ROZEREM

ROZEREM -  le comprimé de ramelteon, le film enduit  
Takeda Pharmaceuticals America, Inc.

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser ROZEREM en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour ROZEREM.

ROZEREM (ramelteon) comprimés
Approbation américaine initiale : 2005


INDICATIONS ET USAGE

ROZEREM est indiqué pour le traitement d'insomnie caractérisée par la difficulté avec le commencement de sommeil. (1)


DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Dose adulte : 8 mgs pris au cours de 30 minutes de coucher. (2.1)
  • Ne devrait pas être pris avec ou immédiatement après un repas haut et gros. (2.1)
  • La dose quotidienne totale ne devrait pas excéder 8 mgs (2.1)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Comprimés de 8 mgs. (3)


CONTRE-INDICATIONS

  • L'histoire d'angioedema en prenant ROZEREM. (4)
  • Fluvoxamine (le fort inhibiteur CYP1A2) : les Augmentations AUC pour ramelteon et ne devraient pas être utilisées dans la combinaison. (7.1)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Réactions anaphylactic/anaphylactoid sévères : Angioedema et anaphylaxis ont été annoncés. Ne redéfiez pas si de telles réactions se produisent. (5.1)
  • Le besoin d'évaluer pour les diagnostics de co-morbid : Réévaluez si l'insomnie se conserve après 7 à 10 jours de traitement. (5.2)
  • La réflexion anormale, les changements de comportement, les comportements complexes : Peut inclure "la conduite du sommeil" et les hallucinations. Évaluez immédiatement n'importe quel nouveau commencement les changements de comportement. (5.3)
  • Dépression : le fait de Se détériorer de dépression ou la réflexion suicidaire peuvent se produire. (5.3)
  • Effets de CNS : l'affaiblissement potentiel d'activités exigeant la vigilance mentale complète telles que les machines d'exploitation ou conduisant un véhicule à moteur, après avoir ingéré le médicament. (5.4)
  • Effets reproducteurs : Incluez la testostérone diminuée et les niveaux prolactin augmentés. L'effet sur l'axe reproducteur dans les humains se développant est inconnu. (5.5)
  • Les patients avec le sommeil sévère apnea : Rozerem n'est pas recommandé pour l'utilisation dans cette population. (5.6)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

  • Les réactions défavorables les plus communes (3 % et plus commun qu'avec le placebo) sont : la somnolence, le vertige, la fatigue, la nausée et l'insomnie exacerbée. (6.1)

Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Takeda Pharmaceuticals America, Inc à 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) ou à FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Rifampin (la forte enzyme CYP inducer) : l'exposition de Diminutions à et les effets de ramelteon. (7.1)
  • Ketoconazole (le fort inhibiteur CYP3A4) : les Augmentations AUC pour ramelteon; administrez avec la prudence. (7.1)
  • Fluconazole (le fort inhibiteur CYP2C9) : Augmente l'exposition systémique de ramelteon; administrez avec la prudence. (7.1)
  • Donepezil augmente l'exposition systémique de ramelteon; les patients devraient être de près contrôlés quand ramelteon est coadministered avec donepezil. (7.1)
  • Doxepin augmente l'exposition systémique de ramelteon; les patients devraient être de près contrôlés quand ramelteon est coadministered avec doxepin. (7.1)
  • Alcool : additif de Causes affaiblissement psychomoteur; ne devrait pas être utilisé dans la combinaison. (7.2)

UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Grossesse : Basé sur les données d'animal peut provoquer le mal foetal. N'utilisez pas à moins que l'avantage potentiel ne justifie le risque potentiel. (8.1)
  • Mères infirmières : Utilisez avec la prudence. (8.3)
  • Utilisation de pédiatrie : la Sécurité et l'efficacité non établie. (8.4)
  • Utilisation gériatrique : Aucune différence totale dans la sécurité et l'efficacité entre les sujets adultes assez âgés et plus jeunes. (8.5)
  • Affaiblissement hépatique : N'est pas recommandé dans les patients avec l'affaiblissement sévère; utilisez avec la prudence dans l'affaiblissement modéré. (8.8)


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS et le Guide de Médication

Révisé : 11/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dosage dans les Adultes

2.2 Le dosage dans les Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

2.3 Administration avec d'Autres Médications

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Anaphylactic Sévère et Réactions Anaphylactoid

5.2 Le besoin d'Évaluer pour Co-morbid Diagnoses

5.3 Réflexion anormale et Changements de Comportement

5.4 Effets de CNS

5.5 Effets reproducteurs

5.6 Utilisez dans les Patients avec la Maladie d'Élément

5.7 Essais de laboratoire

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Les effets d'Autres Médicaments sur ROZEREM

7.2 L'effet d'Alcool sur ROZEREM

7.3 Actions réciproques de médicament/Essai de laboratoire

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.2 Travail et livraison

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Maladie Pulmonaire Obstructionniste chronique

8.7 Sommeil Apnea

8.8 Affaiblissement hépatique

8.9 Affaiblissement rénal

9 TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.3 Pharmacokinetics

12.4 Pharmacokinetics dans les Populations Spéciales

12.5 Actions réciproques de médicament du médicament

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques contrôlés

14.2 Fait les études Pertinent envers les Inquiétudes de Sécurité pour le Sommeil - la promotion des Médicaments

14.3 Les études pour Évaluer des Effets sur la Fonction Endocrine

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Anaphylactic Sévère et Réactions Anaphylactoid

17.2 Conduite du sommeil et d'autres Comportements Complexes

17.3 Effets endocrines

17.4 Instructions d'administration

17.5 Guide de médication


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

ROZEREM est indiqué pour le traitement d'insomnie caractérisée par la difficulté avec le commencement de sommeil.

Les essais cliniques exécutés dans le soutien d'efficacité étaient à la hauteur de 6 mois dans la durée. Les évaluations formelles finales de latence de sommeil ont été exécutées après que 2 jours de traitement pendant l'étude croisée (assez âgé seulement), à 5 semaines dans les études de 6 semaines (les adultes et assez âgé) et à la fin de l'étude de 6 mois (les adultes et assez âgé) [voient des Études Cliniques (14)].

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dosage dans les Adultes

La dose recommandée de ROZEREM est 8 mgs pris au cours de 30 minutes de coucher. On recommande que ROZEREM pas soient pris avec ou immédiatement après un repas haut et gros.

La dose de ROZEREM totale ne devrait pas excéder 8 mgs par jour.

2.2 Le dosage dans les Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

ROZEREM n'est pas recommandé dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère. ROZEREM devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré [voir des Avertissements et des Précautions (5.6), une Pharmacologie Clinique (12.4)].

2.3 Administration avec d'Autres Médications

ROZEREM ne devrait pas être utilisé dans la combinaison avec fluvoxamine. ROZEREM devrait être utilisé avec la prudence dans les patients prenant d'autres médicaments d'inhibant de CYP1A2 [voir des Actions réciproques de Médicament (7), la Pharmacologie Clinique (12.5)].

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

ROZEREM est disponible dans un comprimé de force de 8 mgs pour l'administration orale.

Les comprimés de 8 mgs de ROZEREM sont ronds, orange-jaune pâle, enduits du film, avec "TAK" et "RAM 8" imprimé sur un côté.

4 CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui développent angioedema après le traitement avec ROZEREM ne devraient pas être redéfiés avec le médicament.

Les patients ne devraient pas prendre ROZEREM dans la conjonction avec fluvoxamine (Luvox) [voient l'Action réciproque de Médicament (7)].

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Anaphylactic Sévère et Réactions Anaphylactoid

Les cas rares d'angioedema le fait d'impliquer la langue, la glotte ou le larynx a été annoncé dans les patients après avoir pris les doses premières ou ultérieures de ROZEREM. Certains patients ont eu des symptômes supplémentaires tels que la dyspnée, la fermeture de gorge, ou la nausée et le vomissement qui suggèrent anaphylaxis. Certains patients ont exigé la thérapie médicale dans le département d'urgence. Si angioedema implique la langue, la glotte ou le larynx, l'obstruction de compagnie aérienne peut se produire et est fatale. Les patients qui développent angioedema après le traitement avec ROZEREM ne devraient pas être redéfiés avec le médicament.

