HALAVEN

HALAVEN - eribulin mesylate injection  
Eisai Inc.

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser HALAVEN ™ en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour HALAVEN.

HALAVEN ™ (eribulin mesylate) l'Injection
Pour l'administration intraveineuse seulement.
Eisai Inc.
Approbation américaine initiale : 2010


INDICATIONS ET USAGE

  • HALAVEN est un inhibiteur de microtubule indiqué pour le traitement de patients avec le cancer du sein metastatic qui ont reçu auparavant au moins deux régimes chemotherapeutic pour le traitement de maladie metastatic. La thérapie préalable devrait avoir inclus un anthracycline et un taxane dans l'adjuvant ou dans metastatic le cadre (1).

DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Administrez 1.4 mg/m2 intraveineusement plus de 2 à 5 minutes les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours (2.1).
  • Réduisez la dose dans les patients avec l'affaiblissement hépatique et modérez l'affaiblissement rénal (2.1).
  • Ne vous mélangez pas avec d'autres médicaments ou administrez avec les solutions contenant le dextrose (2.3).

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Administration intraveineuse.

Eribulin mesylate l'injection, 1 mg par 2 millilitres (0.5 mgs par millilitre) (3).


CONTRE-INDICATIONS

Personne.


AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Neutropenia : Contrôlez des comtes de cellule de sang périphériques et réglez la dose comme appropriée (2.2, 5.1, 6).
  • Neuropathie périphérique : le Moniteur pour les signes de neuropathie. Débrouillez-vous avec le retard de dose et l'adaptation (2.2, 5.2, 6).
  • Utilisez dans la Grossesse : le mal foetal peut se produire quand administré avec une femme enceinte (5.3) (8.1).
  • Prolongement de QT : le Moniteur pour les intervalles QT prolongés dans les patients avec l'arrêt du coeur congestive, bradyarrhythmias, les médicaments connus prolonger l'intervalle QT et les anomalies d'électrolyte. Évitez dans les patients avec le long syndrome QT congénital (5.4).

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables les plus communes (l'incidence 25 %) étaient neutropenia, anémie, asthenia/fatigue, alopécie, neuropathie périphérique, nausée et constipation (6).


Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Eisai Inc à (1-877-873-4724) ou contactez FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch


UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Mères infirmières : Arrêtez le médicament ou les soins infirmiers, en prenant l'importance en considération du médicament à la mère (8.3).
  • Affaiblissement hépatique : Une dose de départ inférieure est recommandée pour les patients avec léger (l'Enfant-Pugh A) et modérée (l'Enfant-Pugh B) l'affaiblissement hépatique. Les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (l'Enfant-Pugh C) n'ont pas été étudiés (8.6).
  • Affaiblissement rénal : Une dose de départ inférieure est recommandée pour les patients avec modéré (CrCl 30-50 millilitres/minutes) l'affaiblissement rénal. Les patients avec sévère (CrCl < 30 millilitres/minutes) l'affaiblissement rénal n'ont pas été étudiés (8.7).


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS et le fait d'étiqueter patient FDA-approuvé

Révisé : 11/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dose recommandée

2.2 Modification de dose

2.3 Les instructions pour la Préparation et l'administration

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Neutropenia

5.2 Neuropathie périphérique

5.3 Toxicité foetale de l'embryon

5.4 Prolongement de QT

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Les effets d'Autres Médicaments sur HALAVEN

7.2 L'effet de HALAVEN sur d'Autres Médicaments

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Affaiblissement hépatique

8.7 Affaiblissement rénal

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, mutagenesis, affaiblissement de fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

RENSEIGNEMENTS PATIENTS

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 0.5 mgs/millilitres


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

HALAVEN est indiqué pour le traitement de patients avec le cancer du sein metastatic qui ont reçu auparavant au moins deux régimes chemotherapeutic pour le traitement de maladie metastatic. La thérapie préalable devrait avoir inclus un anthracycline et un taxane dans l'adjuvant ou dans le cadre de metastatic.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dose recommandée

La dose recommandée de HALAVEN est 1.4 mg/m2 administrés intraveineusement plus de 2 à 5 minutes les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours.

La dose recommandée de HALAVEN dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger (l'Enfant-Pugh A) est 1.1 mg/m2 administrés intraveineusement plus de 2 à 5 minutes les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6)]

La dose recommandée de HALAVEN dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré (l'Enfant-Pugh B) est 0.7 mg/m2 administrés intraveineusement plus de 2 à 5 minutes les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6)]

La dose recommandée de HALAVEN dans les patients avec l'affaiblissement rénal modéré (creatinine l'autorisation de 30-50 millilitres/minutes) est 1.1 mg/m2 administrés intraveineusement plus de 2 à 5 minutes les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)]

2.2 Modification de dose

Évaluez pour la neuropathie périphérique et obtenez des décomptes de cellule de sang complets avant chaque dose.


