VELETRI

VELETRI -  l'injection de sodium d'epoprostenol, la poudre, lyophilized, pour la solution  
Actelion Pharmaceuticals US, Inc.

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser VELETRI en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour VELETRI

VELETRI (epoprostenol pour l'injection)
Approbation américaine initiale : 1995


INDICATIONS ET USAGE

VELETRI est un prostanoid vasodilator indiqué pour :

  • L'à long terme IV traitement d'hypertension pulmonaire primaire (1)
  • L'hypertension pulmonaire a fréquenté le spectre scleroderma de maladie dans les patients de la Classe IV et de la Classe III NYHA qui ne répondent pas suffisamment à la thérapie conventionnelle (1)

DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Dosage
    -
    L'injection de VELETRI devrait être lancée à 2 ng/kg/min et augmentée dans les augmentations de 2 ng/kg/min toutes les 15 minutes ou plus longue jusqu'à ce que les effets pharmacologiques limitant la dose soient obtenus ou jusqu'à ce qu'une limite d'une tolérance au médicament soit établie. (2.1)
    -
    Si les symptômes d'hypertension pulmonaire se conservent ou se reproduisent après s'être améliorés - l'injection devrait être augmentée de 1-à 2-ng/kg/min les augmentations aux intervalles suffisants pour permettre l'évaluation de réponse clinique; ces intervalles devraient être au moins 15 minutes. (2.2)
  • Administration
    -
    VELETRI est administré par l'injection intraveineuse continue via un cathéter veineux central en utilisant une pompe d'injection ambulatoire. (2.3)
    -
    Ne mélangez-vous avec aucunes autres médications parenteral ou solutions avant ou pendant l'administration. (2.4)
    -
    Pendant l'initiation de traitement, VELETRI peut être administré périphériquement. (2.3)
  • Reconstitution
    -
    Reconstitué dans la fiole avec seulement 5 millilitres de l'Eau Stérile pour l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium ou d'Injection. Cette solution peut être frigorifiée à 2°C à 8°C (36 ° à 46°F) depuis bien 5 jours ou tenue à jusqu'à 25°C (77°F) depuis jusqu'à 48 heures avant l'utilisation. (2.4)
    -
    Le produit reconstitué devrait être plus loin dilué comme dirigé avec le même diluant utilisé pour la reconstitution. Cette solution de 15000 ng/mL ou au-dessus de VELETRI peut être utilisée depuis jusqu'à 24 heures à la température de pièce. (Les concentrations inférieures peuvent être utilisées avec le réservoir de pompe changé toutes les 12 heures quand utilisé à la température de pièce). (2.4)
    -
    La solution de VELETRI reconstituée avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium et immédiatement dilué à la concentration finale dans le réservoir de livraison de médicament peut être administrée par les conditions d'utilisation comme exposé dans la Table 1. [Voir la Reconstitution (2.4)]
    -
    La solution pour la livraison chronique devrait être préparée dans un réservoir de livraison de médicament approprié pour la pompe d'injection (2.4).

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

1.5 mgs (1,500,000ng) VELETRI sont dans une fiole de 10 millilitres avec une chiquenaude rouge - du sceau. (3)


CONTRE-INDICATIONS

  • L'arrêt du coeur de Congestive en raison de sévère a quitté ventricular systolic le dysfonctionnement (4)
  • Oedème pulmonaire (4)
  • L'hypersensibilité au médicament ou aux composés structurellement apparentés (4)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • VELETRI devrait être utilisé seulement par les praticiens connus dans le diagnostic et le traitement d'hypertension pulmonaire. (5.1)
  • Reconstituez seulement comme dirigé, avec l'Eau Stérile pour l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium ou d'Injection. (5.1)
  • Ne baissez pas brusquement la dose ou retirez le dosage. Toute l'initiation de dosage et les changements devraient être de près contrôlés. (5.3, 5.4)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

  • Réactions défavorables les plus communes pendant :
    -
    Initiation de dose et Escalade : la Nausée, le vomissement, le mal de tête, hypotension, le fait de rougir, la douleur de poitrine, l'inquiétude, le vertige, bradycardia, la dyspnée, la douleur abdominale, musculoskeletal la douleur et tachycardia (6.1)
    -
    Dosage chronique : le Mal de tête, la douleur de mâchoire, le fait de faire partir, la diarrhée, la nausée et le vomissement, les symptômes semblables à la grippe et l'inquiétude/nervosité (6.1)

Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez s'il vous plaît : ACTELION à 1-866-228-3546 ou FDA à 1-800-FDA-1088, ou http://www.fda.gov/medwatch


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Les diurétiques, antihypertensive les agents, ou d'autre vasodilators : la réduction de la tension (7)
  • Agents d'antiplaquette ou anticoagulants : augmentez le risque de saigner (7)
  • Patients sur digoxin : les élévations de concentrations digoxin cliniquement significatives dans les patients enclins à la toxicité digoxin (7)

UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

Voir 8 pour l'UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES



Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Révisé : 09/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dosage

2.2 Adaptations de dosage

2.3 Administration

2.4 Reconstitution

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Général

5.2 Initiation de dose

5.3 Adaptation de Dose et d'Utilisation chronique

5.4 Effets de retrait

5.5 Septicité

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Post-Marketing de l'Expérience

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.2 Travail et Livraison

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis et Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques dans l'Hypertension Pulmonaire

16 COMMENT FOURNI / LE STOCKAGE ET LA MANIPULATION

16.1 Comment Fourni

16.2 Stockage et Stabilité

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

VELETRI est indiqué pour :

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

Note importante : VELETRI doit être reconstitué seulement comme dirigé avec l'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP. Les solutions reconstituées de VELETRI ne doivent pas être diluées ou administrées avec d'autres solutions parenteral ou les médications [voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS : Général (5.1)].

2.1 Dosage

L'injection chronique continue de VELETRI devrait être préparée comme dirigé [voir la Reconstitution (2.4)] et administré par un cathéter veineux central. L'injection intraveineuse périphérique temporaire peut être utilisée jusqu'à ce que l'accès central ne soit établi. L'injection chronique de VELETRI devrait être lancée à 2 ng/kg/min et augmentée dans les augmentations de 2 ng/kg/min toutes les 15 minutes ou plus longue jusqu'à ce que les effets pharmacologiques limitant la dose soient obtenus ou jusqu'à ce qu'une limite d'une tolérance au médicament soit établie ou les augmentations de plus dans le taux d'injection ne sont pas cliniquement justifiées [voir des Adaptations de Dosage (2.2)]. Si les effets pharmacologiques limitant la dose se produisent, donc le taux d'injection devrait être diminué au point que les effets pharmacologiques de VELETRI sont tolérés. Dans les essais cliniques, les événements défavorables limitant la dose les plus communs étaient la nausée, le vomissement, hypotension, la septicité, le mal de tête, la douleur abdominale, ou le désordre respiratoire (la plupart des événements défavorables limitant le traitement n'étaient pas sérieux). Si le taux d'injection initial de 2 ng/kg/min n'est pas toléré, utilisez une dose inférieure.

Dans le procès contrôlé de 12 semaines dans PH/SSD, par exemple, la dose a augmenté d'une dose de départ moyenne de 2.2 ng/kg/min. Pendant les 7 premiers jours de traitement, la dose a été augmentée tous les jours à une dose moyenne de 4.1 ng/kg/min le jour 7 de traitement. À la fin de semaine 12, la dose moyenne était 11.2 ng/kg/min. L'augmentation incrémentielle moyenne était 2 à 3 ng/kg/min toutes les 3 semaines.

