK observé dans les patients ont traité avec CUBICIN ou comparator n'étaient pas cliniquement ou statistiquement de façon significative différents.
*
Comparator : vancomycin (1 g IV q12h) ou une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal (c'est-à-dire, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, ou flucloxacillin; 4 à 12 g/day IV dans les doses divisées).
ULN (La Limite supérieure de Normaux) est défini comme 200 U/L.
Aucune Augmentation90.739091.141891.234191.1357
Valeur maximum> 1× ULN 9.3408.9418.8338.935
> 2× ULN4.9214.8223.7143.112
> 4× ULN1.461.571.141.04
> 5× ULN1.460.421.140.00
> 10× ULN0.520.210.210.00

S. aureus Bacteremia/Endocarditis Procès

Dans le S. aureus bacteremia/endocarditis le procès, à une dose de 6 mgs/kg, 11/120 les patients CUBICIN-traités (de 9.2 %), en incluant deux patients avec la ligne de base les niveaux de CPK> 500 U/L, avait des élévations CPK aux niveaux> 500 U/L, comparés avec 1/116 (0.9 %) les patients comparator-traités. Des 11 patients CUBICIN-traités, 4 avait préalable ou le traitement d'élément avec un HMG-CoA reductase l'inhibiteur. Trois de ces 11 patients CUBICIN-traités ont arrêté la thérapie en raison de l'élévation CPK, pendant qu'un patient comparator-traité n'a pas arrêté de thérapie [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].

6.2 Post-Marketing de l'Expérience

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de CUBICIN. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.

Désordres de Système immunitaire : anaphylaxis; les réactions d'hypersensibilité, en incluant pruritus, les ruches, l'essoufflement, la déglutition de difficulté, truncal erythema et eosinophilia pulmonaire [voient des Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5.1)]

Infections et Infestations : Clostridium la diarrhée difficile-associée [voient des Avertissements et des Précautions (5.5)]

Désordres de Musculoskeletal : myoglobin a augmenté; rhabdomyolysis (quelques rapports ont impliqué des patients a traité concurremment avec CUBICIN et HMG-CoA reductase les inhibiteurs) [voir des Avertissements et des Précautions (5.2), des Actions réciproques de Médicament (7.1) et une Pharmacologie Clinique (12.3)]

Désordres respiratoires, Thoraciques et Mediastinal : la toux, eosinophilic la pneumonie [voient des Avertissements et des Précautions (5.3)]

Désordres de Système nerveux : la neuropathie périphérique [voit des Avertissements et des Précautions (5.4)]

Peau et Désordres de Tissu Sous-cutanés : les réactions de peau sérieuses, en incluant le syndrome de Stevens-Johnson et les rougeurs vesiculobullous (avec ou sans participation membraneuse muqueuse)

Désordres de Gastrointestinal : nausée, en vomissant

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 HMG-CoA Reductase Inhibiteurs

Dans les sujets en bonne santé, l'administration d'élément de CUBICIN et de simvastatin n'avait aucun effet sur les concentrations de dépression de plasma de simvastatin et il n'y avait aucun rapport de myopathy squelettique [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Cependant, les inhibiteurs de HMG-CoA reductase peuvent provoquer myopathy, qui est manifesté comme la douleur de muscle ou la faiblesse associée aux niveaux élevés de creatine phosphokinase (CPK). Dans la Phase 3 S. aureus bacteremia/endocarditis le procès, certains patients qui ont reçu préalable ou le traitement d'élément avec un HMG-CoA reductase l'inhibiteur se sont développés CPK élevés [voient des Réactions Défavorables (6.1)]. L'expérience avec le coadministration de HMG-CoA reductase les inhibiteurs et CUBICIN dans les patients est limitée; donc, la considération devrait être donnée au fait de suspendre l'utilisation de HMG-CoA reductase des inhibiteurs temporairement dans les patients recevant CUBICIN.

7.2 Actions réciproques d'essai de laboratoire du médicament

On a remarqué que les concentrations de plasma cliniquement pertinentes de daptomycin provoquent un faux prolongement dépendant de la concentration significatif de temps prothrombin (PT) et l'élévation de Rapport Normalisé international (INR) quand certain recombinant thromboplastin les réactifs sont utilisés pour l'essai. La possibilité d'un résultat de PT/INR erronément élevé en raison de l'action réciproque avec un recombinant thromboplastin le réactif peut être minimisée en tirant des échantillons pour PT ou INR évaluant près du temps de concentrations de plasma de dépression de daptomycin. Cependant, les concentrations daptomycin suffisantes peuvent être présentes à la dépression de provoquer l'action réciproque.

Si affronté avec anormalement haut PT/INR ont pour résultat un patient étant traité CUBICIN, on recommande que les praticiens :

  1. Répétez l'évaluation de PT/INR, en demandant que l'échantillon être tirés juste avant la dose CUBICIN suivante (c'est-à-dire, lors de la concentration de dépression). Si la valeur de PT/INR obtenue à la dépression reste considérablement élevée au-dessus ce qui serait autrement attendu, considérer PT/INR évaluant le fait d'utiliser une méthode alternative.
  2. Évaluez pour d'autres causes de résultats de PT/INR anormalement élevés.

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Effets de Teratogenic : Catégorie de Grossesse B

Reproducteur et les études de teratology exécutées dans les rats et les lapins aux doses de jusqu'à 75 mgs/kg (2 et 4 fois la dose humaine de 6 mgs/kg, respectivement, sur une base de région de surface de corps) n'a révélé aucune évidence de mal au foetus en raison de daptomycin. Il n'y a, cependant, aucun procès adéquat et bien contrôlé dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, CUBICIN devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel emporte sur le risque possible.

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si daptomycin est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand CUBICIN est administré aux femmes infirmières.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de CUBICIN dans les patients moins l'âge de 18 ans n'ont pas été établies.

8.5 Utilisation gériatrique

Des 534 patients traités CUBICIN dans la Phase 3 a contrôlé des essais cliniques d'infections de structure de peau et de peau compliquées (cSSSI), 27 % étaient 65 ans d'âge ou plus vieil et 12 % étaient 75 ans d'âge ou plus vieux. Des 120 patients traités CUBICIN dans la Phase 3 a contrôlé l'essai clinique de S. aureus bacteremia/endocarditis, 25 % étaient 65 ans d'âge ou plus vieil et 16 % étaient 75 ans d'âge ou plus vieux. Dans les essais cliniques de la Phase 3 de cSSSI et de S. aureus bacteremia/endocarditis, les taux de succès cliniques étaient inférieurs dans les patients 65 ans d'âge que dans les patients <65 ans d'âge. En plus, de jeunes du traitement événements défavorables étaient plus répandu dans les patients 65 ans d'âge que dans les patients <65 ans d'âge.

L'exposition de daptomycin était plus haute dans les sujets assez âgés en bonne santé que dans de jeunes sujets en bonne santé. Cependant, aucune adaptation de dosage CUBICIN n'est justifiée pour les patients assez âgés avec l'autorisation creatinine (CLCR) ≥30 millilitres/minutes [voient le Dosage et l'administration (2.4) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].

