NUEDEXTA

NUEDEXTA  - hydrobromure de dextromethorphan et  la capsule de sulfate de quinidine, la gélatine enduite  
Avanir Pharmaceuticals, Inc.

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser NUEDEXTA en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour NUEDEXTA.

NUEDEXTA ™ (dextromethorphan l'hydrobromure et le sulfate quinidine) les capsules
Approbation américaine initiale : 2010


INDICATIONS ET USAGE

NUEDEXTA est un produit de combinaison contenant dextromethorphan l'hydrobromure (un antagoniste de récepteur NMDA non compétitif et sigma-1 agonist) et le sulfate quinidine (un CYP450 2D6 l'inhibiteur) indiqué pour le traitement de pseudobulbar affectent (PBA). Les études pour soutenir l'efficacité de NUEDEXTA ont été exécutées dans les patients avec le fait de sous-tendre amyotrophic la sclérose latérale (ALS) ou la sclérose en plaques (la MILLISECONDE). On n'a pas montré que NUEDEXTA soit sûr ou efficace dans d'autres types de lability émotionnel qui peut se produire communément, par exemple, dans la Maladie d'Alzheimer et d'autres démences.


DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Dose de départ : Une capsule tous les jours par la bouche depuis 7 jours. (2.1)
  • Dose d'entretien : Après 7 jours, 1 capsule toutes les 12 heures. (2.1)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Capsules de NUEDEXTA :

  • L'hydrobromure de Dextromethorphan 20 mgs et le sulfate Quinidine 10 mgs (3)

CONTRE-INDICATIONS

  • L'utilisation d'élément avec quinidine, quinine, ou mefloquine. (4.1)
  • Les patients avec une histoire de quinidine, quinine ou thrombocytopenia mefloquine-incité, hépatite, ou d'autres réactions d'hypersensibilité. (4.2)
  • Les patients avec l'hypersensibilité connue à dextromethorphan. (4.2)
  • Utilisez avec un MAOI ou au cours de 14 jours d'arrêter un MAOI. Permettez 14 jours après avoir arrêté NUEDEXTA avant de commencer un MAOI. (4.3)
  • L'intervalle QT prolongé, le long syndrome QT congénital, l'histoire suggestive de torsades de pointes, ou l'arrêt du coeur. (4.4)
  • Accomplissez atrioventricular (AV) le bloc sans stimulateur cardiaque implanté, ou patients au haut risque de bloc d'AV complet. (4.4)
  • L'utilisation d'élément avec les médicaments qui tant prolongent l'intervalle QT que sont transformés par métabolisme par CYP2D6 (par ex, thioridazine ou pimozide). (4.4)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Thrombocytopenia ou d'autres réactions d'hypersensibilité : Arrêtez si se produit. (5.1)
  • Hépatite : Arrêtez si se produit. (5.2)
  • Prolongement de QT : Contrôlez ECG si on ne peut pas éviter l'utilisation d'élément de médicaments qui prolongent l'intervalle QT ou si l'élément les inhibiteurs de CYP3A4 a utilisé. (5.3)
  • L'hypertrophée ventricular quitté (LVH) ou le dysfonctionnement ventricular quitté (LVD) : Contrôlez ECG dans les patients avec LVH ou LVD. (5.3)
  • CYP2D6 substrate : NUEDEXTA inhibe CYP2D6. L'accumulation de médicament parental et/ou l'échec de formation de métabolite peuvent diminuer la sécurité et/ou l'efficacité d'élément CYP2D6 a transformé des médicaments par métabolisme. Réglez la dose de CYP2D6 substrate ou utilisez le traitement alternatif quand cliniquement indiqué. (5.4, 12.4)
  • Vertige : Prenez des précautions pour réduire des chutes. (5.5)
  • Syndrome de Serotonin : l'Utilisation de NUEDEXTA avec l'inhibiteur de reconsommation serotonin sélectif (SSRIs) ou les antidépresseurs tricyclic augmente le risque. Arrêtez si se produit. (5.6, 7.4)
  • Effets d'Anticholinergic de quinidine : le Moniteur pour se détériorer dans myasthenia gravis et d'autres conditions sensibles. (5.7)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables les plus communes (l'incidence de 3 % ≥ et double plus grand que le placebo) dans les patients prenant NUEDEXTA sont la diarrhée, le vertige, la toux, le vomissement, asthenia, l'oedème périphérique, l'infection d'étendue urinaire, la grippe, a augmenté le gamma-glutamyltransferase et la flatulence. (6.1)


Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez des Produits pharmaceutiques Avanir à 1-855-4NUEDEX (468-3339) ou à FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Desipramine : augmentation d'Exposition de 8 plis. Réduisez la dose desipramine et adaptez-vous basé sur la réponse clinique. (7.5, 12.4)
  • Paroxetine : augmentation d'Exposition de 2 plis. Réduisez la dose paroxetine et adaptez-vous basé sur la réponse clinique. (7.5, 12.4)
  • Digoxin : digoxin Augmenté substrate la concentration de plasma peut se produire. (7.6)

UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Grossesse : Basé sur les données d'animal, peut provoquer le mal foetal. (8.1)
  • Utilisation de pédiatrie : la Sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies. (8.4)


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Révisé : 11/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dose recommandée

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

4.1 Quinidine et Médicaments Apparentés

4.2 Hypersensibilité

4.3 MAOIs

4.4 Cardiovasculaire

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Thrombocytopenia et d'Autres Réactions d'Hypersensibilité

5.2 Hepatotoxicity

5.3 Effets cardiaques

5.4 L'utilisation d'élément de CYP2D6 Substrates

5.5 Vertige

5.6 Syndrome de Serotonin

5.7 Effets d'Anticholinergic de Quinidine

5.8 CYP2D6 Pauvre Metabolizers

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Exposition à long terme avec NUEDEXTA

6.3 Expérience de sécurité de Composantes Individuelles

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 MAOIs

7.2 Les médicaments qui Prolongent QT et sont Transformés par métabolisme par CYP2D6

7.3 Les médicaments qui Prolongent QT et Élément les Inhibiteurs de CYP3A4

7.4 SSRIs et Antidépresseurs Tricyclic

7.5 CYP2D6 Substrate

7.6 Digoxin

7.7 Alcool

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.2 Travail et Livraison

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Affaiblissement rénal

8.7 Affaiblissement hépatique

9 TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

10 SURDOSAGE

10.1 Traitement d'Overdose

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

12.4 Actions réciproques de médicament du médicament

12.5 Pharmacogenomics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Hypersensibilité

17.2 Effets cardiaques

17.3 Vertige

17.4 Actions réciproques de médicament

17.5 Avantages et Risques

17.6 Dosage des Instructions

17.7 Général


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

NUEDEXTA est indiqué pour le traitement de pseudobulbar affectent (PBA). PBA se produit secondaire avec une variété de conditions neurologiques autrement sans rapport et est caractérisé par les épisodes involontaires, soudains et fréquents du fait de rire et/ou les pleurs. Les épisodes de PBA se produisent typiquement de la proportion ou d'incongruent à l'état émotionnel sous-jacent.

Les études pour soutenir l'efficacité de NUEDEXTA ont été exécutées dans les patients avec la sclérose latérale amyotrophic (ALS) et la sclérose en plaques (la MILLISECONDE). On n'a pas montré que NUEDEXTA soit sûr et efficace dans d'autres types de lability émotionnel qui peut se produire communément, par exemple, dans la Maladie d'Alzheimer et d'autres démences.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dose recommandée

La dose de départ recommandée de NUEDEXTA est une capsule tous les jours par la bouche depuis les sept jours initiaux de thérapie. Le huitième jour de thérapie et par la suite, la dose quotidienne devrait être un total de deux capsules par jour, donné comme une capsule toutes les 12 heures.