Retards de dose recommandés

  • N'administrez pas HALAVEN le Jour 1 ou le Jour 8 pour n'importe laquelle de la chose suivante :
    - ANC < 1,000/mm3
    - Plaquettes < 75,000/mm3
    - Qualité 3 ou 4 toxicité non-hematological.
  • Le Jour 8 dose peut être retardé pour un maximum de 1 semaine.
    - Si la toxicité ne résout pas ou améliore à la Qualité ≤ 2 sévérité de jour 15, omet la dose.
    - Si la toxicité résout ou améliore à la Qualité ≤ 2 sévérité de jour 15, administre HALAVEN à une dose réduite et lance le cycle suivant dès que que 2 semaines plus tard.

Réductions de dose recommandées

  • Si une dose a été retardée pour la toxicité et la toxicité s'est rétablie pour Classer 2 sévérité ou moins, reprendre HALAVEN à une dose réduite comme dispose dans la Table 1.
  • Ne réaggravez pas de dose HALAVEN après qu'elle a été réduite.
La table 1 Réductions de Dose Recommandées
Description d'événement Recommandé
HALAVEN
Dose
ANC = comte de neutrophil absolu.
La toxicité a classé conformément à l'Institut de Cancer national (NCI) des Critères de Terminologie Communs pour les Événements Défavorables (CTCAE) la version 3.0.
Réduisez en permanence 1.4 mg/m2 HALAVEN la dose pour n'importe laquelle de la chose suivante : 1.1 mg/m2
   ANC < 500/mm3 pour> 7 jours
   ANC < 1,000/mm3 avec la fièvre ou l'infection
   Plaquettes < 25,000/mm3
   Les plaquettes < 50,000/mm3 l'exigeant de la transfusion sanguine
   Qualité de Non-hematologic 3 ou 4 toxicité
   L'omission ou le retard de Jour 8 dose HALAVEN dans le cycle précédent pour la toxicité
L'occurrence de n'importe quel événement exigeant la réduction de dose permanente en recevant 1.1 mg/m2 0.7 mg/m2
L'occurrence de n'importe quel événement exigeant la réduction de dose permanente en recevant 0.7 mg/m2 Arrêtez HALAVEN

2.3 Les instructions pour la Préparation et l'administration

Retirez aseptiquement la quantité exigée de HALAVEN de la fiole de l'utilisation simple et administrez non dilué ou dilué à 100 millilitres d'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 %, USP.

Ne diluez pas dans ou administrez par une ligne intraveineuse contenant des solutions avec le dextrose. N'administrez pas dans la même ligne intraveineuse simultanée avec les autres médicaments.

Conservez HALAVEN non dilué dans la seringue depuis jusqu'à 4 heures à la température de pièce ou depuis jusqu'à 24 heures sous la réfrigération (40°F ou / 4°C). Conservez des solutions diluées de HALAVEN depuis jusqu'à 4 heures à la température de pièce ou jusqu'à 24 heures sous la réfrigération.

Débarrassez-vous des portions neuves de la fiole.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

HALAVEN (eribulin mesylate) l'Injection,  le millilitre de 1 mg/2 (0.5 mgs/millilitres).

4 CONTRE-INDICATIONS

Personne.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Neutropenia

Neutropenia sévère (ANC < 500/mm3) la durabilité de plus qu'une semaine s'est produite à 12 % (62/503) des patients dans l'Étude 1, en menant à la cessation dans < 1 % de patients [voit des Réactions Défavorables (6)]. Les patients avec alanine aminotransferase ou aspartate aminotransferase> 3 × ULN (la limite supérieure de normaux) ont connu une plus haute incidence de Qualité 4 neutropenia et neutropenia fébrile que les patients avec les niveaux aminotransferase normaux. Les patients avec bilirubin> 1.5 × ULN avaient aussi une plus haute incidence de Qualité 4 neutropenia et neutropenia fébrile.

Le moniteur les numérations globulaires complètes avant chaque dose; augmentez la fréquence de surveillance dans les patients qui développent la Qualité 3 ou 4 cytopenias. Retardez l'administration de HALAVEN et réduisez des doses ultérieures dans les patients qui connaissent neutropenia fébrile ou Qualité 4 neutropenia la durabilité plus long que 7 jours [voient le Dosage et l'administration (2.2)]. Les études cliniques de HALAVEN n'ont pas inclus de patients avec la ligne de base neutrophil les comtes au-dessous de 1,500/mm3.

5.2 Neuropathie périphérique

La qualité 3 neuropathie périphérique s'est produite à 8 % (40/503) des patients et de la Qualité 4 à 0.4 % (2/503) des patients dans l'Étude 1. La neuropathie périphérique était la toxicité la plus commune menant à la cessation de HALAVEN (5 % de patients; 24/503). La neuropathie durant plus qu'un an s'est produite à 5 % (26/503) des patients. Vingt-deux pour cent (109/503) des patients ont développé une neuropathie nouvelle ou se détériorant qui ne s'était pas rétablie dans une durée consécutive moyenne de 269 jours (la gamme 25-662 jours). Contrôlez des patients de près pour les signes de neuropathie automobile et sensorielle périphérique. Différez HALAVEN dans les patients qui connaissent la Qualité 3 ou 4 neuropathie périphérique jusqu'à ce que la résolution à la Qualité 2 ou moins [voie le Dosage et l'administration (2.2)].