2.2 Adaptations de dosage

Les changements dans le taux d'injection chronique devraient être basés sur la persistance, la récurrence, ou le fait de se détériorer des symptômes du patient d'hypertension pulmonaire et l'occurrence d'événements défavorables en raison des doses excessives de VELETRI. En général, les augmentations dans la dose de la dose chronique initiale devraient être attendues.

Les augmentations dans la dose devraient être considérées si les symptômes d'hypertension pulmonaire se conservent ou se reproduisent après l'amélioration. L'injection devrait être augmentée de 1-à 2-ng/kg/min les augmentations aux intervalles suffisants pour permettre l'évaluation de réponse clinique; ces intervalles devraient être au moins 15 minutes. Dans les essais cliniques, les augmentations incrémentielles dans la dose se sont produites aux intervalles de 24 à 48 heures ou plus long. L'établissement suivant d'un nouveau taux d'injection chronique, le patient devrait être observé et la tension effective et couchée sur le dos et la fréquence cardiaque contrôlée depuis plusieurs heures pour garantir que la nouvelle dose est tolérée.

Pendant l'injection chronique, l'occurrence d'événements pharmacologiques limitant la dose peut nécessiter une diminution dans le taux d'injection, mais l'événement défavorable peut résoudre de temps en temps sans adaptation de dosage. Les diminutions de dosage devraient être rendues progressivement dans 2-ng/kg/min les réductions toutes les 15 minutes ou plus longues jusqu'à la détermination d'effets limitant la dose. On devrait éviter le retrait brusque de VELETRI ou les grandes réductions soudaines des taux d'injection. Sauf dans les situations très graves (par ex, l'inconscience, l'effondrement, etc.), les taux d'injection de VELETRI devraient être réglés seulement sous la direction d'un médecin.

Dans les patients recevant des transplants de poumon, les doses d'epoprostenol ont été resserrées après l'initiation de rocade cardio-pulmonaire.

2.3 Administration

VELETRI, une fois préparés comme dirigé [voient la Reconstitution (2.4)], est administré par l'injection intraveineuse continue via un cathéter veineux central en utilisant une pompe d'injection ambulatoire. Pendant l'initiation de traitement, VELETRI peut être administré périphériquement.

La pompe d'injection ambulatoire avait l'habitude d'administrer VELETRI devrait : (1) être petit et le poids léger, (2) être capable de régler des taux d'injection dans 2-ng/kg/min les augmentations, (3) ont l'occlusion, la fin de l'injection et les alarmes de la batterie basse, (4) être exactes à ±6 % du taux programmé et (5) être positif conduit de la pression (continu ou pulsatile) avec les intervalles entre les pouls pas excédant 3 minutes aux taux d'injection avaient l'habitude de livrer VELETRI. Le réservoir devrait être fait du chlorure polyen vinyle, le polypropylène, ou le verre. La pompe d'injection utilisée dans les essais cliniques les plus récents était le CADD-1 HFX 5100 (SIMS Deltec). Un microennui de 60 pouces non-DEHP le jeu d'extension avec la valve d'antisiphon de proximal, bas priming le volume (0.9 millilitres) et le filtre dans la ligne de 0.22 microns a été utilisé pendant les essais cliniques.

Pour éviter des interruptions potentielles dans la livraison de médicament, le patient devrait avoir l'accès à une pompe d'injection de renfort et aux jeux d'injection intraveineux. Un cathéter de multilumen devrait être considéré si d'autres thérapies intraveineuses sont régulièrement administrées.

2.4 Reconstitution

VELETRI est ferme seulement quand reconstitué comme dirigé l'utilisation de l'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP. VELETRI ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec autres médications parenteral ou solutions avant ou pendant l'administration. Chaque fiole est pour l'utilisation simple seulement; débarrassez-vous de n'importe quelle solution neuve.

Utilisez après le stockage de la solution reconstituée

Avant l'utilisation, les solutions de VELETRI reconstituées avec le diluant de 5 millilitres doivent être protégées de la lumière et peuvent être frigorifiées à 2 ° à 8°C (36 ° à 46°F) depuis bien 5 jours ou tenues à jusqu'à 25°C (77°F) depuis jusqu'à 48 heures avant l'utilisation. Ne congelez pas de solutions reconstituées de VELETRI. Débarrassez-vous de n'importe quelle solution reconstituée qui a été congelée. Débarrassez-vous de n'importe quelle solution reconstituée si elle a été frigorifiée depuis plus de 5 jours, ou si tenu à la température de pièce depuis plus de 48 heures.

Avant l'administration, les solutions reconstituées sont plus loin diluées à la concentration finale.

Pendant l'utilisation, un réservoir simple de solution diluée de 15000 ng/mL ou au-dessus de VELETRI préparé comme dirigé peut être administré à la température de pièce depuis jusqu'à 24 heures. (Si les concentrations inférieures sont choisies, les réservoirs de pompe devraient être changés toutes les 12 heures quand administré à la température de pièce.) N'exposent pas cette solution de diriger la lumière du soleil.

Utilisez après la reconstitution et la dilution immédiate à la concentration finale

La solution de VELETRI reconstituée avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium et immédiatement dilué à la concentration finale dans le réservoir de livraison de médicament peut être administrée par les conditions d'utilisation comme exposé dans la Table 1.

La table 1 : la durée maximum d'administration (les heures) à la température de pièce (25°C/77°F) des solutions complètement diluées dans le réservoir de livraison de médicament
Gamme de concentration finaleAdministration immédiateSi conservé à 2 ° à 8°C (36 ° à 46°F) depuis 1 jourSi conservé à 2 ° à 8°C (36 ° à 46°F) depuis 7 jours
3,000 ng/mL et <6 000 ng/mL12 heures"N'utilisez pas""N'utilisez pas"
≥ 6 000 ng/mL et <9 000 ng/mL24 heures12 heures"N'utilisez pas"
≥ 9 000 ng/mL et <12 000 ng/mL24 heures12 heures12 heures
12,000 ng/mL et <30 000 ng/mL24 heures24 heures12 heures
30,000 ng/mL72 heures48 heures24 heures

N'exposez pas cette solution de diriger la lumière du soleil.

Une concentration pour la solution de VELETRI devrait être choisie qui est compatible avec la pompe d'injection étant utilisée en ce qui concerne le minimum et les débits maximums, la capacité de réservoir et les critères de pompe d'injection énumérés au-dessus. VELETRI, quand administré chroniquement, devrait être préparé dans un réservoir de livraison de médicament approprié pour la pompe d'injection. Exposé dans la Table 2 sont des directions pour préparer de différentes concentrations de VELETRI pour jusqu'à une période de 72 heures. Chaque fiole est pour l'utilisation simple seulement; débarrassez-vous de n'importe quelle solution neuve.

La table 2 : Reconstitution et Instructions de Dilution
Faire 100 millilitres de solution avec la Concentration Finale (ng/mL) de :Directions :
*
De plus hautes concentrations peuvent être préparées aux patients qui reçoivent VELETRI à long terme.
3 000 ng/mlDissolvez des contenus d'une fiole de 1.5 mgs avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP.
Retirez 1 millilitre des contenus de fiole et ajoutez à un volume suffisant du diluant identique pour faire un total de 100 millilitres.
6 000 ng/mLDissolvez des contenus d'une fiole de 1.5 mgs avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP.
Retirez 2 millilitres des contenus de fiole et ajoutez à un volume suffisant du diluant identique pour faire un total de 100 millilitres.
9 000 ng/mlDissolvez des contenus d'une fiole de 1.5 mgs avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP.
Retirez 3 millilitres des contenus de fiole et ajoutez à un volume suffisant du diluant identique pour faire un total de 100 millilitres.
12 000 ng/mlDissolvez des contenus d'une fiole de 1.5 mgs avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP.
Retirez 4 millilitres des contenus de fiole et ajoutez à un volume suffisant du diluant identique pour faire un total de 100 millilitres.
15 000 ng/mL*Dissolvez des contenus d'une fiole de 1.5 mgs avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP.
Retirez des contenus de fiole entiers et ajoutez à un volume suffisant du diluant identique pour faire un total de 100 millilitres.
30 000 ng/mL*Dissolvez des contenus de deux fioles de 1.5 mgs chacun avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP.
Retirez des contenus de fiole entiers et ajoutez à un volume suffisant du diluant identique pour faire un total de 100 millilitres.