Le besoin pour le traitement continué devrait être réexaminé périodiquement, puisque l'amélioration spontanée de PBA se produit dans certains patients.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Les capsules de NUEDEXTA contiennent 20 mgs dextromethorphan l'hydrobromure et 10 mgs quinidine le sulfate dans une capsule de gélatine rouge de briques avec “DMQ / 20-10” imprimé dans l'encre blanche sur la capsule.

4 CONTRE-INDICATIONS

4.1 Quinidine et Médicaments Apparentés

NUEDEXTA contient quinidine et ne devrait pas être utilisé concomitantly avec d'autres médicaments contenant quinidine, quinine, ou mefloquine.

4.2 Hypersensibilité

NUEDEXTA est contre-indiqué dans les patients avec une histoire de NUEDEXTA, quinine, mefloquine ou quinidine-incité thrombocytopenia, hépatite, dépression de moelle osseuse ou lupus-comme le syndrome. NUEDEXTA est aussi contre-indiqué dans les patients avec une hypersensibilité connue à dextromethorphan (par ex les rougeurs, les ruches) [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].

4.3 MAOIs

NUEDEXTA est contre-indiqué dans les patients prenant de la monoamine oxidase les inhibiteurs (MAOIs) ou dans les patients qui ont pris MAOIs dans la précédence de 14 jours en raison du risque de sérieux et les actions réciproques de médicament peut-être fatales, en incluant serotonin le syndrome. Permettez au moins 14 jours après avoir arrêté NUEDEXTA avant de commencer un MAOI [voir des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

4.4 Cardiovasculaire

NUEDEXTA est contre-indiqué dans les patients avec un intervalle QT prolongé, le long syndrome QT congénital ou une histoire suggestive de torsades de pointes et dans les patients avec l'arrêt du coeur [voient des Avertissements et des Précautions (5.3)].

NUEDEXTA est contre-indiqué dans les patients recevant des médicaments que tant prolonger l'intervalle QT que sont transformés par métabolisme par CYP2D6 (par ex, thioridazine et pimozide), puisque les effets sur l'intervalle QT peuvent être augmentés [voir des Actions réciproques de Médicament (7.2)].

NUEDEXTA est contre-indiqué dans les patients avec atrioventricular complet (AV) le bloc sans stimulateurs cardiaques implantés, ou dans les patients qui sont au haut risque de bloc d'AV complet.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Thrombocytopenia et d'Autres Réactions d'Hypersensibilité

Quinidine peut provoquer thrombocytopenia immunisément négocié qui peut être sévère ou fatal. Les symptômes non-spécifiques, tels que l'étourdissement, les fraîcheurs, la fièvre, la nausée et le vomissement, peuvent précéder ou se produire avec thrombocytopenia. NUEDEXTA devrait être arrêté immédiatement si thrombocytopenia se produit, à moins que le thrombocytopenia ne soit pas lié du médicament clairement, puisque l'utilisation continuée augmente le risque pour l'hémorragie fatale. Aussi, NUEDEXTA ne devrait pas être recommencé dans les patients sensibilisés, parce que thrombocytopenia plus rapide et plus sévère que l'épisode original peut se produire. NUEDEXTA ne devrait pas être utilisé si immunisément négocié thrombocytopenia des médicaments structurellement apparentés en incluant la quinine et mefloquine est soupçonné, puisque la trans-sensibilité peut se produire. Thrombocytopenia Quinidine-associé d'habitude, mais pas toujours, résout au cours de quelques jours de cessation du médicament sensibilisant.

Quinidine a été aussi associé à un syndrome lupus-pareil impliquant la polyarthrite, quelquefois à une épreuve d'anticorps antinucléaire positive. D'autres associations incluent des rougeurs, bronchospasm, lymphadenopathy, hemolytic l'anémie, vasculitis, uveitis, angioedema, agranulocytosis, le syndrome sicca, myalgia, l'élévation dans les niveaux de sérum d'enzymes du muscle squelettique et pneumonitis. 

5.2 Hepatotoxicity

L'hépatite, en incluant granulomatous l'hépatite, a été annoncée dans les patients recevant quinidine, généralement pendant quelques premières semaines de thérapie. La fièvre peut être un symptôme de présentation et thrombocytopenia ou d'autres signes d'hypersensibilité peuvent se produire aussi. La plupart des cas diminuent quand quinidine est retiré.

5.3 Effets cardiaques

NUEDEXTA provoque le prolongement QTc dépendant de la dose [voir la Pharmacologie Clinique (12.2)]. Le prolongement de QT peut provoquer torsades de pointes-tapent ventricular tachycardia, avec le risque augmentant comme le niveau d'augmentations de prolongement. Quand le fait de lancer NUEDEXTA dans les patients en danger du prolongement QT et de torsades de pointes, electrocardiographic (ECG) l'évaluation d'intervalle QT devrait être conduit à la ligne de base et 3-4 heures après la première dose. Cela inclut des patients concomitantly prendre/lancer des médicaments qui prolongent l'intervalle QT ou qui sont forts ou modèrent des inhibiteurs CYP3A4 et des patients avec l'hypertrophée ventricular gauche (LVH) ou le dysfonctionnement ventricular quitté (LVD). LVH et LVD seront présents mieux dans les patients avec l'hypertension chronique, la maladie d'artère coronaire connue, ou l'histoire de coup. LVH et LVD peuvent être diagnostiqués en utilisant echocardiography ou une autre modalité reflétante cardiaque convenable.

Les inhibiteurs CYP3A forts et modérés incluent, mais ne sont pas limités à, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, le jus de pamplemousse et verapamil. 

Réévaluez ECG si les facteurs de risque pour arrhythmia changent pendant le cours de traitement avec NUEDEXTA. Les facteurs de risque incluent l'utilisation d'élément de médicaments associés au prolongement QT, l'anomalie d'électrolyte (hypokalemia, hypomagnesemia), bradycardia et l'histoire de famille d'anomalie QT.

Hypokalemia et hypomagnesemia devraient être corrigés avant l'initiation de thérapie avec NUEDEXTA et devraient être contrôlés pendant le traitement. 

Si les patients prenant NUEDEXTA connaissent des symptômes qui pourraient indiquer l'occurrence d'arrhythmias cardiaque, par ex, syncope ou palpitations, NUEDEXTA devrait être arrêté et le patient évalué plus loin.

5.4 L'utilisation d'élément de CYP2D6 Substrates

Le quinidine dans NUEDEXTA inhibe CYP2D6 dans les patients dans qui CYP2D6 n'est pas absent autrement génétiquement ou son activité autrement pharmacologiquement inhibée [voir Pauvre Metabolizers CYP2D6 (5.8), Pharmacokinetics (12.3), Pharmacogenomics (12.5)]. À cause de cet effet sur CYP2D6, l'accumulation de médicament parental et/ou l'échec de formation de métabolite active peuvent diminuer la sécurité et/ou l'efficacité de médicaments a utilisé concomitantly avec NUEDEXTA qui sont transformés par métabolisme par CYP2D6 [voir des Actions réciproques de Médicament (7.5)].

5.5 Vertige

NUEDEXTA peut provoquer le vertige [voir des Réactions Défavorables (6.1)]. Les précautions pour réduire le risque de chutes devraient être prises, particulièrement pour les patients avec la démarche d'affectation d'affaiblissement automobile ou une histoire de chutes. Dans un procès contrôlé de NUEDEXTA, 10 % de patients sur NUEDEXTA et 5 % sur le placebo ont connu le vertige.

5.6 Syndrome de Serotonin

Quand utilisé avec SSRIs (tel que fluoxetine) ou les antidépresseurs tricyclic (tels que clomipramine et imipramine), NUEDEXTA peut provoquer “serotonin le syndrome”, avec les changements en incluant a changé le statut mental, l'hypertension, l'agitation, myoclonus, hyperthermia, hyperreflexia, diaphoresis, le frisson et le tremblement [voit des Actions réciproques de Médicament (7.4), le Surdosage (10)].