5.2 Le besoin d'Évaluer pour Co-morbid Diagnoses

Comme les dérangements de sommeil peuvent être la manifestation de présentation d'un désordre physique et/ou psychiatrique, le traitement symptomatique d'insomnie devrait être lancé seulement après une évaluation prudente du patient. L'échec d'insomnie de diminuer après 7 à 10 jours de traitement peut indiquer la présence d'une maladie psychiatrique et/ou médicale primaire qui devrait être évaluée. Le fait de se détériorer d'insomnie, ou l'apparition de nouvelles anomalies cognitives ou de comportement, peut être le résultat d'un désordre psychiatrique ou physique sous-jacent méconnu et exige l'évaluation de plus du patient. L'exacerbation d'insomnie et l'apparition d'anomalies cognitives et de comportement ont été vues avec ROZEREM pendant le programme de développement clinique.

5.3 Réflexion anormale et Changements de Comportement

On a annoncé qu'une variété de cognitifs et les changements de comportement se produit en association avec l'utilisation d'hypnotiques. Dans les patients essentiellement déprimés, le fait de se détériorer de dépression (en incluant ideation suicidaire et suicides accomplis) a été annoncé en association avec l'utilisation d'hypnotiques.

Les hallucinations, aussi bien que les changements de comportement tels que le comportement bizarre, l'agitation et la manie ont été annoncées avec l'utilisation de ROZEREM. L'amnésie, l'inquiétude et d'autres symptômes neuro-psychiatriques peuvent se produire aussi imprévisiblement.

Les comportements complexes tels que "la conduite du sommeil" (c'est-à-dire, en conduisant pendant que non complètement éveillé après l'ingestion d'un hypnotique) et d'autres comportements complexes (par ex, en se préparant et en mangeant la nourriture, en faisant des coups de téléphone, ou en ayant le sexe), avec l'amnésie pour l'événement, ont été annoncés en association avec l'utilisation hypnotique. L'utilisation d'alcool et d'autres dépresseurs CNS peut augmenter le risque de tels comportements. Ces événements peuvent se produire dans hypnotique et naïf aussi bien que dans les personnes connues de l'hypnotique. Les comportements complexes ont été annoncés avec l'utilisation de ROZEREM. La cessation de ROZEREM devrait être fortement considérée pour les patients qui signalent n'importe quel comportement de sommeil complexe.

5.4 Effets de CNS

Les patients devraient éviter de se livrer aux activités dangereuses qui exigent la concentration (telle que le fait de faire marcher un véhicule à moteur ou des lourdes machines) après avoir pris ROZEREM.

Après avoir pris ROZEREM, les patients devraient confiner leurs activités aux nécessaires pour se préparer au lit.

On devrait conseiller aux patients de ne pas consommer de l'alcool dans la combinaison avec ROZEREM comme l'alcool et ROZEREM peut avoir des effets additifs quand utilisé dans la conjonction.

5.5 Effets reproducteurs

Utilisez dans les Adolescents et les Enfants

ROZEREM a été associé à un effet sur les hormones reproductrices dans les adultes, par ex, a diminué des niveaux de testostérone et a augmenté des niveaux prolactin. On n'est pas connu quel effet l'utilisation intermittente chronique ou même chronique de ROZEREM peut avoir sur l'axe reproducteur dans les humains se développant [voir des Essais cliniques (14.3)].

5.6 Utilisez dans les Patients avec la Maladie d'Élément

ROZEREM n'a pas été étudié dans les sujets avec le sommeil sévère apnea et n'est pas recommandé pour l'utilisation dans cette population [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].

ROZEREM ne devrait pas être utilisé par les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)].

5.7 Essais de laboratoire

Surveillance

Aucune norme surveillant n'est exigée.

Pour les patients présentant amenorrhea inexpliqué, galactorrhea, libido diminuée, ou problèmes avec la fertilité, l'évaluation de niveaux prolactin et de niveaux de testostérone devrait être considéré comme approprié.

Interférence avec les Essais de laboratoire

Il n'est pas connu que ROZEREM interfère des essais de laboratoire cliniques communément utilisés. En plus, les données in vitro indiquent que ramelteon ne provoque pas de résultats faux et positifs pour benzodiazepines, opiacés, barbituriques, cocaïne, cannabinoids, ou amphétamines dans deux méthodes de projection de médicament d'urine standard in vitro.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables sérieuses suivantes sont discutées dans le plus grand détail dans d'autres sections :

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Les Réactions défavorables Ayant pour résultat la Cessation de Traitement

Les données décrites dans cette section reflètent l'exposition à ROZEREM dans 5373 sujets, en incluant 722 exposé depuis 6 mois ou plus long et 448 sujets depuis un an.

Six pour cent des 5373 sujets individuels exposés à ROZEREM dans les études cliniques ont arrêté le traitement par suite d'un événement défavorable, comparé avec 2 % des 2279 sujets recevant le placebo. Les événements défavorables les plus fréquents menant à la cessation dans les sujets recevant ROZEREM étaient la somnolence, le vertige, la nausée, la fatigue, le mal de tête et l'insomnie; dont tous se sont produits dans 1 % des patients ou moins.

ROZEREM Événements Défavorables Le plus communément Observés

La table 1 affiche l'incidence d'événements défavorables annoncés par les 2861 patients avec l'insomnie chronique qui ont participé aux procès contrôlés du placebo de ROZEREM.

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'autres médicaments et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les renseignements de réaction défavorables des essais cliniques vraiment, cependant, fournissent une base à identifier les événements défavorables qui ont l'air d'être rattachés à l'usage de drogues et pour se rapprocher des taux.

La table 1. L'incidence (le % de sujets) de jeunes du Traitement Événements Défavorables
MedDRA Terme PréféréPlacebo (n=1456)Ramelteon 8 mgs (n=1405)
Somnolence2 %3 %
Fatigue2 %3 %
Vertige3 %4 %
Nausée2 %3 %
L'insomnie exacerbée2 %3 %

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Les effets d'Autres Médicaments sur ROZEREM

Fluvoxamine (le fort inhibiteur CYP1A2) : AUC0-inf pour ramelteon a augmenté environ de 190 plis et le Cmax a augmenté environ de 70 plis sur coadministration de fluvoxamine et ROZEREM, comparé à ROZEREM a administré seul. ROZEREM ne devrait pas être utilisé dans la combinaison avec fluvoxamine [voir des Contre-indications (4), la Pharmacologie Clinique (12.5)]. D'autres moins forts inhibiteurs CYP1A2 n'ont pas été suffisamment étudiés. ROZEREM devrait être administré avec la prudence aux patients prenant de moins forts inhibiteurs CYP1A2.

Rifampin (la forte enzyme CYP inducer) : l'administration de doses multiples de rifampin avait pour résultat une diminution moyenne d'environ 80 % dans l'exposition totale à ramelteon et l'Efficacité de M-II de métabolite peut être réduite quand ROZEREM est utilisé dans la combinaison avec la forte enzyme CYP inducers telle que rifampin [voir la Pharmacologie Clinique (12.5)].

Ketoconazole (le fort inhibiteur CYP3A4) : L'AUC0-inf et Cmax de ramelteon ont augmenté d'environ 84 % et de 36 % sur coadministration de ketoconazole avec ROZEREM. ROZEREM devrait être administré avec la prudence dans les sujets prenant de forts inhibiteurs CYP3A4 tels que ketoconazole [voir la Pharmacologie Clinique (12.5)].

Fluconazole (le fort inhibiteur CYP2C9) : L'AUC0-inf et Cmax de ramelteon ont été augmentés d'environ 150 % quand ROZEREM était coadministered avec fluconazole. ROZEREM devrait être administré avec la prudence dans les sujets prenant de forts inhibiteurs CYP2C9 tels que fluconazole [voir la Pharmacologie Clinique (12.5)].

Donepezil : L'AUC0-inf et Cmax de ramelteon ont augmenté d'environ 100 % et de 87 %, respectivement sur coadministration de donepezil avec ROZEREM. Les patients devraient être de près contrôlés quand ROZEREM est coadministered avec donepezil [voir la Pharmacologie Clinique (12.5)].

Doxepin : L'AUC0-inf et Cmax de ramelteon ont augmenté d'environ 66 % et de 69 %, respectivement, sur coadministration de doxepin avec ROZEREM. Les patients devraient être de près contrôlés quand ROZEREM est coadministered avec doxepin [voir la Pharmacologie Clinique (12.5)].

