officiel du gouvernement du NigerDOXIL
DOXIL - l'injection d'hydrochlorure de doxorubicin, la suspension, liposomal
Centocor Ortho Biotech Products, MICROSILLON
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
AVERTISSEMENT : LES RÉACTIONS D'INJECTION, MYELOSUPPRESSION, CARDIOTOXICITY, L'AFFAIBLISSEMENT DE FOIE, LA SUBSTITUTION ACCIDENTELLE
- 1.
- L'utilisation de DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) peut mener à la toxicité cardiaque. Le dommage de Myocardial peut mener à l'arrêt du coeur congestive et peut se produire puisque la dose cumulative totale de doxorubicin HCl s'approche de 550 mg/m2. Dans une étude clinique dans les patients avec le cancer du sein avancé, 250 patients ont reçu DOXIL à une dose de départ de 50 mg/m2 toutes les 4 semaines. À toutes les doses anthracycline cumulatives entre 450–500 mg/m2 ou entre 500–550 mg/m2, le risque de toxicité cardiaque pour les patients a traité avec DOXIL était 11 %. L'utilisation préalable d'autre anthracyclines ou d'anthracenediones devrait être incluse dans les calculs de dosage cumulatif total. La toxicité cardiaque peut se produire aussi aux doses cumulatives inférieures dans les patients avec l'irradiation mediastinal préalable ou qui reçoivent la thérapie cyclophosphamide simultanée [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].
- 2.
- Les réactions liées de l'injection aiguës en incluant, mais non limité à, le fait de rougir, l'essoufflement, l'enflure du visage, le mal de tête, les fraîcheurs, le mal de dos, la contraction dans la poitrine ou la gorge, et/ou hypotension se sont produites dans jusqu'à 10 % de patients a traité avec DOXIL. Dans la plupart des patients, ces réactions résolvent sur le cours de plusieurs heures à un jour dès que l'injection est terminée. Dans certains patients, la réaction a résolu avec le fait de ralentir du taux d'injection. Sérieux et les réactions d'injection allergic/anaphylactoid-like quelquefois très graves ou fatales ont été annoncés. Les médications pour traiter de telles réactions, aussi bien qu'un équipement d'urgence, devraient être disponibles pour l'utilisation immédiate. DOXIL devrait être administré à un taux initial de 1 mg/minute pour minimiser le risque de réactions d'injection [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
- 3.
- Myelosuppression sévère peut se produire [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].
- 4.
- Le dosage devrait être réduit dans les patients avec la fonction hépatique diminuée [voir le Dosage et l'administration (2.6) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6)].
- 5.
- La substitution accidentelle de DOXIL pour doxorubicin HCl a eu pour résultat des effets secondaires sévères. DOXIL ne devrait pas être substitué à doxorubicin HCl sur un mg par base de mg [voir le Dosage et l'administration (2.1)].
1 INDICATIONS ET USAGE
1.1 Cancer ovarien
DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) est indiqué pour le traitement de patients avec le cancer ovarien dont la maladie a progressé ou s'est reproduite après la chimiothérapie basée sur le platine.
1.2 Le Sarcome de Kaposi lié du SIDA
DOXIL est indiqué pour le traitement du sarcome de Kaposi lié du SIDA dans les patients après l'échec de chimiothérapie systémique préalable ou d'intolérance à une telle thérapie.
1.3 Myeloma Multiple
DOXIL dans la combinaison avec bortezomib est indiqué pour le traitement de patients avec myeloma multiple qui n'ont pas reçu auparavant bortezomib et ont reçu au moins une thérapie préalable.
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 L'usage et l'administration des Précautions
Liposomal encapsulation peut affecter considérablement les propriétés fonctionnelles d'un médicament par rapport à ceux du médicament non renfermé. NE SUBSTITUEZ PAS donc un médicament à l'autre.
N'administrez pas comme une injection de bol alimentaire ou une solution non diluée. L'injection rapide peut augmenter le risque de réactions liées de l'injection [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]. DOXIL ne doit pas être donné par la route intramusculaire ou sous-cutanée.