5.7 Effets d'Anticholinergic de Quinidine

Le moniteur pour aggraver la condition clinique dans myasthenia gravis et d'autres conditions qui peuvent être défavorablement affectées par les effets anticholinergic.

5.8 CYP2D6 Pauvre Metabolizers

La composante quinidine de NUEDEXTA est destinée pour inhiber CYP2D6 pour que la plus haute exposition à dextromethorphan puisse être accomplie comparée à quand dextromethorphan est donné seul [voir l'utilisation d'Élément de CYP2D6 substrates (5.4), Pharmacokinetics (12.3), Pharmacogenomics (12.5)]. Environ 7-10 % de Caucasiens et 3-8 % d'Américains africains manquent de la capacité de transformer CYP2D6 par métabolisme substrates et sont classifiés comme pauvre metabolizers (les Premiers ministres). On ne s'attend pas à ce qu'à la composante quinidine de NUEDEXTA contribue à l'efficacité de NUEDEXTA dans de Premiers ministres, mais les événements défavorables du quinidine sont toujours possibles. Dans ces patients qui peuvent être menacés de la toxicité significative en raison de quinidine, genotyping pour déterminer s'ils sont de Premiers ministres devrait être considéré avant de prendre la décision pour traiter avec NUEDEXTA.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Un total de 946 patients a participé à quatre Phase 3 des études de PBA contrôlées et incontrôlées et a reçu au moins une dose du produit de combinaison de dextromethorphan hydrobromide/quinidine le sulfate dans les forces différentes au recommandé ou plus haut que la dose recommandée. De ces patients, 393 patients ont été exposés depuis au moins 180 jours et 294 patients ont été exposés depuis au moins un an. L'exposition moyenne était 168 jours.

Les procès contrôlés ont inscrit seulement des patients avec ALS ou avec la MILLISECONDE. Les études incontrôlées ont inscrit 136 patients avec PBA secondaire à une large variété de conditions neurologiques sous-jacentes en incluant le coup (45 patients) et la blessure du cerveau traumatique (23 patients). Par conséquent, les patients avec d'autres maladies neurologiques sous-jacentes peuvent connaître d'autres réactions défavorables non décrites ci-dessous.

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Une étude de 12 semaines, contrôlée du placebo a évalué NUEDEXTA (dextromethorphan l'hydrobromure 20 sulfate mg/quinidine 10 mgs) (N=107) et hydrobromure dextromethorphan 30 combinaison de 10 mgs de sulfate mg/quinidine (N=110) comparé au placebo (N=109). Environ 60 % de patients avaient ALS et les Patients de MILLISECONDE de 40 % étaient 25 à 80 ans d'âge avec un âge moyen d'environ 51 ans. Trois (3) patients ALS dans chaque bras de traitement de médicament et 1 patient ALS dans le bras de placebo sont morts pendant la période de contrôle du placebo de 12 semaines.  Toutes les morts étaient en harmonie avec la progression naturelle d'ALS.  

Les Réactions défavorables Menant à la Cessation

Les réactions défavorables le plus communément annoncées (l'incidence ≥ 2 % et plus grand que le placebo) qui a mené à la cessation avec l'hydrobromure dextromethorphan 20 sulfate mg/quinidine 10 mgs deux fois par jour la dose étaient le muscle spasticity (3 %), l'échec respiratoire (1 %), la douleur abdominale (2 %), asthenia (2 %), le vertige (2 %), la chute (1 %) et les spasmes de muscle (2 %).

Réactions Défavorables les plus communes

Les réactions de médicament défavorables qui se sont produites dans 3 % ≥ de patients recevant l'hydrobromure dextromethorphan 20 sulfate mg/quinidine 10 mgs deux fois par jour la dose et à une incidence de ≥ placebo de 2 fois dans les essais cliniques à court terme dans ALS et la MILLISECONDE sont fournies dans la Table 1. Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

La table 1 : les Réactions de Médicament Défavorables avec une Incidence de 3 % ≥ de Patients et de  2x le Placebo dans les Patients NUEDEXTA-traités par la Classe d'organe du Système et le Terme Préféré
NUEDEXTA
N=107
%
Placebo
N=109
%
Diarrhée
13
6
Vertige
10
5
Toux
5
2
Vomissement
5
1
Asthenia
5
2
Oedème périphérique
5
1
Infection d'étendue urinaire
4
1
Grippe
4
1
Gamma augmenté -
glutamyltransferase
3
0
Flatulence
3
1

6.2 Exposition à long terme avec NUEDEXTA

L'expérience dans les essais cliniques de l'étiquette ouverte est en harmonie avec le profil de sécurité observé dans les essais cliniques contrôlés du placebo.

6.3 Expérience de sécurité de Composantes Individuelles

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées avec l'utilisation des composantes individuelles de NUEDEXTA, dextromethorphan et de quinidine, de post-commercialiser l'expérience. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur inconnue, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.

Dextromethorphan

La somnolence, le vertige, la nervosité ou l'agitation, la nausée, le vomissement et la douleur d'estomac.

Quinidine

Cinchonism est le plus souvent un signe de toxicité quinidine chronique, mais il peut apparaître dans les patients sensibles après une dose modérée simple des centaines de milligrammes. Cinchonism est caractérisé par la nausée, le vomissement, la diarrhée, le mal de tête, tinnitus, en entendant dire que la perte, le vertige, a brouillé la vision, diplopia, la photophobie, la confusion et le délire.

Les convulsions, l'appréhension et l'ataxie ont été annoncées avec la thérapie quinidine, mais il n'est pas clair que ceux-ci n'étaient pas simplement les résultats de hypotension et de hypoperfusion cérébral conséquent dans les patients étant traités pour les indications cardiovasculaires. On a annoncé que les réactions psychotiques aiguës suivent la première dose de quinidine, mais ces réactions ont l'air d'être extrêmement rares. D'autres réactions défavorables annonçaient de temps en temps avec la thérapie quinidine incluent la dépression, mydriasis, la perception en couleur dérangée, la cécité nocturne, scotomata, neuritis optique, la perte de terrain visuelle, la photosensibilité, keratopathy et les anomalies de pigmentation de peau.

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 MAOIs

N'utilisez pas NUEDEXTA avec la monoamine oxidase les inhibiteurs (MAOIs) ou dans les patients qui ont pris MAOIs dans la précédence de 14 jours. [voir des Contre-indications (4.3)].

7.2 Les médicaments qui Prolongent QT et sont Transformés par métabolisme par CYP2D6

N'utilisez pas avec les médicaments que tant prolonger l'intervalle QT que sont transformés par métabolisme par CYP2D6 (par ex, thioridazine ou pimozide) [voir des Contre-indications (4.4)].

7.3 Les médicaments qui Prolongent QT et Élément les Inhibiteurs de CYP3A4

Recommandez ECG dans les patients prenant des médicaments avec NUEDEXTA qui prolongent l'intervalle QT et dans les patients prenant l'élément les inhibiteurs CYP3A4 modérés ou forts [voient des Avertissements et des Précautions (5.3)].

7.4 SSRIs et Antidépresseurs Tricyclic

L'utilisation de NUEDEXTA avec SSRIs ou antidépresseurs tricyclic augmente le risque de ‘serotonin le syndrome’ [voir des Avertissements et des Précautions (5.6)].

7.5 CYP2D6 Substrate

La co-administration de NUEDEXTA avec les médicaments qui subissent le métabolisme CYP2D6 étendu peut avoir pour résultat des effets de médicament changés, en raison de l'accumulation de médicament parental et/ou l'échec de formation de métabolite [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)]. La thérapie avec les médications qui sont essentiellement transformées par métabolisme par CYP2D6 et qui ont un index thérapeutique relativement étroit devrait être lancée à une dose basse si un patient reçoit NUEDEXTA concurremment. Si NUEDEXTA est ajouté au régime de traitement d'un patient recevant déjà un médicament essentiellement transformé par métabolisme par CYP2D6, le besoin pour une modification de dose de la médication originale devrait être considéré. La mesure à laquelle les actions réciproques CYP2D6 peuvent poser des problèmes cliniques dépendra du pharmacokinetics du substrate impliqué. 

