PROVIGIL

PROVIGIL -  comprimé de modafinil  
Cephalon, Inc.

----------

PROVIGIL ® (modafinil) les Comprimés [C-IV]

DESCRIPTION

PROVIGIL (modafinil) est un agent promouvant la vigilance pour l'administration orale. Modafinil est un composé de racemic. Le nom chimique pour modafinil est 2-[(diphenylmethyl) sulfinyl] acetamide. La formule moléculaire est C15H15NO2S et le poids moléculaire est 273.35.

La structure chimique est :

Structure chimique

Modafinil est un blanc à la poudre blanc cassé, cristalline qui est pratiquement insoluble dans l'eau et cyclohexane. C'est sparingly à légèrement soluble dans le méthanol et l'acétone. Les comprimés de PROVIGIL contiennent 100 mgs ou 200 mgs de modafinil et des ingrédients inactifs suivants : le monohydrate de lactose, la cellulose microcristalline, pregelatinized l'amidon, croscarmellose le sodium, povidone et le magnésium stearate.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le mécanisme d'Action et de Pharmacologie

Le mécanisme (s) précis par lequel modafinil promeut la vigilance est inconnu. Modafinil a des actions promouvant le sillage semblables aux agents sympathomimetic comme l'amphétamine et methylphenidate, bien que le profil pharmacologique ne soit pas identique à cette d'amines sympathomimetic.

Modafinil a faible aux actions réciproques négligeables avec les récepteurs pour norepinephrine, serotonin, dopamine, GABA, adénosine, l'histamine 3, le mélatonine et benzodiazepines. Modafinil n'inhibe pas aussi les activités de MAO-B ou de phosphodiesterases II-V.

La vigilance Modafinil-incitée peut être modérée par l'antagoniste de récepteur 1-adrenergic prazosin; cependant, modafinil est inactif dans d'autres systèmes d'essai in vitro connus être affectueux à α - agonists adrénergique, tel que le rat vas deferens la préparation.

Modafinil n'est pas un direct - ou le récepteur de dopamine agissant indirectement agonist. Cependant, in vitro, modafinil se lie au transporteur de dopamine et inhibe la reconsommation de dopamine. Cette activité a été associée dans vivo avec les niveaux de dopamine extracellular augmentés dans quelques régions du cerveau d'animaux. Dans les souris obtenues par manipulation génétique manquant du transporteur de dopamine (DAT), modafinil a manqué de l'activité promouvant le sillage, en suggérant que cette activité était DAT-dépendante. Cependant, les effets promouvant le sillage de modafinil, à la différence de ceux d'amphétamine, n'ont pas été contrariés par l'antagoniste de récepteur de dopamine haloperidol dans les rats. En plus, alpha-methyl-p-tyrosine, un inhibiteur de synthèse de dopamine, bloque l'action d'amphétamine, mais ne bloque pas d'activité locomotor incitée par modafinil.

Dans le chat, les doses promouvant la vigilance égales de methylphenidate et d'amphétamine ont augmenté l'activation neuronal partout dans le cerveau. Modafinil à une dose promouvant la vigilance équivalente sélectivement et à une activation neuronal en évidence augmentée dans les régions plus distinctes du cerveau. Le rapport de cette conclusion dans les chats aux effets de modafinil dans les humains est inconnu.

En plus de ses effets promouvant le sillage et capacité d'augmenter l'activité locomotor dans les animaux, modafinil produit psychoactive et effets euphoriques, modifications dans l'humeur, perception, réflexion et sentiments typiques d'autres stimulants CNS dans les humains. Modafinil a des propriétés renforçantes, comme attesté par son administration de soi dans les singes auparavant formés à administrer de soi de la cocaïne. Modafinil a été aussi partiellement discriminé comme semblable au stimulant.

Enantiomers optiques de modafinil ont des actions pharmacologiques semblables dans les animaux. Deux métabolites importants de modafinil, modafinil l'acide et modafinil sulfone, n'ont pas l'air de contribuer aux propriétés CNS-activantes de modafinil.

Pharmacokinetics

 Modafinil est un composé de racemic, dont enantiomers ont différent pharmacokinetics (par ex, la demi-vie du l-isomer est environ trois fois plus de celui du d-isomer dans les humains adultes). Les enantiomers n'interpassent pas. À l'état ferme, l'exposition totale au l-isomer est environ trois fois cela pour le d-isomer. La concentration de dépression (Cminss) de faire circuler modafinil après une fois le dosage quotidien se compose de 90 % du l-isomer et de 10 % du d-isomer. La demi-vie d'élimination efficace de modafinil après les doses multiples est environ 15 heures. Les enantiomers de modafinil exposent kinetics linéaire après le dosage multiple de 200-600 mgs/jours une fois tous les jours dans les volontaires en bonne santé. Les états fermes apparents de total modafinil et de l-(-)-modafinil sont atteints après 2-4 jours de dosage.

Absorption

L'absorption de comprimés PROVIGIL est rapide, avec les concentrations de plasma maximales se produisant à 2-4 heures. Le bioavailability de comprimés PROVIGIL est égal environ à cette d'une suspension aqueuse. Bioavailability oral absolu n'a pas été déterminé en raison de l'insolubilité aqueuse (<1 mg/millilitre) de modafinil, qui a exclu l'administration intraveineuse. La nourriture n'a aucun effet sur PROVIGIL total bioavailability; cependant, son absorption (tmax) peut être retardée par environ une heure si pris avec la nourriture.

Distribution

Modafinil est bien distribué dans le tissu de corps avec un volume apparent de distribution (~0.9 L/kg) plus grand que le volume d'eau de corps totale (0.6 L/kg). Dans le plasma humain, in vitro, modafinil est attaché modérément à la protéine de plasma (~60 %, principalement à l'albumine). Lors des concentrations de sérum obtenues à l'état ferme après les doses de 200 mgs/jours, modafinil n'expose aucun déplacement de protéine se liant de warfarin, diazepam ou de propranolol. Même lors de beaucoup plus grandes concentrations (1000µM;> 25 fois le Cmax de 40µM à l'état ferme à 400 mgs/jours), modafinil n'a aucun effet sur warfarin se liant. L'acide de Modafinil lors des concentrations> 500µM diminue la mesure de warfarin se liant, mais ces concentrations sont> 35 fois les accomplis thérapeutiquement.

Métabolisme et Élimination

La route importante d'élimination est le métabolisme (~90 %), essentiellement par le foie, avec l'élimination rénale ultérieure des métabolites. L'urine alkalinization n'a aucun effet sur l'élimination de modafinil.

Le métabolisme se produit par hydrolytic deamidation, S-oxydation, l'anneau aromatique hydroxylation et la conjugaison glucuronide. Moins de 10 % d'une dose administrée sont excrétés comme le composé parental. Dans une étude clinique en utilisant radiolabeled modafinil, un total de 81 % de la radioactivité administrée a été récupéré dans post-dose de 11 jours, principalement dans l'urine (80 % contre 1.0 % dans le feces). La plus grande fraction du médicament dans l'urine était de l'acide modafinil, mais au moins six autres métabolites étaient présents dans les concentrations inférieures. Seulement deux métabolites atteignent des concentrations appréciables dans le plasma, c'est-à-dire, modafinil l'acide et modafinil sulfone. Dans les modèles précliniques, modafinil l'acide, modafinil sulfone, 2-[(diphenylmethyl) sulfonyl] l'acide acétique et modafinil 4-hydroxy, étaient inactifs ou n'avaient pas l'air de négocier les effets d'excitation de modafinil.

Dans les adultes, les diminutions dans les niveaux de dépression de modafinil étaient quelquefois observées après que les semaines multiples de dosage, en suggérant l'auto-induction, mais l'ampleur des diminutions et l'incohérence de leur occurrence suggèrent que leur signification clinique est minimale. L'accumulation significative de modafinil sulfone a été observée après les doses multiples en raison de sa longue demi-vie d'élimination de 40 heures. L'induction de transformer des enzymes par métabolisme, de la manière la plus importante cytochrome P-450 (CYP) 3A4, a été aussi observée in vitro après l'incubation de cultures primaires de hepatocytes humain avec modafinil et dans vivo après l'administration prolongée de modafinil à 400 mgs/jours. (Pour la discussion de plus des effets de modafinil sur les activités d'enzyme CYP, voir des PRÉCAUTIONS, les Actions réciproques de Médicament.)

Actions réciproques de médicament du médicament :

 

Basé sur les données in vitro, modafinil est transformé par métabolisme partiellement par le 3A isoform la sous-famille d'hépatique cytochrome P450 (CYP3A4). En plus, modafinil a le potentiel pour inhiber CYP2C19, réprimer CYP2C9 et inciter CYP3A4, CYP2B6 et CYP1A2. Puisque modafinil et modafinil sulfone sont des inhibiteurs réversibles de l'enzyme transformant par métabolisme le médicament CYP2C19, la co-administration de modafinil avec les médicaments tels que diazepam, phenytoin et propranolol, qui sont en grande partie éliminés via ce sentier, peut augmenter les niveaux circulants de ces composés. En plus, dans les individus déficients dans l'enzyme CYP2D6 (c'est-à-dire, 7-10 % de la population caucasienne; semblable ou inférieur dans d'autres populations), les niveaux de CYP2D6 substrates tels que les antidépresseurs de tricyclic et les inhibiteurs de reconsommation serotonin sélectifs, qui ont des routes auxiliaires d'élimination par CYP2C19, peuvent être augmentés par la co-administration de modafinil. Les adaptations de dose peuvent être nécessaires pour les patients étant traités avec ces médications et semblables (Voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament). Une étude in vitro a démontré qu'armodafinil (un des enantiomers de modafinil) est un substrate de P-glycoprotein.

Coadministration de modafinil avec d'autres médicaments actifs CNS tels que methylphenidate et dextroamphetamine n'a pas changé de façon significative le pharmacokinetics de n'importe quel médicament.

On a constaté que l'administration chronique de 400 mgs modafinil a diminué l'exposition systémique à deux CYP3A4 substrates, ethinyl estradiol et à triazolam, après l'administration orale suggérant que CYP3A4 avait été incité. L'administration chronique de modafinil peut augmenter l'élimination de substrates de CYP3A4. Les adaptations de dose peuvent être nécessaires pour les patients étant traités avec ces médications et semblables (SeePRECAUTIONS, Actions réciproques de Médicament).

Une suppression liée de la concentration apparente d'activité CYP2C9 a été observée dans hepatocytes humain après l'exposition à modafinil suggérant in vitro qu'il y a un potentiel pour une action réciproque du métabolisme entre modafinil et le substrates de cette enzyme (par ex, S-warfarin, phenytoin). Cependant, dans une étude d'action réciproque dans les volontaires en bonne santé, le traitement modafinil chronique n'a pas montré d'effet significatif sur le pharmacokinetics de warfarin quand comparé au placebo. (Voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament, d'Autres Médicaments, Warfarin).

Populations spéciales

Effet de sexe :

Les pharmacokinetics de modafinil ne sont pas affectés par le sexe.