8.6 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

Daptomycin est éliminé essentiellement par les reins; donc, une modification de dosage CUBICIN est recommandée pour les patients avec CLCR <30 millilitres/minutes, en incluant des patients recevant hemodialysis ou une dialyse peritoneal ambulatoire continue (CAPD). Dans les patients avec l'affaiblissement rénal, tant la fonction rénale que creatine phosphokinase (CPK) devrait être contrôlé plus fréquemment que dès que chaque semaine [voir le Dosage et l'administration (2.4), les Avertissements et les Précautions (5.2, 5.7) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].

10 SURDOSAGE

En cas du surdosage, le soin d'un grand secours est conseillé avec l'entretien de filtration glomerular. Daptomycin est dégagé lentement du corps par hemodialysis (environ 15 % de la dose administrée sont enlevés plus de 4 heures) et par la dialyse peritoneal (environ 11 % de la dose administrée sont enlevés plus de 48 heures). L'utilisation de membranes de dialyse du haut flux pendant 4 heures de hemodialysis peut augmenter le pourcentage de dose a déménagé comparé avec cela enlevé par les membranes du flux bas.

11 DESCRIPTION

CUBICIN contient daptomycin, un agent antibactérien lipopeptide cyclique tiré de la fermentation de Streptomyces roseosporus.  Le nom chimique est N-decanoyl-L-tryptophyl-D-asparaginyl-L-aspartyl-L-threonylglycyl-L-ornithyl-L-aspartyl-D-alanyl-L-aspartylglycyl-D-seryl-threo-3-methyl-L-glutamyl-3-anthraniloyl-L-alanine 1-lactone. La structure chimique est :

Structure chimique

La formule empirique est C72H101N17O26; le poids moléculaire est 1620.67. CUBICIN est fourni dans une fiole de l'utilisation simple comme un stérile, sans agent de conservation, jaune pâle à marron clair, lyophilized le gâteau contenant environ 500 mgs de daptomycin pour intraveineux (IV) l'utilisation suite à la reconstitution avec l'injection de chlorure de sodium de 0.9 % [voit le Dosage et l'administration (2.5)]. Le seul ingrédient inactif est l'hydroxyde de sodium, qui est utilisé dans les quantités minimales pour l'adaptation de ph. Les solutions fraîchement reconstituées de CUBICIN varient dans la couleur de jaune pâle à marron clair.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Daptomycin est un médicament antibactérien [voir la Microbiologie (12.4)].

12.2 Pharmacodynamics

Basé sur les modèles d'animal d'infection, l'activité antimicrobienne de daptomycin a l'air de corréler avec l'AUC/MIC (la région sous la courbe/minimum fois de la concentration la concentration inhibitrice) le rapport pour de certains agents pathogènes, en incluant S. aureus.  Le principal paramètre pharmacokinetic/pharmacodynamic le mieux associé à la cure clinique et microbiologique n'a pas été élucidé dans les essais cliniques avec CUBICIN.

12.3 Pharmacokinetics

CUBICIN Administré sur une Période de 30 minutes

Le moyen et l'écart-type (SD) pharmacokinetic les paramètres de daptomycin à permanent suivant intraveineux (IV) l'administration de CUBICIN sur une période de 30 minutes à 4 à 12 mgs/kg q24h à de jeunes adultes en bonne santé sont résumés dans la Table 7.

La table 7. Daptomycin Pharmacokinetic Parameters (SD) moyen dans les Volontaires En bonne santé à Permanent
Dose * †
(mg/kg)
Paramètres de Pharmacokinetic
AUC0-24
(mcg • h/mL)
t1/2
(h)
Vss
(L/kg)
CLT
(mL/h/kg)
Cmax
(mcg/mL)
*
CUBICIN a été administré par l'injection sur une période de 30 minutes.
Les doses de CUBICIN dans l'excès de 6 mgs/kg n'ont pas été approuvées.
AUC0-24, région sous la courbe fois de la concentration de 0 à 24 heures; t1/2, demi-vie d'élimination; Vss, volume de distribution à permanent; CLT, autorisation de plasma totale; Cmax, concentration de plasma maximum.
  4 (N=6)494 (75)8.1 (1.0)0.096 (0.009)8.3 (1.3)57.8 (3.0)
  6 (N=6)632 (78)7.9 (1.0)0.101 (0.007)9.1 (1.5)93.9 (6.0)
  8 (N=6)858 (213)8.3 (2.2)0.101 (0.013)9.0 (3.0)123.3 (16.0)
10 (N=9)1039 (178)7.9 (0.6)0.098 (0.017)8.8 (2.2)141.1 (24.0)
12 (N=9)1277 (253)7.7 (1.1)0.097 (0.018)9.0 (2.8)183.7 (25.0)

Daptomycin pharmacokinetics étaient généralement linéaires et indépendants du temps aux doses CUBICIN de 4 à 12 mgs/kg q24h administré depuis jusqu'à 14 jours. Les concentrations de dépression permanentes ont été accomplies par la troisième dose quotidienne. Les concentrations de dépression permanentes (SD) moyennes atteintes suite à l'administration de 4, 6, 8, 10 et 12 mgs/kg q24h étaient 5.9 (1.6), 6.7 (1.6), 10.3 (5.5), 12.9 (2.9) et 13.7 (5.2) mcg/mL, respectivement.

CUBICIN Administré sur une Période de 2 minutes

Suivant de IV administration de CUBICIN sur une période de 2 minutes aux volontaires en bonne santé aux doses de 4 mgs/kg (N=8) et de 6 mgs/kg (N=12), l'exposition systémique permanente (SD) moyenne (AUC) les valeurs étaient 475 (71) et 701 (82) mcg • h/mL, respectivement. Les valeurs pour la concentration de plasma maximum (Cmax) à la fin de la période de 2 minutes ne pouvaient pas être déterminées suffisamment dans cette étude. Cependant, en utilisant pharmacokinetic les paramètres de 14 volontaires en bonne santé qui ont reçu une dose simple de 6 mgs/kg CUBICIN IV administré sur une période de 30 minutes dans une étude séparée, les valeurs de Cmax permanentes ont été simulées pour CUBICIN 4 et 6 mgs/kg IV administré sur une période de 2 minutes. Cmax permanent (SD) moyen simulé évalue étaient 77.7 (8.1) et 116.6 (12.2) mcg/mL, respectivement.

Distribution

Daptomycin est attaché réversiblement aux protéines de plasma humaines, essentiellement à l'albumine de sérum, dans une manière indépendante de la concentration. Les gammes se liant moyennes totales de 90 à 93 %.

Dans les études cliniques, la protéine de sérum moyenne se liant dans les sujets avec l'autorisation creatinine (CLCR) ≥30 millilitres/minutes était comparable avec cela observé dans les sujets en bonne santé avec la fonction rénale normale. Cependant, il y avait une tendance vers la protéine de sérum diminuante se liant parmi les sujets avec CLCR <30 millilitres/minutes (88 %), en incluant ceux qui reçoivent hemodialysis (86 %) et la dialyse peritoneal ambulatoire continue (CAPD) (84 %). La protéine se liant de daptomycin dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré (la Classe B D'enfant-Pugh) était semblable à cela dans les sujets adultes en bonne santé.

Le volume de distribution à permanent (Vss) de daptomycin dans les sujets adultes en bonne santé était environ 0.1 L/kg et était indépendant de la dose.

Métabolisme

Dans les études in vitro, daptomycin n'a pas été transformé par métabolisme par le foie humain microsomes.