5.3 Toxicité foetale de l'embryon

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de HALAVEN dans les femmes enceintes. HALAVEN est un inhibiteur de microtubule; donc, on s'attend à ce que cela provoque le mal foetal quand administré à une femme enceinte. La toxicité foetale de l'embryon et teratogenicity se sont produits dans les rats qui ont reçu eribulin mesylate à l'environ moitié de la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si un patient devient enceinte en prenant ce médicament, elle devrait être instruite du hasard potentiel au foetus [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].

5.4 Prolongement de QT

Dans l'étiquette ouverte incontrôlée l'étude d'ECG dans 26 patients, le prolongement de QT a été observé le Jour 8, indépendant de concentration eribulin, sans prolongement QT observé le Jour 1. La surveillance d'ECG est recommandée si la thérapie est lancée dans les patients avec l'arrêt du coeur congestive, bradyarrhythmias, les médicaments connus prolonger l'intervalle QT, en incluant la Classe Ia et III antiarrhythmics et anomalies d'électrolyte. Corrigez hypokalemia ou hypomagnesemia avant de lancer HALAVEN et contrôlez ces électrolytes périodiquement pendant la thérapie. Évitez HALAVEN dans les patients avec le long syndrome QT congénital.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables suivantes sont discutées en détail dans d'autres sections du fait d'étiqueter :

  • Neutropenia [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)]
  • La neuropathie périphérique [voit des Avertissements et des Précautions (5.2)]
  • Le prolongement d'intervalle de QT [voit des Avertissements et des Précautions (5.4)].

Les réactions défavorables les plus communes (25 %) annoncés dans les patients recevant HALAVEN étaient neutropenia, anémie, asthenia/fatigue, alopécie, neuropathie périphérique, nausée et constipation. Les réactions défavorables sérieuses les plus communes annoncées dans les patients recevant HALAVEN étaient neutropenia fébrile (4 %) et neutropenia (2 %). La réaction défavorable la plus commune ayant pour résultat la cessation de HALAVEN était la neuropathie périphérique (5 %).

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans les essais cliniques, HALAVEN a été administré à 1 222 patients avec les types de tumeur multiples, en incluant 240 patients exposés à HALAVEN depuis 6 mois ou plus long. La majorité des 1 222 patients était des femmes (82 %) avec un âge moyen de 58 ans (la gamme : 26 à 91 ans). La distribution de race et ethnique était le Caucasien (83 %), (5 %) Noirs, l'asiatique (2 %) et d'autre (5 %).

Les réactions défavorables décrites dans la Table 2 ont été identifiées dans 750 patients traités dans l'Étude 1 [voir des Études Cliniques (14)]. Dans l'Étude 1, les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir l'un ou l'autre HALAVEN (1.4 mg/m2 les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) ou le traitement d'agent simple choisi par leur médecin (contrôlez le groupe). Un total de 503 patients a reçu HALAVEN et 247 patients dans le groupe de contrôle ont reçu la thérapie se composant de la chimiothérapie [97 % totaux (anthracyclines 10 %, capecitabine 18 %, gemcitabine 19 %, taxanes 15 %, vinorelbine 25 %, d'autres chimiothérapies 10 %)] ou la thérapie hormonale (3 %). La durée moyenne d'exposition était 118 jours pour les patients recevant HALAVEN et 63 jours pour les patients recevant la thérapie de contrôle. La table 2 signale les réactions défavorables les plus communes se produisant dans au moins 10 % de patients dans n'importe quel groupe.

La table 2 les Réactions Défavorables avec une Incidence Par patient d'au moins 10 % dans l'Étude 1
MedDRA ver 10.0 HALAVEN
n=503
Groupe de contrôle
n=247
Toutes les Qualités ≥ Qualité 3 Toutes les Qualités ≥ Qualité 3
un fondé sur les données de laboratoire.
b inclut la neuropathie périphérique, la neuropathie, la neuropathie automobile périphérique, la polyneuropathie, la neuropathie sensorielle périphérique et paraesthesia.
c non applicable; (le fait de classer le système ne spécifie pas> la Qualité 2 pour l'alopécie).
Le sang et le Système Lymphatique Disordersa
   Neutropenia 82 % 57 % 53 % 23 %
   Anémie 58 % 2 % 55 % 4 %
Désordres de système nerveux
   Neuropathyb périphérique 35 % 8 % 16 % 2 %
   Mal de tête 19 % <1 % 12 % <1 %
Désordres généraux et conditions de site administratives
   Asthenia/Fatigue 54 % 10 % 40 % 11 %
   Inflammation de Mucosal 9 % 1 % 10 % 2 %
   Pyrexia 21 % <1 % 13 % <1 %
Désordres de Gastrointestinal
   Constipation 25 % 1 % 21 % 1 %
   Diarrhée 18 % 0 18 % 0
   Nausée 35 % 1 % 28 % 3 %
   Vomissement 18 % 1 % 18 % 1 %
Musculoskeletal et désordres de tissu conjonctif
   Arthralgia/Myalgia 22 % <1 % 12 % 1 %
   Mal de dos 16 % 1 % 7 % 2 %
   Douleur d'os 12 % 2 % 9 % 2 %
   Douleur dans l'extrémité 11 % 1 % 10 % 1 %
Enquêtes
   Le poids a diminué 21 % 1 % 14 % <1 %
Métabolisme et désordres de nutrition
   Anorexie 20 % 1 % 13 % 1 %
Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal
   Toux 14 % 0 9 % 0
   Dyspnée 16 % 4 % 13 % 4 %
Peau et désordres de tissu sous-cutanés
   Alopécie 45 % NAc 10 % NAc
Infections et Infestations
   Infection d'Étendue urinaire 10 % 1 % 5 % 0