Effet d'âge :

Une diminution légère (~20 %) dans l'autorisation orale (CL/F) de modafinil a été observée dans une étude de dose simple à 200 mgs dans 12 sujets avec un âge moyen de 63 ans (la gamme 53 – 72 ans), mais le changement a été considéré non ayant de chances d'être cliniquement significatif. Dans une étude de dose multiple (300 mgs/jours) dans 12 patients avec un âge moyen de 82 ans (la gamme 67 – 87 ans), les niveaux moyens de modafinil dans le plasma étaient environ deux fois les historiquement obtenus dans les sujets plus jeunes correspondus. En raison des effets potentiels des médications d'élément multiples avec lesquelles la plupart des patients étaient traités, la différence apparente dans modafinil pharmacokinetics peut ne pas être attribuable uniquement aux effets de vieillir. Cependant, les résultats suggèrent que l'autorisation de modafinil peut être réduite dans les personnes âgées (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Effet de course :

L'influence de course sur le pharmacokinetics de modafinil n'a pas été étudiée.

Affaiblissement rénal :

Dans une dose simple 200 mgs modafinil l'étude, l'échec rénal chronique sévère (creatinine l'autorisation ≤ 20 millilitres/minutes) n'a pas influencé de façon significative le pharmacokinetics de modafinil, mais l'exposition à l'acide modafinil (un métabolite inactif) a été augmentée de 9 plis (Voir des PRÉCAUTIONS).

Affaiblissement hépatique :

Pharmacokinetics et métabolisme ont été examinés dans les patients avec la cirrhose du foie (6 mâles et 3 femelles). Trois patients avaient le stade B ou B + la cirrhose (par les critères D'enfant) et 6 patients avait le stade C ou C + la cirrhose. Cliniquement 8 de 9 patients étaient icteric et tous avaient ascites. Dans ces patients, l'autorisation orale de modafinil a été diminuée d'environ 60 % et la concentration publique ferme a été doublée comparée aux patients normaux. La dose de PROVIGIL devrait être réduite dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (Voir des PRÉCAUTIONS et un DOSAGE ET UNE ADMINISTRATION).

ESSAIS CLINIQUES

L'efficacité de PROVIGIL dans la réduction de la somnolence excessive a été établie dans les désordres de sommeil suivants : narcolepsy, le sommeil obstructionniste apnea (OSA) et le désordre de travail de changement (SWD).

Narcolepsy

L'efficacité de PROVIGIL dans la réduction de la somnolence excessive (ES) associé à narcolepsy a été établie dans deux Etats-Unis de 9 semaines, le multicentre, contrôlé du placebo, de deux doses (200 mgs par jour et 400 mgs par jour) le groupe parallèle, les études doubles aveugles de malades externes qui ont rencontré l'ICD-9 et les critères d'Association de Désordres de Sommeil américains pour narcolepsy (qui sont en harmonie aussi avec les critères de mémoire-distribuée-partagée-IV d'Association Psychiatriques américains). Ces critères incluent de petits sommes de jour 1) périodiques ou des défaillances dans le sommeil qui se produisent presque tous les jours depuis au moins trois mois, plus la perte bilatérale soudaine de ton de muscle postural en association avec l'émotion intense (cataplexy) ou 2) une plainte contre la somnolence excessive ou la faiblesse de muscle soudaine avec les traits associés : la paralysie de sommeil, hypnagogic les hallucinations, les comportements automatiques, a perturbé l'épisode de sommeil important; et polysomnography le fait de démontrer une de la chose suivante : la latence de sommeil moins de 10 minutes ou mouvement d'oeil rapide (REM) la latence de sommeil moins de 20 minutes. En plus, pour l'entrée dans ces études, tous les patients étaient tenus d'avoir objectivement documenté la somnolence de jour excessive, une Épreuve de Latence de Sommeil Multiple (MSLT) avec au moins deux commencement de sommeil les périodes de REM et l'absence d'autre désordre médical ou psychiatrique actif cliniquement significatif. Le MSLT, une journée objective polysomnographic l'évaluation de la capacité du patient de s'endormir dans un environnement non stimulant, la latence de mesures (au cours des minutes) pour dormir le commencement a fait en moyenne de plus de 4 séances d'essai aux intervalles de 2 heures suite à polysomnography nocturne. Pour chaque séance d'essai, on a dit que le sujet soit doucement et ait essayé de dormir. Chaque séance d'essai a été terminée après 20 minutes si aucun sommeil ne s'est produit ou 15 minutes après le commencement de sommeil.

Dans les deux études, les mesures primaires d'efficacité étaient 1) la latence de sommeil, comme évalué par l'Entretien d'Épreuve de Vigilance (MWT) et 2) le changement dans le statut de maladie total du patient, comme mesuré par l'Impression Globale Clinique de Changement (CGI-C). Pour un procès réussi, les deux mesures devaient montrer l'amélioration significative.

La latence de mesures de MWT (au cours des minutes) pour dormir le commencement a fait en moyenne de plus de 4 séances d'essai aux intervalles de 2 heures suite à polysomnography nocturne. Pour chaque séance d'essai, on a demandé que le sujet ait essayé de rester éveillé sans utiliser des mesures extraordinaires. Chaque séance d'essai a été terminée après 20 minutes si aucun sommeil ne s'est produit ou 10 minutes après le commencement de sommeil. Le CGI-C est une échelle de 7 points, centrée à Aucun Changement et variant de Beaucoup Plus mauvais à Beaucoup Amélioré. Les patients ont été estimés par les estimateurs qui n'avaient aucun accès à n'importe quelles données des patients autre qu'une mesure de leur sévérité de ligne de base. On n'a pas donné de conseils spécifiques aux estimateurs des critères qu'ils devaient appliquer en estimant des patients.

D'autres évaluations d'effet ont inclus l'Épreuve de Latence de Sommeil Multiple (MSLT), l'Échelle de Somnolence d'Epworth (ESS; une série de questions était destinée à évaluer le niveau de somnolence dans les situations quotidiennes), le fait de Conduire l'Épreuve de Performance Claire (SCPT; une évaluation informatique de la capacité d'un patient d'éviter de frapper des obstacles dans une situation de conduite simulée), polysomnography nocturne standard et le rondin de sommeil quotidien de patient. Les patients ont été aussi évalués avec la Qualité de la vie dans Narcolepsy (QOLIN) l'échelle, qui contient le questionnaire de santé SF-36 validé.

Les deux études ont démontré l'amélioration des mesures objectives et subjectives de somnolence de jour excessive tant pour les doses de 200 mgs que pour de 400 mgs comparées au placebo. Les patients ont traité avec n'importe quelle dose de PROVIGIL a montré une capacité statistiquement de façon significative améliorée de rester éveillé sur le MWT (toutes les valeurs de p <0.001) aux semaines 3, 6, 9 et la visite finale comparée au placebo et à une statistiquement de façon significative plus grande amélioration globale, comme estimé sur l'échelle de CGI-C (toutes les valeurs de p <0.05).

Les latences de sommeil moyennes (au cours des minutes) sur le MWT à la ligne de base pour les 2 procès contrôlés sont montrées dans la Table 1 ci-dessous, avec le changement moyen de la ligne de base sur le MWT lors de la visite finale.

Les pourcentages de patients qui ont montré n'importe quel niveau d'amélioration sur le CGI-C dans les deux essais cliniques sont montrés dans la Table 2 ci-dessous.

Les améliorations liées du traitement semblables statistiquement significatives ont été vues sur d'autres mesures d'affaiblissement dans narcolepsy, en incluant un patient a évalué le niveau de somnolence de jour sur l'ESS (p <0.001 pour chaque dose par rapport au placebo).

Le sommeil nocturne mesuré avec polysomnography n'a pas été affecté par l'utilisation de PROVIGIL.

Sommeil obstructionniste Apnea (OSA)

L'efficacité de PROVIGIL dans la réduction de la somnolence excessive associée à OSA a été établie dans deux essais cliniques. Dans les deux études, les patients ont été inscrits qui a rencontré la Classification internationale de Désordres de Sommeil (ICSD) les critères pour OSAHS (qui sont en harmonie aussi avec les critères de mémoire-distribuée-partagée-IV d'Association Psychiatriques américains). Ces critères incluent, la somnolence 1) excessive ou l'insomnie, plus les épisodes fréquents de respiration diminuée pendant le sommeil et les traits associés tel que fort le ronflement, les maux de tête du matin et la bouche sèche après le réveil; ou la somnolence 2) excessive ou l'insomnie et polysomnography le fait de démontrer une de la chose suivante : plus de cinq apneas obstructionnistes, chacun plus grand que 10 secondes dans la durée, par heure de sommeil et un ou plus de chose suivante : les excitations fréquentes du sommeil ont fréquenté l'apneas, bradytachycardia et l'oxygène artériel desaturation en association avec l'apneas. En plus, pour l'entrée dans ces études, tous les patients étaient tenus d'avoir la somnolence excessive comme démontré par un score 10 sur l'Échelle de Somnolence Epworth, en dépit du traitement avec la pression de compagnie aérienne positive continue (CPAP). L'évidence que CPAP était efficace dans les épisodes réduisants d'apnea/hypopnea a été exigée avec la documentation d'utilisation de CPAP.

Dans la première étude, un multicentre de 12 semaines le procès contrôlé du placebo, un total de 327 patients a été randomisé pour recevoir 200 mgs/jours PROVIGIL, PROVIGIL 400 mgs/jours, ou l'appariement au placebo. La majorité de patients (80 %) était complètement conciliante avec CPAP, défini comme l'utilisation de CPAP> 4 heures/nuit sur> les nuits de 70 %. Le reste était partiellement CPAP conciliant, défini comme l'utilisation de CPAP <4 heures/nuit sur> les nuits de 30 %. L'utilisation de CPAP a continué partout dans l'étude. Les mesures primaires d'efficacité étaient 1) la latence de sommeil, comme évalué par l'Entretien d'Épreuve de Vigilance (MWT) et 2) le changement dans le statut de maladie total du patient, comme mesuré par l'Impression Globale Clinique de Changement (CGI-C) à la semaine 12 ou la visite finale. (Voir des ESSAIS CLINIQUES, une section de Narcolepsy au-dessus pour une description de ces épreuves.)

Les patients ont traité avec PROVIGIL a montré qu'une amélioration statistiquement significative de la capacité de rester éveillé était comparable aux patients traités du placebo comme mesuré par le MWT (p <0.001) au point final [la Table 1]. Les patients PROVIGIL-traités ont montré aussi une amélioration statistiquement significative de la condition clinique comme estimé par l'échelle de CGI-C (p <0.001) [la Table 2]. Les deux doses de PROVIGIL ont joué de la même façon.