Dans 5 jeunes adultes en bonne santé après l'injection de radiolabeled 14C-daptomycin, la radioactivité totale de plasma était semblable à la concentration déterminée par l'essai microbiologique. Les métabolites inactifs ont été découverts dans l'urine, comme déterminé par la différence entre les concentrations radioactives totales et les concentrations microbiologiquement actives. Dans une étude séparée, aucun métabolite n'a été observé dans le plasma le Jour 1 suite à l'administration de CUBICIN à 6 mgs/kg aux sujets. Les quantités mineures de trois métabolites oxidative et d'un composé non identifié ont été découvertes dans l'urine. Le site de métabolisme n'a pas été identifié.

Excrétion

Daptomycin est excrété essentiellement par les reins. Dans une étude de balance de masse de 5 sujets en bonne santé en utilisant radiolabeled daptomycin, environ 78 % de la dose administrée ont été récupérés de l'urine basée sur la radioactivité totale (environ 52 % de la dose basée sur les concentrations microbiologiquement actives) et 5.7 % de la dose administrée ont été récupérés de feces (recueilli depuis jusqu'à 9 jours) basé sur la radioactivité totale.

Populations spécifiques

Affaiblissement rénal

Les paramètres pharmacokinetic tirés par la population ont été déterminés pour les patients infectés (les infections de structure de peau et de peau compliquées [cSSSI] et S. aureus bacteremia) et ont noninfecté des sujets avec les niveaux différents de fonction rénale (la Table 8). L'autorisation de plasma totale (CLT), la demi-vie d'élimination (t1/2) et le volume de distribution à permanent (Vss) dans les patients avec cSSSI était semblable à ceux dans les patients avec S. aureus bacteremia. Suivant de IV administration de 4 mgs/kg CUBICIN q24h, CLT moyen était 9 %, 22 % et de 46 % plus bas parmi les sujets et les patients avec léger (CLCR 50-80 millilitres/minutes), modéré (CLCR 30–<50 millilitres/minutes) et sévère (CLCR <30 millilitres/minutes) l'affaiblissement rénal, respectivement, que dans ceux avec la fonction rénale normale (CLCR> 80 millilitres/minutes). L'exposition systémique permanente moyenne (AUC), t1/2 et Vss ont augmenté avec la diminution de la fonction rénale, bien qu'AUC moyen pour les patients avec 30-80 millilitres/minutes CLCR ne soit pas différent nettement d'AUC moyen pour les patients avec la fonction rénale normale. AUC moyen pour les patients avec CLCR <30 millilitres/minutes et pour les patients sur la dialyse (CAPD et hemodialysis ont dosé la post-dialyse) était environ 2 et 3 fois plus haut, respectivement, que pour les patients avec la fonction rénale normale. Cmax moyen a varié de 60 à 70 mcg/mL dans les patients avec ≥30 millilitres/minutes CLCR, pendant que Cmax moyen pour les patients avec CLCR <30 millilitres/minutes a varié de 41 à 58 mcg/mL. Après IV administration de 6 mgs/kg CUBICIN q24h, Cmax moyen a varié de 80 à 114 mcg/mL dans les patients avec léger pour modérer l'affaiblissement rénal et était semblable à ce de patients avec la fonction rénale normale.

La table 8. Moyen (SD) Daptomycin Population Pharmacokinetic Parameters Suite à l'Injection de 4 mgs/kg CUBICIN ou de 6 mgs/kg aux Patients Infectés et aux Sujets Noninfectés avec les Niveaux Différents de Fonction Rénale
Fonction rénalePharmacokinetic Parameters*
t1/2
(h)
4 mgs/kg
Vss
(L/kg)
4 mgs/kg
CLT
(mL/h/kg)
4 mgs/kg
AUC0-∞
(mcg • h/mL)
4 mgs/kg
AUCss
(mcg • h/mL)
6 mgs/kg
Cmin, ss
(mcg/mL)
6 mgs/kg
Notez : CUBICIN a été administré sur une période de 30 minutes.
*
CLCR, creatinine l'autorisation a estimé l'utilisation de l'équation Cockcroft-Gault avec le poids de corps réel; CAPD, dialyse peritoneal ambulatoire continue; aUC0-∞, la région sous la courbe fois de la concentration extrapolée à l'infinité; AUCss, région sous la courbe fois de la concentration calculée sur l'intervalle de dosage de 24 heures à permanent; Cmin, ss, concentration de dépression à permanent; NA, non applicable.
Les paramètres obtenus suite à une dose simple des patients avec les infections de structure de peau et de peau compliquées et les sujets en bonne santé.
Les paramètres obtenus à permanent des patients avec S. aureus bacteremia.
Normal
(CLCR> 80 millilitres/minutes)
9.39 (4.74)
N=165
0.13 (0.05)
N=165
10.9 (4.0)
N=165
417 (155)
N=165
545 (296)
N=62
6.9 (3.5)
N=61
Affaiblissement Rénal léger
(CLCR 50-80 millilitres/minutes)
10.75 (8.36)
N=64
0.12 (0.05)
N=64
9.9 (4.0)
N=64
466 (177)
N=64
637 (215)
N=29
12.4 (5.6)
N=29
Modérez l'Affaiblissement Rénal
(CLCR 30–<50 millilitres/minutes)
14.70 (10.50)
N=24
0.15 (0.06)
N=24
8.5 (3.4)
N=24
560 (258)
N=24
868 (349)
N=15
19.0 (9.0)
N=14
Affaiblissement Rénal sévère
(CLCR <30 millilitres/minutes)
27.83 (14.85)
N=8
0.20 (0.15)
N=8
5.9 (3.9)
N=8
925 (467)
N=8
1050, 892
N=2
24.4, 21.4
N=2
Hemodialysis30.51 (6.51)
N=16
0.16 (0.04)
N=16
3.9 (2.1)
N=16
1193 (399)
N=16
NANA
CAPD27.56 (4.53)
N=5
0.11 (0.02)
N=5
2.9 (0.4)
N=5
1409 (238)
N=5
NANA

Puisque l'excrétion rénale est la route primaire d'élimination, l'adaptation de dosage CUBICIN est nécessaire dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère (CLCR <30 millilitres/minutes) [voir le Dosage et l'administration (2.4)].

Affaiblissement hépatique

Les pharmacokinetics de daptomycin ont été évalués dans 10 sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré (la Classe B D'enfant-Pugh) et comparés avec ceux dans les volontaires en bonne santé (N=9) correspondu pour le sexe, l'âge et le poids. Les pharmacokinetics de daptomycin n'ont pas été changés dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré. Aucune adaptation de dosage n'est justifiée quand CUBICIN est administré aux patients avec léger pour modérer l'affaiblissement hépatique. Les pharmacokinetics de daptomycin dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (la Classe C D'enfant-Pugh) n'ont pas été évalués.

Sexe

Aucune différence liée du sexe cliniquement significative dans daptomycin pharmacokinetics n'a été observée. Aucune adaptation de dosage n'est justifiée basée sur le sexe quand CUBICIN est administré.

Vieillard

Les pharmacokinetics de daptomycin ont été évalués dans 12 sujets assez âgés en bonne santé (75 ans d'âge) et 11 jeunes commandes en bonne santé (18 à 30 ans d'âge). L'administration suivante d'un 45 tours 4 mgs/kg IV dose de CUBICIN, l'autorisation totale moyenne de daptomycin était environ de 35 % inférieure et aUC0-moyen ∞ était environ de 58 % plus haut dans les sujets assez âgés que dans de jeunes sujets en bonne santé. Il n'y avait aucune différence dans Cmax [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.5)].