7.2 L'effet d'Alcool sur ROZEREM

L'alcool diminue isolément la performance et peut provoquer la somnolence. Comme l'effet projeté de ROZEREM est de promouvoir du sommeil, on devrait avertir des patients de ne pas consommer de l'alcool quand l'utilisation de ROZEREM [voit la Pharmacologie Clinique (12.5)]. L'utilisation des produits dans la combinaison peut avoir un effet additif.

7.3 Actions réciproques de médicament/Essai de laboratoire

Il n'est pas connu que ROZEREM interfère des essais de laboratoire cliniques communément utilisés. En plus, les données in vitro indiquent que ramelteon ne provoque pas de résultats faux et positifs pour benzodiazepines, opiacés, barbituriques, cocaïne, cannabinoids, ou amphétamines dans deux méthodes de projection de médicament d'urine standard in vitro.

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse C

Dans les études d'animal, ramelteon l'évidence produite de toxicité du développement, en incluant teratogenic les effets, dans les rats aux doses beaucoup plus grandes que la dose humaine recommandée (RHD) de 8 mgs/jours. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. ROZEREM devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

L'administration orale de ramelteon (10, 40, 150 ou 600 mgs/kg/jours) aux rats enceintes pendant la période d'organogenesis a été associée aux incidences augmentées d'anomalies structurelles foetales (les malformations et les variations) aux doses plus grandes que 40 mgs/kg/jours. La dose sans effet est environ 50 fois le RHD sur une région de surface de corps (mg/m2) la base. Le traitement de lapins enceintes pendant la période d'organogenesis n'a produit aucune évidence de toxicité foetale de l'embryon aux doses orales de jusqu'à 300 mgs/kg/jours (ou jusqu'à 720 fois le RHD sur une base mg/m2.

Quand les rats ont été oralement administrés ramelteon (30, 100, ou 300 mgs/kg/jours) partout dans la gestation et la lactation, le retard de croissance, le retard du développement et les changements de comportement ont été observés dans la progéniture aux doses plus grandes que 30 mgs/kg/jours. La dose sans effet est 36 fois le RHD sur une base mg/m2. Les incidences augmentées de malformation et de mort parmi la progéniture ont été vues à la plus haute dose.

8.2 Travail et livraison

Les effets potentiels de ROZEREM sur la durée de travail et/ou livraison, pour la mère ou pour le foetus, n'ont pas été étudiés. ROZEREM n'a aucune utilisation établie dans le travail et la livraison.

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si ramelteon est sécrété dans le lait humain; cependant ramelteon est sécrété dans le lait de rats produisant du lait. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand administré à une femme infirmière.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de ROZEREM dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies. L'étude de plus est nécessaire avant de résoudre que ce produit peut être utilisé en toute tranquillité dans les patients pré-pubescents et pubescents.

8.5 Utilisation gériatrique

Un total de 654 sujets dans double aveugle, contrôlé du placebo, les procès d'efficacité qui a reçu ROZEREM était au moins 65 ans d'âge; de ceux-ci, 199 étaient 75 ans d'âge ou plus vieux. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets adultes assez âgés et plus jeunes.

Une étude double aveugle, randomisée, contrôlée du placebo dans les sujets assez âgés avec l'insomnie (n=33) a évalué l'effet d'une dose simple de ROZEREM tout compte fait, mobilité et fonctions de mémoire après le milieu du réveil nocturne. Il n'y a aucun renseignement sur l'effet de dosage multiple. Le temps nocturne en dosant de 8 mgs ROZEREM n'a pas diminué de milieu de la balance nocturne, la mobilité, ou les fonctions de mémoire par rapport au placebo. Les effets sur la balance nocturne dans les personnes âgées ne peuvent pas être connus définitivement de cette étude.

8.6 Maladie Pulmonaire Obstructionniste chronique

L'effet dépresseur respiratoire de ROZEREM a été évalué dans une étude de design croisée de sujets (n=26) avec léger pour modérer COPD après avoir administré une dose simple de 16 mgs ou un placebo et dans une étude séparée (n=25), les effets de ROZEREM sur les paramètres respiratoires ont été évalués après avoir administré une dose de 8 mgs ou un placebo sur un design croisé aux patients avec modéré à COPD sévère, défini puisque les patients qui avaient forcé le volume expiratory à une seconde (FEV1) / ont forcé le rapport de capacité essentiel de <70 % et un FEV1 <80 % de prédits avec <la réversibilité de 12 % à albuterol. Le traitement avec une dose simple de ROZEREM n'a aucun effet dépresseur respiratoire démontrable dans les sujets avec léger à COPD sévère, comme mesuré par la saturation O2 artérielle (SaO2). Il n'y a aucunes informations disponibles sur les effets respiratoires de doses multiples de ROZEREM dans les patients avec COPD. Les effets dépresseurs respiratoires dans les patients avec COPD ne peuvent pas être connus définitivement de cette étude.

8.7 Sommeil Apnea

Les effets de ROZEREM ont été évalués après avoir administré une dose de 16 mgs ou un placebo sur un design croisé aux sujets (n=26) avec léger pour modérer du sommeil obstructionniste apnea. Le traitement avec 16 mgs ROZEREM depuis une nuit a montré qu'aucune différence comparée avec le placebo sur l'Index Apnea/Hypopnea (la variable de résultat primaire), apnea l'index, hypopnea l'index, l'index apnea central, n'a mélangé l'index apnea et l'index apnea obstructionniste. Le traitement avec une dose simple de ROZEREM n'exacerbe pas léger pour modérer du sommeil obstructionniste apnea. Il n'y a aucunes informations disponibles sur les effets respiratoires de doses multiples de ROZEREM dans les patients avec le sommeil apnea. Les effets sur l'exacerbation dans les patients avec léger pour modérer du sommeil apnea ne peuvent pas être connus définitivement de cette étude.

ROZEREM n'a pas été étudié dans les sujets avec le sommeil obstructionniste sévère apnea; l'utilisation de ROZEREM n'est pas recommandée dans de tels patients.

8.8 Affaiblissement hépatique

L'exposition à ROZEREM a été augmentée par de 4 plis dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique léger et par plus que de 10 plis dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré. ROZEREM devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)]. ROZEREM n'est pas recommandé dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère.

8.9 Affaiblissement rénal

Aucun effet sur Cmax et AUC0-t de médicament parental ou de M-II n'a été vu. Aucune adaptation de dosage ROZEREM n'est exigée dans les patients avec l'affaiblissement rénal [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)].

9 TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

ROZEREM n'est pas une substance contrôlée.

La cessation de ramelteon dans les animaux ou dans les humains après l'administration chronique n'a pas produit de signes de retrait. Ramelteon n'a pas l'air de produire la dépendance physique.

Données humaines : Une étude de potentiel d'abus de laboratoire a été exécutée avec ROZEREM [voir des Études Cliniques (14.2)].

Données d'animal : Ramelteon n'a pas produit de signaux de l'animal les études de comportement indiquant que le médicament produit des effets gratifiants. Les singes n'ont pas administré de soi ramelteon et le médicament n'a pas incité de préférence d'endroit conditionnée dans les rats. Il n'y avait aucune généralisation entre ramelteon et midazolam. Ramelteon n'a pas affecté de performance rotorod, un indicateur de perturbation de fonction automobile et il n'a pas fait potentiate la capacité de diazepam d'interférer de la performance rotorod.

10 SURDOSAGE

Les mesures symptomatiques et d'un grand secours générales devraient être utilisées, avec lavage gastrique immédiat où approprié. Les liquides intraveineux devraient être administrés comme nécessaire. Comme dans tous les cas d'overdose de médicament, la respiration, le pouls, la tension et d'autres signes essentiels appropriés devraient être contrôlés et les mesures d'un grand secours générales employées.

Hemodialysis ne réduit pas efficacement d'exposition à ROZEREM. Donc, l'utilisation de dialyse dans le traitement de surdosage n'est pas appropriée.

Centre de Contrôle de poison :  Comme avec la direction de tout le surdosage, la possibilité d'ingestion de médicament multiple devrait être considérée. Contactez un centre de contrôle de poison pour les renseignements actuels sur la direction de surdosage.