On peut calculer des taux d'injection en utilisant la formule suivante :

Le Taux d'injection (mL/hr) = [la Dose (ng/kg/min) × le Poids (le kg) × 60 min/hr]
          Concentration finale (ng/mL)

Les tables 3 à 8 fournissent des taux de livraison d'injection aux doses jusqu'à 16 ng/kg/min basés sur le poids patient, le taux de livraison de médicament et la concentration de la solution de VELETRI à être utilisé. Ces tables peuvent être utilisées pour choisir la concentration la plus appropriée de VELETRI qui aura pour résultat un taux d'injection entre le minimum et les débits maximums de la pompe d'injection et cela permettra la durée désirée d'injection d'un volume de réservoir donné. Pour les taux d'injection/dose plus bas que les énumérés dans les Tables 3 à 8, on recommande que le taux de pompe soit mis par un professionnel de soins médicaux tel que l'état ferme est accompli dans le patient, le compte la moitié de la vie d'epoprostenol est pas plus que six minutes. Les plus hauts taux d'injection et donc, les solutions plus concentrées peuvent être nécessaires avec l'administration à long terme de VELETRI.

La table 3 : les Taux d'Injection pour VELETRI lors d'une Concentration de 3 000 ng/mL
La dose ou le Taux de Livraison de Médicament (ng/kg/min)
Patient
poids
(kg)
2345
Taux de Livraison d'injection (mL/hr)
20---1.21.62.0
301.21.82.43.0
401.62.43.24.0
502.03.04.0
602.43.6
702.8
803.2
903.6
1004.0
La table 4 : les Taux d'Injection pour VELETRI lors d'une Concentration de 6 000 ng/mL
La dose ou le Taux de Livraison de Médicament (ng/kg/min)
Patient
poids
(kg)
2345
Taux de Livraison d'injection (mL/hr)
20------------
30------1.21.5
40---1.21.62.0
501.01.52.02.5
601.21.82.43.0
701.42.12.83.5
801.62.43.24.0
901.82.73.6
1002.03.04.0
La table 5 : les Taux d'Injection pour VELETRI lors d'une Concentration de 9 000 ng/mL
La dose ou le Taux de Livraison de Médicament (ng/kg/min)
Patient
poids
(kg)
369
Taux de Livraison d'injection (mL/hr)
20---------
30---1.21.8
40---1.62.4
501.02.03.0
601.22.43.6
701.42.8
801.63.2
901.83.6
1002.04.0
La table 6 : les Taux d'Injection pour VELETRI lors d'une Concentration de 12 000 ng/mL
La dose ou le Taux de Livraison de Médicament (ng/kg/min)
Patient
poids
(kg)
46810
Taux de Livraison d'injection (mL/hr)
20------------
30------1.21.5
40---1.21.62.0
501.01.52.02.5
601.21.82.43.0
701.42.12.83.5
801.62.43.24.0
901.82.73.6
1002.03.04.0
La table 7 : les Taux d'Injection pour VELETRI lors d'une Concentration de 15 000 ng/mL
La dose ou le Taux de Livraison de Médicament (ng/kg/min)
Patient
poids (kg)
46810121416
Taux de Livraison d'injection (mL/hr)
20------------1.01.11.3
30------1.01.21.41.71.9
40---1.01.31.61.92.22.6
50---1.21.62.02.42.83.2
601.01.41.92.42.93.43.8
701.11.72.22.83.43.9
801.31.92.63.23.8
901.42.22.93.6
1001.62.43.24.0
La table 8 : les Taux d'Injection pour VELETRI lors d'une Concentration de 30 000 ng/mL
La dose ou le Taux de Livraison de Médicament (ng/kg/min)
Patient
poids (kg)
6810121416
30---------------1.0
40---------1.01.11.3
50------1.01.21.41.6
60---1.01.21.41.71.9
70---1.11.41.72.02.2
801.01.31.61.92.22.6
901.11.41.82.22.52.9
1001.21.62.02.42.83.2

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

VELETRI contient du sodium epoprostenol équivalent à 1.5 mgs (1 500 000 ng) epoprostenol et est fourni comme une matière lyophilized stérile dans une fiole de 10 millilitres avec une chiquenaude rouge - du sceau.

4 CONTRE-INDICATIONS

Une grande étude en évaluant l'effet d'epoprostenol sur la survie dans les patients de la Classe III et IV NYHA avec l'arrêt du coeur congestive en raison de sévère a quitté ventricular systolic le dysfonctionnement a été terminé après qu'une analyse provisoire de 471 patients a révélé une plus haute mortalité dans les patients recevant epoprostenol plus la thérapie conventionnelle que dans ceux qui reçoivent la thérapie conventionnelle seule. L'utilisation chronique de VELETRI dans les patients avec l'arrêt du coeur congestive en raison de sévère a quitté ventricular systolic le dysfonctionnement est donc contre-indiqué.

Certains patients avec l'hypertension pulmonaire ont développé l'oedème pulmonaire pendant l'initiation de dose, qui peut être associée à la maladie veno-occlusive pulmonaire. VELETRI ne devrait pas être utilisé chroniquement dans les patients qui développent l'oedème pulmonaire pendant l'initiation de dose.

VELETRI est aussi contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité connue au médicament ou aux composés structurellement apparentés.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Général

VELETRI doit être reconstitué seulement comme dirigé l'utilisation de l'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP. VELETRI ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec autres médications parenteral ou solutions avant ou pendant l'administration. [Voir la Reconstitution (2.4)]

VELETRI devrait être utilisé seulement par les praticiens connus dans le diagnostic et le traitement d'hypertension pulmonaire. Le diagnostic d'hypertension pulmonaire devrait être soigneusement établi.

5.2 Initiation de dose

VELETRI est vasodilator pulmonaire et systémique puissant. L'initiation de dose avec VELETRI doit être exécutée dans un cadre avec le personnel adéquat et l'équipement pour la surveillance physiologique et le soin d'urgence. L'initiation de dose dans les essais cliniques PPH contrôlés a été exécutée pendant le coeur droit catheterization. Dans les essais cliniques, l'initiation de dose a été exécutée sans catheterization cardiaque. Le risque de catheterization cardiaque dans les patients avec l'hypertension pulmonaire devrait être soigneusement pesé contre les avantages potentiels. Pendant l'initiation de dose, asymptomatic les augmentations dans la pression d'artère pulmonaire coïncidente avec les augmentations dans la production cardiaque s'est produit rarement. Dans de tels cas, la réduction de dose devrait être considérée, mais une telle augmentation n'implique pas que le traitement chronique est contre-indiqué.