Dans les cas de prodrugs dont les actions sont négociées par les métabolites CYP2D6-produits (par exemple, la codéine et hydrocodone, dont les effets analgésiques et antitussive ont l'air d'être négociés par la morphine et hydromorphone, respectivement), il peut ne pas être possible d'accomplir les avantages cliniques désirés en présence NUEDEXTA en raison de l'inhibition quinidine-négociée de CYP2D6. Considérez l'utilisation de traitement alternatif avec NUEDEXTA quand cliniquement indiqué.

Les actions réciproques de médicament avec desipramine et paroxetine ont été étudiées dans les essais cliniques contrôlés avec une plus haute combinaison de dose de dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan l'hydrobromure 30 mgs / quinidine le sulfate 30 mgs) que NUEDEXTA; les résultats d'étude sont décrits ci-dessous. Nulle autre action réciproque de médicament avec CYP2D6 substrates n'a été systématiquement enquêtée, bien que l'utilisation d'élément de tels médicaments ait été permise dans les essais cliniques avec NUEDEXTA et dans les essais cliniques avec de plus hautes formulations de dose de dextromethorphan/quinidine.

Desipramine (CYP2D6 substrate) : L'antidépresseur tricyclic desipramine est transformé par métabolisme essentiellement par CYP2D6. Une étude d'action réciproque de médicament a été conduite entre une plus haute dose de combinaison de dextromethorphan (dextromethorphan l'hydrobromure 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs) et 25 mgs desipramine. La dose de combinaison de dextromethorphan/quinidine a augmenté l'état ferme desipramine les niveaux environ de 8 plis. Si NUEDEXTA et desipramine sont prescrits concomitantly, la dose initiale de desipramine devrait être nettement réduite. La dose de desipramine peut alors être réglée basée sur la réponse clinique; cependant, une dose au-dessus de 40 mgs/jours n'est pas recommandée. 

Paroxetine (l'inhibiteur de CYP2D6 et substrate) : Quand la dose de combinaison d'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs a été ajoutée à paroxetine à l'état ferme, paroxetine l'exposition (AUC0-24) augmenté par 1.7 pli et Cmax augmenté par 1.5 pli. La considération devrait être donnée au fait de lancer le traitement avec une dose inférieure de paroxetine si donné avec NUEDEXTA. La dose de paroxetine peut alors être réglée basée sur la réponse clinique; cependant le dosage au-dessus de 35 mgs/jours n'est pas recommandé.

7.6 Digoxin

Quinidine est un inhibiteur de P-glycoprotein. L'administration d'élément de quinidine avec digoxin, un P-glycoprotein substrate, a pour résultat le sérum digoxin des niveaux qui peuvent être autant que doublés. Le plasma digoxin les concentrations devrait être de près contrôlé dans les patients prenant NUEDEXTA concomitantly et la dose digoxin a réduit, comme nécessaire.

7.7 Alcool

Comme avec autre médicament CNS, la prudence devrait être utilisée quand NUEDEXTA est pris dans la combinaison avec d'autres médicaments au centre agissants et alcool.

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse C : Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de NUEDEXTA dans les femmes enceintes. Dans les études orales conduites dans les rats et les lapins, une combinaison de dextromethorphan/quinidine a démontré la toxicité du développement, en incluant teratogenicity (les lapins) et embryolethality, quand donné aux animaux enceintes. NUEDEXTA devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.  

Données d'animal

Quand dextromethorphan/quinidine a été administré oralement (0/0, 5/100, 15/100 et le mg/kg/jour 50/100) aux rats enceintes pendant la période d'organogenesis, les morts foetales de l'embryon ont été observées à la plus haute dose évaluée et ont réduit l'ossification squelettique a été observée à toutes les doses. La dose la plus basse évaluée (5/100 le mg/kg/jour) est environ 1/50 des temps la dose humaine recommandée (RHD) de mg/jour 40/20 sur une base mg/m2. L'administration orale (0/0, 5/60, 15/60 et le mg/kg/jour 30/60) aux lapins enceintes pendant organogenesis avait pour résultat une incidence augmentée de malformations foetales à tout sauf la dose la plus basse évaluée. La dose sans effet (5/60 le mg/kg/jour) est environ 2/60 des temps le RHD sur une base mg/m2.

Quand dextromethorphan/quinidine a été oralement administré (0/0, 5/100, 15/100 et le mg/kg/jour 30/100) aux rats pendant la grossesse et la lactation, la survie de chiot et le poids de chiot ont été diminués à toutes les doses et le retard du développement a été vu dans la progéniture au milieu - et les hautes doses. La dose la plus basse évaluée (5/100 le mg/kg/jour) est environ 1/50 des temps le RHD sur une base mg/m2.

8.2 Travail et Livraison

Les effets de NUEDEXTA sur le travail et la livraison sont inconnus.

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si dextromethorphan et/ou quinidine sont excrétés dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand NUEDEXTA est administré à une mère infirmière.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de NUEDEXTA dans les patients de pédiatrie au-dessous de l'âge de 18 n'ont pas été établies.

8.5 Utilisation gériatrique

Du nombre total de patients avec PBA dans les études cliniques de NUEDEXTA, 14 pour cent avaient 65 ans et fini, pendant que 2 pour cent étaient 75 et finis. L'étude clinique de NUEDEXTA n'a pas inclus de nombre suffisant de patients âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment que les patients plus jeunes.

8.6 Affaiblissement rénal

L'adaptation de dose de NUEDEXTA n'est pas exigée dans les patients avec léger de se modérer l'affaiblissement rénal [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Les pharmacokinetics de NUEDEXTA n'ont pas été évalués dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère; cependant, les augmentations dans dextromethorphan et/ou niveaux quinidine seront probablement observées.

8.7 Affaiblissement hépatique

L'adaptation de dose de NUEDEXTA n'est pas exigée dans les patients avec léger de modérer l'affaiblissement hépatique. Les pharmacokinetics de NUEDEXTA n'ont pas été évalués dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère; cependant, les augmentations dans dextromethorphan et/ou niveaux quinidine seront probablement observées.

9 TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

NUEDEXTA est l'affinité basse l'antagoniste NMDA non compétitif et le récepteur sigma-1 agonist qui n'a pas été systématiquement étudié dans les animaux ou les humains pour son potentiel pour l'abus, la tolérance, ou la dépendance physique. Cependant, NUEDEXTA est un produit de combinaison contenant dextromethorphan l'hydrobromure et le sulfate quinidine et les cas d'abus de dextromethorphan ont été annoncés, predominately dans les adolescents.  

Pendant que les essais cliniques n'ont pas révélé de comportement cherchant le médicament, ces observations n'étaient pas systématiques et il n'est pas possible de prédire sur la base de cette expérience la mesure à laquelle NUEDEXTA sera abusé, détourné, et/ou abusé une fois commercialisé. Donc, les patients avec une histoire de toxicomanie devraient être observés de près pour les signes de mauvais usage de NUEDEXTA ou d'abus (par ex le développement de tolérance, augmentations dans la dose, le comportement cherchant le médicament).

10 SURDOSAGE

L'évaluation et le traitement d'overdose NUEDEXTA sont basés sur l'expérience avec les composantes individuelles, dextromethorphan et quinidine. Le métabolisme de la composante dextromethorphan de NUEDEXTA est inhibé par la composante quinidine, telle que les effets néfastes d'overdose en raison de NUEDEXTA pourraient être plus sévères ou plus persistants comparé à l'overdose de dextromethorphan seul. 