Obésité

Les pharmacokinetics de daptomycin ont été évalués dans 6 modérément obèse (l'Index de Masse de Corps [BMI] 25 à 39.9 kg/m2) et 6 extrêmement obèse (BMI 40 kg/m2) les sujets et les commandes correspondues pour l'âge, le sexe et la fonction rénale. L'administration suivante de CUBICIN comme un 45 tours 4 mgs/kg IV dose basée sur le poids de corps total, l'autorisation de plasma totale de daptomycin normalisé au poids de corps total était environ de 15 % inférieure dans les sujets modérément obèses et de 23 % plus bas dans les sujets extrêmement obèses que dans les commandes nonobèses. L'auc0-∞ de daptomycin était environ de 30 % plus haut dans les sujets modérément obèses et de 31 % plus haut dans les sujets extrêmement obèses que dans les commandes nonobèses. Les différences étaient probablement en raison des différences dans l'autorisation rénale de daptomycin. Aucune adaptation de dosage CUBICIN n'est justifiée dans les patients obèses.

De pédiatrie

Les pharmacokinetics de daptomycin dans les populations de pédiatrie (<18 ans d'âge) n'ont pas été établis.

Actions réciproques de médicament du médicament

Études In Vitro

Les études in vitro avec hepatocytes humain indiquent que daptomycin n'inhibe pas ou incite les activités de cytochrome humain suivant P450 isoforms : 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est improbable que daptomycin inhibe ou incitera le métabolisme de médicaments transformés par métabolisme par le système P450.

Aztreonam

Dans une étude dans laquelle 15 sujets adultes en bonne santé ont reçu une dose simple de 6 mgs/kg CUBICIN IV et une dose de combinaison de 6 mgs/kg CUBICIN IV et aztreonam 1 g IV, le Cmax et aUC0-∞ de daptomycin n'ont pas été de façon significative changés par aztreonam.

Tobramycin

Dans une étude dans laquelle 6 mâles adultes en bonne santé ont reçu une dose simple de 2 mgs/kg CUBICIN IV, tobramycin 1 mg/kg IV et tant dans la combinaison, Cmax moyen que dans aUC0-∞ de daptomycin étaient 12.7 % et de 8.7 % plus haut, respectivement, quand CUBICIN était coadministered avec tobramycin. Cmax moyen et aUC0-∞ de tobramycin étaient 10.7 % et de 6.6 % plus bas, respectivement, quand tobramycin était coadministered avec CUBICIN. Ces différences n'étaient pas significatives statistiquement. L'action réciproque entre daptomycin et tobramycin avec une dose clinique de CUBICIN est inconnue.

Warfarin

Dans 16 sujets en bonne santé, IV administration de 6 mgs/kg CUBICIN q24h depuis 5 jours, avec coadministration d'une dose orale simple de warfarin (25 mgs) le 5ème jour, n'avait aucun effet significatif sur le pharmacokinetics de n'importe quel médicament et n'a pas changé de façon significative l'INR (le Rapport Normalisé international).

Simvastatin

Dans 20 sujets en bonne santé sur une dose quotidienne ferme de 40 mgs simvastatin, une administration de 4 mgs/kg CUBICIN IV q24h depuis 14 jours (N=10) n'avaient aucun effet sur les concentrations de dépression de plasma de simvastatin et n'ont pas été associés à une plus haute incidence d'événements défavorables, en incluant myopathy squelettique, que dans les sujets recevant le placebo dès que tous les jours (N=10) [voir des Avertissements et des Précautions (5.2) et des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

Probenecid

L'administration d'élément de probenecid (500 mgs 4 fois tous les jours) et une dose simple de 4 mgs/kg CUBICIN IV n'a pas changé de façon significative le Cmax ou aUC0-∞ de daptomycin.

12.4 Microbiologie

Daptomycin appartient à la classe lipopeptide cyclique d'antibiotiques. Daptomycin a l'utilité clinique dans le traitement d'infections provoquées par aerobic, les bactéries positives du Gramme. Le spectre in vitro d'activité de daptomycin couvre des bactéries pathogènes positives du Gramme le plus cliniquement pertinentes.

Les objets exposés de Daptomycin l'activité bactéricide rapide, dépendante de la concentration contre les bactéries positives du Gramme in vitro.  Cela a été démontré tant parfois le temps - tuent des courbes que par MBC/MIC (le minimum la concentration/minimum bactéricide la concentration inhibitrice) les rapports en utilisant la méthodologie de dilution de bouillon. Daptomycin a maintenu l'activité bactéricide in vitro contre la phase stationnaire S. aureus dans les végétations endocardial simulées. La signification clinique de cela n'est pas connue.

Mécanisme d'Action

Le mécanisme d'action de daptomycin est distinct de ce d'autre antibiotique. Daptomycin se lie aux membranes bactériennes et provoque une dépolarisation rapide de potentiel membraneux. Cette perte de potentiel membraneux provoque l'inhibition d'ADN, ARN et synthèse de protéine, qui a pour résultat la mort de cellule bactérienne.

Mécanisme de Résistance

On ne comprend pas complètement le mécanisme (s) de résistance daptomycin. Actuellement, il n'y a aucun élément transférable connu qui confère la résistance à daptomycin.

Infection de Structure de Peau et de Peau compliquée (cSSSI) Procès

L'apparition de daptomycin non-susceptible isole s'est produit dans 2 patients infectés à travers l'ensemble de la Phase 2 et des essais cliniques de la Phase 3 essentiels de cSSSI. Dans un cas, S. non-susceptible aureus a été isolé d'un patient dans un procès de la Phase 2 qui a reçu CUBICIN à moins que la dose spécifiée du protocole depuis les 5 jours initiaux de thérapie. Dans le deuxième cas, Enterococcus non-susceptible faecalis a été isolé d'un patient avec un ulcère decubitus chronique infecté qui a été inscrit à un procès de sauvetage.

S. aureus Bacteremia/Endocarditis et d'Autres Procès de Post-approbation

Dans les essais cliniques ultérieurs, non-susceptibles isole ont été récupérés. S. aureus a été isolé d'un patient dans un procès de l'utilisation compatissante et de 7 patients dans le S. aureus bacteremia/endocarditis le procès [voir des Essais cliniques (14.2)]. Un E. faecium a été isolé d'un patient dans un procès enterococci vancomycin-résistant.

Actions réciproques avec d'Autre Antibacterials

Les études in vitro ont enquêté sur les actions réciproques daptomycin avec d'autre antibacterials. L'antagonisme, comme déterminé par tuent des études de courbe, n'a pas été observé. In vitro les actions réciproques de synergistic de daptomycin avec aminoglycosides, β-lactam antibacterials et rifampin ont été montrées contre certains isole de staphylococci (en incluant certains methicillin-résistants isole) et enterococci (en incluant certains vancomycin-résistants isole).

L'activité In Vitro et Dans Vivo

On a montré que Daptomycin est actif contre la plupart isole des bactéries positives du Gramme suivantes tant in vitro que dans les infections cliniques, comme décrit dans les Indications et l'Usage (1).