5.3 Adaptation de Dose et d'Utilisation chronique

Pendant l'utilisation chronique, VELETRI est livré continuellement sur une base ambulatoire par un cathéter veineux central indwelling permanent. À moins que ne contre-indiqué, la thérapie d'anticoagulant devrait être administrée à PPH et à patients PH/SSD recevant VELETRI pour réduire le risque de thromboembolism pulmonaire ou d'embolie systémique par un brevet foramen ovale. Pour réduire le risque d'infection, la technique aseptique doit être utilisée dans la reconstitution et l'administration de VELETRI aussi bien que dans le soin de cathéter de routine. Puisque epoprostenol est transformé par métabolisme rapidement, les interruptions même brèves dans la livraison de VELETRI peuvent avoir pour résultat des symptômes associés au rebond l'hypertension pulmonaire en incluant la dyspnée, le vertige et asthenia. La décision de lancer la thérapie avec VELETRI devrait être basée sur la compréhension qu'il y a une haute probabilité que la thérapie intraveineuse avec VELETRI sera nécessaire indéfiniment et la capacité du patient d'accepter et aimer un cathéter intraveineux permanent et une pompe d'injection devrait être soigneusement considérée.

Basé sur les essais cliniques, la réponse hemodynamic aiguë (la réduction de la résistance d'artère pulmonaire) à epoprostenol bien n'était pas en corrélation avec l'amélioration de la tolérance d'exercice ou de la survie pendant l'utilisation chronique d'epoprostenol. Le dosage de VELETRI pendant l'utilisation chronique devrait être réglé au premier signe de récurrence ou le fait de se détériorer de symptômes attribuables à l'hypertension pulmonaire ou à l'occurrence d'événements défavorables associés à epoprostenol [voit le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2)]. Les adaptations de dosage suivantes, la tension effective et couchée sur le dos et la fréquence cardiaque devraient être contrôlées de près depuis plusieurs heures.

5.4 Effets de retrait

Le retrait brusque (en incluant des interruptions dans la livraison de médicament) ou les grandes réductions soudaines du dosage de VELETRI peut avoir pour résultat des symptômes associés au rebond l'hypertension pulmonaire, en incluant la dyspnée, le vertige et asthenia. Dans les essais cliniques, une Classe III la mort de patient d'hypertension pulmonaire primaire a été jugée attribuable à l'interruption d'epoprostenol. On devrait éviter le retrait brusque.

5.5 Septicité

Voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES, les Événements Défavorables Attribuables au Système de Livraison de Médicament (6.1).

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Pendant les essais cliniques, les événements défavorables ont été classifiés comme suit : (1) les événements défavorables pendant l'initiation de dose et l'escalade, (2) les événements défavorables pendant le dosage chronique et (3) les événements défavorables ont fréquenté le système de livraison de médicament.

Les Événements défavorables Pendant l'Initiation de Dose et l'Escalade

Pendant de premiers essais cliniques, epoprostenol a été augmenté dans 2-ng/kg/min les augmentations jusqu'à ce que les patients aient développé l'intolérance symptomatique. Les événements défavorables les plus communs et les événements défavorables qui ont limité des augmentations de plus dans la dose étaient généralement rattachés à vasodilation, l'effet pharmacologique important d'epoprostenol. Les événements défavorables limitant la dose les plus communs (se produisant dans 1 % de patients) étaient la nausée, le vomissement, le mal de tête, hypotension et le fait de rougir, mais incluent aussi la douleur de poitrine, l'inquiétude, le vertige, bradycardia, la dyspnée, la douleur abdominale, musculoskeletal la douleur et tachycardia. La table 9 énumère les événements défavorables a annoncé pendant l'initiation de dose et l'escalade dans l'ordre diminuant de fréquence.

La table 9 : les Événements Défavorables Pendant l'Initiation de Dose et l'Escalade
Événements défavorables se Produisant
dans 1 % de Patients
Epoprostenol
(n = 391)
Le fait de rougir58 %
Mal de tête49 %
Nausée/vomissement32 %
Hypotension16 %
L'inquiétude, la nervosité, l'agitation11 %
Douleur de poitrine11 %
Vertige8 %
Bradycardia5 %
Douleur abdominale5 %
Douleur de Musculoskeletal3 %
Dyspnée2 %
Mal de dos2 %
Le fait de suer1 %
Dyspepsie1 %
Hypesthesia/paresthesia1 %
Tachycardia1 %

Les Événements défavorables Pendant l'administration Chronique pour PPH

L'interprétation d'événements défavorables est compliquée par les traits cliniques de PPH et de PH/SSD, qui sont semblables à certains des effets pharmacologiques d'epoprostenol (par ex, le vertige, la syncope). Les événements défavorables probablement rattachés à la maladie sous-jacente incluent la dyspnée, la fatigue, la douleur de poitrine, l'oedème, l'hypoxie, le droit ventricular l'échec et la pâleur. Plusieurs événements défavorables, d'autre part, peuvent clairement être attribués à epoprostenol. Ceux-ci incluent le mal de tête, la douleur de mâchoire, le fait de faire partir, la diarrhée, la nausée et le vomissement, les symptômes semblables à la grippe et l'inquiétude/nervosité.

Afin de séparer les effets néfastes du médicament des effets néfastes de la maladie sous-jacente, la Table 10 énumère des événements défavorables qui se sont produits à un taux au moins 10 % différents dans les 2 groupes dans les procès contrôlés de PPH.

La table 10 : les Événements Défavorables sans tenir compte des Attributions Se produisant dans les Patients Avec PPH Avec la Différence ≥ de 10 % Entre Epoprostenol et Thérapie Conventionnelle Seule
Événement défavorableEpoprostenol
(n = 52)
Thérapie conventionnelle
(n = 54)
L'occurrence Plus ordinaire Avec Epoprostenol
Général
Symptômes de Chills/fever/sepsis/flu-like25 %11 %
Cardiovasculaire
Tachycardia35 %24 %
Le fait de rougir42 %2 %
Gastrointestinal
Diarrhée37 %6 %
Nausée/vomissement67 %48 %
Musculoskeletal
Douleur de mâchoire54 %0 %
Myalgia44 %31 %
Douleur musculoskeletal nonspécifique35 %15 %
Neurologique
Inquiétude/nervosité/tremblement21 %9 %
Vertige83 %70 %
Mal de tête83 %33 %
Hypesthesia, hyperesthesia, paresthesia12 %2 %
L'occurrence Plus ordinaire Avec la Thérapie Standard
Cardiovasculaire
Arrêt du coeur31 %52 %
Syncope13 %24 %
Choc0 %13 %
Respiratoire
Hypoxie25 %37 %

Thrombocytopenia a été annoncé pendant les essais cliniques incontrôlés dans les patients recevant epoprostenol.

La table 11 énumère des événements défavorables supplémentaires a annoncé dans les patients PPH recevant epoprostenol plus la thérapie conventionnelle ou la thérapie conventionnelle seule pendant les essais cliniques contrôlés.

La table 11 : les Événements Défavorables Sans tenir compte de l'Attribution Se produisant Dans les Patients avec PPH Avec <la Différence de 10 % entre Epoprostenol et Thérapie Conventionnelle
Événement défavorableEpoprostenol
(n = 52)
Thérapie conventionnelle
(n = 54)
Général
Asthenia87 %81 %
Cardiovasculaire
Angine de poitrine19 %20 %
Arrhythmia27 %20 %
Bradycardia15 %9 %
Supraventricular tachycardia8 %0 %
Pâleur21 %30 %
Cyanosis31 %39 %
Palpitation63 %61 %
Accident de Cerebrovascular4 %0 %
Hémorragie19 %11 %
Hypotension27 %31 %
Myocardial ischemia2 %6 %
Gastrointestinal
Douleur abdominale27 %31 %
Anorexie25 %30 %
Ascites12 %17 %
Constipation6 %2 %
Du métabolisme
Oedème60 %63 %
Hypokalemia6 %4 %
Réduction de poids27 %24 %
Gain de poids6 %4 %
Musculoskeletal
Arthralgia6 %0 %
Douleur d'os0 %4 %
Douleur de poitrine67 %65 %
Neurologique
Confusion6 %11 %
Convulsion4 %0 %
Dépression37 %44 %
Insomnie4 %4 %
Respiratoire
Augmentation de toux38 %46 %
Dyspnée90 %85 %
Epistaxis4 %2 %
Effusion de Pleural4 %2 %
Peau et Appendices
Pruritus4 %0 %
Rougeurs10 %13 %
Le fait de suer15 %20 %
Sentiments spéciaux
Amblyopia8 %4 %
Anomalie de vision4 %0 %

Les Événements défavorables Pendant l'administration Chronique pour PH/SSD

Afin de séparer les effets néfastes du médicament des effets néfastes de la maladie sous-jacente, la Table 12 énumère des événements défavorables qui se sont produits à un taux au moins 10 % différents dans les 2 groupes dans le procès contrôlé des patients avec PH/SSD.