Dans la deuxième étude, un multicentre de 4 semaines le procès contrôlé du placebo, 157 patients ont été randomisés à 400 mgs/jours PROVIGIL ou à placebo. La documentation d'utilisation de CPAP régulière (au moins 4 heures/nuit sur 70 % de nuits) a été exigée pour tous les patients. La mesure de résultat primaire était le changement de la ligne de base sur l'ESS à la semaine 4 ou la visite finale. La ligne de base les tas d'ESS pour le PROVIGIL et les groupes de placebo était 14.2 et 14.4, respectivement. À la semaine 4, l'ESS a été réduit de 4.6 dans le groupe PROVIGIL et de 2.0 dans le groupe de placebo, une différence qui était significative statistiquement (p <0.0001).

Le sommeil nocturne mesuré avec polysomnography n'a pas été affecté par l'utilisation de PROVIGIL.

Désordre de Travail de changement (SWD)

L'efficacité de PROVIGIL pour la somnolence excessive associée à SWD a été démontrée dans un essai clinique contrôlé du placebo de 12 semaines. Un total de 209 patients avec SWD chronique a été randomisé pour recevoir 200 mgs/jours PROVIGIL ou le placebo. Tous les patients ont rencontré la Classification internationale de Désordres de Sommeil (ICSD-10) les critères pour SWD chronique (qui sont en harmonie avec les critères de mémoire-distribuée-partagée-IV d'Association Psychiatriques américains pour le Désordre de Sommeil de Rythme Circadian : Type de Travail de Changement). Ces critères incluent 1) non plus : a) une plainte primaire contre la somnolence excessive ou l'insomnie qui est temporellement associée à une période de travail (d'habitude le travail nocturne) qui se produit pendant la phase de sommeil habituelle, ou b) polysomnography et le MSLT démontre la perte d'un dessin de sillage du sommeil normal (c'est-à-dire, a dérangé chronobiological rhythmicity); et 2) nul autre trouble mental ou médical ne représente les symptômes et 3) les symptômes ne rencontrent pas de critères pour autre insomnie de production de désordre de sommeil ou somnolence excessive (par ex, le changement de fuseau horaire [le décalage en jais] le syndrome).

Il devrait être noté que pas tous les patients avec une plainte contre la somnolence qui sont aussi retenus dans le travail de changement rencontrent les critères pour le diagnostic de SWD. Dans l'essai clinique, seulement les patients qui étaient symptomatiques depuis au moins 3 mois ont été inscrits.

Les patients inscrits étaient tenus aussi de travailler un minimum de 5 postes de nuit par mois, avoir la somnolence excessive au moment de leurs postes de nuit (le score de MSLT <6 minutes) et faire documenter l'insomnie de jour par une journée polysomnogram (PSG).

Les mesures primaires d'efficacité étaient 1) la latence de sommeil, comme évalué par l'Épreuve de Latence de Sommeil Multiple (MSLT) exécuté pendant un poste de nuit simulé à la semaine 12 ou la visite finale et 2) le changement dans le statut de maladie total du patient, comme mesuré par l'Impression Globale Clinique de Changement (CGI-C) à la semaine 12 ou la visite finale. Les patients ont traité avec PROVIGIL a montré un prolongement statistiquement significatif dans le temps pour dormir le commencement comparé aux patients traités du placebo, comme mesuré par le MSLT nocturne [la Table 1] (p <0.05). On a remarqué aussi que l'amélioration sur le CGI-C était statistiquement significative (p <0.001). (Les PROCÈS de SeeCLINICAL, Narcolepsysection au-dessus pour une description de ces épreuves.)

Le sommeil de jour mesuré avec polysomnography n'a pas été affecté par l'utilisation de PROVIGIL.

La table 1. La Latence de Sommeil de Ligne de base moyenne et le Changement de la Ligne de base lors de la Visite Finale dans les Adultes (MWT et MSLT au cours des minutes)
DésordreMesurePROVIGIL
200 mg*
PROVIGIL
400 mg*
Placebo

*De façon significative différent que le placebo pour tous les procès (p <0.01 pour tous les procès mais SWD, qui était p <0.05)

Ligne de baseChangement
de la Ligne de base
Ligne de baseChangement
de la Ligne de base
Ligne de baseChangement de
Ligne de base
Narcolepsy IMWT5.82.36.62.35.8-0.7
Narcolepsy IIMWT6.12.25.92.06.0-0.7
OSAMWT13.11.613.61.513.8-1.1
SWDMSLT2.11.7--2.00.3

 

La table 2. L'Impression Globale clinique de Changement (CGI-C) (Le pour cent de Patients Adultes Qui Amélioré lors de la Visite Finale)
DésordrePROVIGIL
200 mg*
PROVIGIL
400 mg*
Placebo

*De façon significative différent que le placebo pour tous les procès (p <0.01)

Narcolepsy I64 %72 %37 %
Narcolepsy II58 %60 %38 %
OSA61 %68 %37 %
SWD74 %-36 %

INDICATIONS ET USAGE

PROVIGIL est indiqué pour améliorer la vigilance dans les patients adultes avec la somnolence excessive associée à narcolepsy, le sommeil obstructionniste apnea et le désordre de travail de changement.

Dans OSA, PROVIGIL est indiqué comme une annexe au traitement (s) standard pour l'obstruction sous-jacente. Si la pression de compagnie aérienne positive continue (CPAP) est le traitement de choix pour un patient, un effort maximum de traiter avec CPAP pour une période adéquate devrait être fait avant de lancer PROVIGIL. Si PROVIGIL est utilisé supplémentairement avec CPAP, l'encouragement de et l'évaluation périodique d'acquiescement CPAP sont nécessaires.

Dans tous les cas, l'attention prudente au diagnostic et au traitement du désordre (s) de sommeil sous-jacent est de l'importance extrême. Les prétraçoirs devraient être conscients que certains patients peuvent avoir plus qu'un désordre de sommeil contribuant à leur somnolence excessive.

L'efficacité de modafinil dans l'utilisation à long terme (plus grand que 9 semaines dans les essais cliniques Narcolepsy et 12 semaines dans OSA et les essais cliniques SWD) n'a pas été systématiquement évaluée dans les procès contrôlés du placebo. Le médecin qui choisit de prescrire PROVIGIL pour un temps prolongé dans les patients avec Narcolepsy, OSA, ou SWD devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme pour le patient individuel.

CONTRE-INDICATIONS

PROVIGIL est contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité connue à modafinil, armodafinil ou à ses ingrédients inactifs.

AVERTISSEMENTS

 Les Rougeurs sérieuses, en incluant Stevens-Johnson Syndrome

L'hospitalisation exigeante irréfléchie sérieuse et la cessation de traitement ont été annoncées dans les adultes et les enfants en association avec l'utilisation de modafinil.

Modafinil n'est approuvé pour l'utilisation dans les patients de pédiatrie pour aucune indication.

Dans les essais cliniques de modafinil, l'incidence de rougeurs ayant pour résultat la cessation était environ 0.8 % (13 par 1 585) dans les patients de pédiatrie (l'âge <17 ans); ces rougeurs ont inclus 1 cas de Stevens-Johnson Syndrome possible (SJS) et 1 cas de réaction d'hypersensibilité de multiorgane apparente. Plusieurs des cas ont été associés à la fièvre et à d'autres anomalies (par ex, le vomissement, leukopenia). Le temps moyen aux rougeurs qui avaient pour résultat la cessation était 13 jours. Aucun tel cas n'a été observé parmi 380 patients de pédiatrie qui ont reçu le placebo. Aucunes rougeurs de peau sérieuses n'ont été annoncées dans les essais cliniques adultes (0 par 4 264) de modafinil.

Les cas rares de rougeurs sérieuses ou très graves, en incluant SJS, Toxic Epidermal Necrolysis (DIX) et de Rougeurs de Médicament avec Eosinophilia et Symptômes Systémiques (la ROBE) ont été annoncés dans les adultes et les enfants dans l'expérience post-du marketing mondiale. Le taux de reportages de DIX et SJS a fréquenté l'utilisation de modafinil, qui est généralement acceptée pour être une sous-estimation en raison d'underreporting, excède le taux d'incidence de base. Les estimations du taux d'incidence de base pour ces réactions de peau sérieuses dans la population générale varient entre 1 à 2 cas par million d'années de personne.

Il n'y a aucun facteur qui est connu prédire le risque d'occurrence ou de la sévérité de rougeurs associées à modafinil. Presque tous les cas de rougeurs sérieuses associées à modafinil se sont produits au cours de 1 à 5 semaines après l'initiation de traitement. Cependant, les cas isolés ont été annoncés après le traitement prolongé (par ex, 3 mois). En conséquence, on ne peut pas compter la durée de thérapie comme un moyen de prédire le risque potentiel annoncé par la première apparence des rougeurs.

Bien que les rougeurs bienveillantes se produisent aussi avec modafinil, il n'est pas possible de manière fiable prédire quelles rougeurs s'avér être sérieuses. En conséquence, modafinil devrait ordinairement être arrêté au premier signe de rougeurs, à moins que les rougeurs ne soient pas liées du médicament clairement. La cessation de traitement peut ne pas empêcher des rougeurs de devenir très graves ou en permanence rendre infirmes ou défigurer.

Angioedema et Réactions Anaphylactoid

Un cas sérieux d'angioedema et un cas d'hypersensibilité (avec les rougeurs, dysphagia et bronchospasm), ont été observés parmi 1 595 patients ont traité avec armodafinil, le R enantiomer de modafinil (qui est le mélange racemic). Aucun tel cas n'a été observé dans les essais cliniques modafinil. Cependant, angioedema a été annoncé dans le post-marketing de l'expérience avec modafinil. On devrait conseiller aux patients d'arrêter la thérapie et immédiatement signaler à leur médecin n'importe quels signes ou symptômes suggérant angioedema ou anaphylaxis (par ex, l'enflure de visage, yeux, lèvres, langue ou larynx; la difficulté d'avaler ou respirer; enrouement).

 Réactions d'Hypersensibilité de Multiorgane

Les réactions d'hypersensibilité de multiorgane, en incluant au moins une fatalité dans le post-marketing de l'expérience, se sont produites en association temporelle proche (le temps moyen à la détection 13 jours : variez 4-33) à l'initiation de modafinil.

Bien qu'il y ait eu un nombre limité de rapports, les réactions d'hypersensibilité de multiorgane peuvent avoir pour résultat l'hospitalisation ou être très graves. Il n'y a aucun facteur qui est connu prédire le risque d'occurrence ou de la sévérité de réactions d'hypersensibilité de multiorgane associées à modafinil. Les signes et les symptômes de ce désordre étaient divers; cependant, les patients typiquement, bien que pas exclusivement, présenté la fièvre et les rougeurs aient fréquenté d'autre participation de système d'organe. D'autres manifestations associées ont inclus myocarditis, hépatite, anomalies d'essai de fonction de foie, hematological les anomalies (par ex, eosinophilia, leukopenia, thrombocytopenia), pruritus et asthenia. Puisque l'hypersensibilité de multiorgane est variable dans son expression, d'autres symptômes de système d'organe et signes, non notés ici, peuvent se produire.

Si une réaction d'hypersensibilité de multiorgane est soupçonnée, PROVIGIL devrait être arrêté. Bien qu'il n'y ait aucun rapport de cas d'indiquer la trans-sensibilité avec d'autres médicaments qui produisent ce syndrome, l'expérience avec les médicaments associés à l'hypersensibilité de multiorgane l'indiquerait pour être une possibilité.