 
Bactéries positives du gramme
 
Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible isole seulement)
 
Staphylococcus aureus (en incluant methicillin-résistant isole)
 
Streptococcus agalactiae
 
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis
 
Streptococcus pyogenes

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90 % des bactéries positives du Gramme suivantes exposent un minimum in vitro la concentration inhibitrice (MIC) moins qu'ou égal au point d'arrêt susceptible pour daptomycin contre le genre bactérien (la Table 9). Cependant, l'efficacité de CUBICIN dans le traitement des infections cliniques en raison de ces bactéries n'a pas été établie dans les essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

 
Bactéries positives du gramme
 
Corynebacterium jeikeium
 
Enterococcus faecalis (vancomycin-résistant isole)
 
Enterococcus faecium (en incluant vancomycin-résistant isole)
 
Staphylococcus epidermidis (en incluant methicillin-résistant isole)
 
Staphylococcus haemolyticus

Méthodes d'essais de susceptibilité

Quand disponible, le laboratoire de microbiologie clinique devrait fournir les résultats d'épreuves de susceptibilité in vitro pour les produits de médicament antimicrobiens utilisés aux hôpitaux locaux au médecin comme les rapports périodiques qui décrivent le profil de susceptibilité de nosocomial et d'agents pathogènes acquis par la communauté. Ces rapports devraient aider le médecin dans le choix d'un produit de médicament antibactérien pour le traitement.

Techniques de dilution

Les méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer des concentrations inhibitrices minimales antimicrobiennes (MICs). Ces MICs fournissent des estimations de la susceptibilité de bactéries aux composés antimicrobiens. Le MICs devrait être déterminé en utilisant method1 d'essai de bouillon standardisé, 2 avec le bouillon réglé à un contenu de calcium de 50 mg/L. L'utilisation de la méthode de dilution agar-agar n'est pas recommandée avec daptomycin2. Le MICs devrait être interprété selon les critères énumérés dans la Table 9.

La table 9. Susceptibility Interpretive Criteria pour Daptomycin
Agent pathogèneDilution de bouillon MIC*
(mcg/mL)
SJeR
Notez : S, Susceptible; je, Intermédiaire; R, Résistant.
*
Les MIC interpretive les critères pour S. aureus et E. faecalis sont applicables seulement aux épreuves exécutées par la dilution de bouillon en utilisant le bouillon de Mueller-Hinton réglé à un contenu de calcium de 50 mg/L; les MIC interpretive les critères pour Streptococcus spp. autre que S. pneumoniae sont applicables seulement aux épreuves exécutées par la dilution de bouillon en utilisant le bouillon de Mueller-Hinton réglé à un contenu de calcium de 50 mg/L, complétés de 2 à 5 % lysed le sang de cheval, ont inoculé avec une suspension de colonie directe et étaient en incubation dans l'air ambiant à 35ºC depuis 20 à 24 heures.
L'absence actuelle de données sur daptomycin-résistant isole exclut définir n'importe quelles catégories autre que "Susceptible". Isole des résultats d'essai cédants suggestifs d'une catégorie "Non-Susceptible" devrait être réévalué et si le résultat est confirmé, le solitaire devrait être soumis à un laboratoire de référence pour l'essai de plus.
Staphylococcus aureus
    (methicillin-susceptible et methicillin-résistant)
1()()
Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae et
    Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis
1()()
Enterococcus faecalis
    (vancomycin-susceptible seulement)
4()()

Un rapport de "Susceptibles" indique que l'antimicrobien inhibera probablement la croissance de l'agent pathogène si le composé antimicrobien atteint la concentration sur le site d'infection nécessaire pour inhiber la croissance de l'agent pathogène.

Technique de diffusion

On n'a pas montré que de méthodes quantitatives qui exigent la mesure de diamètres zonaux fournissent des estimations reproductibles de la susceptibilité de bactéries à daptomycin. L'utilisation de la méthode de diffusion de disques n'est pas recommandée avec daptomycin2, 3.

Contrôle de qualité

Les procédures d'essai de susceptibilité standardisées exigent à l'utilisation de commandes de laboratoire de contrôler et garantir l'exactitude et la précision de réserves et de réactifs utilisés dans l'essai et les techniques des individus exécutant le test1, 2. La norme daptomycin la poudre devrait fournir la gamme de valeurs de MIC notées dans la Table 10.

La table 10. Les Gammes de Contrôle de Qualité acceptables pour Daptomycin à Être Utilisé dans la Validation de Résultats D'essai de Susceptibilité
Effort de Contrôle de qualitéDilution de bouillon MIC Range*
(mcg/mL)
*
Les gammes de contrôle de qualité pour S. aureus et E. faecalis sont applicables seulement aux épreuves exécutées par la dilution de bouillon en utilisant le bouillon de Mueller-Hinton réglé à un contenu de calcium de 50 mg/L; la gamme de contrôle de qualité pour Streptococcus pneumoniae est applicable seulement aux épreuves exécutées par la dilution de bouillon en utilisant le bouillon de Mueller-Hinton réglé à un contenu de calcium de 50 mg/L, complétés de 2 à 5 % lysed le sang de cheval, a inoculé avec une suspension de colonie directe et était en incubation dans l'air ambiant à 35ºC depuis 20 à 24 heures.
Cet effort peut être utilisé pour la validation de résultats d'essai de susceptibilité en évaluant Streptococcus spp. autre que S. pneumoniae.
Enterococcus faecalis ATCC 292121–4
Staphylococcus aureus ATCC 292130.25–1
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0.06–0.5

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Les études de carcinogenicity à long terme dans les animaux n'ont pas été conduites pour évaluer le potentiel cancérigène de CUBICIN. Cependant, ni mutagenic ni potentiel clastogenic n'ont été trouvés dans une batterie d'épreuves de genotoxicity, en incluant l'essai d'Ames, un essai de mutation de gène de cellule mammifère, une épreuve pour les égarements chromosomal dans les cellules d'ovaire de hamster chinoises, un dans l'essai de micronoyau vivo, un essai de réparation d'ADN in vitro et un dans la soeur vivo chromatid l'essai de change dans les hamsters chinois.

Daptomycin n'a pas affecté la fertilité ou la performance reproductrice de mâle et de rats quand administré intraveineusement aux doses jusqu'à 150 mgs/kg/jours, qui est environ 9 fois le niveau d'exposition humain estimé basé sur AUCs.

13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie

Dans les animaux, daptomycin l'administration a été associé aux effets sur le muscle squelettique. Cependant, il n'y avait aucun changement dans le muscle cardiaque ou lisse. Les effets de muscle squelettiques ont été caractérisés par les changements dégénératifs/régénérateurs microscopiques et les élévations variables dans creatine phosphokinase (CPK). Aucun fibrosis ou rhabdomyolysis n'étaient évidents dans les études de la dose répétée jusqu'aux plus hautes doses évaluées dans les rats (150 mgs/kg/jours) et les chiens (100 mgs/kg/jours). Le niveau de myopathy squelettique n'a montré aucune augmentation quand le traitement était prolongé de 1 mois à jusqu'à 6 mois. La sévérité était dépendante de la dose. Tous les effets de muscle, en incluant des changements microscopiques, étaient complètement réversibles au cours de 30 jours suite au cessation de dosage.