La table 12 : les Événements Défavorables Sans tenir compte de l'Attribution Se produisant dans les Patients Avec PH/SSD Avec la Différence de 10 % Entre Epoprostenol et Thérapie Conventionnelle Seule
Événement défavorableEpoprostenol
(n = 56)
Thérapie conventionnelle
(n = 55)
L'occurrence Plus ordinaire Avec Epoprostenol
Cardiovasculaire
Le fait de rougir23 %0 %
Hypotension13 %0 %
Gastrointestinal
Anorexie66 %47 %
Nausée/vomissement41 %16 %
Diarrhée50 %5 %
Musculoskeletal
Douleur de mâchoire75 %0 %
Douleur/cou pain/arthralgia84 %65 %
Neurologique
Mal de tête46 %5 %
Peau et Appendices
Ulcère de peau39 %24 %
Eczema/rash/urticaria25 %4 %
L'occurrence Plus ordinaire Avec la Thérapie Conventionnelle
Cardiovasculaire
Cyanosis54 %80 %
Pâleur32 %53 %
Syncope7 %20 %
Gastrointestinal
Ascites23 %33 %
Reflux/gastrite d'Esophageal61 %73 %
Du métabolisme
Diminution de poids45 %56 %
Neurologique
Vertige59 %76 %
Respiratoire
Hypoxie55 %65 %

La table 13 énumère des événements défavorables supplémentaires a annoncé dans les patients PH/SSD recevant epoprostenol plus la thérapie conventionnelle ou la thérapie conventionnelle seule pendant les essais cliniques contrôlés.

La table 13 : les Événements Défavorables Sans tenir compte de l'Attribution Se produisant dans les Patients Avec PH/SSD Avec <la Différence de 10 % Entre Epoprostenol et Thérapie Conventionnelle Seule
Event* DéfavorableEpoprostenol
(n = 56)
Thérapie conventionnelle
(n = 55)
*
Les événements défavorables qui se sont produits dans au moins 2 patients dans n'importe quel groupe de traitement.
Général
Asthenia100 %98 %
Hémorragie/hémorragie
site/hémorragie d'injection rectal
11 %2 %
Infection/rhinitis21 %20 %
Symptômes de Chills/fever/sepsis/flu-like13 %11 %
Sang et Lymphatique
Thrombocytopenia4 %0 %
Cardiovasculaire
Arrêt du coeur / droit d'arrêt du coeur11 %13 %
Infarctus de Myocardial4 %0 %
Palpitation63 %71 %
Choc5 %5 %
Tachycardia43 %42 %
Désordre vasculaire périphérique96 %100 %
Désordre vasculaire95 %89 %
Gastrointestinal
Agrandissement abdominal4 %0 %
Douleur abdominale14 %7 %
Constipation4 %2 %
Flatulence5 %4 %
Du métabolisme
L'oedème/oedème périphérique / l'oedème génital79 %87 %
Hypercalcemia48 %51 %
Hyperkalemia4 %0 %
Soif0 %4 %
Musculoskeletal
Arthrite52 %45 %
Mal de dos13 %5 %
Douleur de poitrine52 %45 %
Jambe de crampes5 %7 %
Respiratoire
Augmentation de toux82 %82 %
Dyspnée100 %100 %
Epistaxis9 %7 %
Pharyngite5 %2 %
Effusion de Pleural7 %0 %
Pneumonie5 %0 %
Pneumothorax4 %0 %
Oedème pulmonaire4 %2 %
Désordre respiratoire7 %4 %
Neurologique
Anxiety/hyperkinesia/nervousness/tremor7 %5 %
Dépression/dépression psychotique13 %4 %
Hyperesthesia/hypesthesia/paresthesia5 %0 %
Insomnie9 %0 %
Somnolence4 %2 %
Peau et Appendices
Maladie de Collagen82 %84 %
Pruritus4 %2 %
Sueur41 %36 %
Urogénital
Hematuria5 %0 %
Infection d'étendue urinaire7 %0 %

Bien que le rapport à l'administration epoprostenol n'ait pas été établi, l'embolie pulmonaire a été annoncée dans plusieurs patients prenant epoprostenol et il y a eu des rapports d'échec hépatique.

Les Événements défavorables Attribuables au Système de Livraison de Médicament

Les injections chroniques d'epoprostenol sont livrées en utilisant une pompe d'injection petite, portative par un cathéter veineux central indwelling. Pendant les procès PPH contrôlés de la durée de jusqu'à 12 semaines, jusqu'à 21 % de patients ont signalé une infection locale et jusqu'à 13 % de patients ont signalé la douleur sur le site d'injection. Pendant un procès PH/SSD contrôlé de la durée de 12 semaines, 14 % de patients ont signalé une infection locale et 9 % de patients ont signalé la douleur sur le site d'injection. Pendant la suite à long terme dans l'essai clinique de PPH, la septicité a été annoncée au moins une fois dans 14 % de patients et s'est produite à un taux de 0.32 infections/patient par an dans les patients a traité avec epoprostenol. Ce taux était plus haut qu'annoncé dans les patients utilisant des cathéters veineux centraux indwelling chroniques pour administrer la nutrition parenteral, mais plus bas qu'annoncé dans les patients oncology utilisant ces cathéters. Les dysfonctionnements dans le système de livraison ayant pour résultat un bol alimentaire inattentif d'ou une réduction d'epoprostenol ont été associés aux symptômes rattachés à l'excès ou epoprostenol insuffisants, respectivement [voient des RÉACTIONS DÉFAVORABLES, une Expérience d'Essais cliniques, des Événements Défavorables Pendant l'administration Chronique pour PPH (6.1)].

6.2 Post-Marketing de l'Expérience

En plus des réactions défavorables annoncées des essais cliniques, les événements suivants ont été identifiés pendant l'utilisation de post-approbation d'epoprostenol. Puisqu'ils sont annoncés volontairement d'une population de grandeur inconnue, les estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Ces événements ont été choisis pour l'inclusion en raison d'une combinaison de leur sérieux, une fréquence de reportages, ou la connexion causale potentielle à epoprostenol.

Sang et Lymphatique : l'Anémie, hypersplenism, pancytopenia, splenomegaly.

Endocrine et du Métabolisme : Hyperthyroidism

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

Les réductions supplémentaires de la tension peuvent se produire quand VELETRI est administré avec les diurétiques, antihypertensive les agents, ou d'autre vasodilators. Quand d'autres agents d'antiplaquette ou anticoagulants sont utilisés concomitantly, il y a le potentiel pour VELETRI pour augmenter le risque de saignement. Cependant, les patients recevant des injections d'epoprostenol dans les essais cliniques ont été maintenus sur les anticoagulants sans évidence de saignement augmenté. Dans les essais cliniques, epoprostenol a été utilisé avec digoxin, diurétiques, anticoagulants, vasodilators oral et oxygène supplémentaire.

