HEXALEN

HEXALEN -  capsule d'altretamine  
Eisai Inc.

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HEXALEN ®
(ALTRETAMINE) CAPSULES

50 mgs
RX Seulement

AVERTISSEMENTS

  1. HEXALEN ® les capsules devrait seulement être donné sous la surveillance d'un médecin connu dans l'utilisation d'agents antineoplastic.
  2. Les numérations globulaires périphériques devraient être contrôlées au moins mensuellement, avant l'initiation de chaque cours de HEXALEN ® les capsules et comme cliniquement indiqué (voir des Réactions Défavorables).
  3. À cause de la possibilité de HEXALEN ® neurotoxicity lié des capsules, l'examen neurologique devrait être exécuté régulièrement pendant HEXALEN ® l'administration de capsules (voir des Réactions Défavorables).

DESCRIPTION

HEXALEN ® (altretamine) les capsules, est cytotoxic synthétique antineoplastic s-triazine le dérivé. HEXALEN ® les capsules contiennent 50 mgs d'altretamine pour l'administration orale. Les ingrédients inertes incluent du lactose, anhydre et le calcium stearate. Altretamine, connu chimiquement comme N, N, N', N', N", N "-hexamethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine, a la formule structurelle suivante :

hexalen-01

Sa formule empirique est C9H18N6 avec un poids moléculaire de 210.28. Altretamine est une poudre cristalline blanche, fondant à 172 ± 1°C. Altretamine est pratiquement insoluble dans l'eau, mais est de plus en plus soluble à tél. 3 et ci-dessous.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le mécanisme précis par lequel HEXALEN ® les capsules exerce son effet cytotoxic est inconnu, bien qu'un certain nombre de possibilités théoriques aient été étudiées. Structurellement, HEXALEN ® les capsules ressemble à l'agent alkylating triethylenemelamine, les épreuves encore in vitro pour l'activité alkylating de HEXALEN ® les capsules et ses métabolites ont été négatives. HEXALEN ® les capsules a été démontré pour être efficace pour de certaines tumeurs ovariennes résistantes aux agents alkylating classiques. Le métabolisme d'altretamine est une exigence pour cytotoxicity. Monohydroxymethylmelamines synthétique et produits de métabolisme altretamine, in vitro et dans vivo, peuvent former des adduits de covalent avec les macromolécules de tissu en incluant l'ADN, mais la pertinence de ces réactions à l'activité d'antitumeur est inconnue.

HEXALEN ® les capsules est bien absorbé suite à l'administration orale dans les humains, mais subit demethylation rapide et étendu dans le foie, en produisant la variation dans les niveaux de plasma altretamine. Les principaux métabolites sont pentamethylmelamine et tetramethylmelamine.

Les études de Pharmacokinetic ont été exécutées dans un nombre limité de patients et devraient être considérées préliminaires. Après l'administration orale de HEXALEN ® les capsules à 11 patients avec le cancer ovarien avancé dans les doses de 120-300 mg/m2, les niveaux de plasma maximaux (comme mesuré par l'essai du gaz-chromatographic) ont été atteints entre 0.5 et 3 heures, variant de 0.2 à 20.8 mg/l. La demi-vie de la ß-phase d'élimination a varié de 4.7 à 10.2 heures. Altretamine et spectacle de métabolites se liant aux protéines de plasma. Les fractions libres d'altretamine, pentamethylmelamine et de tetramethylmelamine sont 6 %, 25 % et 50 %, respectivement.

Suite à l'administration orale de 14C-ring-labeled altretamine (4 mgs/kg), la récupération urinaire de radioactivité était 61 % à 24 heures et 90 % à 72 heures. Les métabolites urinaires humains étaient N-demethylated homologues d'altretamine avec <1 % a non transformé par métabolisme altretamine excrété à 24 heures.

Après intraperitoneal l'administration de 14C-ring-labeled altretamine aux souris, la distribution de tissu était rapide dans tous les organes, en atteignant un maximum à 30 minutes. Les organes excretory (le foie et le rein) et l'intestin grêle ont montré de hautes concentrations de radioactivité, alors que les concentrations relativement basses ont été trouvées dans d'autres organes, en incluant le cerveau.