 Somnolence persistante

On devrait conseiller aux patients avec les niveaux anormaux de somnolence qui prennent PROVIGIL que leur niveau de vigilance peut ne pas revenir à normal. Les patients avec la somnolence excessive, en incluant ceux qui prennent PROVIGIL, devraient être fréquemment réexaminés pour leur niveau de somnolence et, si approprie, ont conseillé pour éviter de conduire ou autre activité potentiellement dangereuse. Les prétraçoirs devraient être conscients aussi que les patients peuvent ne pas admettre la somnolence ou la somnolence jusqu'à directement ne mis en doute de la somnolence ou de la somnolence pendant les activités spécifiques.

Symptômes psychiatriques

Les expériences défavorables psychiatriques ont été annoncées dans les patients a traité avec modafinil. Le post-marketing des événements défavorables associés à l'utilisation de modafinil a inclus la manie, les illusions, les hallucinations, ideation suicidaire et l'agression, certains ayant pour résultat l'hospitalisation. Beaucoup, mais pas tous, les patients avaient une histoire psychiatrique préalable. Un volontaire masculin en bonne santé a développé des idées de référence, illusions paranoïdes et hallucinations auditives en association avec les doses quotidiennes multiples de 600 mgs de privation de sommeil et de modafinil. Il n'y avait aucune évidence de psychose 36 heures après la cessation de médicament.

Dans modafinil adulte a contrôlé la base de données de procès, les symptômes psychiatriques ayant pour résultat la cessation de traitement (à une fréquence 0.3 %) et a annoncé plus souvent dans les patients a traité avec modafinil comparé aux traités le placebo était l'inquiétude (1 %), la nervosité (1 %), l'insomnie (<1 %), la confusion (<1 %), l'agitation (<1 %) et la dépression (<1 %). La prudence devrait être exercée quand PROVIGIL est donné aux patients avec une histoire de psychose, dépression, ou manie. La considération devrait être donnée à l'apparition possible ou l'exacerbation de symptômes psychiatriques dans les patients a traité avec PROVIGIL. Si les symptômes psychiatriques se développent en association avec l'administration PROVIGIL, considèrent PROVIGIL arrêtant.

PRÉCAUTIONS

Diagnostic de Désordres de Sommeil

PROVIGIL devrait être utilisé seulement dans les patients qui ont eu une évaluation complète de leur somnolence excessive et dans qui un diagnostic de narcolepsy, OSA, et/ou SWD a été rendu conformément à ICSD ou d'à mémoire distribuée partagée des critères diagnostiques (les PROCÈS de SeeCLINICAL). Une telle évaluation se compose d'habitude d'une histoire complète et d'un examen physique et il peut être complété de l'essai dans un cadre de laboratoire. Certains patients peuvent avoir plus qu'un désordre de sommeil contribuant à leur somnolence excessive (par ex, OSA et SWD coïncident dans le même patient). 

Général

Bien que l'on n'ait pas montré que modafinil produise l'affaiblissement fonctionnel, n'importe quel médicament affectant le CNS peut changer le jugement, en pensant ou les connaissances automobiles. On devrait avertir des patients du fait de faire marcher une automobile ou d'autres machines dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement sûrs que la thérapie PROVIGIL n'affectera pas défavorablement leur capacité de se livrer à de telles activités.

L'Utilisation de CPAP dans les Patients avec OSA

Dans OSA, PROVIGIL est indiqué comme une annexe au traitement (s) standard pour l'obstruction sous-jacente. Si la pression de compagnie aérienne positive continue (CPAP) est le traitement de choix pour un patient, un effort maximum de traiter avec CPAP pour une période adéquate devrait être fait avant de lancer PROVIGIL. Si PROVIGIL est utilisé supplémentairement avec CPAP, l'encouragement de et l'évaluation périodique d'acquiescement CPAP sont nécessaires.

Système cardiovasculaire

Modafinil n'a pas été évalué dans les patients avec une histoire récente d'infarctus myocardial ou d'angine instable et de tels patients devraient être traités avec la prudence.

Dans les études cliniques de PROVIGIL, les signes et les symptômes en incluant la douleur de poitrine, les palpitations, la dyspnée et la T-vague ischemic transitoire changent sur ECG ont été observés dans trois sujets en association avec le prolapsus de valve mitral ou a quitté l'hypertrophée ventricular. On recommande que les comprimés PROVIGIL pas soient utilisés dans les patients avec une histoire d'hypertrophée ventricular gauche ou dans les patients avec le prolapsus de valve mitral qui ont connu le syndrome de prolapsus de valve mitral en recevant auparavant des stimulants de CNS. De tels signes peuvent inclure, mais ne sont pas limités à ischemic ECG les changements, la douleur de poitrine, ou arrhythmia. Si le nouveau commencement de n'importe lequel de ces symptômes se produit, considérez l'évaluation cardiaque.

La tension surveillant dans à court terme (<3 mois) les procès contrôlés n'a montré aucun changement cliniquement significatif dans systolic moyen et tension diastolic dans les patients recevant PROVIGIL en comparaison du placebo. Cependant, une analyse rétrospective de l'utilisation de médication antihypertensive dans ces études a montré qu'une plus grande proportion de patients sur PROVIGIL a exigé l'utilisation nouvelle ou augmentée de médications antihypertensive (2.4 %) comparés aux patients sur le placebo (0.7 %). L'utilisation différentielle était légèrement plus grande quand fait les études seulement dans OSA ont été inclus, avec 3.4 % de patients sur PROVIGIL et 1.1 % de patients sur le placebo exigeant de telles modifications dans l'utilisation de médication antihypertensive. La surveillance augmentée de tension peut être appropriée dans les patients sur PROVIGIL.

 Patients Using Steroidal Contraceptives

L'efficacité de contraceptifs steroidal peut être réduite quand utilisé avec les comprimés PROVIGIL et depuis un mois après la cessation de thérapie (Voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament). L'alternative ou les méthodes d'élément pour la contraception sont recommandées pour les patients a traité avec les comprimés PROVIGIL et depuis un mois après la cessation de PROVIGIL.                               

Patients Utilisant Cyclosporine

Les niveaux de sang de cyclosporine peuvent être réduits quand utilisé avec PROVIGIL (Voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament). La surveillance de faire circuler des concentrations cyclosporine et une adaptation de dosage appropriée pour cyclosporine devrait être considérée quand ces médicaments sont utilisés concomitantly. 

Patients avec l'Affaiblissement Hépatique Sévère

Dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère, avec ou sans cirrhose (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE), PROVIGIL devrait être administré à une dose réduite (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Patients avec l'Affaiblissement Rénal Sévère

Il y a l'insuffisance de l'information pour déterminer la sécurité et l'efficacité de dosage dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère. (Pour pharmacokinetics dans l'affaiblissement rénal, voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE.

Patients assez âgés

Dans les patients assez âgés, l'élimination de modafinil et de ses métabolites peut être réduite en conséquence du vieillissement. Donc, la considération devrait être donnée à l'utilisation de doses inférieures dans cette population. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE andDOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Renseignements pour les Patients

On conseille aux médecins de discuter les questions suivantes avec les patients pour qui ils prescrivent PROVIGIL.

PROVIGIL est indiqué pour les patients qui ont des niveaux anormaux de somnolence. On a montré que PROVIGIL s'améliore, mais n'élimine cette tendance anormale de s'endormir. Donc, les patients ne devraient pas changer leur comportement précédent en ce qui concerne les activités potentiellement dangereuses (par ex, la conduite, les machines d'exploitation) ou d'autres activités exigeant des niveaux appropriés de vigilance, jusqu'à et à moins que l'on ait montré que le traitement avec PROVIGIL produit des niveaux de vigilance qui permettent de telles activités. On devrait conseiller aux patients que PROVIGIL n'est pas un remplacement pour le sommeil.

Les patients devraient être informés du fait qu'il peut être essentiel qu'ils continuent à prendre leurs traitements auparavant prescrits (par ex, les patients avec OSA recevant CPAP devraient continuer à faire ainsi).

Les patients devraient être informés de la disponibilité d'un Guide de Médication et ils devraient être donnés l'ordre la lire avant de prendre PROVIGIL. Le texte complet du Guide de Médication en est fourni à la fin le fait d'étiqueter.

On devrait conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils connaissent la douleur de poitrine, les rougeurs, la dépression, l'inquiétude, ou les signes de psychose ou de manie.

Grossesse

On devrait conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils deviennent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant la thérapie. On devrait avertir des patients concernant le risque accru potentiel de grossesse en utilisant steroidal les contraceptifs (en incluant le dépôt ou les contraceptifs implantable) avec PROVIGIL et depuis un mois après la cessation de thérapie (Voir Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité et de Grossesse).

Soins infirmiers

On devrait conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils sont l'allaitement maternel un bébé.

Médication d'élément

On devrait conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils prennent, ou projettent de prendre, une prescription ou des médicaments sur-contre, à cause du potentiel pour les actions réciproques entre PROVIGIL et d'autres médicaments.

Alcool

On devrait conseiller aux patients que l'utilisation de PROVIGIL dans la combinaison avec l'alcool n'a pas été étudiée. On devrait conseiller aux patients qu'il est prudent d'éviter de l'alcool en prenant PROVIGIL.

Réactions allergiques

On devrait conseiller aux patients d'arrêter de prendre PROVIGIL et informer leur médecin s'ils développent des rougeurs, des ruches, des plaies de bouche, des ampoules, en épluchant la peau, la déglutition de problème ou la respiration ou un phénomène allergique apparenté.

Actions réciproques de médicament

CNS Médicaments Actifs

Methylphenidate

Dans une étude de la dose simple dans les volontaires en bonne santé, l'administration simultanée de modafinil (200 mgs) avec methylphenidate (40 mgs) n'a pas provoqué de modifications significatives dans le pharmacokinetics de n'importe quel médicament. Cependant, l'absorption de PROVIGIL peut être retardée par environ une heure où coadministered avec methylphenidate.

Dans la dose multiple, l'étude permanente dans les volontaires en bonne santé, modafinil a été administrée une fois tous les jours à 200 mgs/jours depuis 7 jours suivis de 400 mgs/jours depuis 21 jours. L'administration de methylphenidate (20 mgs/jours) pendant les jours 22-28 de traitement modafinil 8 heures après la dose quotidienne de modafinil n'a pas provoqué de modifications significatives dans le pharmacokinetics de modafinil.

Dextroamphetamine

Dans une étude de dose simple dans les volontaires en bonne santé, l'administration simultanée de modafinil (200 mgs) avec dextroamphetamine (10 mgs) n'a pas provoqué de modifications significatives dans le pharmacokinetics de n'importe quel médicament. Cependant, l'absorption de PROVIGIL peut être retardée par environ une heure où coadministered avec dextroamphetamine.