Dans une sous-étude d'un pharmacokinetic dans les patients avec l'arrêt du coeur congestive recevant furosemide ou digoxin dans qui la thérapie avec epoprostenol a été lancée, les valeurs d'autorisation orales apparentes pour furosemide (n = 23) et digoxin (n = 30) ont été diminuées de 13 % et de 15 %, respectivement, le deuxième jour de thérapie et étaient revenues aux valeurs de ligne de base de jour 87. Le changement dans la valeur d'autorisation furosemide ne sera pas significatif probablement cliniquement. Cependant, les patients sur digoxin peuvent montrer des élévations de concentrations digoxin après l'initiation de thérapie avec epoprostenol, qui peut être significatif cliniquement dans les patients enclins à la toxicité digoxin.

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse B. Les études reproductrices ont été exécutées dans les rats enceintes et les lapins aux doses jusqu'à 100 mcg/kg/day (600 mcg/m2/day dans les rats, 2.5 fois la dose humaine recommandée et 1 180 mcg/m2/day dans les lapins, 4.8 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) et n'ont révélé aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison d'epoprostenol. Il n'y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.

8.2 Travail et Livraison

L'utilisation d'epoprostenol pendant la livraison de la main-d'œuvre, vaginale, ou la césarienne n'a pas été suffisamment étudiée dans les humains.

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand VELETRI est administré à une femme infirmière.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.

8.5 Utilisation gériatrique

Les études cliniques d'epoprostenol dans l'hypertension pulmonaire n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. D'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament.

10 SURDOSAGE

Les signes et les symptômes de doses excessives d'epoprostenol pendant les essais cliniques sont les effets pharmacologiques limitant la dose attendus d'epoprostenol, en incluant le fait de rougir, le mal de tête, hypotension, tachycardia, la nausée, le vomissement et la diarrhée. Le traitement exigera ordinairement la réduction de dose d'epoprostenol.

Un patient avec l'hypertension pulmonaire secondaire a reçu par hasard 50 millilitres d'une concentration non indiquée d'epoprostenol. Le patient a vomi et est devenu ignoré avec initialement unrecordable la tension. Epoprostenol a été arrêté et le patient a retrouvé la conscience au cours des secondes. Dans la pratique clinique, les occurrences fatales de hypoxemia, hypotension et l'arrestation respiratoire ont été annoncées suite au surdosage d'epoprostenol.

Les doses intraveineuses simples d'epoprostenol à 10 et 50 mgs/kg (2 703 et 27 027 fois la dose d'humain de phase aiguë recommandée basée sur la région de surface de corps) étaient mortelles aux souris et aux rats, respectivement. Les symptômes de toxicité aiguë étaient hypoactivity, ataxie, perte de réparer réflexe, la respiration profondément lente et l'hypothermie.

11 DESCRIPTION

Le sodium d'Epoprostenol est du sel de sodium stérile formulé pour intraveineux (IV) l'administration. Chaque fiole de VELETRI contient du sodium epoprostenol équivalent à 1.5 mgs (1 500 000 ng) epoprostenol, 50 mgs arginine et 50 mgs mannitol. L'hydroxyde de sodium est ajouté pour régler le ph.

Epoprostenol (PGI2, PGX, prostacyclin), un métabolite d'acide arachidonic, est prostaglandin naturellement se produisant avec l'activité vasodilatory puissante et l'activité inhibitrice d'agrégation de plaquette.

Epoprostenol est (5Z, 9a, lla, 13E, les 15) -6,9-epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-dien-l-oic l'acide. Le sodium d'Epoprostenol a un poids moléculaire de 374.45 et une formule moléculaire de C20H31NaO5. La formule structurelle est :

Structure chimique

VELETRI est un blanc à la matière lyophilized blanc cassé qui peut être translucide. Il est reconstitué avec l'Eau Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP.

La solution reconstituée de VELETRI a un pH de> 11.0 et est de plus en plus instable à un pH inférieur.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Epoprostenol a 2 actions pharmacologiques importantes : (1) vasodilation direct de lits vasculaires artériels pulmonaires et systémiques et (2) l'inhibition d'agrégation de plaquette.

12.2 Pharmacodynamics

Dans les animaux, les effets vasodilatory réduisent le droit - et afterload gauche-ventricular et augmentent la production cardiaque et caressent le volume. L'effet d'epoprostenol sur la fréquence cardiaque dans les animaux varie avec la dose. Aux doses basses, il y a bradycardia négocié de vagally, mais à de plus hautes doses, epoprostenol provoque le réflexe tachycardia en réponse à vasodilation direct et à hypotension. Aucun effet important sur la conduction cardiaque n'a été observé. Les effets pharmacologiques supplémentaires d'epoprostenol dans les animaux incluent bronchodilation, inhibition de sécrétion acide gastrique et ont diminué le vidage gastrique.

12.3 Pharmacokinetics

Epoprostenol est rapidement hydrolyzed au ph neutre dans le sang et est soumis aussi enzymatic à la dégradation. L'utilisation d'études d'animal epoprostenol étiqueté du tritium a indiqué une haute autorisation (93 millilitres/kg/minutes), un petit volume de distribution (357 millilitres/kg) et d'une demi-vie courte (2.7 minutes). Pendant les injections dans les animaux, les concentrations de plasma permanentes d'epoprostenol étiqueté du tritium ont été atteintes au cours de 15 minutes et étaient proportionnelles aux taux d'injection.

Aucun essai chimique disponible n'est suffisamment sensible et spécifique pour évaluer le dans pharmacokinetics humain vivo d'epoprostenol. La demi-vie in vitro d'epoprostenol dans le sang humain à 37°C et tél. 7.4 est environ 6 minutes; donc, le dans la demi-vie vivo d'epoprostenol dans les humains est attendu être pas plus grand que 6 minutes. La demi-vie pharmacologique in vitro d'epoprostenol dans le plasma humain, basé sur l'inhibition d'agrégation de plaquette, était semblable pour les mâles (n = 954) et les femelles (n = 1 024).

Epoprostenol étiqueté du tritium a été administré aux humains pour identifier les produits du métabolisme d'epoprostenol. Epoprostenol est transformé par métabolisme à 2 métabolites primaires : 6-keto-PGF1 α (formé par la dégradation spontanée) et 6,15-diketo-13,14-dihydro-PGF1 α (enzymatically formé), dont les deux ont des ordres de grandeur d'activité pharmacologiques moins qu'epoprostenol dans les systèmes d'essai sur les animaux. La récupération de radioactivité dans l'urine et feces sur une période de 1 semaine était 82 % et 4 % de la dose administrée, respectivement. Quatorze métabolites mineurs supplémentaires ont été isolés de l'urine, en indiquant qu'epoprostenol est abondamment transformé par métabolisme dans les humains.

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis et Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité

Les études à long terme dans les animaux n'ont pas été exécutées pour évaluer le potentiel cancérigène. Une épreuve de micronoyau dans les rats n'a révélé aucune évidence de mutagenicity. L'épreuve d'Ames et l'ADN elution les épreuves étaient négatifs aussi, bien que l'instabilité d'epoprostenol rende la signification de ces épreuves incertaine. La fertilité n'a pas été diminuée dans les rats donnés epoprostenol par l'injection sous-cutanée aux doses jusqu'à 100 mcg/kg/day (600 mcg/m2/day, 2.5 fois la dose humaine recommandée [4.6 ng/kg/min ou 245.1 mcg/m2/day, IV] basé sur la région de surface de corps).