11 DESCRIPTION

ROZEREM (ramelteon) est un hypnotique oralement actif chimiquement désigné comme (S)-N-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno-furan-8-yl [5,4-b]) l'éthyle] propionamide et contenant un centre de chiral. Le composé est produit comme (S)-enantiomer, avec une formule empirique de C16H21NO2, un poids moléculaire de 259.34 et la structure chimique suivante :

Structure chimique

Ramelteon est soluble librement dans les solvants organiques, tel que le méthanol, l'éthanol et dimethyl sulfoxide; soluble dans 1-octanol et l'acétonitrile; et très légèrement soluble dans l'eau et dans les tampons aqueux de tél. 3 à tél. 11.

Chaque comprimé ROZEREM inclut les ingrédients inactifs suivants : le monohydrate de lactose, l'amidon, hydroxypropyl la cellulose, le magnésium stearate, hypromellose, copovidone, le dioxyde de titane, l'oxyde ferrique jaune, le glycol polyéthylénique 8000 et l'encre contenant la gomme-laque et le noir d'oxyde en fer synthétique.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

ROZEREM (ramelteon) est un récepteur de mélatonine agonist tant avec la haute affinité pour le mélatonine MT1 qu'avec les récepteurs MT2 et la sélectivité sur le récepteur MT3. Ramelteon démontre la pleine activité agonist in vitro dans les cellules exprimant MT1 humain ou récepteurs MT2.

On croit que l'activité de ramelteon au MT1 et les récepteurs MT2 contribue à ses propriétés promouvant le sommeil, puisque l'on croit que ces récepteurs, suivis par le mélatonine endogène, sont impliqués dans l'entretien du rythme circadian sous-tendant le cycle de sillage du sommeil normal.

Ramelteon n'a aucune affinité appréciable pour le complexe de récepteur GABA ou pour les récepteurs qui attachent neuropeptides, cytokines, serotonin, dopamine, noradrenaline, acétylcholine et opiacés. Ramelteon n'interfère pas aussi de l'activité d'un certain nombre d'enzymes choisies dans un comité standard.

Le métabolite important de ramelteon, le M-II, est actif et a environ un dixième et un cinquième l'affinité se liant de la molécule parentale pour MT1 humain et récepteurs MT2, respectivement et est 17-à de 25 plis moins puissant que ramelteon dans les essais fonctionnels in vitro. Bien que la puissance de M-II à MT1 et à récepteurs MT2 soit inférieure que le médicament parental, le M-II circule lors de plus hautes concentrations que le parent produisant 20-à la plus grande exposition systémique moyenne de 100 plis quand comparé à ramelteon. Le m-II a la faible affinité pour le récepteur 5-HT2B serotonin, mais aucune affinité appréciable pour d'autres récepteurs ou enzymes. Semblable à ramelteon, le M-II n'interfère pas de l'activité d'un certain nombre d'enzymes endogènes.

Tous les autres métabolites connus de ramelteon sont inactifs.

12.3 Pharmacokinetics

Le profil de pharmacokinetic de ROZEREM a été évalué dans les sujets en bonne santé aussi bien que dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique ou rénal. Quand administré oralement aux humains dans les doses variant de 4 à 64 mgs, ramelteon subit le métabolisme du premier laisser-passer rapide, haut et expose pharmacokinetics linéaire. La concentration de sérum maxima (Cmax) et la région sous la courbe fois de la concentration (AUC) les données montrent la variabilité interasservie substantielle, en harmonie avec le haut effet du premier laisser-passer; le coefficient de variation pour ces valeurs est environ 100 %. Plusieurs métabolites ont été identifiés dans le sérum humain et l'urine.

Absorption

Ramelteon est absorbé rapidement, avec les concentrations maximales moyennes se produisant à environ 0.75 heure (la gamme, 0.5 à 1.5 heures) après qu'a jeûné l'administration orale. Bien que l'absorption totale de ramelteon soit au moins 84 %, bioavailability oral absolu est seulement 1.8 % en raison du métabolisme du premier laisser-passer étendu.

Distribution

La protéine in vitro se liant de ramelteon est environ 82 % dans le sérum humain, indépendant de concentration. Le fait de se lier aux comptes d'albumine de la plupart de ce fait de se lier, comme 70 % du médicament sont attachés dans l'albumine de sérum humaine. Ramelteon n'est pas distribué sélectivement aux globules rouges.

Ramelteon a un volume moyen de distribution après l'administration intraveineuse de 73.6 L, en suggérant la distribution de tissu substantielle.

Métabolisme

Le métabolisme de ramelteon se compose essentiellement de l'oxydation à hydroxyl et à dérivés carbonyl, avec le métabolisme secondaire produisant glucuronide se conjugue. CYP1A2 est isozyme important impliqué dans le métabolisme hépatique de ramelteon; la sous-famille CYP2C et CYP3A4 isozymes sont aussi impliqués à un degré mineur.

L'ordre de grade des principaux métabolites par la prédominance dans le sérum humain est le M-II, le M-IV, M-I et le M-III. Ces métabolites sont formés rapidement et exposent un déclin de monophasic et une élimination rapide. L'exposition systémique moyenne totale de M-II est environ 20-à de 100 plis plus haut que le médicament parental.

Élimination

Suite à l'administration orale de radiolabeled ramelteon, 84 % de radioactivité totale ont été excrétés dans l'urine et environ 4 % dans feces, ayant pour résultat une récupération moyenne de 88 %. Moins de 0.1 % de la dose ont été excrétés dans l'urine et feces comme le composé parental. L'élimination était essentiellement complète par post-dose de 96 heures.

Répété dosant tous les jours une fois avec ROZEREM n'a pas pour résultat l'accumulation significative par suite de la demi-vie d'élimination courte de ramelteon (en moyenne, environ 1 à 2.6 heures).

La demi-vie de M-II est 2 à 5 heures et indépendant de dose. Les concentrations de sérum du médicament parental et de ses métabolites dans les humains sont à ou au-dessous des limites inférieures de quantitation au cours de 24 heures.

Effet de Nourriture

Quand administré avec un repas haut et gros, l'AUC0-inf pour une dose simple de 16 mgs de ROZEREM était de 31 % plus haut et le Cmax était de 22 % inférieur que quand donné dans un état jeûné. Tmax Moyen a été retardé par environ 45 minutes où ROZEREM a été administré avec la nourriture. Les effets de nourriture sur les valeurs d'AUC pour le M-II étaient semblables. On recommande donc que ROZEREM pas soient pris avec ou immédiatement après qu'un repas haut et gros [voit le Dosage et l'administration (2.1)].

12.4 Pharmacokinetics dans les Populations Spéciales

Âge : Dans un groupe de 24 sujets assez âgés âgés 63 à 79 ans ont administré une dose de 16 mgs de ROZEREM simple, Cmax moyen et valeurs d'AUC0-inf étaient 11.6 ng/mL (SD, 13.8) et 18.7 ng∙hr/mL (SD, 19.4), respectivement. La demi-vie d'élimination était 2.6 heures (SD, 1.1). Comparé avec les adultes plus jeunes, l'exposition totale (AUC0-inf) et Cmax de ramelteon étaient 97 % et de 86 % plus haut, respectivement, dans les sujets assez âgés. L'AUC0-inf et Cmax de M-II ont été augmentés de 30 % et de 13 %, respectivement, dans les sujets assez âgés.

Sexe : Il n'y a aucune différence liée du sexe cliniquement significative dans le pharmacokinetics de ROZEREM ou de ses métabolites.

Affaiblissement hépatique : l'Exposition à ROZEREM a été augmentée presque de 4 plis dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique léger après 7 jours de dosage avec 16 mgs/jours; l'exposition a été plus loin augmentée (plus que de 10 plis) dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré. L'exposition au M-II a été seulement très légèrement augmentée dans doucement et a diminué modérément des sujets par rapport aux commandes correspondues en bonne santé. Les pharmacokinetics de ROZEREM n'ont pas été évalués dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique sévère (la Classe C D'enfant-Pugh). ROZEREM devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré [voir des Avertissements et des Précautions (5.6)].