Dans les animaux adultes, les effets sur le nerf périphérique (caractérisé par la dégénération axonal et fréquemment accompagné par les pertes significatives de réflexe patellar, réflexe de bâillon et perception de douleur) ont été observés aux doses plus haut que les associés à myopathy squelettique. Les déficits dans les réflexes patellar des chiens ont été vus au cours de 2 semaines après le début de traitement à 40 mgs/kg/jours (9 fois l'humain Cmax à 6 mgs/kg q24h la dose), avec une amélioration clinique notée au cours de 2 semaines après le cessation de dosage. Cependant, à 75 mgs/kg/jours depuis 1 mois, 7/8 les chiens a manqué de retrouver de pleines réponses réflexes patellar dans une période de récupération de 3 mois. Dans une étude séparée dans les chiens recevant des doses de 75 et 100 mgs/kg/jours depuis 2 semaines, les changements de histological persistants minimaux ont été notés à 6 mois après le cessation de dosage. Cependant, la récupération de fonction de nerf périphérique était évidente.

Les études de distribution de tissu dans les rats ont montré que daptomycin est retenu dans le rein, mais a l'air de pénétrer seulement minimalement la barrière du cerveau du sang suite aux doses simples et multiples.

14 ESSAIS CLINIQUES

14.1 Infections de Structure de Peau et de Peau compliquées

Les patients adultes avec les infections de structure de peau et de peau compliquées cliniquement documentées (cSSSI) (la Table 11) ont été inscrits à deux randomisé, multinational, le multicentre, les procès aveuglés par l'investigateur comparant CUBICIN (4 mgs/kg IV q24h) avec l'un ou l'autre vancomycin (1 g IV q12h) ou une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal (c'est-à-dire, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, ou flucloxacillin; 4 à 12 g IV par jour). Les patients pourraient échanger à la thérapie orale après un minimum de 4 jours de IV traitement si l'amélioration clinique a été démontrée. Les patients connus avoir bacteremia à la ligne de base ont été exclus. Les patients avec l'autorisation creatinine (CLCR) entre 30 et 70 millilitres/minutes devaient recevoir une dose inférieure de CUBICIN comme spécifié dans le protocole; cependant, la majorité de patients dans cette sous-population n'avait pas la dose de CUBICIN réglé.

La table 11. Le Diagnostic Primaire d'investigateur dans les Procès cSSSI (la Population : intention au Plaisir)
Diagnostic primairePatients
(CUBICIN / Comparator *)
Étude 9801
N=264 / N=266
Étude 9901
N=270 / N=292
Mis en commun
N=534 / N=558
*
Comparator : vancomycin (1 g IV q12h) ou une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal (c'est-à-dire, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, ou flucloxacillin; 4 à 12 g/day IV dans les doses divisées).
La majorité de cas a été par la suite classée par catégories comme la cellulite compliquée, les abcès importants, ou les infections de blessure traumatiques.
Infection de blessure99 (38 %) / 116 (44 %)102 (38 %) / 108 (37 %)201 (38 %) / 224 (40 %)
Abcès important55 (21 %) / 43 (16 %)59 (22 %) / 65 (22 %)114 (21 %) / 108 (19 %)
Infection d'ulcère71 (27 %) / 75 (28 %)53 (20 %) / 68 (23 %)124 (23 %) / 143 (26 %)
D'autre Infection 39 (15 %) / 32 (12 %)56 (21 %) / 51 (18 %)95 (18 %) / 83 (15 %)

Un procès a été conduit essentiellement aux États-Unis et l'Afrique du Sud (faites les études 9801) et le deuxième a été conduit sur les sites non-américains seulement (faites les études 9901). Les deux procès étaient semblables sur le design, mais ont différé par les caractéristiques patientes, en incluant l'histoire de diabète et de maladie vasculaire périphérique. Il y avait un total de 534 patients a traité avec CUBICIN et 558 a traité avec comparator dans les deux procès. La majorité (89.7 %) de patients a reçu IV médication exclusivement.

Les points finals d'efficacité dans les deux procès étaient les taux de succès cliniques dans l'intention au plaisir (ITT) la population et dans cliniquement evaluable (CE) la population. Dans l'étude 9801, les taux de succès cliniques dans la population ITT étaient 62.5 % (165/264) dans les patients a traité avec CUBICIN et 60.9 % (162/266) dans les patients ont traité avec les médicaments comparator. Les taux de succès cliniques dans la population CE étaient 76.0 % (158/208) dans les patients a traité avec CUBICIN et 76.7 % (158/206) dans les patients ont traité avec les médicaments comparator. Dans l'étude 9901, les taux de succès cliniques dans la population ITT étaient 80.4 % (217/270) dans les patients a traité avec CUBICIN et 80.5 % (235/292) dans les patients ont traité avec les médicaments comparator. Les taux de succès cliniques dans la population CE étaient 89.9 % (214/238) dans les patients a traité avec CUBICIN et 90.4 % (226/250) dans les patients ont traité avec les médicaments comparator.

Les taux de succès par l'agent pathogène pour microbiologiquement evaluable les patients sont présentés dans la Table 12.

La table 12. Les Taux de Succès cliniques en Infectant l'Agent pathogène dans les Procès cSSSI (la Population : Microbiologiquement Evaluable)
Agent pathogèneTaux de succès
n/N (%)
CUBICINComparator*
*
Comparator : vancomycin (1 g IV q12h) ou une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal (c'est-à-dire, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, ou flucloxacillin; 4 à 12 g/day IV dans les doses divisées).
Comme déterminé par le laboratoire central.
Staphylococcus Methicillin-susceptible aureus (MSSA) 170/198 (86 %)180/207 (87 %)
Staphylococcus Methicillin-résistant aureus (MRSA) 21/28 (75 %)25/36 (69 %)
Streptococcus pyogenes79/84 (94 %)80/88 (91 %)
Streptococcus agalactiae23/27 (85 %)22/29 (76 %)
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis8/8 (100 %)9/11 (82 %)
Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible seulement)27/37 (73 %)40/53 (76 %)

14.2 S. aureus Bacteremia/Endocarditis

L'efficacité de CUBICIN dans le traitement de patients avec S. aureus bacteremia a été démontrée dans un randomisé, contrôlé, multinational, le multicentre, le procès de l'étiquette ouverte. Dans ce procès, les patients adultes avec au moins une culture de sang positive pour S. aureus obtenu au cours de 2 jours calendaires avant la première dose de médicament d'étude et sans tenir compte de la source ont été inscrits et randomisés à l'un ou l'autre CUBICIN (6 mgs/kg IV q24h) ou la norme de soin [une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal 2 g IV q4h (nafcillin, oxacillin, cloxacillin, ou flucloxacillin) ou vancomycin 1 g IV q12h, chacun avec 1 mg/kg gentamicin initial IV toutes les 8 heures depuis 4 premiers jours]. Des patients dans le groupe comparator, 93 % ont reçu gentamicin initial pour une médiane de 4 jours, comparés avec 1 patient (<1 %) dans le groupe CUBICIN. Les patients avec les valves du cœur prothétiques, la matière étrangère intravasculaire qui n'a pas été planifiée pour l'enlèvement au cours de 4 jours après la première dose de médication d'étude, neutropenia sévère, osteomyelitis connu, infections de circulation sanguine polymicrobiennes, creatinine l'autorisation <30 millilitres/minutes et la pneumonie ont été exclus.