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques dans l'Hypertension Pulmonaire

Effets Hemodynamic Aigus : les injections intraveineuses aiguës d'epoprostenol depuis jusqu'à 15 minutes dans les patients avec l'hypertension pulmonaire secondaire et primaire produisent des augmentations liées de la dose dans l'index cardiaque (CI) et caressent le volume (SV) et les diminutions liées de la dose dans la résistance vasculaire pulmonaire (PVR), la résistance pulmonaire totale (TPR) et signifient la pression artérielle systémique (SAPm). Les effets d'epoprostenol sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) étaient variables et mineurs.

L'Injection chronique dans l'Hypertension Pulmonaire Primaire (PPH) :

Effets de Hemodynamic : les injections continues chroniques d'epoprostenol dans les patients avec PPH ont été étudiées dans 2 procès potentiels, ouverts, randomisés de la durée de 8 et 12 semaines étant comparable epoprostenol plus la thérapie conventionnelle à la thérapie conventionnelle seule. Le dosage d'epoprostenol a été déterminé comme décrit dans le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2) et a fait en moyenne de 9.2 ng/kg/min à la fin d'étude. La thérapie conventionnelle a varié parmi les patients et inclus certains ou toute la chose suivante : anticoagulants dans essentiellement tous les patients; vasodilators oral, diurétiques et digoxin dans une moitié à deux tiers de patients; et l'oxygène supplémentaire dans l'environ moitié des patients. À part 2 Association de Coeur de New York (NYHA) les patients de la Classe II fonctionnels, tous les patients étaient la Classe III fonctionnelle ou la Classe IV. Comme les résultats étaient semblables dans les 2 études, les résultats mis en commun sont décrits.

Les effets hemodynamic chroniques étaient généralement semblables aux effets aigus. Les augmentations dans CI, SV et saturation d'oxygène artérielle et diminutions dans PAPm, signifient le droit atrial la pression (RAPm), TPR et la résistance vasculaire systémique (SVR) a été observée dans les patients qui ont reçu epoprostenol chroniquement comparé à ceux qui n'ont pas fait. La table 14 illustre les changements de hemodynamic liés du traitement dans ces patients après 8 ou 12 semaines de traitement.

La table 14 : Hemodynamics Pendant l'administration Chronique d'Epoprostenol dans les Patients Avec PPH

Ligne de base
Le Changement moyen de la Ligne de base à la Fin de Traitement Period*
Paramètre de HemodynamicEpoprostenol
(N = 52)
Thérapie standard
(N = 54)
Epoprostenol
(N = 48)
Thérapie standard
(N = 41)
*
À 8 semaines : Epoprostenol N = 10, la thérapie conventionnelle N = 11
(N est le nombre de patients avec les données hemodynamic).
À 12 semaines : Epoprostenol N = 38, la thérapie conventionnelle N = 30
(N est le nombre de patients avec les données hemodynamic).
Dénote la différence statistiquement significative entre Epoprostenol et groupes de thérapie conventionnels. CI = l'index cardiaque, PAPm = la pression artérielle pulmonaire moyenne, PVR = la résistance vasculaire pulmonaire, SAPm = la pression artérielle systémique moyenne, SV = le volume de coup, TPR = la résistance pulmonaire totale.
CI
(L/min/m2)
2.02.00.3 -0.1
PAPm
(le millimètre Hg)
6060-5 1
PVR
(Le bois U)
1617-4 1
SAPm
(le millimètre Hg)
8991-4-3
SV
(millilitre/battre)
44436 -1
TPR
(Le bois U)
2021-5 1

Ces améliorations hemodynamic avaient l'air de se conserver quand epoprostenol a été administré depuis au moins 36 mois dans une étude ouverte, nonrandomisée.

Effets cliniques : l'amélioration Statistiquement significative a été observée dans la capacité d'exercice, comme mesuré par l'épreuve de promenade de 6 minutes dans les patients recevant epoprostenol intraveineux continu plus la thérapie conventionnelle (N = 52) depuis 8 ou 12 semaines comparées à ceux qui reçoivent la thérapie conventionnelle seule (N = 54). Les améliorations étaient évidentes dès la première semaine de thérapie. Les augmentations dans la capacité d'exercice ont été accompagnées par l'amélioration statistiquement significative de la dyspnée et de la fatigue, comme mesuré par le Questionnaire d'Arrêt du coeur Chronique et l'Index de Fatigue de Dyspnée.

La survie a été améliorée dans la Classe III fonctionnelle NYHA et la Classe IV les patients de PPH ont traité avec epoprostenol depuis 12 semaines dans un multicentre, ouvert, randomisé, l'étude parallèle. À la fin de la période de traitement, 8 de 40 patients (de 20 %) recevant la thérapie conventionnelle seule sont morts, alors qu'aucun des 41 patients recevant epoprostenol n'est mort (p = 0.003).

L'Injection chronique dans l'Hypertension Pulmonaire Associée avec le Spectre Scleroderma de Maladies (PH/SSD) :

Effets de Hemodynamic : les injections continues chroniques d'epoprostenol dans les patients avec PH/SSD ont été étudiées dans un procès potentiel, ouvert, randomisé de la durée de 12 semaines étant comparable epoprostenol plus la thérapie conventionnelle (N = 56) à la thérapie conventionnelle seule (N = 55). À part 5 patients de la Classe II fonctionnels NYHA, tous les patients étaient la Classe III fonctionnelle ou la Classe IV. Le dosage d'epoprostenol a été déterminé comme décrit dans le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2) et a fait en moyenne de 11.2 ng/kg/min à la fin d'étude. La thérapie conventionnelle a varié parmi les patients et inclus certains ou toute la chose suivante : les anticoagulants dans essentiellement tous les patients, l'oxygène supplémentaire et les diurétiques dans deux tiers des patients, vasodilators oral dans 40 % des patients et digoxin dans tiers des patients. Une augmentation statistiquement significative dans CI et des diminutions statistiquement significatives dans PAPm, RAPm, PVR et SAPm après 12 semaines de traitement ont été observées dans les patients qui ont reçu epoprostenol chroniquement comparé à ceux qui n'ont pas fait. La table 15 illustre les changements de hemodynamic liés du traitement dans ces patients après 12 semaines de traitement.

La table 15 : Hemodynamics Pendant l'administration Chronique d'Epoprostenol dans les Patients Avec PH/SSD
Ligne de baseLe Changement moyen de la Ligne de base à 12 Semaines
Hemodynamic
Paramètre
Epoprostenol
(N = 56)
Conventionnel
La thérapie (N = 55)
Epoprostenol
(N = 50)
Conventionnel
La thérapie (N = 48)
*
Dénote la différence statistiquement significative entre Epoprostenol et les groupes de thérapie conventionnels (N est le nombre de patients avec les données hemodynamic).
CI = l'index cardiaque, PAPm = la pression artérielle pulmonaire moyenne, RAPm = le droit moyen atrial la pression, PVR = la résistance vasculaire pulmonaire, SAPm = la pression artérielle systémique moyenne.
CI
(L/min/m2)
1.92.20.5*-0.1
PAPm
(le millimètre Hg)
5149-5*1
RAPm
(le millimètre Hg)
1311-1*1
PVR
(Le bois U)
1411-5*1
SAPm
(le millimètre Hg)
9389-8*-1

Effets cliniques : l'amélioration Statistiquement significative a été observée dans la capacité d'exercice, comme mesuré par la promenade de 6 minutes, dans les patients recevant epoprostenol intraveineux continu plus la thérapie conventionnelle depuis 12 semaines comparées à ceux qui reçoivent la thérapie conventionnelle seule. Les améliorations étaient évidentes dans certains patients à la fin de la première semaine de thérapie. Les augmentations dans la capacité d'exercice ont été accompagnées par les améliorations statistiquement significatives de la dyspnée et de la fatigue, comme mesuré par l'Index de Fatigue de Dyspnée et d'Index de Borg Dyspnea. À la semaine 12, NYHA la classe fonctionnelle améliorée dans 21 de 51 patients (de 41 %) a traité avec epoprostenol comparé à aucun des 48 patients a traité avec la thérapie conventionnelle seule. Cependant, plus de patients tant dans les groupes de traitement (28/51 [55 %] avec epoprostenol que dans 35/48 [73 %] avec la thérapie conventionnelle seule) n'ont montré aucun changement dans la classe fonctionnelle et 2/51 (4 %) avec epoprostenol et 13/48 (27 %) avec la thérapie conventionnelle seule s'est détérioré. Des patients randomisés, NYHA les données de classe fonctionnelles à 12 semaines n'étaient pas disponibles pour 5 patients a traité avec epoprostenol et 7 patients ont traité avec la thérapie conventionnelle seule.