Dans la dose multiple, l'étude permanente dans les volontaires en bonne santé, modafinil a été administrée une fois tous les jours à 200 mgs/jours depuis 7 jours suivis de 400 mgs/jours depuis 21 jours. L'administration de dextroamphetamine (20 mgs/jours) pendant les jours 22-28 de traitement modafinil 7 heures après la dose quotidienne de modafinil n'a pas provoqué de modifications significatives dans le pharmacokinetics de modafinil.

Clomipramine

Le coadministration d'une dose simple de clomipramine (50 mgs) le premier de trois jours de traitement avec modafinil (200 mgs/jours) dans les volontaires en bonne santé n'a pas montré d'effet sur le pharmacokinetics de n'importe quel médicament. Cependant, un incident de niveaux augmentés de clomipramine et de son métabolite actif desmethylclomipramine a été annoncé dans un patient avec narcolepsy pendant le traitement avec modafinil.

Triazolam

Dans l'étude d'action réciproque de médicament entre PROVIGIL et ethinyl estradiol (EE2), les mêmes jours que ceux pour l'échantillonnage de plasma pour EE2 pharmacokinetics, une dose simple de triazolam (0.125 mgs) a été aussi administrée. Voulez dire Cmax et aUC0-∞ de triazolam ont été diminués de 42 % et de 59 %, respectivement et sa demi-vie d'élimination a été diminuée par environ une heure après le traitement modafinil.

Monoamine Inhibiteurs d'Oxidase (MAO)

Les études d'action réciproque avec la monoamine oxidase les inhibiteurs n'ont pas été exécutées. Donc, la prudence devrait être utilisée quand concomitantly les inhibiteurs de MAO administrants et modafinil.

D'autres Médicaments

Warfarin

Il n'y avait aucun changement significatif dans les profils de pharmacokinetic de R-et de S-warfarin dans les sujets en bonne santé donnés une dose simple de racemic warfarin (5 mgs) suite à l'administration chronique de modafinil (200 mgs/jours depuis 7 jours suivis de 400 mgs/jours depuis 27 jours) par rapport aux profils dans les sujets donnés le placebo. Cependant, la surveillance plus fréquente de prothrombin times/INR est recommandée chaque fois que PROVIGIL est coadministered avec warfarin (la PHARMACOLOGIE de SeeCLINICAL, Pharmacokinetics, les Actions réciproques de médicament du Médicament).

Ethinyl Estradiol

L'administration de modafinil aux volontaires femelles une fois tous les jours à 200 mgs/jours depuis 7 jours suivis de 400 mgs/jours depuis 21 jours avait pour résultat une diminution moyenne de 11 % dans Cmax et une diminution de 18 % dans AUC0-24 d'ethinyl estradiol (EE2; 0.035 mgs; administré oralement avec norgestimate). Il n'y avait aucun changement apparent dans le taux d'élimination d'ethinyl estradiol.

Cyclosporine

Un cas d'une action réciproque entre modafinil et cyclosporine, un substrate de CYP3A4, a été annoncé dans une femme de 41 ans qui avait subi un transplant d'organe. Après un mois d'administration de 200 mgs/jours de modafinil, cyclosporine les niveaux de sang ont été diminués de 50 %. On a posé que l'action réciproque en principe était en raison du métabolisme augmenté de cyclosporine, depuis que nul autre facteur attendu affecter la disposition du médicament n'avait changé. L'adaptation de dosage pour cyclosporine peut être nécessaire.

Les Actions réciproques potentielles avec les Médicaments Qui l'Interdiction, Incitez, ou sont Transformés par métabolisme par Cytochrome P-450 Isoenzymes et d'Autres Enzymes Hépatiques

Dans les études in vitro en utilisant des cultures hepatocyte humaines primaires, on a montré modafinil légèrement inciter CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 dans une manière dépendante de la concentration. Bien que les résultats d'induction basés sur les expériences in vitro ne soient pas prophétiques nécessairement de la réponse dans vivo, avertissent des besoins à être exercés quand PROVIGIL est coadministered avec les médicaments qui dépendent de ces trois enzymes pour leur autorisation. Spécifiquement, les niveaux de sang inférieurs de tels médicaments pourraient résulter (Voir d'Autres Médicaments, Cyclosporineabove).

L'exposition de hepatocytes humain à modafinil a produit in vitro une suppression liée de la concentration apparente d'expression d'activité CYP2C9 suggérant qu'il y a un potentiel pour une action réciproque du métabolisme entre modafinil et le substrates de cette enzyme (par ex, S-warfarin et phenytoin). Dans une étude clinique ultérieure dans les volontaires en bonne santé, le traitement modafinil chronique n'a pas montré d'effet significatif sur la dose simple pharmacokinetics de warfarin quand comparé au placebo (voir d'Autres Médicaments, Warfarinabove).

Les études in vitro en utilisant le foie humain microsomes ont montré que modafinil a inhibé réversiblement CYP2C19 lors des concentrations pharmacologiquement pertinentes de modafinil. CYP2C19 est inhibé aussi réversiblement, avec la puissance semblable, par un métabolite circulant, modafinil sulfone. Bien que les concentrations de plasma maximums de modafinil sulfone soient beaucoup inférieures que ceux de modafinil parental, l'effet combiné des deux composés pourrait produire l'inhibition partielle soutenue de l'enzyme. Les médicaments qui sont en grande partie éliminés via le métabolisme CYP2C19, tel que diazepam, propranolol, phenytoin (aussi via CYP2C9) ou S-mephenytoin peuvent avoir prolongé l'élimination sur coadministration avec PROVIGIL et peuvent exiger la réduction de dosage et la surveillance pour la toxicité.

Antidépresseurs de Tricyclic

CYP2C19 fournit aussi un sentier auxiliaire au métabolisme de certains antidépresseurs tricyclic (par ex, clomipramine et desipramine) qui sont essentiellement transformés par métabolisme par CYP2D6. Dans les patients tricyclic-traités déficients dans CYP2D6 (c'est-à-dire, ceux qui sont pauvre metabolizers de debrisoquine; 7-10 % de la population caucasienne; semblable ou inférieur dans d'autres populations), la quantité de métabolisme par CYP2C19 peut être considérablement augmentée. PROVIGIL peut provoquer l'élévation des niveaux du tricyclics dans ce sous-ensemble de patients. Les médecins devraient être conscients qu'une réduction de la dose d'agents tricyclic pourrait être nécessaire dans ces patients.

En plus, en raison de la participation partielle de CYP3A4 dans l'élimination du métabolisme de modafinil, coadministration d'inducers puissant de CYP3A4 (par ex, carbamazepine, le phénobarbital, rifampin) ou les inhibiteurs de CYP3A4 (par ex, ketoconazole, itraconazole) pourrait changer les niveaux de plasma de modafinil.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Carcinogenesis

Les études de Carcinogenicity ont été conduites dans lequel modafinil a été administré dans le régime aux souris depuis 78 semaines et aux rats depuis 104 semaines aux doses de 6, 30 et 60 mgs/kg/jours. La plus haute dose étudiée est 1.5 (la souris) ou 3 (le rat) les temps plus grands que la dose quotidienne humaine adulte recommandée de modafinil (200 mgs) sur une base mg/m2. Il n'y avait aucune évidence de tumorigenesis associé à l'administration modafinil dans ces études. Cependant, comme l'étude de souris a utilisé une haute dose insuffisante qui n'était pas représentative d'une dose tolérée maximum, une étude de carcinogenicity ultérieure a été conduite dans le Tg. Courant alternatif transgenic souris. Les doses évaluées dans le Tg. L'essai de courant alternatif était 125, 250 et 500 mgs/kg/jours, administrés cutanément. Il n'y avait aucune évidence de tumorigenicity associé à l'administration modafinil; cependant, ce modèle cutané peut ne pas évaluer suffisamment le potentiel cancérigène d'un médicament oralement administré.

Mutagenesis

Modafinil n'a démontré aucune évidence de mutagenic ou de potentiel clastogenic dans une série d'in vitro (c'est-à-dire, l'essai de mutation contraire bactérien, la souris lymphoma tk l'essai, chromosomal l'essai d'égarement dans les lymphocytes humains, l'essai de transformation de cellule dans les cellules d'embryon de souris BALB/3T3) les essais en absence ou présence d'activation du métabolisme, ou dans vivo (le micronoyau de moelle osseuse de souris) les essais. Modafinil était négatif aussi dans l'essai de synthèse d'ADN surprise dans le rat hepatocytes.

Affaiblissement de Fertilité

L'administration orale de modafinil (les doses de jusqu'à 480 mgs/kg/jours) au mâle et aux rats avant et partout dans le fait de s'accoupler et le fait de continuer dans les femelles tout le jour 7 de gestation a produit une augmentation dans le temps pour s'accoupler à la plus haute dose; aucun effet n'a été observé sur d'autre fertilité ou paramètres reproducteurs. La dose sans effet de 240 mgs/kg/jours a été associée à un plasma modafinil l'exposition (AUC) environ égal à cela dans les humains à la dose recommandée de 200 mgs.

Grossesse

Catégorie de grossesse C :

Dans les études conduites dans les rats et les lapins, la toxicité du développement a été observée lors des expositions cliniquement pertinentes.

Modafinil (50, 100, ou 200 mgs/kg/jours) administré oralement aux rats enceintes tout au long de la période d'organogenesis provoqué, faute de la toxicité maternelle, une augmentation dans les résorptions et une incidence augmentée de variations viscérales et squelettiques dans la progéniture à la plus haute dose. La plus haute dose sans effet pour le rat embryofetal la toxicité du développement a été associée à un plasma modafinil l'exposition environ 0.5 fois l'AUC dans les humains à la dose quotidienne recommandée (RHD) de 200 mgs. Cependant, dans une étude ultérieure de jusqu'à 480 mgs/kg/jours (le plasma modafinil l'exposition environ 2 fois l'AUC dans les humains au RHD) aucun effet néfaste sur le développement embryofetal n'a été observé.

Modafinil a administré oralement aux lapins enceintes tout au long de la période d'organogenesis aux doses de 45, 90 et 180 mgs/kg/jours ont augmenté les incidences de modifications structurelles foetales et de mort embryofetal à la plus haute dose. La plus haute dose sans effet pour la toxicité du développement a été associée à un plasma modafinil AUC environ égal à l'AUC dans les humains au RHD.

L'administration orale d'armodafinil (le R-enantiomer de modafinil; 60, 200, ou 600 mgs/kg/jours) aux rats enceintes tout au long de la période d'organogenesis avait pour résultat des incidences augmentées de variations viscérales et squelettiques foetales à la dose intermédiaire ou de poids de corps foetaux plus grands et diminués à la plus haute dose. La dose sans effet pour le rat embryofetal la toxicité du développement a été associée à un plasma armodafinil l'exposition (AUC) environ une dixièmes fois l'AUC pour armodafinil dans les humains a traité avec modafinil au RHD.