Il n'y a eu aucune étude de pharmacokinetic formelle dans les patients avec la fonction hépatique et/ou rénale compromise, bien que HEXALEN ® les capsules ait été administré tant concurremment que suite aux médicaments nephrotoxic tels que cisplatin.

HEXALEN ® les capsules a été administré dans 4 doses divisées, avec les repas et à l'heure du coucher, bien qu'il n'y ait aucune donnée pharmacokinetic sur ce programme, ni renseignements des études d'action réciproque formelles de l'effet de nourriture sur son bioavailability ou pharmacokinetics.

Dans deux études dans les patients avec le cancer ovarien persistant ou périodique suite au traitement de la première ligne avec cisplatin et/ou combinaisons basées sur l'agent alkylating, HEXALEN ® les capsules a été administré comme un agent simple depuis 14 ou 21 jours d'un cycle de 28 jours. Dans les 51 patients avec la maladie mesurable ou evaluable, il y avait 6 réponses complètes cliniques, 1 pathologic la réponse complète et 2 réponses partielles pour un taux de réponse total de 18 %. La durée de ces réponses a varié de 2 mois dans un patient avec une masse pelvienne palpable à 36 mois dans un patient qui a accompli un pathologic la réponse complète. Dans certains patients, la régression de tumeur a été associée à l'amélioration du statut de performance et des symptômes.

INDICATIONS et USAGE

HEXALEN ® (altretamine) les capsules est indiqué pour l'utilisation comme un agent simple dans le traitement palliatif de patients avec le cancer ovarien persistant ou périodique suite à la thérapie de la première ligne avec un cisplatin et/ou une combinaison basée sur l'agent alkylating.

CONTRE-INDICATIONS

HEXALEN ® les capsules est contre-indiqué dans les patients qui y ont montré l'hypersensibilité. HEXALEN ® les capsules ne devrait pas être employé dans les patients avec le fait de préexister à la dépression de moelle osseuse sévère ou à la toxicité neurologique sévère. HEXALEN ® les capsules a été administré en toute tranquillité, cependant, aux patients a prétraité lourdement avec cisplatin et/ou agents alkylating, en incluant des patients avec le fait de préexister cisplatin les neuropathies. La surveillance prudente de fonction neurologique dans ces patients est essentielle.

AVERTISSEMENTS

Voir des Avertissements boxés.

L'administration simultanée de HEXALEN ® les capsules et les antidépresseurs de la monoamine oxidase (MAO) la classe d'inhibiteur peut provoquer orthostatic sévère hypotension. On a annoncé que quatre patients, partout dans 60 ans d'âge, avaient connu hypotension symptomatique après 4 à 7 jours de thérapie d'élément avec HEXALEN ® les inhibiteurs de MAO et les capsules.

HEXALEN ® les capsules fait léger modérer myelosuppression et neurotoxicity. Les numérations globulaires et un examen neurologique devraient être exécutés avant l'initiation de chaque cours de thérapie et de la dose de HEXALEN ® les capsules réglées comme cliniquement indiqué (voir le Dosage et l'administration).

Grossesse : Catégorie D

On a montré que HEXALEN ® les capsules est embryotoxic et teratogenic dans les rats et les lapins quand donné aux doses 2 et 10 fois la dose humaine. HEXALEN ® les capsules peut causer des pertes foetales quand administré à une femme enceinte. Si HEXALEN ® les capsules est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant le médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. On devrait conseiller aux femmes de potentiel d'accouchement d'éviter de devenir enceinte.

PRÉCAUTIONS

Général

L'examen neurologique devrait être exécuté régulièrement (voir des Réactions Défavorables).

Essais de laboratoire

Les numérations globulaires périphériques devraient être contrôlées au moins mensuellement, avant l'initiation de chaque cours de HEXALEN ® les capsules et comme cliniquement indiqué (voir des Réactions Défavorables).

Actions réciproques de médicament

L'administration simultanée de HEXALEN ® les capsules et les antidépresseurs de la classe d'inhibiteur de MAO peut provoquer orthostatic sévère hypotension (voir la section d'Avertissements). Cimetidine, un inhibiteur de métabolisme de médicament microsomal, a augmenté la demi-vie d'altretamine et la toxicité dans un modèle de rat.