Aucune différence statistique dans la survie plus de 12 semaines ont été observées dans les patients PH/SSD n'a traité avec epoprostenol en comparaison de ceux qui reçoivent la thérapie conventionnelle seule. À la fin de la période de traitement, 4 de 56 patients (de 7 %) recevant epoprostenol sont morts, alors que 5 de 55 patients (de 9 %) recevant la thérapie conventionnelle seule sont morts.

Aucun essai clinique contrôlé avec epoprostenol n'a été exécuté dans les patients avec l'hypertension pulmonaire associée à d'autres maladies.

16 COMMENT FOURNI / LE STOCKAGE ET LA MANIPULATION

16.1 Comment Fourni

VELETRI est fourni comme une matière lyophilized stérile dans les fioles de 10 millilitres chacun avec une chiquenaude rouge - du sceau.

Chaque fiole de 10 millilitres contenant epoprostenol le sodium équivalent à 1.5 mgs (1 500 000 ng) epoprostenol, est emballée dans le carton de 1 fiole (NDC 66215-401-01).

Conservez les fioles de VELETRI à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [voir USP la Température de Pièce Contrôlée]. Protégez de la lumière.

16.2 Stockage et Stabilité

Les fioles non entamées de VELETRI sont fermes jusqu'à ce que la date ait indiqué sur le paquet quand conservé à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) et a protégé de la lumière dans le carton.

Utilisez après le stockage de la solution reconstituée

Avant l'utilisation, les solutions de VELETRI reconstituées avec le diluant de 5 millilitres doivent être protégées de la lumière et peuvent être frigorifiées à 2 ° à 8°C (36 ° à 46°F) depuis bien 5 jours ou tenues à jusqu'à 25°C (77°F) depuis jusqu'à 48 heures avant l'utilisation. Ne congelez pas de solutions reconstituées de VELETRI. Débarrassez-vous de n'importe quelle solution reconstituée qui a été congelée. Débarrassez-vous de n'importe quelle solution reconstituée si elle a été frigorifiée depuis plus de 5 jours, ou si tenu à la température de pièce depuis plus de 48 heures.

Quand le patient est prêt alors pour l'administration à la température de pièce, les solutions de dosage peuvent être préparées de la solution de 5 millilitres comme dirigé, par la dilution avec le même diluant approprié à la concentration nécessaire. Cette solution complètement diluée de 15000 ng/mL ou au-dessus de VELETRI peut alors être administrée à la température de pièce pour les périodes jusqu'à 24 heures. (Si les concentrations inférieures sont choisies, les réservoirs de pompe devraient être changés toutes les 12 heures quand administré à la température de pièce.) N'exposent pas cette solution de diriger la lumière du soleil. [Voir la Reconstitution (2.4)].

Utilisez après la reconstitution et la dilution immédiate à la concentration finale

La solution de VELETRI reconstituée avec 5 millilitres d'Eau Stérile pour l'Injection, USP ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium et immédiatement dilué à la concentration finale dans le réservoir de livraison de médicament peut être administrée par les conditions d'utilisation comme exposé dans la Table 16.

La table 16 : la durée maximum d'administration (les heures) à la température de pièce (25°C/77°F) des solutions complètement diluées dans le réservoir de livraison de médicament
Gamme de concentration finaleAdministration immédiate Si conservé à 2 ° à 8°C (36 ° à 46°F) depuis 1 jourSi conservé à 2 ° à 8°C (36 ° à 46°F) depuis 7 jours
3,000 ng/mL et <6 000 ng/mL12 heures"N'utilisez pas""N'utilisez pas"
≥ 6 000 ng/mL et <9 000 ng/mL24 heures12 heures"N'utilisez pas"
≥ 9 000 ng/mL et <12 000 ng/mL24 heures12 heures12 heures
12,000 ng/mL et <30 000 ng/mL24 heures24 heures12 heures
30,000 ng/mL72 heures48 heures24 heures

N'exposez pas cette solution de diriger la lumière du soleil.

Les produits de médicament de Parenteral devraient être inspectés visuellement pour l'affaire de particulate et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient permettent. Si l'un ou l'autre se produit, VELETRI ne devrait pas être administré.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Les patients recevant VELETRI devraient recevoir les renseignements suivants.

VELETRI doit être reconstitué comme dirigé l'utilisation d'Eau seulement Stérile pour l'Injection, USP, ou l'Injection de 0.9 % de Chlorure de sodium, USP. VELETRI est infusé continuellement par un cathéter veineux central indwelling permanent via une pompe d'injection petite, portative. Ainsi, la thérapie avec VELETRI exige l'engagement par le patient à administrer des somnifères à la reconstitution, l'administration de médicament et le soin du cathéter veineux central permanent. La technique stérile doit être adhérée à dans le fait de préparer le médicament et dans le soin du cathéter et les interruptions même brèves dans la livraison de VELETRI peuvent avoir pour résultat la détérioration symptomatique rapide. La décision d'un patient de recevoir VELETRI devrait être basée sur la compréhension qu'il y a une haute probabilité que la thérapie avec VELETRI sera nécessaire pour les périodes prolongées, peut-être les années. La capacité du patient d'accepter et aimer un cathéter intraveineux permanent et une pompe d'injection devrait aussi être soigneusement considérée.

Fabriqué pour :
Actelion Pharmaceuticals US, Inc.
5000 Cour de Côte, Ste. 200
San Francisco sud, Californie 94080

Fabriqué par :
Laboratoires de Hollister-Stier, LLC
3525 N. Royal
Spokane, Washington 99207

Rx seulement

ACT20100914
Septembre de 2010

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - carton de Fiole de 1.5 mgs

NDC 66215-401-01
Fiole de Dose simple

VELETRI ®
epoprostenol pour l'Injection

1.5 le mg (1 500 000 ng) / la fiole

Stérile, produit de Lyophilized
Pour l'Injection Intraveineuse Seulement

Rx Seulement

ACTELION

Principal Comité d'Étalage - carton de Fiole de 1.5 mgs

VELETRI 
sodium d'epoprostenol  l'injection, la poudre, lyophilized, pour la solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)66215-401
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
le sodium d'epoprostenol (epoprostenol) sodium d'epoprostenol1500000 ng à 10 millilitres
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
arginine50 mgs à 10 millilitres
mannitol50 mgs à 10 millilitres
hydroxyde de sodium 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
166215-401-011 FIOLE Dans 1 CARTONcontient une FIOLE
110 millilitres Dans 1 FIOLECe paquet est contenu dans le CARTON (66215-401-01)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02226022/04/2010

Étiqueteur - Actelion Pharmaceuticals US, Inc. (002641228)
Révisé : 09/2010Actelion Pharmaceuticals US, Inc.