Cytopenias : la Qualité 3 neutropenia se sont produits à 28 % (143/503) des patients qui ont reçu HALAVEN dans l'Étude 1 et 29 % (144/503) des patients a connu la Qualité 4 neutropenia. Neutropenia fébrile s'est produit à 5 % (23/503) des patients; deux patients (0.4 %) sont morts à cause des complications de neutropenia fébrile. La réduction de dose en raison de neutropenia a été exigée à 12 % (62/503) des patients et la cessation a été exigée dans < 1 % de patients. Le temps moyen au nadir était 13 jours et le temps moyen à la récupération de neutropenia sévère (< 500/mm3) était 8 jours. La qualité 3 ou plus grand thrombocytopenia s'est produite à 1 % (7/503) des patients. G-CSF (granulocyte le facteur stimulant de la colonie) ou GM-CSF (granulocyte-macrophage le facteur stimulant de la colonie) a été utilisé dans 19 % de patients qui ont reçu HALAVEN.

Neuropathie périphérique : Dans l'Étude 1, 17 % de patients inscrits avaient la Qualité 1 neuropathie périphérique et 3 % de patients avait la Qualité 2 neuropathie périphérique à la ligne de base. La réduction de dose en raison de la neuropathie périphérique a été exigée de 3 % (14/503) des patients qui ont reçu HALAVEN. Quatre pour cent (20/503) des patients ont connu la neuropathie automobile périphérique de n'importe quelle qualité et 2 % (8/503) des patients ont développé la Qualité 3 neuropathie automobile périphérique.

Anomalies D'essai de Fonction de foie : Parmi les patients avec la Qualité 0 ou 1 niveaux ALT à la ligne de base, 18 % de patients HALAVEN-traités ont connu la Qualité 2 ou la plus grande élévation ALT. Un patient HALAVEN-traité sans métastases de foie documentées avait la Qualité d'élément 2 élévations dans bilirubin et ALT; ces anomalies ont résolu et ne se sont pas reproduites avec la réexposition à HALAVEN.

Réactions Défavorables Moins communes : Les réactions défavorables supplémentaires suivantes ont été annoncées à 5 % ≥ à < 10 % du groupe HALAVEN-traité :

  • Désordres d'oeil : lacrimation augmenté
  • Désordres de Gastrointestinal : la dyspepsie, la douleur abdominale, stomatitis, sèche la bouche
  • Désordres généraux et Conditions de Site d'administration : oedème périphérique
  • Infections et Infestations : infection d'appareil respiratoire supérieure
  • Métabolisme et Désordres de Nutrition : hypokalemia
  • Musculoskeletal et Désordres de Tissu conjonctif : spasmes de muscle, faiblesse musclée
  • Désordres de Système nerveux : dysgeusia, vertige
  • Désordres psychiatriques : insomnie, dépression
  • Peau et Désordres de Tissu Sous-cutanés : rougeurs

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Les effets d'Autres Médicaments sur HALAVEN

Aucune action réciproque de médicament du médicament n'est attendue avec les inhibiteurs CYP3A4 ou les inhibiteurs P-gp. L'effet de ketoconazole, un fort inhibiteur de cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et un inhibiteur P-gp, sur le pharmacokinetics (PK) d'eribulin ont été étudiés dans l'étiquette ouverte, le procès croisé de deux traitements, de deux ordres, bilatéral dans 12 patients avec les tumeurs fermes avancées. Les valeurs d'AUC normalisées de la dose moyennes étaient semblables quand eribulin a été administré avec ou sans ketoconazole (le rapport d'AUC moyen : 0.97; CI de 90 % : 0.83, 1.12).

7.2 L'effet de HALAVEN sur d'Autres Médicaments

Eribulin n'inhibe pas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou enzymes CYP3A4 ou incite CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ou enzymes CYP3A4 lors des concentrations cliniques pertinentes. On ne s'attend pas à ce qu'Eribulin change les concentrations de plasma de médicaments qui sont substrates de ces enzymes [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

La Catégorie D [voit des Avertissements et des Précautions (5.3)]

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée avec HALAVEN dans les femmes enceintes. HALAVEN est un inhibiteur de microtubule, donc, on s'attend à ce que cela provoque le mal foetal quand administré à une femme enceinte. La toxicité foetale de l'embryon et teratogenicity se sont produits dans les rats qui ont reçu eribulin mesylate à l'environ moitié de la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus.

Dans une étude de toxicité du développement, les rats enceintes ont reçu l'injection intraveineuse d'eribulin mesylate pendant organogenesis (Les Jours de gestation 8, 10 et 12) aux doses environ 0.04, 0.13, 0.43 et 0.64 fois la dose humaine recommandée, basée sur la région de surface de corps (mg/m2). L'avortement augmenté et les malformations de tissu externes ou douces sévères ont été observés dans la progéniture aux doses 0.64 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps (mg/m2), en incluant l'absence d'une mâchoire inférieure, une langue, un estomac et une rate. La mort/résorption foetale de l'embryon augmentée, les poids foetaux réduits et les anomalies squelettiques mineures en harmonie avec le retard du développement ont été aussi annoncés à ou au-dessus des doses de 0.43 fois la dose humaine recommandée.