Les données d'un procès randomisé de HEXALEN ® les capsules et cisplatin plus ou moins pyridoxine dans le cancer ovarien ont indiqué que pyridoxine a réduit de façon significative neurotoxicity; cependant, il a affecté défavorablement la durée de réponse suggérant que pyridoxine ne doive pas être administré avec HEXALEN ® les capsules et/ou cisplatin (1).

Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité

Le potentiel cancérigène de HEXALEN ® les capsules n'a pas été étudié dans les animaux, mais on a montré que les médicaments avec les mécanismes semblables d'action sont cancérigènes. HEXALEN ® les capsules était faiblement mutagenic quand évalué dans l'effort TA100 de Salmonella typhimurium. HEXALEN ® les capsules administrées aux rats 14 jours avant de se reproduire à travers la période de gestation n'avaient aucun effet néfaste sur la fertilité, mais ont diminué la survie post-natale à 120 mg/m2/day et étaient embryocidal à 240 mg/m2/day. L'administration de 120 mg/m2/day HEXALEN ® les capsules aux rats masculins depuis 60 jours avant de s'accoupler avait pour résultat l'atrophie de testicular, la fertilité réduite et un effet mutagenic mortel dominant possible. Les rats masculins ont traité avec HEXALEN ® les capsules à 450 mg/m2/day depuis 10 jours avaient diminué spermatogenesis, atrophie de testicules, vésicules séminales et prostate ventrale.

Grossesse

Catégorie de grossesse D : voir la section d'Avertissements.

Mères infirmières

On n'est pas connu si altretamine est excrété dans le lait humain. Puisqu'il y a une possibilité de toxicité dans les bébés infirmiers secondaires à HEXALEN ® le traitement de capsules de la mère, on recommande que l'alimentation de poitrine soit arrêtée si la mère est traitée HEXALEN ® les capsules.

Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de HEXALEN ® les capsules chez les enfants n'ont pas été établies.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Gastrointestinal

Avec la haute dose continue tous les jours HEXALEN ® les capsules, la nausée et le vomissement de commencement graduel se produisent fréquemment. Bien que dans la plupart des cas ces symptômes soient contrôlables avec les antiémétiques, par moments la sévérité exige HEXALEN ® la réduction de dose de capsules ou, rarement, la cessation de HEXALEN ® la thérapie de capsules. Dans quelques cas, une tolérance de ces symptômes se développe après plusieurs semaines de thérapie. L'incidence et la sévérité de nausée et de vomissement sont réduites avec l'administration de la dose modérée de HEXALEN ® les capsules. Dans 2 études cliniques de l'agent simple HEXALEN ® les capsules utilisant une dose modérée, intermittente et un programme, seulement 1 patient (1 %) a arrêté HEXALEN ® les capsules en raison de la nausée sévère et du vomissement.

Neurotoxicity

La neuropathie périphérique et les symptômes de système nerveux central (les désordres d'humeur, les désordres de conscience, ataxie, vertige, vertige) ont été annoncés. Ils se produiront mieux dans les patients recevant la haute dose continue tous les jours HEXALEN ® (altretamine) les capsules que la dose modérée HEXALEN ® les capsules administrées sur un programme intermittent. On a annoncé que la toxicité neurologique est réversible quand la thérapie est arrêtée. Les données d'un procès randomisé de HEXALEN ® les capsules et cisplatin plus ou moins pyridoxine dans le cancer ovarien ont indiqué que pyridoxine a réduit de façon significative neurotoxicity; cependant, il a affecté défavorablement la durée de réponse suggérant que pyridoxine ne doive pas être administré avec HEXALEN ® les capsules et/ou cisplatin (1).

Hematologic

HEXALEN ® les capsules fait léger modérer myelosuppression lié de la dose. Leukopenia au-dessous de 3000 WBC/mm3 s'est produit dans <15 % de patients sur une variété de régimes de dose intermittents ou continus. Moins de 1 % avait leukopenia au-dessous de 1000 WBC/mm3. Thrombocytopenia au-dessous de 50 000 platelets/mm3 a été vu dans <10 % de patients. Quand donné dans les doses de 8-12 mgs/kg/jours sur un cours de 21 jours, les nadirs de leucocyte et de comtes de plaquette ont été atteints par 3-4 semaines et les comtes normaux ont été retrouvés par 6 semaines. Avec l'administration continue aux doses de 6-8 mgs/kg/jours, les nadirs sont atteints dans 6-8 semaines (la médiane).