Jusqu'à ce que les données de compatibilité spécifiques ne soient disponibles, on ne recommande pas que DOXIL soient mélangés avec d'autres médicaments.
DOXIL devrait être considéré un irritant et les précautions devraient être prises pour éviter extravasation. Avec l'administration intraveineuse de DOXIL, extravasation peut se produire avec ou sans un accompagnement la sensation mordante ou brûlante, même si le sang revient bien sur l'aspiration de l'aiguille d'injection. S'il en est tels les signes ou les symptômes d'extravasation se sont produits, l'injection devrait être immédiatement terminée et recommencée dans une autre veine. L'application de glace sur le site d'extravasation depuis environ 30 minutes peut être utile dans le fait de soulager la réaction locale.
2.2 Patients Avec le Cancer Ovarien
DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) devrait être administré intraveineusement à une dose de 50 mg/m2 (doxorubicin HCl équivalent) à un taux initial de 1 mg/minute pour minimiser le risque de réactions d'injection. Si aucune réaction défavorable liée de l'injection n'est observée, le taux d'injection peut être augmenté pour accomplir l'administration du médicament plus d'une heure. Le patient devrait être dosé une fois toutes les 4 semaines, car aussi longtemps que le patient ne fait pas des progrès, ne fait aucune preuve de cardiotoxicity [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)] et continue à tolérer le traitement. Un minimum de 4 cours est recommandé parce que le temps moyen à la réponse dans les essais cliniques était 4 mois. Pour diriger des réactions défavorables telles que le syndrome du pied de mains (HFS), stomatitis, ou la toxicité hematologic les doses peuvent être retardées ou réduites [voir le Dosage et l'administration (2.5)]. Le prétraitement avec ou l'utilisation d'élément d'antiémétiques devraient être considérés.
2.3 Patients Avec le Sarcome de Kaposi lié du SIDA
DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) devrait être administré intraveineusement à une dose de 20 mg/m2 (doxorubicin HCl équivalent). Un taux initial de 1 mg/minute devrait être utilisé pour minimiser le risque de réactions liées de l'injection. Si aucune réaction défavorable liée de l'injection n'est observée, le taux d'injection devrait être augmenté pour accomplir l'administration du médicament plus d'une heure. La dose devrait être répétée une fois toutes les trois semaines, car aussi longtemps que les patients répondent de manière satisfaisante et tolèrent le traitement.
2.4 Patients Avec Myeloma Multiple
Bortezomib est administré à une dose de 1.3 mg/m2 comme le bol alimentaire intraveineux les jours 1, 4, 8 et 11, toutes les trois semaines. DOXIL 30 mg/m2 devrait être administré comme une injection intraveineuse 1-hr le jour 4 suite à bortezomib. Avec la première dose DOXIL, un taux initial de 1 mg/minute devrait être utilisé pour minimiser le risque de réactions liées de l'injection. Si aucune réaction défavorable liée de l'injection n'est observée, le taux d'injection devrait être augmenté pour accomplir l'administration du médicament plus d'une heure. Les patients peuvent être traités pour jusqu'à 8 cycles jusqu'à la progression de maladie ou l'occurrence de toxicité inacceptable.
2.5 Directives de Modification de dose
DOXIL expose pharmacokinetics non linéaire à 50 mg/m2; donc, les adaptations de dose peuvent avoir pour résultat un plus grand changement non-proportionnel dans la concentration de plasma et l'exposition au médicament [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].
Les patients devraient être soigneusement contrôlés pour la toxicité. Les réactions défavorables, telles que HFS, hematologic la toxicité et stomatitis peuvent être dirigées par les retards de dose et les adaptations. Suite à la première apparence d'une Qualité 2 ou les plus hautes réactions défavorables, le dosage devrait être réglé ou retardé comme décrit dans les tables suivantes. Dès que la dose a été réduite, elle ne devrait pas être augmentée à un temps dernier.