Affaiblissement rénal : Les caractéristiques pharmacokinetic de ROZEREM ont été étudiées après avoir administré une dose de 16 mgs aux sujets avec l'affaiblissement rénal léger, modéré, ou sévère basé sur la pré-dose creatinine l'autorisation (53 à 95, 35 à 49, ou 15 à 30 mL/min/1.73 m2, respectivement) et dans les sujets qui a exigé hemodialysis chronique. La large variabilité interasservie a été vue dans les paramètres d'exposition ROZEREM. Cependant, aucun effet sur Cmax ou AUC0-t de médicament parental ou de M-II n'a été vu dans aucun des groupes de traitement; l'incidence d'événements défavorables était semblable à travers les groupes. Ces résultats sont en harmonie avec l'autorisation rénale négligeable de ramelteon, qui est principalement éliminé via le métabolisme hépatique. Aucune adaptation de dosage ROZEREM n'est exigée dans les patients avec l'affaiblissement rénal, en incluant des patients avec l'affaiblissement rénal sévère (creatinine l'autorisation de 30 mL/min/1.73 m2) et des patients qui exigent hemodialysis chronique.

12.5 Actions réciproques de médicament du médicament

ROZEREM a un intersujet extrêmement variable pharmacokinetic le profil (le coefficient d'environ 100 % de variation dans Cmax et AUC). Comme noté au-dessus, CYP1A2 est isozyme important impliqué dans le métabolisme de ROZEREM; la sous-famille CYP2C et CYP3A4 isozymes sont aussi impliqués à un degré mineur.

Les effets d'Autres Médicaments sur le Métabolisme ROZEREM

Fluvoxamine (le fort inhibiteur CYP1A2) : Quand 100 mgs fluvoxamine ont été administrés deux fois par jour depuis 3 jours avant la co-administration de la dose simple de 16 mgs ROZEREM et fluvoxamine, l'AUC0-inf pour ramelteon a augmenté environ de 190 plis et le Cmax a augmenté environ de 70 plis, comparé à ROZEREM a administré seul. ROZEREM ne devrait pas être utilisé dans la combinaison avec fluvoxamine. D'autres moins forts inhibiteurs CYP1A2 n'ont pas été suffisamment étudiés. ROZEREM devrait être administré avec la prudence aux patients prenant de moins forts inhibiteurs CYP1A2 [voir des Contre-indications (4), les Actions réciproques de Médicament (7)].

Rifampin (la forte enzyme CYP inducer) : l'administration de 600 mgs rifampin une fois tous les jours depuis 11 jours avait pour résultat une diminution moyenne d'environ 80 % (40 % à 90 %) dans l'exposition totale à ramelteon et à M-II de métabolite, (tant AUC0-inf que Cmax) après une dose simple de 32 mgs de ROZEREM. L'efficacité peut être réduite quand ROZEREM est utilisé dans la combinaison avec la forte enzyme CYP inducers telle que rifampin [voir des Actions réciproques de Médicament (7)].

Ketoconazole (le fort inhibiteur CYP3A4) : L'AUC0-inf et Cmax de ramelteon ont augmenté d'environ 84 % et de 36 %, respectivement, quand une dose simple de 16 mgs de ROZEREM a été administrée le quatrième jour de 200 mgs ketoconazole deux fois par jour l'administration, comparée à l'administration de ROZEREM seul. Les augmentations semblables ont été vues dans le M-II pharmacokinetic les variables. ROZEREM devrait être administré avec la prudence dans les sujets prenant de forts inhibiteurs CYP3A4 tels que ketoconazole [voir des Actions réciproques de Médicament (7)].

Fluconazole (le fort inhibiteur CYP2C9) : Le total et culmine l'exposition systémique (AUC0-inf et Cmax) de ramelteon après qu'une dose simple de 16 mgs de ROZEREM a été augmentée d'environ 150 % quand administré avec fluconazole. Les augmentations semblables ont été aussi vues dans l'exposition de M-II. ROZEREM devrait être administré avec la prudence dans les sujets prenant de forts inhibiteurs CYP2C9 tels que fluconazole [voir des Actions réciproques de Médicament (7)].

Donepezil : l'administration de 10 mgs donepezil une fois tous les jours depuis 26 jours avait pour résultat une augmentation moyenne d'environ 100 % dans l'exposition totale à ramelteon, (AUC0-inf) et une augmentation moyenne d'environ 87 % dans l'exposition maximum à ramelteon (Cmax) après une dose simple de 8 mgs de ROZEREM. Aucun changement n'a été vu dans l'exposition de M-II. Les patients devraient être de près contrôlés quand ROZEREM est coadministered avec donepezil [voir des Actions réciproques de Médicament (7)].

Doxepin : l'administration de 10 mgs doxepin une fois tous les jours depuis 23 jours avait pour résultat une augmentation moyenne d'environ 66 % dans l'exposition totale à ramelteon, (AUC0-inf) et une augmentation moyenne d'environ 69 % dans l'exposition maximum à ramelteon (Cmax) après une dose simple de 8 mgs de ROZEREM. Aucun changement n'a été vu dans l'exposition de M-II. Les patients devraient être de près contrôlés quand ROZEREM est coadministered avec doxepin [voir des Actions réciproques de Médicament (7)].

Les études d'action réciproque d'administration d'élément de ROZEREM avec fluoxetine (l'inhibiteur de CYP2D6), omeprazole (CYP1A2 inducer/CYP2C19 l'inhibiteur), theophylline (CYP1A2 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), sertraline, venlafaxine, escitalopram, gabapentin et zolpidem n'ont pas produit de changements cliniquement significatifs dans les expositions maximales ou dans totales à ramelteon ou au métabolite de M-II.

Les effets de ROZEREM sur le Métabolisme d'Autres Médicaments

Zolpidem : l'administration de 8 mgs ramelteon une fois tous les jours depuis 11 jours avait pour résultat une augmentation dans Tmax moyen de zolpidem par environ 20 minutes et l'exposition à zolpidem (tant AUC0-inf que Cmax) était inchangée après une dose simple de 10 mgs de zolpidem. Ordinairement zolpidem ne devrait pas être donné dans un patient prenant ROZEREM.

L'administration d'élément de ROZEREM avec omeprazole (CYP2C19 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), midazolam (CYP3A4 substrate), theophylline (CYP1A2 substrate), digoxin (p-glycoprotein substrate), warfarin (CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R] substrate), venlafaxine, fluvoxamine, donepezil, doxepin, sertraline, escitalopram et gabapentin n'a pas produit de changements cliniquement significatifs dans les expositions maximales et totales à ces médicaments.

L'effet d'Alcool sur ROZEREM

Avec la dose simple, la co-administration de jour de 32 mgs ROZEREM et l'alcool (0.6 g/kg), il n'y avait aucun effet cliniquement significatif ou statistiquement significatif sur l'exposition maximale ou totale à ROZEREM. Cependant, un effet additif a été vu sur quelques mesures de performance psychomotrice (c'est-à-dire, l'Épreuve de Substitution de Symbole de Chiffre, l'Épreuve de Tâche de Vigilance Psychomotrice et une Échelle Analogique Visuelle de Sédation) à quelques points de temps de post-dose. Aucun effet additif n'a été vu sur l'Épreuve de Reconnaissance de Mot Retardée. Puisque l'alcool diminue isolément la performance et l'effet projeté de ROZEREM est de promouvoir du sommeil, on devrait avertir des patients de ne pas consommer de l'alcool en utilisant ROZEREM.

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Carcinogenesis

Ramelteon a été administré aux souris et aux rats aux doses orales de 0, 30, 100, 300, ou 1000 mgs/kg/jours (les souris) et 0, 15, 60, 250, ou 1000 mgs/kg/jours (les rats). Les souris et les rats ont été dosés depuis deux ans, sauf à la haute dose (94 semaines pour les souris masculines et femelles et les rats). Dans les souris, les augmentations liées de la dose dans l'incidence de tumeurs hépatiques (les adénomes, les carcinomes, hepatoblastomas) ont été observées dans les mâles et les femelles. La dose sans effet pour les tumeurs hépatiques dans les souris (30 mgs/kg/jours) est environ 20 fois la dose humaine recommandée (RHD) de 8 mgs/jours sur une région de surface de corps (mg/m2) la base.

Dans les rats, l'incidence d'adénome hépatique et de tumeurs de cellule Leydig bienveillantes du testicule a été augmentée dans les mâles aux doses ≥250 mgs/kg/jours. Dans les femelles, l'incidence d'adénome hépatique a été augmentée aux doses ≥60 mgs/kg/jours. L'incidence de carcinome hépatique a été augmentée dans les mâles et les rats à 1000 mgs/kg/jours. La dose sans effet pour les tumeurs dans les rats (15 mgs/kg/jours) est environ 20 fois le RHD sur une base mg/m2.