La toxicité maternelle d'eribulin mesylate a été annoncée dans les rats à ou au-dessus des doses de 0.43 fois la dose humaine recommandée (mg/m2) et a inclus la rate élargie, a réduit le gain de poids maternel et a diminué la consommation de nourriture.

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si HALAVEN est excrété dans le lait humain. Aucune étude dans les humains ou les animaux n'a été conduite pour déterminer si HALAVEN est excrété dans le lait. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans le lait humain a nourri des bébés de HALAVEN, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter HALAVEN la considération de l'importance du médicament à la mère.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de HALAVEN dans les patients de pédiatrie au-dessous de l'âge de 18 ans n'ont pas été établies.

8.5 Utilisation gériatrique

L'étude 1 n'a pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés de 65 ans et plus vieux pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Des 827 sujets qui a reçu la dose recommandée et le programme de HALAVEN dans les études cliniques, 15 % (121/827) étaient 65 et plus vieux et 2 % (17/827) les patients avaient 75 ans et plus vieux. Aucune différence totale dans la sécurité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes.

8.6 Affaiblissement hépatique

Une étude a évalué le PK d'eribulin dans les patients avec léger (L'Enfant-Pugh A; n=7) et modéré (L'Enfant-Pugh B; n=5) affaiblissement hépatique. Comparé aux patients avec la fonction hépatique normale (n=6), eribulin l'exposition a augmenté de 1.8 plis et de 2.5 plis dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger et modéré, respectivement. L'administration de HALAVEN à une dose de 1.1 mg/m2 aux patients avec l'affaiblissement hépatique léger et de 0.7 mg/m2 aux patients avec l'affaiblissement hépatique modéré avait pour résultat l'exposition semblable à eribulin comme une dose de 1.4 mg/m2 aux patients avec la fonction hépatique normale. Une dose de départ inférieure de 1.1 mg/m2 est recommandée pour les patients avec l'affaiblissement hépatique léger (l'Enfant-Pugh A) et de 0.7 mg/m2 est recommandé pour les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré (l'Enfant-Pugh B). HALAVEN n'a pas été étudié dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (l'Enfant-Pugh C). [voir le Dosage et l'administration (2.1)]

8.7 Affaiblissement rénal

Aucun procès PK formel n'a été conduit avec HALAVEN dans les patients avec l'affaiblissement rénal. Les données disponibles suggèrent qu'aucune adaptation de dose n'est nécessaire pour les patients avec l'affaiblissement rénal léger (CrCl 50-80 millilitres/minutes). Cependant, pour les patients avec l'affaiblissement rénal modéré (CrCl 30-50 millilitres/minutes), l'exposition systémique normalisée de la dose moyenne géométrique a augmenté de 2 plis comparé aux patients avec la fonction rénale normale. Une dose de départ inférieure de 1.1 mg/m2 est recommandée pour les patients avec l'affaiblissement rénal modéré. La sécurité de HALAVEN n'a pas été étudiée dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère (CrCl < 30 millilitres/minutes). [voir le Dosage et l'administration (2.1)]

10 SURDOSAGE

Le surdosage de HALAVEN a été annoncé à environ 4 fois la dose recommandée, qui avait pour résultat la Qualité 3 neutropenia la durabilité de sept jours et d'une Qualité 3 réaction d'hypersensibilité durant un jour.

Il n'y a aucun antidote connu pour l'overdose HALAVEN.

11 DESCRIPTION

HALAVEN (eribulin mesylate) l'Injection est un inhibiteur de dynamique de microtubule non-taxane. Eribulin mesylate est un analogue synthétique de halichondrin B, un produit isolé de l'éponge marine Halichondria okadai. Le nom chimique pour eribulin mesylate est 11,15:18,21:24,28-Triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo furo [3,2-i] [2', 3 ':5,6] pyrano [4,3-b] [1,4] dioxacyclopentacosin-5 (4ème) - un, 2-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl] hexacosahydro-3-methoxy-26-methyl-20,27-bis (le méthylène) - (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS) - methanesulfonate (le sel). Il a un poids moléculaire de 826.0 (729.9 pour la base libre). La formule empirique est C40H59NO11 • CH4O3S. Eribulin mesylate a la formule structurelle suivante :

halaven-01

HALAVEN est une solution claire, incolore, stérile pour l'administration intraveineuse. Chaque fiole contient 1 mg d'eribulin mesylate comme une solution de 0.5 mgs/millilitres dans l'éthanol : eau (5:95).

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Eribulin inhibe la phase de croissance de microtubules sans affecter la phase raccourcissante et met tubulin sous séquestre dans les ensembles improductifs. Eribulin exerce ses effets via un mécanisme antimitotic tubulin-fondé menant au bloc de cycle de la cellule G2/M, la perturbation de fuseaux mitotic et, finalement, apoptotic la mort de cellule après prolongé mitotic le blocage.