Directives de Modification de Dose recommandées
| Qualité de toxicité | Adaptation de dose |
|---|---|
| 1 (erythema léger, enflure, ou desquamation pas interférant des activités quotidiennes) | La redose à moins que le patient n'ait connu la Qualité précédente 3 ou 4 HFS. Si c'est le cas, retardez jusqu'à 2 semaines et dose de diminution de 25 %. Revenez à l'intervalle de dose original. |
| 2 (erythema, desquamation, ou gonflant le fait d'interférer, mais le fait de ne pas exclure des activités physiques normales; les petites ampoules ou les ulcérations moins de 2 centimètres dans le diamètre) | Le retard dosant jusqu'à 2 semaines ou jusqu'à ne résolu à la Qualité 0–1. Si après 2 semaines n'est là aucune résolution, DOXIL devrait être arrêté. Si résolu à la Qualité 0–1 au cours de 2 semaines et il n'y a aucune Qualité préalable 3–4 HFS, continue le traitement à la dose précédente et revient à l'intervalle de dose original. Si le patient a connu la Qualité précédente 3–4 toxicité, continuez le traitement avec une réduction de dose de 25 % et revenez à l'intervalle de dose original. |
| 3 (le fait de cloquer, l'ulcération, ou le fait de se gonfler interférant de la promenade à pied ou les activités quotidiennes normales; ne peut pas porter des vêtements réguliers) | Le retard dosant jusqu'à 2 semaines ou jusqu'à ne résolu à la Qualité 0–1. La dose de diminution de 25 % et le retour à l'intervalle de dose original. Si après 2 semaines n'est là aucune résolution, DOXIL devrait être arrêté. |
| 4 (diffusez-vous ou le processus local provoquant des complications infectieuses, ou un lit l'état monté ou l'hospitalisation) | Le retard dosant jusqu'à 2 semaines ou jusqu'à ne résolu à la Qualité 0–1. La dose de diminution de 25 % et le retour à l'intervalle de dose original. Si après 2 semaines n'est là aucune résolution, DOXIL devrait être arrêté. |
| Qualité | ANC | Plaquettes | Modification |
|---|---|---|---|
| 1 | 1,500 – 1 900 | 75,000 – 150 000 | Traitement de CV sans réduction de dose |
| 2 | 1,000 – <1 500 | 50,000 – <75 000 | Attendez jusqu'à ANC ≥ 1 500 et les plaquettes ≥ 75 000; redose sans réduction de dose |
| 3 | 500 – 999 | 25,000 – <50 000 | Attendez jusqu'à ANC ≥ 1 500 et les plaquettes ≥ 75 000; redose sans réduction de dose |
| 4 | <500 | <25 000 | Attendez jusqu'à ANC ≥ 1 500 et les plaquettes ≥ 75 000; la redose à la réduction de dose de 25 % ou continue la pleine dose avec le soutien de cytokine |
| Qualité de toxicité | Adaptation de dose |
|---|---|
| 1 (les ulcères sans peine, erythema, ou léger douloureux) | La redose à moins que le patient n'ait connu la Qualité précédente 3 ou 4 toxicité. Si c'est le cas, retardez jusqu'à 2 semaines et dose de diminution de 25 %. Revenez à l'intervalle de dose original. |
| 2 (erythema pénible, oedème, ou ulcères, mais peuvent manger) | Le retard dosant jusqu'à 2 semaines ou jusqu'à ne résolu à la Qualité 0–1. Si après 2 semaines n'est là aucune résolution, DOXIL devrait être arrêté. Si résolu à la Qualité 0–1 au cours de 2 semaines et il n'y avait aucune Qualité préalable 3–4 stomatitis, continuez le traitement à la dose précédente et revenez à l'intervalle de dose original. Si le patient a connu la Qualité précédente 3–4 toxicité, continuez le traitement avec une réduction de dose de 25 % et revenez à l'intervalle de dose original. |
| 3 (erythema pénible, oedème, ou ulcères et ne peuvent pas manger) | Le retard dosant jusqu'à 2 semaines ou jusqu'à ne résolu à la Qualité 0–1. La dose de diminution de 25 % et le retour à l'intervalle de dose original. Si après 2 semaines n'est là aucune résolution, DOXIL devrait être arrêté. |
| 4 (exige parenteral ou soutien entérique) | Le retard dosant jusqu'à 2 semaines ou jusqu'à ne résolu à la Qualité 0–1. La dose de diminution de 25 % et le retour à l'intervalle de dose original DOXIL. Si après 2 semaines n'est là aucune résolution, DOXIL devrait être arrêté. |
Myeloma Multiple
Pour les patients traités DOXIL dans la combinaison avec bortezomib qui connaissent le syndrome du pied de mains ou stomatitis, la dose DOXIL devrait être modifié comme décrit dans les Tables 1 et 3 au-dessus. La table 4 décrit des adaptations de dosage pour DOXIL et thérapie de combinaison bortezomib. Pour le dosage de bortezomib et les adaptations de dosage, voir le fabricant prescrire des renseignements.