Après l'entrée, les patients ont été classifiés pour la probabilité d'endocarditis l'utilisation des critères de Duc modifiés (Possible, Bien déterminé, ou Pas Endocarditis). Echocardiography, en incluant un transesophageal echocardiogram (le TEE), a été exécuté au cours de 5 jours suite à l'enrôlement d'étude. Le choix d'agent comparator était basé sur la susceptibilité oxacillin du S. aureus solitaire. La durée de traitement d'étude était basée sur le diagnostic clinique de l'investigateur. Les diagnostics finaux et les évaluations de résultat lors de l'Épreuve de Cure (6 semaines après la dernière dose de traitement) ont été faits par un Comité de Jugement aveuglé du traitement, en utilisant des définitions cliniques spécifiées du protocole et un point final d'efficacité primaire composite (le succès clinique et microbiologique) lors de l'Épreuve de visite de Cure.

Un total de 246 patients 18 ans d'âge (124 CUBICIN, 122 comparator) avec S. aureus bacteremia ont été randomisés de 48 centres aux Etats-Unis et à l'Europe. Dans la population ITT, 120 patients ont reçu CUBICIN et 115 a reçu comparator (62 a reçu une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal et 53 a reçu vancomycin). Trente-cinq patients ont traité avec vancomycin reçu d'une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal initialement depuis 1 à 3 jours, les résultats de susceptibilité finaux en instance pour le S. aureus isole. L'âge moyen parmi les 235 patients dans la population ITT était 53 ans (la gamme : 21 à 91 ans); 30/120 (25 %) dans le groupe CUBICIN et 37/115 (32 %) dans le groupe comparator étaient 65 ans d'âge. Des 235 patients ITT, il y avait 141 mâles (de 60 %) et 156 Caucasiens (de 66 %) à travers les deux groupes de traitement. En plus, 176 (75 %) de la population ITT avait le syndrome de réponse inflammatoire systémique (MESSIEURS) et 85 (36 %) avait des procédures chirurgicales au cours de 30 jours après le commencement du S. aureus bacteremia. Quatre-vingt-neuf patients (38 %) avaient bacteremia provoqué par S. methicillin-résistant aureus (MRSA). Le diagnostic d'entrée était basé sur les critères de Duc modifiés et a compris 37 (16 %) Certains, 144 (61 %) Possibles et 54 (23 %) Pas Endocarditis. Des 37 patients avec un diagnostic d'entrée d'Endocarditis Bien déterminé, tout (100 %) avait un diagnostic final d'infective endocarditis et des 144 patients avec un diagnostic d'entrée d'Endocarditis Possible, 15 (10 %) avait un diagnostic final d'infective endocarditis comme évalué par le Comité de Jugement. Des 54 patients avec un diagnostic d'entrée de Pas Endocarditis, 1 (2 %) avait un diagnostic final d'infective endocarditis comme évalué par le Comité de Jugement.

Dans la population ITT, il y avait 182 patients avec bacteremia et 53 patients avec infective endocarditis comme évalué par le Comité de Jugement, en incluant 35 avec endocarditis dérapé du droit et 18 avec endocarditis gauche dérapé. Les 182 patients avec bacteremia ont compris 121 avec S. compliqué aureus bacteremia et 61 avec S. peu compliqué aureus bacteremia.

Bacteremia compliqué a été défini comme S. aureus isolé des cultures de sang obtenues au moins 2 différents jours calendaires, et/ou foyers metastatic d'infection (la participation de tissu profonde) et la classification du patient comme ayant endocarditis selon les critères de Duc modifiés. Bacteremia peu compliqué a été défini comme S. aureus isolé de la culture (s) de sang obtenue un jour calendaire simple, aucun foyer metastatic d'infection, aucune infection de matière prothétique et classification du patient comme ayant endocarditis selon les critères de Duc modifiés. La définition d'infective dérapé du droit endocarditis (RIE) utilisé dans l'essai clinique était Endocarditis Bien déterminé ou Possible selon les critères de Duc modifiés et aucune évidence echocardiographic de prédisposer la pathologie ou la participation active du mitral ou de la valve aortique. RIE compliqué a compris des patients qui n'étaient pas des usagers de drogues intraveineux, avait une culture de sang positive pour MRSA, le sérum creatinine 2.5 mg/dL, ou l'évidence de sites extrapulmonary d'infection. Les patients qui étaient des usagers de drogues intraveineux, avaient une culture de sang positive pour S. methicillin-susceptible aureus (MSSA), avaient le sérum creatinine <2.5 mg/dL et étaient sans évidence de sites extrapulmonary d'infection ont été considérés avoir RIE peu compliqué.

Les points finals d'efficacité coprimary dans le procès étaient les taux de succès de Comité de Jugement lors de l'Épreuve de visite de Cure (6 semaines après la dernière dose de traitement) dans l'ITT et Par Protocole (le PP) les populations. Les taux de succès de Comité de Jugement totaux dans la population ITT étaient 44.2 % (53/120) dans les patients a traité avec CUBICIN et 41.7 % (48/115) dans les patients ont traité avec comparator (la différence = 2.4 % [CI de 95 % 10.2, 15.1]). Les taux de succès dans la population de PP étaient 54.4 % (43/79) dans les patients a traité avec CUBICIN et 53.3 % (32/60) dans les patients ont traité avec comparator (la différence = 1.1 % [CI de 95 % 15.6, 17.8]).

Les taux de succès de Comité de jugement sont montrés dans la Table 13.

La table 13. Les Taux de Succès de Comité de jugement lors de l'Épreuve de Cure dans le S. aureus Bacteremia/Endocarditis le Procès (la Population : ITT)
PopulationTaux de succès
n/N (%)
Différence :
CUBICIN – Comparator
(Intervalle de confiance)
CUBICIN 6 mgs/kgComparator*
*
Comparator : vancomycin (1 g IV q12h) ou une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal (c'est-à-dire, nafcillin, oxacillin, cloxacillin, ou flucloxacillin; 2 g IV q4h), chacun avec la dose basse initiale gentamicin.
Intervalle de confiance de 95 %
97.5 L'Intervalle de confiance de % (réglé pour la multiplicité)
§
Selon le Duc modifié criteria4
L'Intervalle de confiance de 99 % (réglé pour la multiplicité)
Dans l'ensemble53/120 (44 %)48/115 (42 %)2.4 LE % (10.2, 15.1)
Agent pathogène de ligne de base
    S. Methicillin-susceptible aureus33/74 (45 %)34/70 (49 %)4.0 LE % (22.6, 14.6)
    S. Methicillin-résistant aureus20/45 (44 %)14/44 (32 %)12.6 LE % (10.2, 35.5)
Entrée Diagnosis§
    Infective bien déterminé ou Possible
    Endocarditis
41/90 (46 %)37/91 (41 %)4.9 LE % (11.6, 21.4)
    Pas Infective Endocarditis12/30 (40 %)11/24 (46 %)5.8 LE % (36.2, 24.5)
Diagnostic final
    Bacteremia Peu compliqué18/32 (56 %)16/29 (55 %)1.1 LE % (31.7, 33.9)
    Bacteremia Compliqué26/60 (43 %)23/61 (38 %)5.6 LE % (17.3, 28.6)
    Infective dérapé du Droit
    Endocarditis
8/19 (42 %)7/16 (44 %)1.6 LE % (44.9, 41.6)
        Peu compliqué dérapé du Droit
        Infective Endocarditis
3/6 (50 %)1/4 (25 %)25.0 LE % (51.6, 100.0)
        Compliqué dérapé du Droit
        Infective Endocarditis
5/13 (39 %)6/12 (50 %)11.5 LE % (62.4, 39.4)
    Infective Gauche dérapé Endocarditis1/9 (11 %)2/9 (22 %)11.1 LE % (55.9, 33.6)

Dix-huit patients (18/120) dans le bras CUBICIN et patients 19/116 dans le bras comparator sont morts pendant le procès. Ceux-ci comprennent 3/28 les patients CUBICIN-traités et 8/26 les patients comparator-traités avec endocarditis, aussi bien que 15/92 les patients CUBICIN-traités et 11/90 les patients comparator-traités avec bacteremia. Parmi les patients avec la persistance ou la rechute S. aureus les infections, 8/19 les patients CUBICIN-traités et 7/11 les patients comparator-traités sont morts.