Pendant le développement de NUEDEXTA, les combinaisons de dose de dextromethorphan/quinidine contenant à jusqu'à 6 temps plus haut dextromethorphan la dose et à 12 temps plus haut quinidine la dose ont été étudiées. Les événements défavorables les plus communs étaient légers pour modérer la nausée, le vertige et le mal de tête.

Les effets néfastes les plus importants d'overdose quinidine aiguë sont ventricular arrhythmias et hypotension. D'autres signes et symptômes d'overdose peuvent inclure le vomissement, la diarrhée, tinnitus, la perte d'audition à haute fréquence, le vertige, a brouillé la vision, diplopia, la photophobie, le mal de tête, la confusion et le délire.

Pendant que les doses thérapeutiques de quinidine pour le traitement d'arrhythmia cardiaque ou de malaria sont généralement de 10 plis ou plus plus hautes que la dose de quinidine dans NUEDEXTA, arrhythmia cardiaque potentiellement fatal, en incluant torsades de pointes, peut se produire lors des expositions quinidine qui sont possibles de l'overdose NUEDEXTA.

Les effets néfastes d'overdose dextromethorphan incluent la nausée, le vomissement, la stupeur, le coma, la dépression respiratoire, les saisies, tachycardia, l'hyperexcitabilité et la psychose toxique. D'autres effets néfastes incluent l'ataxie, nystagmus, dystonia, la vision brouillée et les changements dans les réflexes de muscle. Dextromethorphan peut provoquer le syndrome serotonin et ce risque est augmenté par l'overdose, particulièrement si pris avec d'autres réactifs serotonergic, les antidépresseurs ou tricyclic de SSRI.

10.1 Traitement d'Overdose

Pendant que le sérum quinidine les niveaux peut être mesuré, electrocardiographic la surveillance de l'intervalle QTc est un meilleur prophète d'arrhythmia quinidine-incité. Le traitement de ventricular polymorphe instable hemodynamically tachycardia (en incluant torsades de pointes) est cardioversion immédiat ou, si un stimulateur cardiaque cardiaque est dans l'endroit ou le va-et-vient de vitesse surmultipliée immédiatement disponible, immédiat. Après avoir marché à pas lents ou cardioversion, la direction de plus doit être guidée par la longueur de l'intervalle QTc. Les facteurs contribuant au prolongement de QTc (surtout hypokalemia et hypomagnesemia) devraient être dénichés et (si possible) a corrigé agressivement. La prévention de torsades périodique de pointes peut exiger le va-et-vient de vitesse surmultipliée soutenu ou l'administration prudente d'isoproterenol (30-150 ng/kg/min).

À cause de la possibilité théorique d'effets QT-prolonging qui pourraient être additifs à ceux de quinidine, d'autre antiarrhythmics avec la Classe I (procainamide) ou les activités de la Classe III devrait (si possible) être évité.

Si le post-cardioversion QTc l'intervalle est prolongé, donc ventricular polymorphe pre-cardioversion tachyarrhythmia était (par définition) torsades de pointes. Dans ce cas-là, la classe Ib antiarrhythmics comme lidocaine n'aura pas probablement de valeur et d'autre Classe I et la Classe III antiarrhythmics exacerberont probablement la situation.

Hypotension Quinidine-incité qui n'est pas en raison d'un arrhythmia sera probablement une conséquence de α quinidine-lié - le blocus et vasorelaxation. Le traitement de hypotension devrait être dirigé aux mesures symptomatiques et d'un grand secours. La réplétion de volume central (Trendelenburg plaçant, l'injection salée) peut être la thérapie suffisante; d'autres interventions annoncées avoir été favorables dans ce cadre sont ceux qui augmentent la résistance vasculaire périphérique, en incluant α-agonist catecholamines (norepinephrine).

Quinidine : les études adéquates de charbon de bois activé oralement administré dans les overdoses humaines de quinidine n'ont pas été annoncées, mais il y a des données d'animal en montrant l'amélioration significative d'élimination systémique suite à cette intervention et il y a au moins un rapport de cas humain dans lequel la demi-vie d'élimination de quinidine dans le sérum a été apparemment raccourcie par lavage gastrique répété. On devrait éviter du charbon de bois activé si un ileus est présent; la dose conventionnelle est 1 gramme/kg, administré toutes les 2 à 6 heures comme un slurry avec 8 millilitres/kg d'eau de robinet. Bien que l'élimination rénale de quinidine puisse théoriquement être accélérée par les manoeuvres pour acidifier l'urine, de telles manoeuvres sont potentiellement dangereuses et d'aucun avantage démontré. Quinidine n'est pas utilement enlevé de la circulation par la dialyse. Suite à l'overdose quinidine, les médicaments qui retardent l'élimination de quinidine (cimetidine, les inhibiteurs anhydrase carboniques, thiazide les diurétiques) devraient être retirés à moins qu'absolument n'exigé.

Dextromethorphan : le Traitement de surdosage dextromethorphan devrait être dirigé aux mesures symptomatiques et d'un grand secours.

11 DESCRIPTION

NUEDEXTA est une formulation orale d'hydrobromure dextromethorphan USP et sulfate quinidine USP dans une combinaison de dose fixée.

L'hydrobromure de Dextromethorphan est l'ingrédient pharmacologiquement actif de NUEDEXTA qui agit sur le système nerveux central (CNS). Le nom chimique est l'hydrobromure dextromethorphan : morphinan, 3-methoxy-17-methyl-, (9 α, 13 α, 14 α) - le monohydrate d'hydrobromure. L'hydrobromure de Dextromethorphan a la formule C18H25NO empirique • HBr • H2O avec un poids moléculaire de 370.33. La formule structurelle est :

structure1

Le sulfate de Quinidine est un inhibiteur spécifique de métabolisme oxidative CYP2D6-dépendant utilisé dans NUEDEXTA pour augmenter bioavailability systémique de dextromethorphan. Le nom chimique est le sulfate quinidine : cinchonan-9-ol, 6 ’-methoxy-(9S) le sulfate (2:1), (le sel), dihydrate. Le sulfate de Quinidine dihydrate a la formule empirique de (C20H24N2O2) 2 • H2SO4 • 2H2O avec un poids moléculaire de 782.96. La formule structurelle est :

structure2

Le produit de combinaison, NUEDEXTA, est un blanc à la poudre blanc cassé. NUEDEXTA est disponible pour l'utilisation orale comme NUEDEXTA qui contient 20 mgs dextromethorphan l'hydrobromure et 10 mgs quinidine le sulfate. Les ingrédients actifs sont le monohydrate d'hydrobromure dextromethorphan USP et sulfate quinidine dihydrate USP.Inactive les ingrédients dans la capsule sont du sodium croscarmellose NF, la cellulose microcristalline NF, colloidal le dioxyde de silicium NF, le monohydrate de lactose NF et magnésium stearate NF.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Dextromethorphan (le DM) est un récepteur sigma-1 agonist et un antagoniste de récepteur NMDA non compétitif. Quinidine augmente des niveaux de plasma de dextromethorphan en inhibant compétitivement cytochrome P450 2D6, qui catalyse un sentier biotransformation important pour dextromethorphan. Le mécanisme par lequel dextromethorphan exerce des effets thérapeutiques dans les patients avec pseudobulbar affecte est inconnu.

12.2 Pharmacodynamics

Electrophysiology Cardiaque

L'effet d'hydrobromure dextromethorphan que 30 sulfate mg/quinidine que 10 mgs (pour 7 doses) sur le prolongement QTc étaient évalue dans un randomisé, double aveugle (à part moxifloxacin), le placebo - et positivement contrôlé (400 mgs moxifloxacin) l'étude de QT consciencieuse croisée dans 50 a jeûné des hommes en bonne santé normaux et des femmes avec metabolizer étendu CYP2D6 (EM) le génotype. Les changements moyens dans QTcF étaient 6.8 millisecondes pour l'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 10 mgs et 9.1 millisecondes pour la référence le contrôle positif (moxifloxacin). Le maximum moyen (la confiance supérieure de 95 % attachée) la différence du placebo après la correction de ligne de base était 10.2 (12.6) la milliseconde. Cette dose d'essai est adéquate pour représenter l'exposition publique ferme dans les patients avec metabolizer étendu CYP2D6 phenotype.  