L'administration de Modafinil aux rats partout dans la gestation et la lactation aux doses orales de jusqu'à 200 mgs/kg/jours avait pour résultat la viabilité diminuée dans la progéniture aux doses plus grandes que 20 mgs/kg/jours (le plasma modafinil AUC environ 0.1 fois l'AUC dans les humains au RHD). Aucun effet sur les paramètres du développement et neurobehavioral post-natals n'a été observé dans le fait de survivre à la progéniture.

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Deux cas de retard de croissance intrautérin et un cas d'avortement spontané ont été annoncés en association avec armodafinil et modafinil. Bien que la pharmacologie de modafinil et d'armodafinil ne soit pas identique à cette des amines sympathomimetic, ils partagent vraiment quelques propriétés pharmacologiques avec cette classe. Certain de ces médicaments ont été associés au retard de croissance intrautérin et aux avortements spontanés. Si les cas ont annoncé sont liés du médicament est inconnu.

Modafinil devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

Enregistrement de grossesse : Un enregistrement de grossesse a été établi pour recueillir des renseignements sur les résultats de grossesse de femmes exposées à PROVIGIL. Les pourvoyeurs de soins médicaux sont encouragés à enregistrer des patients enceintes, ou les femmes enceintes peuvent s'inscrire dans l'enregistrement en appelant 1-866-404-4106 (le numéro vert).

Travail et Livraison

L'effet de modafinil sur le travail et la livraison dans les humains n'a pas été systématiquement enquêté.

Mères infirmières

Il n'est pas connu ou modafinil ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand les comprimés PROVIGIL sont administrés à une femme infirmière.

Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie, au-dessous de l'âge 17, n'ont pas été établies. Les rougeurs de peau sérieuses, en incluant erythema multiforme important (EMM) et Stevens-Johnson Syndrome (SJS) ont été associées à l'utilisation de modafinil dans les patients de pédiatrie (seeWARNINGS, les Rougeurs Sérieuses, en incluant Stevens-Johnson Syndrome). 

Dans une étude contrôlée de 6 semaines, 165 patients de pédiatrie (âgé 5-17 ans) avec narcolepsy ont été traités modafinil (n=123), ou le placebo (n=42). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative préférant modafinil sur le placebo dans le fait de prolonger la latence de sommeil aussi mesurée par MSLT, ou dans les perceptions de somnolence que déterminé par l'échelle de praticien de l'impression globale clinique (CGI-C).

Dans le contrôlé et l'étiquette ouverte les études cliniques, le traitement de jeunes événements défavorables du système nerveux et psychiatrique ont inclus le syndrome de Tourette, l'insomnie, l'hostilité, a augmenté cataplexy, a augmenté des hallucinations hypnagogic et ideation suicidaire. Leukopenia transitoire, qui a résolu sans intervention médicale, a été aussi observé. Dans l'étude clinique contrôlée, 3 de 38 filles, les âges 12 ou plus vieux, traité modafinil a connu dysmenorrhea comparé à 0 de 10 filles qui ont reçu le placebo.

Il y avait trois 7 à 9 semaine, études de groupe doubles aveugles, contrôlées du placebo, parallèles chez les enfants et les adolescents (âgé de 6-17 ans) avec le Désordre d'Hyperactivité de déficit de l'Attention (ADHD, mémoire-distribuée-partagée-IV). Deux des études étaient des études de la dose flexible (jusqu'à 425 mgs/jours) et le troisième était une étude de la dose fixée (340 mgs/jours pour les patients <30 kg et 425 mgs/jours pour les patients 30 kg). Bien que ces études aient montré des différences statistiquement significatives préférant modafinil sur le placebo dans la réduction des symptômes d'ADHD comme mesuré par l'ADHD-RS (la version scolaire), il y avait 3 cas de rougeurs sérieuses en incluant un cas de SJS possible parmi 933 patients exposés à modafinil dans ce programme.

Modafinil n'est approuvé pour l'utilisation dans les patients de pédiatrie pour aucune indication, en incluant ADHD (voir des AVERTISSEMENTS, des Rougeurs Sérieuses, en incluant Stevens-Johnson Syndrome).

Utilisation gériatrique

La sécurité et l'efficacité dans les individus au-dessus de 65 ans d'âge n'ont pas été établies. L'expérience dans un nombre limité de patients qui étaient plus grands que 65 ans d'âge dans les essais cliniques a montré une incidence d'expériences défavorables semblables à d'autres tranches d'âge. Dans les patients assez âgés, l'élimination de modafinil et de ses métabolites peut être réduite en conséquence du vieillissement. Donc, la considération devrait être donnée à l'utilisation de doses inférieures dans cette population (Voir des PRÉCAUTIONS PHARMACOLOGYand CLINIQUES).

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Modafinil a été évalué pour la sécurité dans plus de 3500 patients, dont on a donné à plus de 2000 patients avec la somnolence excessive associée aux désordres primaires de sommeil et la vigilance au moins une dose de modafinil. Dans les essais cliniques, on a constaté modafinil être généralement bien toléré et les expériences les plus défavorables étaient légères pour se modérer.

Les événements défavorables le plus communément observés (5 %) associés à l'utilisation de PROVIGIL plus fréquemment que les patients traités du placebo dans les études cliniques contrôlées du placebo dans les désordres primaires de sommeil et de vigilance étaient le mal de tête, la nausée, la nervosité, rhinitis, la diarrhée, le mal de dos, l'inquiétude, l'insomnie, le vertige et la dyspepsie. Le profil d'événement défavorable était semblable à travers ces études.

Dans les essais cliniques contrôlés du placebo, 74 des 934 patients (8 %) qui a reçu PROVIGIL ont arrêté en raison d'une expérience défavorable comparée à 3 % de patients qui ont reçu le placebo. Les raisons les plus fréquentes pour la cessation qui s'est produite à un plus haut taux pour PROVIGIL que les patients de placebo étaient le mal de tête (2 %), la nausée, l'inquiétude, le vertige, l'insomnie, la douleur de poitrine et la nervosité (chacun <1 %). Dans un essai clinique canadien, un mâle narcoleptic obèse de 35 ans avec une histoire préalable d'épisodes syncopal a connu un épisode de 9 secondes d'asystole après 27 jours de traitement modafinil (300 mgs/jours dans les doses divisées).

Incidence dans les Procès Contrôlés

La table suivante (la Table 3) présente les expériences défavorables qui se sont produites à un taux de 1 % ou plus et étaient plus fréquentes dans les patients adultes a traité avec PROVIGIL que dans les patients traités du placebo dans les essais cliniques principaux, contrôlés du placebo.

Le prétraçoir devrait être conscient que les figures ont fourni ci-dessous ne peut pas être utilisé pour prédire la fréquence d'expériences défavorables au cours de pratique médicale ordinaire, où les caractéristiques patientes et d'autres facteurs peuvent différer de ceux qui se produisent pendant les études cliniques. Pareillement, les fréquences citées ne peuvent pas être directement comparées avec les chiffres obtenus d'autres enquêtes cliniques impliquant des traitements différents, des utilisations, ou des investigateurs. La révision de ces fréquences, cependant, fournit aux prétraçoirs une base pour estimer la contribution relative de médicament et de facteurs de non-médicament à l'incidence d'événements défavorables dans la population étudiée.

La table 3. L'incidence De jeunes du Traitement Expériences Défavorables Dans le Groupe parallèle, Trials1 Clinique contrôlé du Placebo Avec PROVIGIL Dans les Adultes Avec Narcolepsy, OSA et SWD (200 mgs, 300 mgs et 400 mgs) *
Système de corps
Terme préféré
Modafinil
(n = 934)
Placebo
(n = 567)

* Six études cliniques doubles aveugles, contrôlées du placebo dans narcolepsy, OSA et SWD.

1 Événements annoncés par au moins 1 % de patients ont traité avec PROVIGIL qui étaient plus fréquents que dans le groupe de placebo sont inclus; l'incidence est contournée à 1 % le plus proche. La terminologie d'expérience défavorable est codée en utilisant le Dictionnaire COSTART modifié d'une norme.


Les événements pour lesquels l'incidence PROVIGIL était au moins 1 %, mais égal à ou moins que le placebo ne sont pas énumérés dans la table. Ces événements ont inclus la chose suivante : l'infection, la douleur, la blessure accidentelle, la douleur abdominale, l'hypothermie, la réaction allergique, asthenia, la fièvre, l'infection virale, la douleur de cou, la migraine, l'électrocardiogramme anormal, hypotension, le désordre de dent, le vomissement, periodontal l'abcès, a augmenté l'appétit, ecchymosis, l'hyperglycémie, l'oedème périphérique, la perte de poids, le gain de poids, myalgia, les crampes de jambe, l'arthrite, cataplexy, en pensant l'anomalie, le désordre de sommeil, la toux augmentée, la sinusite, la dyspnée, la bronchite, les rougeurs, la conjonctivite, la douleur d'oreille, dysmenorrhea4, l'infection d'étendue urinaire.


2 enzymes de foie Élevées.


3 Oro-soin-du-visage dyskinesias.

4 Incidence s'est adaptée pour le sexe.

Corps dans l'ensembleMal de tête34 %23 %
Mal de dos6 %5 %
Syndrome de grippe4 %3 %
Douleur de poitrine3 %1 %
Fraîcheurs1 %0 %
Rigidité de cou1 %0 %
CardiovasculaireHypertension3 %1 %
Tachycardia2 %1 %
Palpitation2 %1 %
Vasodilatation2 %0 %
DigestifNausée11 %3 %
Diarrhée6 %5 %
Dyspepsie5 %4 %
Bouche sèche4 %2 %
Anorexie4 %1 %
Constipation2 %1 %
Foie anormal Function22 %1 %
Flatulence1 %0 %
Ulcération de bouche1 %0 %
Soif1 %0 %
Hemic/LymphaticEosinophilia1 %0 %
Du métabolisme/NutritifOedème1 %0 %
NerveuxNervosité7 %3 %
Insomnie5 %1 %
Inquiétude5 %1 %
Vertige5 %4 %
Dépression2 %1 %
Paresthesia2 %0 %
Somnolence2 %1 %
Hypertonia1 %0 %
Dyskinesia31 %0 %
Hyperkinesia1 %0 %
Agitation1 %0 %
Confusion1 %0 %
Tremblement1 %0 %
Lability Émotionnel1 %0 %
Vertige1 %0 %
RespiratoireRhinitis7 %6 %
Pharyngite4 %2 %
Désordre de poumon2 %1 %
Epistaxis1 %0 %
Asthme1 %0 %
Peau/AppendicesLe fait de suer1 %0 %
Simplex d'herpès1 %0 %
Sentiments spéciauxAmblyopia1 %0 %
Vision anormale1 %0 %
Perversion de goût1 %0 %
Douleur d'oeil1 %0 %
UrogénitalAnomalie d'urine1 %0 %
Hematuria1 %0 %
Pyuria1 %0 %

Dépendance de dose d'Événements Défavorables

Dans l'adulte les essais cliniques contrôlés du placebo qui ont comparé des doses de 200, 300 et 400 mgs/jours de PROVIGIL et de placebo, les seuls événements défavorables qui étaient clairement la dose rattachée étaient le mal de tête et l'inquiétude. 