Mutagenesis

Ramelteon n'était pas genotoxic dans la mutation contraire bactérienne in vitro (Ames) l'essai, la souris in vitro lymphoma TK +/-l'essai et dans dans les essais de micronoyau oraux vivo dans la souris et le rat. Ramelteon était clastogenic dans l'essai d'égarement chromosomal in vitro dans les cellules de poumon de hamster chinoises.

Les études séparées ont indiqué que la concentration du métabolite de M-II formé en présence de l'activation du métabolisme a excédé la concentration de ramelteon; donc, le potentiel genotoxic du métabolite de M-II a été aussi évalué dans les études in vitro.

Affaiblissement de Fertilité

Quand ramelteon (les doses de 6 à 600 mgs/kg/jours) a été administré oralement au mâle et aux rats avant et pendant le fait de s'accoupler et la première gestation, les modifications dans l'oestrus cyclicity et les nombres diminués de corpus lutea, implantations et les embryons vivants ont été observés aux doses plus grandes que 20 mgs/kg/jours. La dose sans effet est environ 24 fois la dose humaine recommandée de 8 mgs/jours sur une région de surface de corps (mg/m2) la base. L'administration orale de ramelteon (jusqu'à 600 mgs/kg/jours) aux rats masculins n'avait aucun effet sur la qualité de sperme ou la performance reproductrice.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Essais cliniques contrôlés

Insomnie chronique

Trois procès randomisés, doubles aveugles dans les sujets avec l'insomnie chronique employant polysomnography (PSG) ont été fournis comme le soutien objectif de l'efficacité de Rozerem dans l'initiation de sommeil.

Une étude a inscrit des adultes plus jeunes (âgé de 18 à 64 ans, inclus) avec l'insomnie chronique et a employé un design parallèle sur lequel les sujets ont reçu un 45 tours, une dose nocturne de ROZEREM (8 mgs ou 16 mgs) ou l'appariement au placebo depuis 35 jours. PSG a été exécuté sur les deux premières nuits au cours de chacune de Semaines 1, 3 et 5 de traitement. ROZEREM a réduit la latence moyenne au sommeil persistant à chacun des points de temps quand comparé au placebo. La dose de 16 mgs n'a conféré aucun avantage supplémentaire pour l'initiation de sommeil.

La deuxième étude employant PSG était un procès croisé de trois périodes exécuté dans les sujets âgés de 65 ans et plus vieil avec une histoire d'insomnie chronique. Les sujets ont reçu ROZEREM (4 mgs ou 8 mgs) ou le placebo et ont subi l'évaluation PSG dans un laboratoire de sommeil depuis deux nuits consécutives dans chacune des trois périodes d'étude. Les deux doses de ROZEREM ont réduit la latence au sommeil persistant quand comparé au placebo.

La troisième étude a évalué l'efficacité à long terme et la sécurité dans les adultes avec l'insomnie chronique. Les sujets ont reçu un 45 tours, une dose nocturne de 8 mgs ROZEREM ou un appariement au placebo depuis 6 mois. PSG a été exécuté sur les deux premières nuits de Semaine 1 et les Mois 1, 3, 5 et 6. ROZEREM a réduit la latence de sommeil montrent à chaque fois quand comparé au placebo. Dans cette étude, quand le PSG provient des nuits 1 et 2 de Mois 7 ont été comparés aux résultats des nuits 22 et 23 de Mois 6, il y avait une augmentation statistiquement significative dans les MICROSILLONS de 33 % (9.5 minutes) dans le groupe ramelteon. Il n'y avait aucune augmentation dans les MICROSILLONS dans le groupe de placebo quand les mêmes périodes de temps ont été comparées.

Un randomisé, double aveugle, trouvez un équivalent l'étude de groupe a été conduit dans les malades externes âgés de 65 ans et plus vieil avec l'insomnie chronique et a employé des mesures subjectives d'efficacité (les journaux de sommeil). Les sujets ont reçu ROZEREM (4 mgs ou 8 mgs) ou le placebo depuis 35 nuits. ROZEREM a réduit la latence de sommeil annoncée par le patient comparée au placebo. Une étude de la même façon conçue exécutée dans les adultes plus jeunes (âgé 18 - 64 ans) l'utilisation de 8 mgs et de 16 mgs de ramelteon n'a pas copié cette conclusion de latence de sommeil annoncée par le patient réduite comparée au placebo.

Pendant que la dose de 16 mgs a été évaluée comme un traitement potentiel pour les adultes, elle a été montrée ne pas conférer aucun avantage supplémentaire pour l'initiation de sommeil et a été associée à de plus hautes incidences de fatigue, mal de tête et somnolence du jour suivant.

Insomnie transitoire

Dans un randomisé, double aveugle, le procès du groupe parallèle en utilisant un modèle du premier effet nocturne, les adultes en bonne santé ont reçu le placebo ou ROZEREM avant de passer une nuit dans un laboratoire de sommeil et être évalués avec PSG. ROZEREM a démontré une diminution dans la latence moyenne au sommeil persistant en comparaison du placebo.

14.2 Fait les études Pertinent envers les Inquiétudes de Sécurité pour le Sommeil - la promotion des Médicaments

Les résultats du Laboratoire Humain Abusent des Études de Responsabilité

L'étude potentielle d'abus d'un laboratoire humain a été exécutée dans 14 sujets avec une histoire de sédatif/hypnotique ou de toxicomanie anxiolytic. Les sujets ont reçu des doses orales simples de ROZEREM (16, 80, ou 160 mgs), triazolam (0.25, 0.50, ou 0.75 mgs) ou le placebo. Tous les sujets ont reçu chacun des 7 traitements séparés par une période de fiasco et ont subi des épreuves standard multiples de potentiel d'abus. Aucune différence en réponses subjectives indicatives de potentiel d'abus n'a été trouvée entre ROZEREM et placebo aux doses jusqu'à 20 fois la dose thérapeutique recommandée. Le médicament de contrôle positif, triazolam, a montré systématiquement un effet de réponse de la dose sur ces mesures subjectives, comme démontré par les différences du placebo dans l'effet maximal et l'effet dans l'ensemble de 24 heures.

Effet Pharmacologique persistant dans les Procès d'Insomnie

Pour évaluer le jour suivant potentiel les effets persistants, la balance suivante a été utilisée : une Épreuve de Rappel de Mémoire, une Épreuve de Mémoire de Liste de Mot, une Humeur Analogique Visuelle et Sentant l'Échelle, l'Épreuve de Substitution de symbole du Chiffre et un questionnaire de post-sommeil pour évaluer la vigilance et la capacité de se concentrer. Il n'y avait aucune évidence du jour suivant l'effet persistant gardé 2 nuits d'utilisation de ramelteon pendant les études croisées.

Dans un de 35 nuits, double aveugle, contrôlé du placebo, l'étude du groupe parallèle dans les adultes avec l'insomnie chronique, les mesures d'effets persistants ont été exécutées à trois fois les points. En général, les ampleurs de n'importe quelles différences observées étaient petites. À la Semaine 1, les patients qui ont reçu 8 mgs de ROZEREM avaient un score de VAS moyen (46 millimètres sur une échelle de 100 millimètres) indiquant plus de fatigue par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (42 millimètres). À la Semaine 3, les patients qui ont reçu 8 mgs de ROZEREM avaient un score moyen inférieur pour le rappel immédiat (7.5 de 16 mots) comparé aux patients qui ont reçu le placebo (8.2 mots); et les patients ont traité avec ROZEREM avait un score de VAS moyen indiquant plus de lenteur (27 millimètres sur un VAS de 100 millimètres) par rapport aux patients traités du placebo (22 millimètres). Les patients qui ont reçu ROZEREM n'avaient pas d'effets persistants suivants et du matin qui se distinguaient du placebo à la Semaine 5.

Insomnie/Retrait de Rebond

L'insomnie de rebond potentielle et les effets de retrait ont été évalués dans quatre études dans lesquelles les sujets ont reçu ROZEREM ou placebo depuis jusqu'à 6 mois; 3 étaient des études de 35 jours, on était une étude de 6 mois. Ces études ont inclus un total de 2533 sujets, de qui 854 étaient assez âgés.