En général, il n'y avait aucune différence à temps pour l'autorisation de S. aureus bacteremia entre CUBICIN et comparator. Le temps moyen à l'autorisation dans les patients avec MSSA était 4 jours et dans les patients avec MRSA était 8 jours.

L'échec de traitement en raison de la persistance ou de la rechute S. aureus les infections a été évalué par le Comité de Jugement dans 19/120 les patients CUBICIN-traités (de 16 %) (12 avec MRSA et 7 avec MSSA) et 11/115 (10 %) les patients comparator-traités (9 avec MRSA a traité avec vancomycin et 2 avec MSSA a traité avec une pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcal). Parmi tous les échecs, isole de 6 patients CUBICIN-traités et 1 patient vancomycin-traité a développé l'augmentation MICs (la susceptibilité réduite) par l'essai de laboratoire central pendant ou suite à la thérapie. La plupart des patients qui ont échoué en raison de la persistance ou de la rechute S. aureus l'infection avaient l'infection enracinée et n'ont pas reçu d'intervention chirurgicale nécessaire [voir des Avertissements et des Précautions (5.6)].

15 RÉFÉRENCES

  1. Institut de Normes clinique et de Laboratoire (CLSI). Les méthodes pour la dilution que la susceptibilité antimicrobienne évalue pour les bactéries qui cultivent aerobically; huitième édition standard approuvée. Le Document M07-A8 de CLSI; Wayne, Pennsylvanie 2 009.
  2. Institut de Normes clinique et de Laboratoire (CLSI). Normes de performance pour l'essai de susceptibilité antimicrobien; le vingtième complément informationnel (la mise à jour de juin de 2010). Le Document M100-S20-U de CLSI; Wayne, Pennsylvanie 2 010.
  3. Institut de Normes clinique et de Laboratoire (CLSI). Normes de performance pour les épreuves de susceptibilité de disques antimicrobiennes; dixième édition standard approuvée. Le Document M02-A10 de CLSI; Wayne, janvier de 2009 de Pennsylvanie.
  4. Li JS, DISC-JOCKEY de Sacristain, Mick N, les Orties R, Fowler VG Jr, Ryan T, Bashore T, Corey GR. Les modifications proposées aux critères de Duc pour le diagnostic d'infective endocarditis. Clin Infectent 2000 Dis; 30:633–638.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

CUBICIN (daptomycin pour l'injection) est fourni comme le jaune pâle stérile au gâteau lyophilized marron clair dans une fiole de 10 millilitres de l'utilisation simple contenant 500 mgs de daptomycin : le Paquet de 1 (NDC 67919-011-01)

Conservez des paquets originaux aux températures frigorifiées, 2 à 8°C (36 à 46°F); évitez la chaleur excessive.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

On devrait conseiller aux patients que les réactions allergiques, en incluant des réactions allergiques sérieuses, pourraient se produire et que les réactions sérieuses exigent le traitement immédiat. Les patients devraient signaler n'importe quelles réactions allergiques précédentes à CUBICIN. Voir des Avertissements et des Précautions (5.1).

On devrait conseiller aux patients de signaler la douleur de muscle ou la faiblesse, surtout dans les avant-bras et les jambes inférieures, aussi bien que le fait de picoter ou l'engourdissement. Voir des Avertissements et des Précautions (5.2, 5.4).

On devrait conseiller aux patients de signaler n'importe quels symptômes de toux, essoufflement, ou fièvre. Voir des Avertissements et des Précautions (5.3).

La diarrhée est un problème commun provoqué par antibacterials qui finit d'habitude quand l'antibactérien est arrêté. Quelquefois après le traitement de départ avec antibacterials, les patients peuvent développer des tabourets saturés d'eau et ensanglantés (avec ou sans crampes d'estomac et fièvre), même pas plus tard que 2 ou plus mois après avoir reçu la dernière dose de l'antibactérien. Si cela se produit, les patients devraient contacter leur médecin aussitôt que possible. Voir des Avertissements et des Précautions (5.5).

Les patients devraient être conseillés cela les médicaments antibactériens, en incluant CUBICIN, devraient être utilisés pour traiter des infections bactériennes. Ils ne traitent pas d'infections virales (par ex, le coryza). Quand CUBICIN est prescrit pour traiter une infection bactérienne, on devrait dire aux patients que bien qu'il soit populaire de se sentir mieux premier au cours de thérapie, la médication devrait être administrée exactement comme dirigé. Le fait de sauter des doses ou en n'accomplissant pas le plein cours de thérapie (le 1 mai) diminue l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmentent la probabilité que les bactéries développeront la résistance et ne seront pas treatable par CUBICIN ou d'autres médicaments antibactériens dans l'avenir.

CUBICIN est une marque inscrite de Cubist Pharmaceuticals, Inc. Toutes les autres marques sont la propriété de leurs propriétaires respectifs.

Fabriqué pour :

Cubist Pharmaceuticals, Inc.
Lexington, Massachusetts 02421 Etats-Unis

Novembre de 2010 (1004-11)

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Fiole de 500 mgs

500 mgs

CUBICIN ®
(daptomycin pour l'injection)

Pour l'injection intraveineuse seulement.
L'utilisation simple seulement.
Rx seulement

Cubist Pharmaceuticals, Inc. Les Etats-Unis

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Fiole de 500 mgs

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 1 carton de Fiole

NDC 67919-011-01

Une fiole de l'utilisation simple
500 mgs

CUBICIN ®
(daptomycin pour l'injection)

Pour intraveineux
injection seulement

Rx seulement

CUBISTE

Cubist Pharmaceuticals, Inc.
Lexington, Massachusetts 02421 Etats-Unis

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 1 carton de Fiole

CUBICIN 
daptomycin  l'injection, la poudre, lyophilized, pour la solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)67919-011
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
Daptomycin (Daptomycin) Daptomycin500 mgs à 10 millilitres
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
Hydroxyde de sodium 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
167919-011-011 FIOLE Dans 1 CARTONcontient une FIOLE, L'UTILISATION SIMPLE
110 millilitres Dans 1 FIOLE, L'UTILISATION SIMPLECe paquet est contenu dans le CARTON (67919-011-01)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02157212/09/2003

Étiqueteur - Cubist Pharmaceuticals, Inc. (808394928)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
OSO Biopharmaceuticals la Fabrication, LLC826977121FABRICATION
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Hospira, Inc.030606222FABRICATION
Révisé : 12/2010Cubist Pharmaceuticals, Inc.