Les effets de doses supratherapeutic de dextromethorphan hydrobromide/quinidine le sulfate (30 mg/30mg et 60mg/60mg, pour 7 doses) sur le prolongement QTc a été évalué sur un design randomisé, contrôlé du placebo, double aveugle, croisé avec l'étiquette ouverte supplémentaire le contrôle positif (400 mgs moxifloxacin) le bras dans 36 volontaires en bonne santé. Le maximum moyen (la confiance supérieure de 95 % attachée) les différences du placebo après la correction de la ligne de base était 10.2 (14.6) et 18.4 (22.7) la milliseconde suite à dextromethorphan hydrobromide/quinidine les doses de sulfate de mg de 30 mgs/30 et de mg 60/60, respectivement. Les doses supratherapeutic sont adéquates pour représenter des augmentations d'exposition en raison des actions réciproques de médicament du médicament et du dysfonctionnement d'organe.

12.3 Pharmacokinetics

NUEDEXTA contient dextromethorphan et quinidine, dont les deux sont transformés par métabolisme essentiellement par les enzymes de foie. L'action pharmacologique primaire de Quinidine dans NUEDEXTA doit inhiber compétitivement le métabolisme de dextromethorphan catalysé par CYP2D6 pour augmenter et prolonger des concentrations de plasma de dextromethorphan [voir l'utilisation d'Élément de CYP2D6 substrates (5.4), CYP2D6 Pauvre Metabolizers (5.8), Pharmacogenomics (12.5)]. Les études ont été conduites avec les composantes individuelles de NUEDEXTA dans les sujets en bonne santé pour déterminer la dose simple et la dose multiple kinetics de l'hydrobromure dextromethorphan oralement administrée dans la combinaison avec le sulfate quinidine. L'augmentation dans les niveaux dextromethorphan a apparu environ la dose proportionnelle quand la dose d'hydrobromure dextromethorphan a augmenté de 20 mgs à 30 mgs en présence de 10 mgs de sulfate quinidine. 

Absorption : suite au 45 tours et aux doses de combinaison répétées d'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 10 mgs, dextromethorphan hydrobromide/quinidine les sujets traités du sulfate avaient une augmentation environ de 20 plis dans l'exposition dextromethorphan comparée à dextromethorphan donné sans quinidine.

Les doses répétées suivantes d'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 10 mgs et hydrobromure dextromethorphan 20 sulfate mg/quinidine 10 mgs (NUEDEXTA), les concentrations de plasma maxima (Cmax) de dextromethorphan sont atteintes environ 3 à 4 heures après avoir dosé et les concentrations de plasma maxima de quinidine sont atteintes environ 1 à 2 heures après le dosage. 

Dans metabolizers étendu, voulez dire Cmax et valeurs d'AUC0-12 de dextromethorphan et dextrorphan a augmenté comme les doses de dextromethorphan ont augmenté de 20 à 30 mgs et Cmax moyen et les valeurs d'AUC0-12 de quinidine ont semblé semblables. 

Le Cmax de plasma moyen de quinidine suite à deux fois par jour la co-administration d'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 10 mgs dans les patients avec PBA était dans 1 à 3 % des concentrations exigées pour l'efficacité antiarrhythmic (2 à 5 mcg/mL). 

NUEDEXTA peut être pris sans égard aux repas puisque la nourriture n'affecte pas l'exposition de dextromethorphan et de quinidine de façon significative. 

Distribution : Après l'administration de NUEDEXTA, la protéine se liant reste essentiellement le même comme cela après l'administration des composantes individuelles; dextromethorphan est la protéine d'environ 60-70 % attachée et quinidine est la protéine d'environ 80-89 % attachée. 

Métabolisme et Excrétion : NUEDEXTA est un produit de combinaison contenant dextromethorphan l'hydrobromure et le sulfate quinidine. Dextromethorphan est transformé par métabolisme par CYP2D6 et quinidine est transformé par métabolisme par CYP3A4. Après dextromethorphan l'hydrobromure 30 administration de 30 mgs de sulfate mg/quinidine dans metabolizers étendu, la demi-vie d'élimination de dextromethorphan était environ 13 heures et la demi-vie d'élimination de quinidine était environ 7 heures. 

Il y a plusieurs métabolites hydroxylated de quinidine. Le métabolite important de quinidine est 3-hydroxyquinidine. On considère que le 3-hydroxymetabolite est l'au moins moitié aussi pharmacologiquement actif que quinidine en ce qui concerne les effets cardiaques tels que le prolongement de QT. 

Quand le pH d'urine est moins de 7, environ 20 % de quinidine administré semblent inchangés dans l'urine, mais cette fraction les baisses ainsi peu que 5 % quand l'urine est plus alcaline. L'autorisation rénale implique tant la filtration glomerular que la sécrétion tubulaire active, modérée par la réabsorption tubulaire (dépendante du ph).

Populations spécifiques

Utilisation gériatrique

Les pharmacokinetics de dextromethorphan/quinidine n'ont pas été enquêtés systématiquement dans les sujets assez âgés (âgé> 65 ans) bien que de tels sujets aient été inclus dans le programme clinique. Une population pharmacokinetic l'analyse de 170 sujets (148 sujets <65 ans et 22 sujets ≥ 65 ans) a administré l'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs ont révélé pharmacokinetics semblable dans les sujets <65 ans et ces ≥ 65 ans d'âge.

Utilisation de pédiatrie

Les pharmacokinetics de NUEDEXTA dans les patients de pédiatrie n'ont pas été étudiés.

Sexe

Une population pharmacokinetic l'analyse basée sur les données de 109 sujets (75 mâle; 34 femelle) n'a montré aucune différence de sexe apparente dans le pharmacokinetics de NUEDEXTA.

Course

Une population pharmacokinetic l'analyse de course avec 109 sujets (21 Caucasien; 71 Hispano-Américains; 18 Noir) n'a révélé aucune différence de race apparente dans le pharmacokinetics de NUEDEXTA.

Affaiblissement rénal

Dans une étude d'une dose de combinaison d'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs DEUX FOIS PAR JOUR dans 12 sujets avec léger (CLCR 50-80 millilitres/minutes) ou modéré (CLCR 30-50 millilitres/minutes) l'affaiblissement rénal (6 chacun) comparé à 9 sujets en bonne santé (correspondu dans le sexe, l'âge et la gamme de poids aux sujets diminués), les sujets ont montré peu de différence dans quinidine ou dextromethorphan pharmacokinetics comparé aux sujets en bonne santé. L'adaptation de dose n'est pas donc exigée dans l'affaiblissement rénal léger ou modéré. NUEDEXTA n'a pas été étudié dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère.

Affaiblissement hépatique

Dans une étude d'une dose de combinaison d'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs DEUX FOIS PAR JOUR dans 12 sujets avec l'affaiblissement hépatique léger ou modéré (comme indiqué par la méthode D'enfant-Pugh; 6 chacun) comparé à 9 sujets en bonne santé (correspondu dans le sexe, l'âge et la gamme de poids aux sujets diminués), les sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré ont montré dextromethorphan semblable AUC et Cmax et autorisation comparée aux sujets en bonne santé. Léger pour modérer l'affaiblissement hépatique avait peu d'effet sur quinidine pharmacokinetics. Les patients avec l'affaiblissement modéré ont montré une fréquence augmentée d'événements défavorables. Donc, l'adaptation de dosage n'est pas exigée dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger et modéré, bien que la surveillance supplémentaire pour les réactions défavorables doive être considérée. L'autorisation de Quinidine est non affectée par la cirrhose hépatique, bien qu'il y ait un volume augmenté de distribution qui mène à une augmentation dans la demi-vie d'élimination. Ni dextromethorphan seul ni NUEDEXTA n'ont été évalués dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère.