Les données dans la table suivante sont basées sur l'expérience de 76 patients avec le cancer ovarien a traité auparavant avec un régime de combinaison cisplatin-fondé qui a reçu l'agent simple HEXALEN ® les capsules. Dans une étude, HEXALEN ® les capsules, 260 mg/m2/day, a été administré depuis 14 jours d'un cycle de 28 jours. Dans une autre étude, HEXALEN ® les capsules, 6-8 mgs/kg/jours, a été administré depuis 21 jours d'un cycle de 28 jours.

LES EXPÉRIENCES DÉFAVORABLES DANS 76 PATIENTS CANCÉREUX OVARIENS AUPARAVANT TRAITÉS RECEVANT L'AGENT SIMPLE HEXALEN ® LES CAPSULES
Expériences défavorables % Patients
Gastrointestinal
Nausée et Vomissement
    Léger pour Se modérer
    Sévère
Phosphatase Alcalin augmenté

33    
       32
     1
9     
Neurologique
Neuropathie Sensorielle périphérique
    Léger
    Modéré à Sévère
Anorexie et Fatigue
Saisies

31    
       22
     9
1     
1     
Hematologic
Leukopenia
    WBC 2000-2999/mm3
    WBC <2000/mm3
Thrombocytopenia
    Plaquettes 75,000-99,000/mm3
    Plaquettes <75,000/mm3
Anémie
    Léger
    Modéré à Sévère

5     
     4
     1
9     
     6
     3
33    
       20
       13
Rénal
Sérum Creatinine 1.6-3.75 mg/dl
PETIT PAIN
     % de 25-40 mgs
     % de 41-60 mgs
    > % de 60 mgs

7     
9     
     5
     3
     1

Les renseignements de réaction défavorables supplémentaires sont disponibles de 13 agent simple altretamine des études (le total de 1014 patients) conduit sous les auspices de l'Institut de Cancer national. Les patients traités avaient une variété de tumeurs et on a prétraité lourdement beaucoup avec d'autres chimiothérapies; la plupart de ces procès ont utilisé des doses quotidiennes hautes, continues d'altretamine (612 mgs/kg/jours). En général, les expériences de réaction défavorables étaient semblables dans les deux procès décrits au-dessus. La toxicité supplémentaire, pas a annoncé dans la susdite table, a inclus la toxicité hépatique, les rougeurs de peau, pruritus et l'alopécie, chacun se produisant dans <1 % de patients.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage aigu dans les humains n'a été décrit. La dose LD50 orale dans les rats était 1050 mgs/kg et 437 mgs/kg dans les souris.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

HEXALEN ® les capsules est administré oralement. On calcule des doses sur la base de la région de surface de corps.

HEXALEN ® les capsules peut être administré depuis 14 ou 21 jours consécutifs dans un cycle de 28 jours à une dose de 260 mg/m2/day. La dose quotidienne totale devrait être donnée comme 4 doses orales divisées après les repas et à l'heure du coucher. Il n'y a aucun renseignement pharmacokinetic soutenant ce régime de dosage et l'effet de nourriture sur HEXALEN ® les capsules bioavailability ou pharmacokinetics n'a pas été évalué.

HEXALEN ® les capsules devrait être temporairement arrêté (depuis 14 jours ou plus long) et recommencé par la suite à 200 mg/m2/day pour n'importe laquelle des situations suivantes :
  1) L'intolérance de Gastrointestinal peu réceptive aux mesures symptomatiques;
  2) La numération globulaire blanche <2000/mm3 ou le comte de granulocyte <1000/mm3;
  3) Comte de plaquette <75,000/mm3;
  4) Neurotoxicity progressif.

Si les symptômes neurologiques manquent de se stabiliser sur le programme de dose réduit, HEXALEN ® les capsules devrait être arrêté indéfiniment.