| Statut patient | DOXIL | bortezomib |
|---|---|---|
| La fièvre 38°C et ANC <1,000/mm3 | Ne dosez pas ce cycle si avant le Jour 4; si après le Jour 4, réduisez la dose suivante de 25 %. | Réduisez la dose suivante de 25 % |
| N'importe quel jour d'administration de médicament après le Jour 1 de chaque cycle : Le comte de plaquette <25,000/mm3 l'Hémoglobine <8g/dL ANC <500/mm3 | Ne dosez pas ce cycle si avant le Jour 4; si après que le Jour 4 réduit la dose suivante de 25 % dans les cycles suivants si bortezomib est réduit pour la toxicité hematologic. | Ne dosez pas; si 2 ou plus doses ne sont pas données dans un cycle, réduisent la dose de 25 % dans les cycles suivants. |
| La qualité 3 ou 4 médicament non-hematologic a rattaché la toxicité | Ne dosez pas jusqu'à ne récupéré à la Qualité <2 et réduisez la dose de 25 % pour toutes les doses ultérieures. | Ne dosez pas jusqu'à ne récupéré à la Qualité <2 et réduisez la dose de 25 % pour toutes les doses ultérieures. |
| Douleur névropathique ou neuropathie périphérique | Aucune adaptation de dosage. | Voir le fabricant bortezomib prescrire des renseignements pour les adaptations de dosage dans les patients avec la douleur névropathique. |
2.6 Patients Avec la Fonction Hépatique Diminuée
L'expérience clinique limitée existe dans le fait de traiter des patients avec l'affaiblissement hépatique avec DOXIL. Basé sur l'expérience avec doxorubicin HCl, on recommande que le dosage DOXIL soit réduit si le bilirubin est élevé comme suit : le sérum bilirubin 1.2 à 3.0 mg/dL - donne ½ dose normale; le sérum bilirubin> 3 mg/dL - donne ¼ dose normale.
Aucun renseignement, en incluant des adaptations de dosage, n'est disponible pour les patients avec myeloma multiple avec l'affaiblissement hépatique.
2.7 Préparation pour l'administration Intraveineuse
Chaque fiole de 10 millilitres contient 20 mgs doxorubicin HCl lors d'une concentration de 2 mgs/millilitres.
Chaque fiole de 30 millilitres contient 50 mgs doxorubicin HCl lors d'une concentration de 2 mgs/millilitres.
Les doses de DOXIL jusqu'à 90 mgs doivent être diluées à 250 millilitres d'Injection de Dextrose de 5 %, USP avant l'administration. Les doses excédant 90 mgs devraient être diluées à 500 millilitres d'Injection de Dextrose de 5 %, USP avant l'administration. La technique aseptique doit être sévèrement observée depuis aucun agent de conservation ou agent bacteriostatic est présent dans DOXIL. DOXIL dilué devrait être frigorifié à 2°C à 8°C (36°F à 46°F) et administré au cours de 24 heures.
N'utilisez pas avec les filtres dans la ligne.
Ne vous mélangez pas avec d'autres médicaments.
N'utilisez avec aucun diluant autre que l'Injection de Dextrose de 5 %.
N'utilisez pas de réactif bacteriostatic, tel que l'alcool de benzyl.