12.2 Pharmacodynamics

Electrophysiology Cardiaque

L'effet de HALAVEN sur l'intervalle QTc a été évalué dans l'étiquette ouverte, incontrôlée, le multicentre, le bras simple a consacré le procès QT. Un total de 26 patients avec les tumeurs fermes a reçu 1.4 mg/m2 de HALAVEN les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. Un prolongement QTc retardé a été observé le Jour 8, sans prolongement observé le Jour 1. Le maximum signifie que le changement de QTcF de la ligne de base (l'intervalle de confiance supérieur de 95 %) était 11.4 (19.5) la milliseconde.

12.3 Pharmacokinetics

Le pharmacokinetics d'eribulin est linéaire avec une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 40 heures, un volume moyen de distribution de 43 L/m2 à 114 L/m2 et à autorisation moyenne de 1.16 L/hr/m2 à 2.42 L/hr/m2 sur la gamme de dose de 0.25 mg/m2 à 4.0 mg/m2. La protéine de plasma humaine se liant d'eribulin lors des concentrations de 100 ng/mL à 1 000 ng/mL varie de 49 % à 65 %. L'exposition d'Eribulin après le dosage multiple est comparable avec cela suite à une dose simple. Aucune accumulation d'eribulin n'est observée avec l'administration hebdomadaire.


Métabolisme

Eribulin inchangé était les espèces circulantes importantes dans le plasma suite à l'administration de 14C-eribulin aux patients. Les concentrations de métabolite ont représenté < 0.6 % de composé parental, en confirmant qu'il n'y a aucun métabolite humain important d'eribulin.

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) transforme négligeablement eribulin par métabolisme in vitro. Eribulin inhibe l'activité CYP3A4 dans le foie humain microsomes, mais il est improbable qu'eribulin augmente considérablement les niveaux de plasma de CYP3A4 substrates. Eribulin ne montre aucun potentiel d'induction pour CYP1A, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A dans hepatocytes humain primaire. Aucune inhibition significative de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP2E1 n'a été découverte avec les concentrations eribulin jusqu'à 5 M dans le foie humain mis en commun microsomes. Les études d'action réciproque de médicament in vitro indiquent qu'eribulin n'inhibe pas de médicaments qui sont substrates de ces enzymes et il est improbable qu'eribulin affecte des niveaux de plasma de médicaments qui sont substrates d'enzymes CYP. Eribulin est un substrate et un faible inhibiteur du médicament efflux le transporteur P-gp in vitro.


Élimination

Eribulin est éliminé essentiellement dans feces inchangé. Après l'administration de 14C-eribulin aux patients, environ 82 % de la dose ont été éliminés dans feces et 9 % dans l'urine. Eribulin inchangé a représenté environ 88 % et 91 % de la dose dans feces et urine, respectivement.


Les effets d'Âge, Sexe et Course

Basé sur une population pharmacokinetic l'analyse avec les données recueillies de 340 patients, sexe, course et âge n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur le PK d'eribulin.

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, mutagenesis, affaiblissement de fertilité

Les études de Carcinogenicity n'ont pas été conduites avec eribulin mesylate.

Eribulin mesylate n'était pas mutagenic dans les essais de mutation contraires bactériens in vitro (l'épreuve d'Ames). Eribulin mesylate était positif dans la souris lymphoma mutagenesis les essais et était clastogenic dans un dans l'essai de micronoyau de moelle osseuse de rat vivo.

Les effets de HALAVEN sur la fertilité humaine sont inconnus. Les études de fertilité n'ont pas été conduites avec eribulin mesylate dans les humains ou les animaux. Cependant, les conclusions noncliniques dans les études de toxicologie de rat et de chien de la dose répétée suggèrent que la fertilité mâle peut être compromise par le traitement avec eribulin mesylate. Les rats ont exposé la toxicité testicular (hypocellularity de l'épithélium seminiferous avec hypospermia/aspermia) suite au dosage avec eribulin mesylate à ou au-dessus 0.43 fois la dose humaine recommandée (mg/m2) donné une fois chaque semaine depuis 3 semaines, ou à ou au-dessus 0.21 fois la dose humaine recommandée (mg/m2) donné une fois chaque semaine pour 3 de 5 semaines, répétées pour 6 cycles. La toxicité de Testicular a été aussi observée dans les chiens donnés 0.64 fois la dose humaine recommandée (mg/m2) chaque semaine pour 3 de 5 semaines, répétées pour 6 cycles.

14 ÉTUDES CLINIQUES

L'étude 1 était l'étiquette ouverte, randomisée, le procès de multicentre de 762 patients avec le cancer du sein metastatic qui ont reçu au moins deux régimes chemotherapeutic pour le traitement de maladie metastatic et ont connu la progression de maladie au cours de 6 mois de leur dernier régime chemotherapeutic. Les patients étaient tenus de recevoir anthracycline-préalable et chimiothérapie taxane-fondée pour adjuvant ou maladie metastatic. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir HALAVEN (n=508) ou une thérapie d'agent simple choisie avant randomization (le bras de contrôle, n=254). Randomization était en couches par la région géographique, le statut de HER2/neu et l'exposition capecitabine préalable. HALAVEN a été administré à une dose de 1.4 mg/m2 les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours. Les patients HALAVEN-traités ont reçu une médiane de 5 cycles (la gamme : 1 à 23 cycles) de la thérapie. La thérapie de bras de contrôle s'est composée de la chimiothérapie de 97 % (26 % vinorelbine, 18 % gemcitabine, 18 % capecitabine, 16 % taxane, 9 % anthracycline, 10 % d'autre chimiothérapie) et la thérapie hormonale de 3 %. Le résultat d'efficacité principal était la survie totale.