Les procédures pour la manipulation convenable et la disposition de médicaments d'anticancer devraient être considérées. Plusieurs directives sur ce sujet ont été publiées (2-9). Il n'y a aucun accord général que toutes les procédures recommandées dans les directives sont nécessaires ou appropriées.

COMMENT FOURNI

HEXALEN ® (altretamine) les capsules est disponible dans les capsules de gélatine claires, dures de 50 mgs imprimées avec l'inscription suivante :
USB 001.

Bouteilles de 100 capsules
(NDC 62856-001-10)

Le magasin jusqu'à 25°C (77°F); les excursions permises à 15 ° à 30°C (59 ° à 86°F).

RÉFÉRENCES

  1. PH de Wiernik, et autres Hexamethylmelamine et Bas ou la Dose Modérée Cisplatin Avec ou Sans Pyridoxine pour le Traitement de Carcinome Ovarien Avancé : Une Étude du Groupe d'Oncology Coopératif de L'est. Le Cancer Investit. 1992; 10 (1) : 1-9.
  2. ONS Comité de Pratique Clinique. Les Directives de Chimiothérapie de cancer et les Recommandations pour la Pratique. Pittsburgh, Papa : Oncology Société Infirmière; 1999:32-41.
  3. Le Département américain de santé et de Services Humains. Les recommandations pour la Manipulation Sûre de Parenteral Antineoplastic Drugs. Courant continu de Washington : la Division de Sécurité, les Instituts nationaux de santé; publication de Service de Santé publique de 1983 NIH 83-2621.
  4. Conseil d'AMA des Affaires Scientifiques. Directives pour Handling Parenteral Antineoplastics. JAMA. 1985; 253:1590-1591.
  5. Commission d'Étude nationale sur l'Exposition Cytotoxic. Recommandations pour Handling Cytotoxic Agents. Boston, Massachusetts : Disponible de Louis P. Jeffrey, le Président, la Commission d'Étude nationale sur l'Exposition de Cytotoxic, Collège de Massachusetts de Pharmacie et Sciences de santé Alliées, 179 Avenue Longwood, Boston, Massachusetts 02115; 1987.
  6. Société Oncological Clinique de l'Australie : les Directives et les Recommandations pour la Manipulation Sûre d'Agents Antineoplastic. Med J l'Australie. 1983; 1:426-428.
  7. Jones RB, Franc R, la Masse T. Manipulation sûre d'Agents Chemotherapeutic : Un Rapport du Mont Sinai le Centre Médical. Cancer de CA J Clin. 1983; 33:258-263.
  8. Société américaine de Pharmaciens d'Hôpital. ASHP le Communiqué d'Assistance Technique de la Manipulation de Cytotoxic et de Médicaments Dangereux. L'Am J Hosp Pharm. 1990; 47:1033-1049.
  9. Directives de Pratique de Travail d'OSHA. Le contrôle de l'Exposition du Métier aux Médicaments Dangereux. L'Am J la santé Syst Pharm. 1996; 53:1669-1685.

HEXALEN ® (altretamine) les capsules est une marque inscrite d'Eisai Inc.


Fabriqué par :
AAIPharma Inc.
Wilmington, 28405 nord

Fabriqué pour :
Eisai Inc.
Le Lac de Woodcliff, New Jersey 07677

Pour l'appel d'Investigations Médical : 1-877-873-4724

Mai de 2009 de Date de révision

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

NDC 62856-001-10

HEXALEN ®
altretamine
Capsules
50 mgs
100 CAPSULES
Rx seulement

hexalen-02

 


HEXALEN 
altretamine  capsule
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)62856-001
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
ALTRETAMINE (ALTRETAMINE) ALTRETAMINE50 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
LACTOSE 
CALCIUM STEARATE 
Caractéristiques de produit
Couleurblanc (clair) Score aucun score
FormeCAPSULE (CAPSULE) Grandeur3 millimètres
GoûtCode d'empreinte USB; 001
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
162856-001-10100 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA01992626/12/1990

Étiqueteur - Eisai Inc. (831600833)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Société de Services d'AAIPharma.832395235fabrication
Révisé : 05/2009Eisai Inc.