DOXIL n'est pas une solution claire, mais une dispersion liposomal translucide, rouge.
Les produits de médicament de Parenteral devraient être inspectés visuellement pour l'affaire de particulate et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient permettent. N'utilisez pas si une affaire précipitée ou étrangère est présente.
On devrait éviter le fait de rougir rapide de la ligne d'injection.
2.8 La procédure pour la Manipulation Convenable et la Disposition
La prudence devrait être exercée dans la manipulation et la préparation de DOXIL.
L'utilisation de gants est exigée.
Si DOXIL entre en possession du contact avec la peau ou mucosa, lavez-vous immédiatement tout à fait avec le savon et l'eau.
DOXIL devrait être considéré un irritant et les précautions devraient être prises pour éviter extravasation. Avec l'administration intraveineuse de DOXIL, extravasation peut se produire avec ou sans un accompagnement la sensation mordante ou brûlante, même si le sang revient bien sur l'aspiration de l'aiguille d'injection. S'il en est tels les signes ou les symptômes d'extravasation se sont produits, l'injection devrait être immédiatement terminée et recommencée dans une autre veine. DOXIL ne doit pas être donné par la route intramusculaire ou sous-cutanée.
DOXIL devrait être manipulé et disposé dans une manière en harmonie avec d'autres médicaments d'anticancer. Plusieurs directives sur ce sujet existent [voir des Références (15)].
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
- Le 45 tours de millilitre de 20 mgs/10 utilise la fiole
- Le 45 tours de millilitre de 50 mgs/30 utilise la fiole
4 CONTRE-INDICATIONS
DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) est contre-indiqué dans les patients qui ont une histoire de réactions d'hypersensibilité à une formulation conventionnelle de doxorubicin HCl ou les composantes de DOXIL [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)].
DOXIL est contre-indiqué dans les mères infirmières [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3)].
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Toxicité cardiaque
On doit prêter l'attention spéciale au risque de dommage de myocardial des doses cumulatives de doxorubicin HCl. Aigu est parti l'échec ventricular peut se produire avec doxorubicin, particulièrement dans les patients qui ont reçu un dosage cumulatif total de doxorubicin le fait d'excéder la limite actuellement recommandée de 550 mg/m2. Plus bas (400 mg/m2) les doses ont l'air de provoquer l'arrêt du coeur dans les patients qui ont reçu la radiothérapie à la région mediastinal ou à la thérapie d'élément avec d'autre potentiellement cardiotoxic les agents tels que cyclophosphamide.
L'utilisation préalable d'autre anthracyclines ou d'anthracenodiones devrait être incluse dans les calculs de dosage cumulatif total. On peut rencontrer l'arrêt du coeur de Congestive ou cardiomyopathy après la cessation de thérapie anthracycline. Les patients avec une histoire de maladie cardiovasculaire devraient être administrés DOXIL seulement quand l'avantage potentiel de traitement emporte sur le risque.
La fonction cardiaque devrait être soigneusement contrôlée dans les patients a traité avec DOXIL. L'épreuve la plus définitive pour anthracycline myocardial la blessure est la biopsie endomyocardial. D'autres méthodes, telles qu'echocardiography ou scanners de radionucléide multigated, ont été utilisées pour contrôler la fonction cardiaque pendant la thérapie anthracycline. N'importe laquelle de ces méthodes devrait être employée pour surveiller la toxicité cardiaque potentielle dans les patients a traité avec DOXIL. Si ces résultats d'essai indiquent la blessure cardiaque possible associée à la thérapie DOXIL, l'avantage de thérapie continuée doit être soigneusement pesé contre le risque de blessure myocardial.