12.4 Actions réciproques de médicament du médicament

Le potentiel pour dextromethorphan et quinidine pour inhiber ou inciter cytochrome P450 a été évalué in vitro dans microsomes humain. Dextromethorphan n'a inhibé (<l'inhibition de 20 %) aucun d'isoenzymes évalués : CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ou CYP3A4 dans le foie humain microsomes lors des concentrations jusqu'à 5 microM. Quinidine n'a pas inhibé (<l'inhibition de 30 %) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, ou CYP3A4 dans microsomes humain lors des concentrations jusqu'à 5 microM. Quinidine a inhibé CYP2D6 avec une moitié de concentration inhibitrice maxima (IC50) de moins de 0.05 microM. Ni dextromethorphan ni quinidine n'ont incité CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 dans hepatocytes humain lors des concentrations jusqu'à 4.8 microM.

Desipramine (CYP2D6 substrate) : la Co-administration d'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs avec l'antidépresseur tricyclic desipramine, un CYP2D6 substrate, quand desipramine a été donné à une dose de 25 mgs une fois tous les jours dans 13 volontaires en bonne santé avait pour résultat une augmentation environ de 8 plis dans l'état ferme desipramine l'exposition (Cmin) comparé à desipramine donné seul. Donc, l'administration d'élément de NUEDEXTA et de médicaments subissant le métabolisme de CYP2D6 devrait être évaluée pour l'adaptation de dose appropriée ou la médication alternative si la médication d'élément dépend essentiellement du métabolisme CYP2D6 et a un index thérapeutique étroit, ou s'il compte sur CYP2D6 pour la conversion à une espèce active [voir CYP2D6 Substrate (5.4)].

Paroxetine (l'inhibiteur de CYP2D6 et substrate) : la Co-administration de l'inhibiteur de reconsommation serotonin sélectif paroxetine et d'une plus haute dose de combinaison de dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan l'hydrobromure 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs) a été étudiée dans 27 volontaires en bonne santé. Le groupe 1 (N=14) a reçu 20 mgs paroxetine une fois tous les jours depuis 12 jours suivis par l'adjonction d'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs deux fois par jour depuis 8 jours. Le groupe 2 (N=13) a reçu l'hydrobromure dextromethorphan 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs deux fois par jour depuis 8 jours suivis par l'adjonction de 20 mgs paroxetine une fois tous les jours depuis 12 jours. L'exposition de Dextromethorphan (AUC0-12) et Cmax augmenté par 1.5 pli et 1.4 pli, respectivement et exposition quinidine (AUC0-12) et Cmax augmenté par 1.4 pli et 1.3 pli, respectivement et exposition dextrorphan (AUC0-12) et Cmax ont diminué de 14 % et de 18 %, respectivement et l'exposition paroxetine (AUC0-24) et Cmax augmenté par 2.3 pli et 2.0 pli, respectivement, quand paroxetine a été ajouté à la dose de combinaison de dextromethorphan/quinidine à l'état ferme (le Groupe 2).
 
Quand la dose de combinaison de dextromethorphan/quinidine a été ajoutée à paroxetine à l'état ferme (le Groupe 1), paroxetine l'exposition (AUC0-24) et Cmax augmenté par 1.7 pli et 1.5 pli, respectivement, pendant que dextromethorphan et exposition quinidine ne changent pas de façon significative et l'exposition dextrorphan (AUC0-12) et Cmax a diminué de 34 % et de 33 %, respectivement. 
 
Basé sur ces résultats, chaque fois que NUEDEXTA est prescrit avec les médicaments comme paroxetine qui inhibent ou sont abondamment transformés par métabolisme par CYP2D6, la considération devrait être donnée au fait de lancer le traitement avec une dose inférieure. La dose de paroxetine peut alors être réglée basée sur la réponse clinique; cependant, le dosage au-dessus de 35 mgs/jours n'est pas recommandé [voir CYP2D6 Substrate (5.4)]. 

Antagonistes de récepteur de NMDA (memantine) : Une étude d'action réciproque de médicament a été conduite entre une plus haute dose de combinaison de dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan l'hydrobromure 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs) et 20 mgs/jours memantine pour enquêter sur le pharmacokinetic et les actions réciproques pharmacodynamic dans 52 sujets en bonne santé. Tant dextromethorphan que memantine sont des antagonistes du N-methyl-D-aspartate (NMDA) le récepteur qui pourrait avoir pour résultat théoriquement un effet additif aux récepteurs NMDA et potentiellement une incidence augmentée d'événements défavorables. Il n'y avait aucune différence significative dans les concentrations de plasma de dextromethorphan et de dextrorphan auparavant et après l'administration de memantine. Les concentrations de plasma de quinidine ont augmenté 20-30 % quand memantine a été ajouté à l'hydrobromure dextromethorphan 30mg/quinidine le sulfate 30 mgs.

12.5 Pharmacogenomics

La composante quinidine de NUEDEXTA est destinée pour inhiber CYP2D6 pour que la plus haute exposition à dextromethorphan puisse être accomplie comparée à quand dextromethorphan est donné seul. Environ 7-10 % de Caucasiens et 3-8 % d'Américains africains manquent généralement de la capacité de transformer CYP2D6 par métabolisme substrates et sont classifiés comme de Premiers ministres. On ne s'attend pas à ce qu'à la composante quinidine de NUEDEXTA contribue à l'efficacité de NUEDEXTA dans de Premiers ministres, mais les événements défavorables du quinidine sont toujours possibles. Dans ces patients qui peuvent être menacés de la toxicité significative en raison de quinidine, genotyping pour déterminer s'ils sont de Premiers ministres devrait être considéré avant de prendre la décision pour traiter avec NUEDEXTA [voir l'Utilisation d'Élément de CYP2D6 Substrate (5.4), CYP2D6 Pauvre Metabolizer (5.8), Pharmacokinetics (12.3)].

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Carcinogenesis
Dans une étude de carcinogenicity de 26 semaines dans le Tg.rasH2 transgenic la souris, dextromethorphan et quinidine, seul et dans la combinaison, aux doses orales jusqu'au mg/kg/jour 100/100 n'a pas fait de preuve de potentiel cancérigène.

Dans une étude de carcinogenicity de deux années dans les rats, dextromethorphan/quinidine ont été administrés aux doses orales de 0/0, 5/100, 20/100, 50/100, 50/0, 0/100 le mg/kg/jour. Aucune conclusion de tumeur biologiquement significative n'a été observée. La plus haute dose évaluée (50/100 le mg/kg/jour) est environ 12/50 des temps la dose humaine recommandée (RHD) de mg/jour 40/20 sur une base mg/m2.

Mutagenesis
Dextromethorphan/quinidine était négatif dans un essai d'égarement chromosomal in vitro dans les lymphocytes humains.

Dextromethorphan était négatif dans in vitro (la mutation contraire bactérienne, chromosomal l'égarement dans les lymphocytes humains) et dans vivo (le micronoyau de souris) les essais.

Quinidine était négatif dans un essai de mutation contraire bactérien in vitro et dans un dans l'essai de micronoyau de souris vivo. Quinidine a incité des égarements chromosomal dans un essai d'égarement chromosomal in vitro en présence de l'activation du métabolisme.

Affaiblissement de Fertilité
Quand dextromethorphan / quinidine a été administré oralement (0/0, 5/100, 15/100 et le mg/kg/jour 50/100) au mâle et aux rats avant et pendant le fait de s'accoupler et le fait de continuer au Jour 7 de gestation dans les femelles, aucun effet sur la fertilité n'a été observé jusqu'à la plus haute dose évaluée, qui est environ 12/50 des temps le RHD sur une base mg/m2.