Questionnaire de Tyrer Benzodiazepine Withdrawal Symptom (BWSQ) : Le BWSQ est un questionnaire de rapport de soi qui sollicite l'information spécifique sur 20 symptômes communément connus pendant le retrait du récepteur benzodiazepine agonists; ROZEREM n'est pas un récepteur benzodiazepine agonist.

Dans deux des trois études d'insomnie de 35 jours, le questionnaire a été administré une semaine après l'achèvement de traitement; dans la troisième étude, le questionnaire a été administré les Jours 1 et 2 après l'achèvement. Dans toutes les trois des études de 35 jours, les sujets recevant ROZEREM 4 mgs, 8 mgs, ou 16 mgs ont signalé tous les jours des tas BWSQ semblables à ceux de sujets recevant le placebo.

Dans l'étude de 6 mois, il n'y avait aucune évidence de retrait de la dose de 8 mgs comme mesuré par le BWSQ.

Insomnie de rebond : l'insomnie de Rebond a été évaluée dans les études de 35 jours en mesurant la latence de sommeil après la cessation de traitement brusque. Une de ces études a employé PSG dans les sujets adultes plus jeunes recevant ROZEREM 8 mgs ou 16 mgs; les deux autres études ont employé des mesures subjectives d'insomnie de commencement du sommeil dans les sujets assez âgés recevant ROZEREM 4 mgs ou 8 mgs et dans les sujets adultes plus jeunes recevant ROZEREM 8 mgs ou 16 mgs. Il n'y avait aucune évidence que ROZEREM a provoqué l'insomnie de rebond pendant la période de post-traitement.

14.3 Les études pour Évaluer des Effets sur la Fonction Endocrine

Deux études contrôlées ont évalué les effets de ROZEREM sur la fonction endocrine.

Dans le premier procès, ROZEREM 16 mgs une fois tous les jours ou le placebo a été administré à 99 sujets de volontaire en bonne santé depuis 4 semaines. Cette étude a évalué l'axe de thyroïde, l'axe surrénal et l'axe reproducteur. Aucuns endocrinopathies cliniquement significatifs n'ont été démontrés dans cette étude. Cependant, l'étude a été limitée dans sa capacité de découvrir de telles anomalies en raison de sa durée limitée.

Dans le deuxième procès, ROZEREM 16 mgs une fois tous les jours ou le placebo a été administré à 122 sujets avec l'insomnie chronique depuis 6 mois. Cette étude a évalué l'axe de thyroïde, l'axe surrénal et l'axe reproducteur. Il n'y avait aucune anomalie significative vue dans la thyroïde ou dans les haches surrénales. Les anomalies ont été, cependant, notées dans l'axe reproducteur. En général, le sérum moyen prolactin le changement de niveau de la ligne de base était 4.9 mcg/L (l'augmentation de 34 %) pour les femmes dans le groupe ROZEREM comparé avec-0.6 mcg/L (la diminution de 4 %) pour les femmes dans le groupe de placebo (p=0.003). Aucune différence entre actif - et les groupes traités du placebo ne s'est produite parmi les hommes. Trente-deux pour cent de tous les patients qui ont été traités ramelteon dans cette étude (les femmes et les hommes) avaient des niveaux prolactin qui ont augmenté des niveaux de ligne de base normaux comparés à 19 % de patients que l'on a traité avec le placebo. Les dessins menstruels annoncés du sujet étaient semblables entre les deux groupes de traitement.

Dans un de 12 mois, une étude de l'étiquette ouverte dans les patients adultes et assez âgés, il y avait deux patients qui ont été notés pour avoir des niveaux de cortisol du matin anormaux et des épreuves de stimulation ACTH anormales ultérieures. Une malade de 29 ans a été diagnostiquée avec un prolactinoma. Le rapport de ces événements à la thérapie ROZEREM n'est pas clair.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

ROZEREM est disponible comme autour, les comprimés orange-jaune pâle, enduits du film, de 8 mgs, avec "TAK" et "RAM 8" imprimé sur un côté, dans les quantités suivantes :

NDC 64764-805-30Bouteilles de 30
NDC 64764-805-10Bouteilles de 100
NDC 64764-805-50Bouteilles de 500

Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15 ° à 30°C (59 ° à 86°F) [voient qu'USP a contrôlé la température de pièce]. Gardez le récipient fermement fermé et protégé de l'humidité et de l'humidité.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Les prétraçoirs ou d'autres professionnels de soins médicaux devraient informer des patients, leurs familles et leur caregivers des avantages et des risques associés au traitement avec les hypnotiques, devrait leur conseiller dans leur utilisation appropriée et devrait leur donner l'ordre de lire le Guide de Médication assorti [voir le Guide de Médication (17.5)].

17.1 Anaphylactic Sévère et Réactions Anaphylactoid

Informez du fait des patients qu'anaphylactic sévère et réactions anaphylactoid se sont produits avec ramelteon. Décrivez les signes/symptômes pertinents et conseillez de chercher l'attention médicale immédiate s'il en est tels de telles choses se produisent.

17.2 Conduite du sommeil et d'autres Comportements Complexes

Il y a eu des rapports des gens sortant du lit après avoir pris une médication de sommeil et avoir conduit leurs voitures pendant que non complètement éveillé, souvent sans mémoire de l'événement. Si un patient connaît un tel épisode, il devrait être annoncé à son docteur immédiatement, comme "la conduite du sommeil" peut être dangereuse. Ce comportement se produira mieux quand les médications de sommeil sont prises avec l'alcool ou d'autres dépresseurs de système nerveux central. D'autres comportements complexes (par ex, en se préparant et en mangeant la nourriture, en faisant des coups de téléphone, ou en ayant le sexe) ont été annoncés dans les patients qui ne sont pas complètement éveillés après avoir pris une médication de sommeil. Comme avec la conduite du sommeil, les patients ne se souviennent pas d'habitude de ces événements.

17.3 Effets endocrines

Les patients devraient consulter leurs pourvoyeurs de soins de santé s'ils connaissent une de la chose suivante : le cessation de menses ou de galactorrhea dans les femelles, la libido diminuée, ou les problèmes avec la fertilité. Décrivez les signes/symptômes pertinents et conseillez de chercher l'attention médicale s'il en est tels de telles choses se produisent.

17.4 Instructions d'administration

  • Les patients devraient être conseillés de prendre ROZEREM au cours de 30 minutes avant le coucher et devraient confiner leurs activités aux nécessaires pour se préparer au lit.
  • On
  • devrait conseiller aux patients qu'ils ne devraient pas prendre ROZEREM avec ou immédiatement après un repas haut et gros.
  • Ne cassez pas le comprimé; on devrait l'avaler entier.

17.5 Guide de médication

Voir la brochure attachée.

Distribué par :
Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Deerfield, Illinois 60015

ROZEREM est une marque d'Entreprise pharmaceutique Takeda Limitée enregistré avec le Bureau de Marque et de Brevet américain et utilisé selon la licence par Takeda Pharmaceuticals America, Inc.

Tous les autres noms de marque sont la propriété de leurs propriétaires respectifs.

©2005-2010 Takeda Pharmaceuticals America, Inc.

ROZ014 R7    11/2010

GUIDE DE MÉDICATION

ROZEREM (rō-Zair-em)

(ramelteon)

Lisez l'Indicateur de Médication qui vient avec ROZEREM avant que vous commencez à le prendre et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ce Guide de Médication ne prend pas l'endroit de parler à votre docteur de votre condition médicale ou traitement.

Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de ROZEREM ?

ROZEREM peut provoquer des réactions allergiques sévères. Les symptômes incluent l'enflure de la langue ou la gorge, la respiration de problème et la nausée et le vomissement. Recevez l'aide de secours d'urgence si vous recevez ces symptômes après avoir pris ROZEREM.

Après avoir pris ROZEREM, vous pouvez vous lever du lit pas étant complètement éveillés et faire une activité que vous ne savez pas que vous faites. Le matin suivant, vous ne pouvez pas vous souvenir que vous avez fait n'importe quoi pendant la nuit. Vous avez une plus haute chance pour faire ces activités si vous buvez de l'alcool ou prenez d'autres médecines qui vous rendent assoupis avec ROZEREM. Les activités peuvent inclure :

  • la conduite d'une voiture ("conduite du sommeil")
  • la réalisation et manger la nourriture
  • la conversation au téléphone
  • le fait d'avoir le sexe
  • promenade à pied du sommeil

Appelez votre docteur tout de suite si vous apprenez que vous avez fait n'importe laquelle des susdites activités après avoir pris ROZEREM.