Dans une étude clinique dans les patients avec le cancer du sein avancé, 250 patients ont reçu DOXIL à la dose de départ de 50 mg/m2 toutes les 4 semaines. À toutes les doses anthracycline cumulatives entre 450–500 mg/m2, ou entre 500–550 mg/m2, le risque de toxicité cardiaque pour les patients a traité avec DOXIL était 11 %. Dans cette étude, cardiotoxicity a été défini comme une diminution de> 20 % de la ligne de base si le fait de se reposer est parti la fraction d'éjection ventricular (LVEF) est restée dans la gamme normale, ou une diminution de> 10 % si LVEF se reposant est devenu anormal (moins que la limite inférieure institutionnelle de normaux). Les données sur la fraction d'éjection ventricular gauche (LVEF) ont défini cardiotoxicity et l'arrêt du coeur congestive (CHF) sont dans la table ci-dessous.
| DOXIL (n=250) | |
|---|---|
| Les patients qui Cardiotoxicity Développé (LVEF Défini) | 10 |
| Cardiotoxicity (Avec les Signes & les Symptômes de CHF) | 0 |
| Cardiotoxicity (aucun Signe & Symptômes de CHF) | 10 |
| Les patients Avec les Signes et les Symptômes de CHF Seulement | 2 |
Dans l'étude de myeloma multiple randomisée, l'incidence d'événements d'arrêt du coeur (ventricular le dysfonctionnement, l'échec cardiaque, le droit ventricular l'échec, congestive l'échec cardiaque, l'échec cardiaque chronique, l'oedème pulmonaire aigu et l'oedème pulmonaire) était semblable dans le groupe DOXIL+bortezomib et le groupe de monothérapie bortezomib, 3 % dans chaque groupe. La diminution de LVEF a été définie comme une diminution absolue de 15 % sur la ligne de base ou une diminution de 5 % au-dessous de la limite inférieure institutionnelle de normaux. Basé sur cette définition, 25 patients dans le bras bortezomib (8 %) et 42 patients dans le DOXIL + bortezomib le bras (13 %) ont connu une réduction de LVEF.
5.2 Réactions d'injection
Les réactions liées de l'injection aiguës ont été annoncées dans 7.1 % de patients a traité avec DOXIL dans l'étude de cancer ovarienne randomisée. Ces réactions ont été caractérisées par un ou plus de symptômes suivants : le fait de rougir, l'essoufflement, l'enflure du visage, le mal de tête, les fraîcheurs, la douleur de poitrine, le mal de dos, la contraction dans la poitrine et la gorge, la fièvre, tachycardia, pruritus, les rougeurs, cyanosis, la syncope, bronchospasm, l'asthme, apnea et hypotension. Dans la plupart des patients, ces réactions résolvent sur le cours de plusieurs heures à un jour dès que l'injection est terminée. Dans certains patients, la réaction a résolu quand le taux d'injection a été ralenti. Dans cette étude, deux patients ont traité avec DOXIL (0.8 %) arrêtés en raison des réactions liées de l'injection. Dans les études cliniques, six patients avec le sarcome de Kaposi lié du SIDA (0.9 %) et 13 patients de tumeur solides (de 1.7 %) ont arrêté la thérapie DOXIL à cause des réactions liées de l'injection.
Sérieux et les réactions d'injection allergic/anaphylactoid-like quelquefois très graves ou fatales ont été annoncés. Les médications pour traiter de telles réactions, aussi bien qu'un équipement d'urgence, devraient être disponibles pour l'utilisation immédiate.
La majorité d'événements liés de l'injection s'est produite pendant la première injection. Les réactions semblables n'ont pas été annoncées avec doxorubicin conventionnel et ils représentent vraisemblablement une réaction au DOXIL liposomes ou à une de ses composantes de surface.
Le taux initial d'injection devrait être 1 mg/minute pour aider à minimiser le risque de réactions d'injection [voir le Dosage et l'administration (2)].
5.3 Myelosuppression
À cause du potentiel pour la suppression de moelle osseuse, la surveillance de hematologic prudente est exigée pendant l'utilisation de DOXIL, en incluant le leucocyte, neutrophil, les comtes de plaquette et Hgb/Hct. Avec le programme de dosage recommandé, leukopenia est transitoire d'habitude. La toxicité de Hematologic peut exiger la réduction de dose ou s'attarder ou la suspension de thérapie DOXIL. Myelosuppression sévère persistant peut avoir pour résultat la superinfection, neutropenic la fièvre, ou l'hémorragie. Le développement de septicité dans le cadre de neutropenia a eu pour résultat la cessation de traitement et, les cas rares, la mort.