14 ÉTUDES CLINIQUES

L'efficacité de NUEDEXTA a été démontrée dans un procès dans les patients PBA avec le fait de sous-tendre amyotrophic la sclérose latérale (ALS) ou la sclérose en plaques (la MILLISECONDE). D'autres procès à de plus hautes doses (dextromethorphan l'hydrobromure 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs) ont fourni l'évidence d'un grand secours.

Dans le procès NUEDEXTA, les patients avec PBA ont été randomisés pour recevoir NUEDEXTA dextromethorphan l'hydrobromure 20 sulfate mg/quinidine 10 mgs, (N=107), dextromethorphan l'hydrobromure 30 sulfate mg/quinidine 10 mgs (N=110), ou le placebo (N=109) depuis 12 semaines.

La mesure de résultat primaire, en riant et en criant des épisodes (la figure 1), était de façon significative inférieure statistiquement dans chaque bras dextromethorphan/quinidine comparé au placebo, basé sur une analyse des sommes des comtes d'épisode sur la phase double aveugle. Le point final secondaire était le Centre pour les Études Neurologiques l'Échelle de Lability (CNS-LS) un questionnaire de rapport de soi de sept articles avec 3 articles les pleurs évaluants et 4 rire évaluant. CNS-LS a été analysé basé sur la différence entre les tas moyens le jour 84 et la ligne de base et était de façon significative inférieur aussi statistiquement dans chaque bras dextromethorphan/quinidine comparé au placebo (la figure 2). Il n'y avait aucune différence cliniquement importante entre NUEDEXTA et l'hydrobromure dextromethorphan 30 bras de 10 mgs de sulfate mg/quinidine.

La figure 1 : Voulez dire des Taux d'Épisode PBA par la Visite

fig1

La figure 2 : la Moindre partie de Carré Signifie des Tas CNS-LS par la Visite

fig2

Deux études supplémentaires ont conduit l'utilisation d'une plus haute combinaison de dose de dextromethorphan/quinidine (dextromethorphan l'hydrobromure 30 sulfate mg/quinidine 30 mgs) a fourni l'évidence d'un grand secours d'efficacité NUEDEXTA. Le premier était une étude de 4 semaines dans les patients PBA avec le fait de sous-tendre ALS et le deuxième était une étude de 12 semaines dans les patients avec la MILLISECONDE sous-jacente. Dans les deux études, la mesure de résultat primaire, CNS-LS et la mesure de résultat secondaire, en riant et en criant des épisodes, a été statistiquement de façon significative diminuée par la combinaison dextromethorphan/quinidine.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

NUEDEXTA est fourni comme les capsules de gélatine rouges de briques imprimées avec “DMQ / 20-10”. NUEDEXTA est fourni dans les configurations de paquet suivantes :

Configuration de paquet
Force de capsule (mg)Code de NDC
Les bouteilles de 60 (les réserves de 30 jours)
Hydrobromure de Dextromethorphan 20
le mg et le sulfate quinidine 10 mgs
64597-301-60

Stockage

Conservez des capsules NUEDEXTA à la température de pièce contrôlée, 25°C (77°F); les excursions permises à 15 ° - 30°C (59 ° - 86°F) [Voient USP la Température de Pièce Contrôlée].

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

On conseille aux médecins de discuter les thèmes suivants avec les patients pour qui ils prescrivent NUEDEXTA :

17.1 Hypersensibilité

On devrait conseiller aux patients une réaction d'hypersensibilité à NUEDEXTA pourrait se produire. Les patients devraient être donnés l'ordre chercher l'attention médicale immédiatement s'ils connaissent des symptômes indicatifs d'hypersensibilité après avoir pris NUEDEXTA [voir des Contre-indications (4.2), des Avertissements et des Précautions (5.1)].

17.2 Effets cardiaques

On devrait conseiller aux patients de consulter leur pourvoyeur de soins médicaux immédiatement s'ils se sentent mal légers ou perdent la conscience. Les patients devraient être conseillés informer leur pourvoyeur de soins médicaux s'ils ont une histoire de famille ou de petite annonce personnelle de prolongement QTc [voir des Contre-indications (4.4), des Avertissements et des Précautions (5.3) les Actions réciproques de Médicament (7)].

17.3 Vertige

On devrait conseiller aux patients que NUEDEXTA peut provoquer le vertige. Les précautions pour réduire le risque de chutes devraient être prises, particulièrement pour les patients avec la démarche d'affectation d'affaiblissement automobile ou une histoire de chutes [voir des Avertissements et des Précautions (5.5), des Réactions Défavorables (6.1)].

17.4 Actions réciproques de médicament

Informez du fait des patients que NUEDEXTA augmente le risque d'actions réciproques de médicament défavorables. Donnez l'ordre aux patients d'informer du fait leur pourvoyeur de soins médicaux de toutes les médications qu'ils prennent avant de prendre NUEDEXTA. Avant de prendre n'importe quelles nouvelles médications, les patients devraient dire à leur pourvoyeur de soins médicaux qu'ils prennent NUEDEXTA [voient des Actions réciproques de Médicament (7)].

17.5 Avantages et Risques

Résumez pour les patients les risques de traitement avec NUEDEXTA. Conseillez aux patients de dire à leur pourvoyeur de soins médicaux s'ils ont des effets secondaires qui les tracassent ou ne partent pas.

17.6 Dosage des Instructions

Donnez l'ordre aux patients de prendre NUEDEXTA exactement comme prescrit. Donnez l'ordre aux patients de ne pas prendre plus de 2 capsules dans une période de 24 heures et vous assurer qu'il y a un intervalle approximatif de 12 heures entre les doses et ne pas prendre une double dose après qu'ils manquent une dose.

17.7 Général

Les patients ne devraient pas partager ou donner NUEDEXTA à d'autres, même s'ils ont les mêmes symptômes, parce qu'il peut leur faire du mal.

Conseillez aux patients de contacter leur pourvoyeur de soins médicaux si leurs symptômes PBA se conservent ou se détériorent.

Conseillez aux patients de garder cela et toutes les médications hors de portée des enfants et des animaux de compagnie.

Commercialisé par :

Avanir Pharmaceuticals, Inc.

Aliso Viejo, Californie 92656

1-855-4NUEDEX (468-3339)

Octobre de 2010 publié

La Partie N° 2000003072 / révérend. Date 10/2010

ÉTIQUETTE DE PAQUET. LE PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Nuedexta 20/10


NDC 64597-301-60
NUEDEXTA
(dextromethorphan HBr et le sulfate quinidine) les capsules
20 mgs / 10 mgs
Rx seulement
60 capsules
Chaque capsule contient :
20 mgs de
hydrobromure de dextromethorphan;
10 mgs de
sulfate de quinidine
 
Mg de 20 mgs/10 60 capsules

NUEDEXTA 
hydrobromure de dextromethorphan et sulfate quinidine  la capsule, la gélatine enduite
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)64597-301
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
L'HYDROBROMURE DE DEXTROMETHORPHAN (DEXTROMETHORPHAN) HYDROBROMURE DE DEXTROMETHORPHAN20 mgs
LE SULFATE DE QUINIDINE (QUINIDINE) SULFATE DE QUINIDINE10 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SODIUM DE CROSCARMELLOSE 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
DIOXYDE DE SILICIUM 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
Caractéristiques de produit
CouleurROUGE (rouge de Briques) Score aucun score
FormeCAPSULEGrandeur1 millimètre
GoûtCode d'empreinte DMQ; 20; 10
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
164597-301-6060 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02187901/12/2010

Étiqueteur - Avanir Pharmaceuticals, Inc. (198413080)
Registrant - Patheon (205475333)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Patheon205475333FABRICATION
Révisé : 11/2010Avanir Pharmaceuticals, Inc.