Important :

1.
Prenez ROZEREM exactement comme prescrit
  • Ne prenez pas plus de ROZEREM que prescrit.
  • Prenez ROZEREM au cours de 30 minutes de coucher, pas plus tôt.
2.
Ne prenez pas ROZEREM si vous :
  • alcool de boisson
  • prenez d'autres médecines qui peuvent vous rendre assoupis. Parlez à votre docteur de toutes vos médecines. Votre docteur vous dira si vous pouvez prendre ROZEREM avec vos autres médecines
  • ne peut pas recevoir le sommeil d'une pleine nuit

QUEL EST ROZEREM ?

ROZEREM est un hypnotique (le sommeil) la médecine. ROZEREM est utilisé dans les adultes pour le traitement du symptôme de problème s'endormant de l'insomnie.

ROZEREM n'est pas pour les enfants.

Qui ne devrait pas prendre ROZEREM ?

Ne prenez pas ROZEREM si vous êtes allergiques à n'importe quoi dans lui. Voir la fin de ce Guide de Médication pour une liste complète d'ingrédients dans ROZEREM.

Ne prenez pas ROZEREM si vous prenez actuellement Luvox (fluvoxamine).

ROZEREM peut ne pas être juste pour vous. Avant de commencer ROZEREM, dites à votre docteur de toutes vos conditions de santé, en incluant si vous :

  • ayez une histoire de dépression, maladie mentale, ou pensées suicidaires
  • ayez la maladie de foie
  • ayez une maladie de poumon ou une respiration des problèmes
  • sont
  • enceintes, en projetant de devenir enceintes, ou l'allaitement maternel

Dites à votre docteur de toutes les médecines que vous prenez en incluant des médecines de nonprescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes. Les médecines peuvent communiquer l'un avec l'autre, en provoquant quelquefois des effets secondaires sérieux.

Ne prenez pas ROZEREM avec :

  • d'autres médecines qui peuvent vous rendre assoupis
  • Luvox (fluvoxamine)

Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste de vos médecines avec vous pour montrer et le pharmacien chaque fois à votre docteur vous recevez une nouvelle médecine.

Comment devrais-je prendre ROZEREM ?

  • Prenez ROZEREM exactement comme prescrit. Ne prenez pas plus de ROZEREM que prescrit pour vous.
  • Ne cassez pas les comprimés. On devrait les avaler entier.
  • Prenez ROZEREM au cours de 30 minutes de coucher. Après avoir pris ROZEREM font seulement des activités pour se préparer au lit.
  • Ne prenez pas ROZEREM avec ou directement après un repas.
  • Ne prenez pas ROZEREM à moins que vous ne soyez capables de recevoir le sommeil d'une pleine nuit avant que vous devez être actifs de nouveau.
  • Appelez votre docteur si votre insomnie se détériore ou n'est pas mieux au cours de 7-10 jours. Cela peut signifier qu'il y a une autre condition provoquant vos problèmes de sommeil.
  • Si vous prenez trop de ROZEREM ou overdose, appelez votre docteur ou empoisonnez le centre de contrôle tout de suite, ou recevez le traitement d'urgence.

Quels sont les effets secondaires possibles de ROZEREM ?

Les effets secondaires sérieux possibles de ROZEREM incluent :

  • réactions allergiques sévères. Les symptômes incluent l'enflure de la langue ou la gorge, la respiration de problème et la nausée et le vomissement. Recevez l'aide de secours d'urgence si vous recevez ces symptômes après avoir pris ROZEREM.
  • le fait de sortir le lit pas étant complètement éveillé et fait une activité que vous ne savez pas que vous faites. (Voir "Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de ROZEREM ?)
  • pensées anormales et comportement. Les symptômes incluent le fait de se détériorer de dépression, pensées suicidaires ou actions, cauchemars et hallucinations.
  • effets d'hormone. ROZEREM peut diminuer des niveaux de testostérone et augmenter des niveaux prolactin dans le sang. Les symptômes de testostérone basse ou haut prolactin les niveaux sont :
    • intérêt diminué pour le sexe
    • problèmes devenant enceinte
    • périodes menstruelles irrégulières ou aucune période menstruelle
    • la fuite de lait des mamelons d'une personne qui n'est pas l'allaitement maternel

Appelez votre docteur tout de suite si vous avez n'importe lequel des susdits effets secondaires ou d'autres effets secondaires qui vous inquiètent en utilisant ROZEREM. Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires au FDA à 1-800-FDA-1088.

Les effets secondaires les plus communs de ROZEREM sont :

  • somnolence
  • fatigue
  • vertige
  • Vous pouvez vous sentir encore assoupis le jour suivant après avoir pris ROZEREM. Ne conduisez pas ou faites d'autres activités dangereuses après avoir pris ROZEREM jusqu'à ce que vous vous sentiez complètement éveillés.

Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires de ROZEREM. Demandez à votre docteur ou pharmacien pour plus de renseignements.

Comment devrais-je Conserver ROZEREM ?

  • Conservez des comprimés ROZEREM à la température de pièce, 59 ° à 86 ° F (15 ° à 30°C). Gardez le récipient fermement fermé et protégé de l'humidité et de l'humidité.
  • Gardez ROZEREM et toutes les médecines hors de portée des enfants.

Renseignements généraux sur ROZEREM

  • Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans un Guide de Médication.
  • N'utilisez pas ROZEREM pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit.
  • Ne partagez pas ROZEREM avec d'autres gens, même si vous croyez qu'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal.

Ce Guide de Médication résume les renseignements les plus importants sur ROZEREM. Si vous voudriez plus de renseignements, conversation avec votre docteur. Vous pouvez demander à votre docteur ou pharmacien pour les renseignements sur ROZEREM qui est écrit pour les professionnels de soins médicaux. Pour plus de renseignements sur ROZEREM, appelez s'il vous plaît Takeda Pharmaceuticals America, Inc à 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) ou visitez www.rozerem.com.

Quels sont les ingrédients dans ROZEREM ?

Ingrédient actif : ramelteon

Ingrédients inactifs : le monohydrate de lactose, l'amidon, hydroxypropyl la cellulose, le magnésium stearate, hypromellose, copovidone, le dioxyde de titane, l'oxyde ferrique jaune, le glycol polyéthylénique 8000 et l'encre contenant la gomme-laque et le noir d'oxyde en fer synthétique.

Rx Seulement

Cet Indicateur de Médication a été approuvé par l'administration de Médicament et de Nourriture américaine.

Distribué par :
Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Deerfield, Illinois 60015

ROZEREM est une marque d'Entreprise pharmaceutique Takeda Limitée enregistré avec le Bureau de Marque et de Brevet américain et utilisé selon la licence par Takeda Pharmaceuticals America, Inc.

Tous les autres noms de marque sont la propriété de leurs propriétaires respectifs.

©2005-2010 Takeda Pharmaceuticals America, Inc.

ROZ014 R7    11/2010


PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 8 mgs

NDC 64764-805-30

30 Comprimés

Rozerem ®
(ramelteon les comprimés)
8 mgs

Chaque comprimé enduit du film contient 8 mgs
de ramelteon.

Passez-vous du Guide de Médication
dans l'insertion de paquet ou à
www.rozerem.com

Takeda

Rx Seulement

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 8 mgs

ROZEREM 
ramelteon  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)64764-805
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
ramelteon (ramelteon) ramelteon8 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
Aucun Ingrédient Inactif Trouvé
Caractéristiques de produit
CouleurORANGE (orange-jaune pâle) Score aucun score
FormeAUTOURGrandeur7 millimètres
GoûtCode d'empreinte TAK; RAM; 8
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
164764-805-3030 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
264764-805-10100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
364764-805-226 CARTON Dans 1 PLATEAUcontient un CARTON
31 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONCe paquet est contenu dans le PLATEAU (64764-805-22) et contient un PAQUET D'AMPOULE
32 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans un CARTON et un PLATEAU (64764-805-22)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02178222/07/2005

Étiqueteur - Takeda Pharmaceuticals America, Inc. (830134016)
Révisé : 11/2010Takeda Pharmaceuticals America, Inc.