Le patient démographique et les caractéristiques de ligne de base était comparable entre les bras de traitement. L'âge moyen était 55 (la gamme : 27 à 85 ans) et 92 % étaient Blancs. Soixante-quatre pour cent de patients ont été inscrits en Amérique du Nord / l'Europe/Australie de L'Ouest, 25 % en Europe de l'Est / la Russie et 11 % en Amérique latine / l'Afrique du Sud. Quatre-vingt-onze pour cent de patients avait une ligne de base le statut de performance d'ECOG de 0 ou 1. La tumeur les caractéristiques pronostiques, en incluant le statut de récepteur d'oestrogène (positif : 67 %, négatifs : 28 %), le statut de récepteur de progestérone (positif : 49 %, négatifs : 39 %), le statut de récepteur de HER2/neu (positif : 16 %, négatifs : 74 %), le triple statut négatif (ER-, PR-, HER2/neu-: 19 %), la présence de maladie viscérale (82 %, en incluant le foie de 60 % et le poumon de 38 %) et maladie d'os (61 %) et nombre de sites de métastases (plus grand que deux : 50 %), étaient semblables aussi dans les bras de contrôle et le HALAVEN. Les patients ont reçu une médiane de quatre régimes de chimiothérapie préalables dans les deux bras.

Dans l'Étude 1, une amélioration statistiquement significative de la survie totale a été observée dans les patients randomisés au bras HALAVEN comparé au bras de contrôle (voir la Table 3). Une analyse de survie actualisée, imprévue, conduite quand 77 % d'événements avaient été observés (voir la figure 1), était en harmonie avec l'analyse primaire. Dans les patients randomisés à HALAVEN, le taux de réponse objectif par les critères RECIST était 11 % (CI de 95 % : 8.6 %, 14.3 %) et la durée de réponse moyenne était 4.2 mois (CI de 95 % : 3.8, 5.0 mois).

La Comparaison de la table 3 de Survie Totale dans HALAVEN et Bras de Contrôle - l'Étude 1
Survie totale HALAVEN
(n=508)
Bras de contrôle
(n=254)
CI = intervalle de confiance
un Fondé sur le Barreur le modèle de hasards proportionnel en couches par la région géographique, le statut de HER2 et la thérapie capecitabine préalable.
b Fondé sur une épreuve de grade du rondin en couches par la région géographique, le statut de HER2 et la thérapie capecitabine préalable.
Analyse de survie primaire
   Nombre de morts 274 148
   La médiane, les mois (CI de 95 %) 13.1 (11.8, 14.3) 10.6 (9.3, 12.5)
   Le Rapport de hasard (CI de 95 %) a 0.81 (0.66, 0.99)
   P valueb 0.041
Analyse de survie actualisée
   Nombre de morts 386 203
   La médiane, les mois (CI de 95 %) 13.2 (12.1, 14.4) 10.6 (9.2, 12.0)

La figure 1 l'Analyse de Survie Totale Actualisée pour l'Étude 1

halaven-02

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

NDC 62856-389-01 Eribulin mesylate l'injection,  le millilitre de 1 mg/2, dans une fiole de l'utilisation simple. Une fiole par carton.

Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15 °-30°C (59 °-86°F). Ne pas geler. Conservez les fioles dans leurs cartons originaux.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Voir le fait d'Étiqueter Patient FDA-approuvé

  • Conseillez aux patients de contacter leur pourvoyeur de soins de santé pour une fièvre de 100.5°F ou les signes plus grands ou autres ou les symptômes d'infection tels que les fraîcheurs, la toux, ou le brûlage ou la douleur sur les mictions. [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)]
  • Conseillez aux femmes de potentiel d'accouchement d'éviter la grossesse et utiliser la contraception efficace pendant le traitement avec HALAVEN. [voir des Avertissements et des Précautions (5.3) et une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)]


Fabriqué par :
NerPharMa
Viale Pasteur, de 10 ans
20014, Nerviano
L'Italie

Distribué par :
Eisai Inc.
100 blvd Tice le Lac de Woodcliff, New Jersey 07677

RENSEIGNEMENTS PATIENTS

HALAVEN ™ (HAL-ih-ven)

(eribulin mesylate) l'Injection


Lisez cette brochure avant que vous commencez à recevoir HALAVEN et avant chaque injection. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux de votre condition médicale ou votre traitement.


Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de HALAVEN ?

Votre pourvoyeur de soins médicaux devrait faire des analyses de sang régulièrement pour vérifier vos décomptes de cellule de sang avant que vous recevez chaque dose de HALAVEN.