Changements de Signe essentiels

 Pendant qu'il n'y avait aucun changement conséquent dans les valeurs moyennes de fréquence cardiaque ou systolic et tension diastolic, l'exigence pour la médication antihypertensive était légèrement plus grande dans les patients sur PROVIGIL comparé au placebo (Voir des PRÉCAUTIONS).

 Changements de poids

Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans le changement de poids de corps dans les patients a traité avec PROVIGIL comparé aux patients traités du placebo dans les essais cliniques contrôlés du placebo.

Changements de laboratoire

La chimie clinique, hematology et les paramètres urinalysis ont été contrôlés dans la Phase 1, 2 et 3 études. Dans ces études, voulez dire des niveaux de plasma de gamma glutamyltransferase (GGT) et on a constaté que phosphatase alcalin (AP) a plus haut suivi l'administration de PROVIGIL, mais pas le placebo. Peu de sujets, cependant, avaient GGT ou élévations d'AP à l'extérieur de la gamme normale. Les changements à plus haut, mais pas cliniquement de façon significative anormal, GGT et valeurs d'AP apparues pour augmenter avec le temps dans la population ont traité avec PROVIGIL dans les essais cliniques de la Phase 3. Aucune différence n'était évidente dans alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, protéine totale, albumine, ou total bilirubin.

Changements d'ECG

Aucun jeune du traitement dessin d'anomalies ECG n'a été trouvé dans les essais cliniques contrôlés du placebo suite à l'administration de PROVIGIL.

Post-marketing des Rapports

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de PROVIGIL. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition. Les décisions d'inclure ces réactions dans le fait d'étiqueter sont basées typiquement sur un ou plus de facteurs suivants : (1) le sérieux de la réaction, (2) la fréquence des reportages, ou (3) la force de connexion causale à PROVIGIL.

Hematologic : agranulocytosis

TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

Classe de Substance contrôlée

Modafinil (PROVIGIL) est énuméré dans le Programme IV de l'acte de Substances Contrôlé.

Abusez du Potentiel et de la Dépendance

En plus de son effet promouvant la vigilance et activité locomotor augmentée dans les animaux, dans les humains, PROVIGIL produit psychoactive et effets euphoriques, modifications dans l'humeur, perception, réflexion et sentiments typiques d'autres stimulants CNS. Dans le fait d'attacher in vitro des études, modafinil se lie au site de reconsommation de dopamine et provoque une augmentation dans la dopamine extracellular, mais aucune augmentation dans la libération de dopamine. Modafinil renforce, comme attesté par son administration de soi dans les singes auparavant formés à administrer de soi de la cocaïne. Dans quelques études, modafinil a été aussi partiellement discriminé comme semblable au stimulant. Les médecins devraient suivre des patients de près, surtout ceux avec une histoire de médicament et/ou stimulant (par ex, methylphenidate, l'amphétamine, ou la cocaïne) l'abus. Les patients devraient être observés pour les signes de mauvais usage ou d'abus (par ex, l'incrimination de doses ou de comportement cherchant le médicament).

Le potentiel d'abus de modafinil (200, 400 et 800 mgs) a été évalué par rapport à methylphenidate (45 et 90 mgs) dans une étude hospitalisée dans les individus connus avec les médicaments d'abus. Les résultats de cette étude clinique ont démontré que modafinil a produit psychoactive et effets euphoriques et sentiments en harmonie avec d'autres stimulants CNS programmés (methylphenidate).

Retrait

Les effets de retrait modafinil ont été contrôlés suite à 9 semaines d'utilisation de modafinil dans l'essai clinique contrôlé d'une Phase 3 américaine. Aucun symptôme spécifique de retrait n'a été observé pendant 14 jours d'observation, bien que la somnolence soit revenue dans les patients narcoleptic.

SURDOSAGE

Expérience humaine

Dans les essais cliniques, un total de 151 doses spécifiées du protocole variant de 1000 à 1600 mgs/jours (5 à 8 fois la dose quotidienne recommandée de 200 mgs) a été administré à 32 sujets, en incluant 13 sujets qui a reçu des doses de 1000 ou 1200 mgs/jours depuis 7 à 21 jours consécutifs. En plus, plusieurs overdoses aiguës intentionnelles se sont produites; les deux les plus grands étant 4500 mgs et 4000 mgs pris par deux sujets participant aux études de dépression étrangères. Aucun de ces sujets d'étude n'a connu aucuns effets inattendus ou très graves. Les expériences défavorables qui ont été annoncées à ces doses ont inclus l'excitation ou l'agitation, l'insomnie et les élévations légères ou modérées dans les paramètres hemodynamic. D'autres effets de la haute dose observés dans les études cliniques ont inclus l'inquiétude, l'irritabilité, l'agressivité, la confusion, la nervosité, le tremblement, les palpitations, les dérangements de sommeil, la nausée, la diarrhée et ont diminué le temps prothrombin.

De post-commercialiser l'expérience, il n'y a eu aucun rapport d'overdoses fatales impliquant modafinil seul (les doses jusqu'à 12 grammes). Les overdoses impliquant des médicaments multiples, en incluant modafinil, ont eu pour résultat des résultats fatals. Les symptômes accompagnant le plus souvent modafinil l'overdose, seule ou dans la combinaison avec d'autres médicaments ont inclus : insomnie; les symptômes de système nerveux central tels que l'agitation, la désorientation, la confusion, l'excitation et l'hallucination; les changements digestifs tels que la nausée et la diarrhée; et les changements cardiovasculaires tels que tachycardia, bradycardia, hypertension et douleur de poitrine.

Les cas d'ingestion/overdose accidentelle ont été annoncés chez les enfants aussi jeunes que 11 mois d'âge. La plus haute ingestion accidentelle annoncée sur une base de mg/kg s'est produite dans un garçon de trois ans qui a ingéré 800-1000 mgs (50-63 mgs/kg) de modafinil. L'enfant est resté ferme. Les symptômes associés à l'overdose chez les enfants étaient semblables aux observés dans les adultes.

Direction d'overdose

Aucun antidote spécifique aux effets toxiques d'overdose modafinil n'a été identifié à ce jour. De telles overdoses devraient être dirigées avec le soin essentiellement d'un grand secours, en incluant la surveillance cardiovasculaire. S'il n'y a aucune contre-indication, a incité emesis ou lavage gastrique devrait être considéré. Il n'y a aucune donnée pour suggérer l'utilité de dialyse ou acidification urinaire ou alkalinization dans le fait d'améliorer l'élimination de médicament. Le médecin devrait considérer le fait de contacter un centre de contrôle du poison sur le traitement de n'importe quelle overdose.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

La dose recommandée de PROVIGIL est 200 mgs donnés une fois par jour.

Pour les patients avec narcolepsy et OSA, PROVIGIL devrait être pris comme une dose simple le matin.

Pour les patients avec SWD, PROVIGIL devrait être pris environ 1 heure avant le début de leur changement de travail.

Les doses jusqu'à 400 mgs/jours, donnés comme une dose simple, ont été bien tolérés, mais il n'y a aucune évidence conséquente que cette dose confère l'avantage supplémentaire à part cela de la dose de 200 mgs (Voir des PROCÈS PHARMACOLOGYandCLINICAL CLINIQUES).

Considérations générales

L'adaptation de dosage devrait être considérée pour les médications d'élément qui sont substrates pour CYP3A4, tel que triazolam et cyclosporine (Voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).

Les médicaments qui sont en grande partie éliminés via le métabolisme CYP2C19, tel que diazepam, propranolol, phenytoin (aussi via CYP2C9) ou S-mephenytoin peuvent avoir prolongé l'élimination sur coadministration avec PROVIGIL et peuvent exiger la réduction de dosage et la surveillance pour la toxicité.

Dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère, la dose de PROVIGIL devrait en être réduite à une moitié recommandé pour les patients avec la fonction hépatique normale (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE andPRECAUTIONS).

Il y a l'insuffisance de l'information pour déterminer la sécurité et l'efficacité de dosage dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère (Voir PHARMACOLOGYandPRECAUTIONS CLINIQUE).

Dans les patients assez âgés, l'élimination de PROVIGIL et de ses métabolites peut être réduite en conséquence du vieillissement. Donc, la considération devrait être donnée à l'utilisation de doses inférieures dans cette population (Voir PHARMACOLOGYandPRECAUTIONS CLINIQUE).

COMMENT FOURNI :

PROVIGIL ® (modafinil) les Comprimés

100 mgs : Chaque comprimé à la forme de la capsule, blanc, non enduit est debossed avec "PROVIGIL" sur un côté et "100 mgs" sur l'autre.

NDC 63459-101-30 - les Bouteilles de 30

200 mgs : Chaque comprimé à la forme de la capsule, blanc, marqué, non enduit est debossed avec "PROVIGIL" sur un côté et "200 mgs" sur l'autre.

NDC 63459-201-30 - les Bouteilles de 30

Le magasin à 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F). 

Distribué par :

Cephalon, Inc.

Frazer, Pennsylvanie 19355

N° RE37,516 Breveté américain; 7 297 346

PROVIGIL ® est une marque de Cephalon, Inc ou de ses filiales.

© 1998-2010 Cephalon, Inc., ou ses filiales. Tous droits réservés.

Octobre de 2010

PROV-013

Guide de médication

PROVIGIL (pro-vij-el) C-IV

(modafinil)

Comprimés

Lisez l'Indicateur de Médication qui vient avec PROVIGIL avant que vous commencez à le prendre et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ce Guide de Médication ne prend pas l'endroit de conversation avec votre docteur de votre condition ou traitement.

Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de PROVIGIL ?

PROVIGIL peut provoquer des effets secondaires sérieux en incluant des rougeurs sérieuses ou une réaction allergique sérieuse qui peut affecter des parties de votre corps telles que vos cellules de sang ou de foie. N'importe lequel d'entre ceux-ci aurait besoin d'être traité à un hôpital et peut être très grave.

Arrêtez de prendre PROVIGIL et appelez votre docteur tout de suite ou recevez l'aide d'urgence si vous avez n'importe lequel de ces symptômes :

  • les rougeurs de peau, les ruches, les plaies dans votre bouche, ou vos ampoules de peau et peaux
  • en se gonflant de votre visage, yeux, lèvres, langue, ou gorge
  • déglutition de problème ou respiration
  • la fièvre, l'essoufflement, l'enflure des jambes, yellowing de la peau ou les Blancs des yeux, ou l'urine sombre.

Si vous avez des rougeurs sévères avec PROVIGIL, en arrêtant la médecine peut ne pas empêcher les rougeurs de devenir très graves ou vous faire être en permanence des handicapés ou défiguré.

PROVIGIL n'est approuvé pour l'utilisation chez les enfants pour aucune condition médicale.

On n'est pas connu si PROVIGIL est sûr ou s'il travaille chez les enfants moins l'âge 17.

Quel est PROVIGIL ?