  • HALAVEN peut provoquer une diminution dans le comte de leucocyte (neutropenia). Cela peut vous faire mieux pour recevoir des infections sérieuses qui pourraient mener à mort. Vous pouvez avoir besoin du traitement à l'hôpital avec les médecines antibiotiques.
  • Appelez votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous développez n'importe lequel de ces symptômes d'infection pendant que vous recevez HALAVEN :
    • la fièvre (la température au-dessus 100.5°F)
    • fraîcheurs
    • toux
    • le brûlage ou la douleur quand vous urinez.
  • HALAVEN peut provoquer l'engourdissement, le fait de picoter, ou le fait de brûler dans vos mains et pieds (la neuropathie). Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez n'importe lequel de ces symptômes.

Voir "Quels sont des effets secondaires possibles de HALAVEN ?" pour plus de renseignements sur les effets secondaires.


Quel est HALAVEN ?

HALAVEN est une médecine de prescription utilisée pour traiter les gens avec le cancer du sein :

  • cela s'est étendu à d'autres parties de leur corps et
  • qui ont déjà reçu de certains types de médecines d'anticancer après que leur cancer du sein s'est étendu.


Que devrais-je dire à mon pourvoyeur de soins médicaux avant de recevoir HALAVEN ?

Avant que vous recevez HALAVEN, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous :

  • ayez le foie ou les problèmes du rein.
  • ayez des problèmes du cœur, en incluant un problème appelé "le long syndrome QT congénital."
  • sont
  • enceintes ou projettent de devenir enceintes. HALAVEN peut faire du mal à votre bébé à venir. La conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux des méthodes de contrôle des naissances pour prévenir la grossesse pendant que vous recevez HALAVEN. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous devenez enceintes ou croyez que vous êtes enceintes pendant que vous recevez HALAVEN
  • sont l'allaitement maternel ou projetant d'allaiter. On n'est pas connu si HALAVEN passe dans votre lait de poitrine. Vous et votre pourvoyeur de soins médicaux devriez décider si vous prendrez HALAVEN ou allaiterez. Vous ne devriez pas faire tous les deux.

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de non-prescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes.

Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste de vos médecines pour montrer à votre pourvoyeur de soins médicaux et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.


Comment recevrai-je HALAVEN ?

  • HALAVEN est injecté directement dans votre veine.
  • HALAVEN est donné dans "les cycles" de traitement, avec chaque cycle durant 21 jours.
  • Vous recevrez une injection 1 fois chaque semaine depuis deux semaines d'affilée (le jour 1 et le jour 8 d'un cycle de traitement).
  • Votre pourvoyeur de soins médicaux aurait besoin de diminuer votre dose de HALAVEN ou de changement combien de fois vous le recevez, selon vos résultats d'analyse de sang.


Quels sont les effets secondaires possibles de HALAVEN ?

HALAVEN peut provoquer des effets secondaires sérieux, en incluant :

  • Voir "Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de HALAVEN ?"
  • HALAVEN peut provoquer des changements dans votre battement de coeur (a appelé le prolongement QTc). Cela peut provoquer des battements de coeur irréguliers qui peuvent mener à mort. Votre pourvoyeur de soins médicaux décidera si vous avez besoin du coeur surveillant (l'électrocardiogramme ou ECG), ou les analyses de sang pendant votre traitement avec HALAVEN pour regarder pour ce problème.

Les effets secondaires les plus communs de HALAVEN incluent :

  • faiblesse ou fatigue
  • alopécie
  • nausée
  • constipation

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de n'importe quel effet secondaire qui vous tracasse ou cela ne part pas.

Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de HALAVEN. Pour plus de renseignements, demandez à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien.

Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à FDA à 1-800-FDA-1088.


Renseignements généraux sur HALAVEN

Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans une brochure d'information patiente. Cette brochure résume les renseignements les plus importants sur HALAVEN. Si vous voudriez plus de renseignements, conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou pourvoyeur de soins médicaux pour les renseignements sur HALAVEN qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Pour plus de renseignements, allez à www.HALAVEN.com ou appelez Eisai Inc à 1-877-873-4724.


Quels sont les ingrédients dans HALAVEN ?

Ingrédients actifs : eribulin mesylate

Ingrédients inactifs : éthanol, eau


Distribué par :
Eisai Inc.
100 blvd Tice le Lac de Woodcliff, New Jersey 07677


Si vous voudriez une brochure avec la plus grande imprimerie, contactez s'il vous plaît Eisai Inc à 1-877-873-4724.

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 0.5 mgs/millilitres

NDC 62856-389-01

Halaven
(eribulin mesylate) l'Injection
  Millilitre de 1 mg/2
(0.5 mgs/millilitres)
Pour l'Utilisation Intraveineuse

halaven-03

 


HALAVEN 
eribulin mesylate  injection
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)62856-389
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
ERIBULIN MESYLATE (ERIBULIN) ERIBULIN MESYLATE0.5 mg à 1 millilitre
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
ALCOOL 
EAU 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
162856-389-011 FIOLE Dans 1 CARTONcontient une FIOLE
12 millilitres Dans 1 FIOLECe paquet est contenu dans le CARTON (62856-389-01)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA20153215/11/2010

Étiqueteur - Eisai Inc. (831600833)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
NerPharMa srl338839192fabrication
Révisé : 11/2010Eisai Inc.