PROVIGIL est une médecine de prescription utilisée pour améliorer la vigilance dans les adultes qui sont très assoupis en raison d'un des désordres de sommeil diagnostiqués suivants :

  • narcolepsy
  • sommeil obstructionniste apnea (OSA). PROVIGIL est utilisé avec d'autres traitements médicaux pour ce désordre de sommeil. PROVIGIL ne prend pas l'endroit d'utiliser votre machine CPAP ou d'autres traitements que votre docteur a prescrits pour cette condition. Il est important que vous continuez à utiliser ces traitements comme prescrit par votre docteur.
  • déplacez le désordre de travail (SWD)

PROVIGIL ne guérira pas ces désordres de sommeil. PROVIGIL peut aider la somnolence provoquée par ces conditions, mais il peut ne pas arrêter toute votre somnolence. PROVIGIL ne prend pas l'endroit de recevoir assez de sommeil. Suivez le conseil de votre docteur de bonnes habitudes de sommeil et d'une utilisation d'autres traitements.

avertissement de la boîte

Qui ne devrait pas prendre PROVIGIL ?

Ne prenez pas PROVIGIL si vous :

    sont
  • allergiques à n'importe lequel de ses ingrédients. Voir la fin de ce Guide de Médication pour une liste complète d'ingrédients dans PROVIGIL.
  • ont eu une réaction irréfléchie ou allergique à modafinil (PROVIGIL) ou à armodafinil (NUVIGIL ®). Ces médecines sont très semblables.

Que devrais-je dire à mon docteur avant de prendre PROVIGIL ?

Dites à votre docteur de toutes vos conditions médicales en incluant, si vous :

  • ayez une histoire de problèmes de santé mentale, en incluant la psychose
  • ayez des problèmes du cœur ou avait une crise cardiaque
  • ayez l'hypertension. Votre tension aurait besoin d'être vérifiée plus souvent en prenant PROVIGIL.
  • ayez le foie ou les problèmes du rein
  • ayez une histoire de médicament ou abus d'alcool ou penchant
  • sont
  • enceintes ou projetants de devenir enceintes. On n'est pas connu si PROVIGIL fera du mal à votre bébé à venir.

    Enregistrement de grossesse : Il y a un enregistrement pour les femmes qui deviennent enceintes pendant le traitement avec PROVIGIL. Le but de cet enregistrement est de recueillir des renseignements sur la sécurité de PROVIGIL pendant la grossesse. Contactez l'enregistrement aussitôt que vous apprenez que vous êtes enceintes, ou demandez à votre docteur de contacter l'enregistrement pour vous. Vous ou votre docteur pouvez obtenir l'information et vous inscrire à l'enregistrement en appelant 1-866-404-4106.

  • sont l'allaitement maternel. On n'est pas connu si PROVIGIL passe dans votre lait. Parlez à votre docteur de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez PROVIGIL.

Dites à votre docteur de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de non-prescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes. PROVIGIL et beaucoup d'autres médecines peuvent communiquer l'un avec l'autre, en provoquant quelquefois des effets secondaires. PROVIGIL peut affecter la voie d'autre travail de médecines et d'autres médecines peuvent affecter comment PROVIGIL travaille. Votre dose de PROVIGIL ou de certaines d'autres médecines aurait besoin d'être changée.

Surtout, dites à votre docteur si vous utilisez ou prenez :

  • une méthode de contrôle des naissances hormonale, telle que les pilules contraceptives, les coups, les implants, les pièces, les anneaux vaginaux et les appareils intrautérins (IUDs). Les méthodes de contrôle des naissances hormonales peuvent ne pas travailler pendant que vous prenez PROVIGIL. Les femmes qui utilisent une de ces méthodes pour le contrôle des naissances peuvent avoir une plus haute chance pour devenir enceintes en prenant PROVIGIL et depuis un mois après avoir arrêté PROVIGIL. Parlez à votre docteur des choix de contrôle des naissances qui sont justes pour vous en prenant PROVIGIL.

Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux et montrez-le à votre docteur et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine. Votre docteur ou pharmacien vous diront s'il est sûr de prendre PROVIGIL et d'autres médecines ensemble. Ne commencez pas de nouvelles médecines avec PROVIGIL à moins que votre docteur ne vous ait dit que c'est pas mal.

Comment devrais-je prendre PROVIGIL ?

  • Prenez PROVIGIL exactement comme prescrit par votre docteur. Votre docteur prescrira la dose de PROVIGIL qui est juste pour vous. Ne changez pas votre dose de PROVIGIL sans parler à votre docteur.
  • Votre docteur vous dira le bon moment de jour pour prendre PROVIGIL. 
    • Les gens avec narcolepsy ou OSA prennent d'habitude PROVIGIL un temps chaque jour le matin.
    • Les gens avec SWD prennent d'habitude PROVIGIL environ 1 heure avant leur changement de travail.
  • Ne changez pas le temps de jour vous prenez PROVIGIL à moins que vous n'ayez parlé à votre docteur. Si vous prenez PROVIGIL trop près à votre heure du coucher, vous pouvez trouver plus difficile d'aller dormir.
  • Vous pouvez prendre PROVIGIL avec ou sans nourriture.
  • Si vous prenez plus que votre dose prescrite ou si vous prenez une overdose de PROVIGIL, appelez votre docteur ou empoisonnez le centre de contrôle tout de suite.

Les symptômes d'une overdose de PROVIGIL peuvent inclure :

  • Sommeil de problème
  • Agitation
  • Confusion
  • Le sentiment désorienté
  • Le sentiment excité
  • L'audition, en voyant, se sentant, ou en détectant des choses qui ne sont pas vraiment là (les hallucinations)
  • Nausée et diarrhée
  • Un battement de coeur rapide ou lent
  • Douleur de poitrine
  • Tension augmentée

Que devrais-je éviter en prenant PROVIGIL ?

  • Ne conduisez pas de voiture ou faites d'autres activités dangereuses jusqu'à ce que vous sachiez comment PROVIGIL vous affecte. Les gens avec les désordres de sommeil devraient toujours faire attention à l'action des choses qui pourraient être dangereuses. Ne changez pas vos habitudes quotidiennes jusqu'à ce que votre docteur vous dise que c'est pas mal.
  • Vous devriez éviter de boire de l'alcool. On n'est pas connu comment le boire de l'alcool vous affectera en prenant PROVIGIL.

Quels sont des effets secondaires possibles de PROVIGIL ?

PROVIGIL peut provoquer des effets secondaires sérieux. Arrêtez de prendre PROVIGIL et appelez votre docteur tout de suite ou recevez l'aide d'urgence si vous recevez n'importe laquelle de la chose suivante :

  • une réaction allergique irréfléchie ou sérieuse sérieuse. (Voir “Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de PROVIGIL ?”)
  • symptômes (psychiatriques) mentaux, en incluant :
    • dépression
    • sentiment inquiet
    • l'audition, en voyant, se sentant, ou en détectant des choses qui ne sont pas vraiment là (les hallucinations)
    • une augmentation extrême dans l'activité et parlant (de la manie)
    • pensées du suicide
    • comportement agressif
    • d'autres problèmes mentaux
  • les symptômes d'un problème du cœur, en incluant la douleur de poitrine, le coeur anormal bat et la respiration de problème.

Les effets secondaires communs qui peuvent arriver dans quelqu'un qui prend PROVIGIL incluent :

  • mal de dos
  • mal de tête
  • nausée
  • le fait de s'énerver
  • nez étouffant
  • diarrhée
  • sentiment inquiet
  • vertige
  • estomac dérangé
  • sommeil de problème

PROVIGIL n'est approuvé pour l'utilisation chez les enfants pour aucune condition médicale. Dans les études de PROVIGIL chez les enfants avec narcolepsy, les effets secondaires ont inclus :

  • Le syndrome de Tourette
  • comportement hostile
  • l'augmentation dans la perte soudaine de muscle s'harmonise et la faiblesse de muscle sévère
  • l'augmentation dans la vue et l'audition des choses en s'endormant
  • augmentation dans les pensées suicidaires
  • numération globulaire bas blanche
  • périodes menstruelles pénibles

Dites à votre docteur si vous recevez un effet secondaire qui vous tracasse ou cela ne part pas en prenant PROVIGIL.

Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires de PROVIGIL. Pour plus de renseignements, demandez à votre docteur ou pharmacien.

Quelques effets de PROVIGIL sur le cerveau sont le même comme d'autres médecines appelées "des stimulants". Ces effets peuvent mener pour abuser ou la dépendance à PROVIGIL.

Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à FDA à 1-800-FDA-1088.

Comment devrais-je conserver PROVIGIL ?

  • Conservez PROVIGIL à la température de pièce entre 68 ° et 77 ° F (20 ° et 25 ° C).
  • Gardez PROVIGIL et toutes les médecines de la portée d'enfants.

Renseignements généraux sur PROVIGIL

Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans un Guide de Médication. N'utilisez pas PROVIGIL pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas PROVIGIL à d'autres gens, même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal et c'est illégal.

Ce Guide de Médication résume les renseignements les plus importants sur PROVIGIL. Si vous voudriez plus de renseignements, conversation avec votre docteur. Vous pouvez demander à votre docteur ou pharmacien pour les renseignements sur PROVIGIL qui est écrit pour les professionnels de la santé. Pour plus de renseignements, appelez 1-800-896-5855, ou allez à www.PROVIGIL.com.

Quels sont les ingrédients dans PROVIGIL ?

Ingrédient actif : modafinil

Ingrédients inactifs : le monohydrate de lactose, la cellulose microcristalline, pregelatinized l'amidon, croscarmellose le sodium, povidone et le magnésium stearate.

Distribué par :

Cephalon, Inc.

Frazer, Pennsylvanie 19355

PROVMG-001

Octobre de 2010 révisé

Cet Indicateur de Médication a été approuvé par l'administration de Médicament et de Nourriture américaine.

© 2004-2010 Cephalon, Inc., ou ses filiales. Tous droits réservés.

63459-101-30 Étiquette

63459-101-30 Étiquette

63459-201-30 Étiquette

63459-201-30 Étiquette


PROVIGIL 
modafinil  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)63459-101
Route d'administrationORALProgramme de DEACIV    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
modafinil (modafinil) modafinil100 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SODIUM DE CROSCARMELLOSE 
lactose 
magnésium stearate 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
povidone 
AMIDON, MAÏS 
Caractéristiques de produit
CouleurblancScore aucun score
FormeOVALEGrandeur13 millimètres
GoûtCode d'empreinte PROVIGIL; 100; MG
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
163459-101-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
263459-101-3030 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02071724/12/1998

PROVIGIL 
modafinil  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)63459-201
Route d'administrationORALProgramme de DEACIV    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
modafinil (modafinil) modafinil200 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SODIUM DE CROSCARMELLOSE 
lactose 
magnésium stearate 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
povidone 
AMIDON, MAÏS 
Caractéristiques de produit
CouleurblancScore2 morceaux
FormeOVALEGrandeur16 millimètres
GoûtCode d'empreinte PROVIGIL; 200; MG
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
163459-201-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
263459-201-3030 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02071724/12/1998

Étiqueteur - Cephalon, Inc. (183236314)
Révisé : 04/2008Cephalon, Inc.