DOXIL peut potentiate la toxicité d'autres thérapies d'anticancer. En particulier, la toxicité de hematologic peut être plus sévère quand DOXIL est administré dans la combinaison avec d'autres agents cette suppression de moelle osseuse de cause.
Dans les patients avec le cancer ovarien rechuté, myelosuppression était modéré généralement et réversible. Dans les trois études du bras simple, l'anémie était la réaction défavorable hematologic la plus commune (52.6 %), suivis par leukopenia (WBC <4 000 mm3; 42.2 %), thrombocytopenia (24.2 %) et neutropenia (ANC <1 000; 19.0 %). Dans l'étude randomisée, l'anémie était la réaction défavorable hematologic la plus commune (40.2 %), suivis par leukopenia (WBC <4 000 mm3; 36.8 %), neutropenia (ANC <1 000; 35.1 %) et thrombocytopenia (13.0 %) [voir des Réactions Défavorables (6.2)].
Dans les patients avec le cancer ovarien rechuté, 4.6 % ont reçu G-CSF (ou GM-CSF) pour soutenir leurs numérations globulaires [voir le Dosage et les administrations (2.5)].
Pour les patients avec le sarcome de Kaposi lié du SIDA qui présentent souvent la ligne de base myelosuppression en raison de tels facteurs que leur VIH les médications d'élément ou de maladie, myelosuppression ont l'air d'être la réaction défavorable limitant la dose à la dose recommandée de 20 mg/m2 [voir des Réactions Défavorables (6.2)]. Leukopenia est la réaction défavorable la plus commune connue dans cette population; l'anémie et thrombocytopenia peuvent aussi être attendus. La septicité s'est produite dans 5 % de patients; pour 0.7 % de patients l'événement a été considéré peut-être ou s'est entendu probablement à DOXIL. Onze patients (1.6 %) l'étude arrêtée à cause de la suppression de moelle osseuse ou de neutropenia.
La table 10 présente des données sur myelosuppression dans les patients avec myeloma multiple recevant DOXIL et bortezomib dans la combinaison [voient des Réactions Défavorables (6.2)].
5.4 Syndrome du pied de mains (HFS)
Dans l'étude de cancer ovarienne randomisée, 50.6 % de patients ont traité avec DOXIL à 50 mg/m2 toutes les 4 semaines a connu HFS (a développé des éruptions de peau palmar-plantar caractérisées en se gonflant, une douleur, erythema et, pour certains patients, desquamation de la peau sur les mains et les pieds), avec 23.8 % des patients signalant la Qualité de HFS 3 ou 4 événements. Dix sujets (4.2 %) le traitement arrêté en raison de HFS ou d'autre toxicité de peau. Les qualités de toxicité de HFS sont décrites au-dessus [voir des définitions de qualités HFS dans le Dosage et l'administration (2.5)].
Parmi 705 patients avec le sarcome de Kaposi lié du SIDA traité DOXIL à 20 mg/m2 toutes les 2 semaines, 24 (3.4 %) a développé HFS, avec 3 fait d'arrêter (de 0.9 %).
Dans l'étude de myeloma multiple randomisée, 19 % de patients ont traité avec DOXIL à 30 mg/m2 toutes les trois semaines a connu HFS.
HFS était généralement observé après 2 ou 3 cycles de traitement, mais peut se produire plus tôt. Dans la plupart des patients la réaction est légère et résout dans une à deux semaines pour que le retard prolongé de thérapie n'ait pas besoin de se produire. Cependant, la modification de dose peut être tenue de se débrouiller HFS [voient le Dosage et l'administration (2.5)]. La réaction peut être sévère et débilitante dans certains patients et peut exiger la cessation de traitement.
5.5 Réaction de Rappel de radiation
Souvenez-vous que la réaction s'est produite avec l'administration DOXIL après la radiothérapie.
5.6 Mortalité foetale
Catégorie de grossesse D
DOXIL peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Si DOXIL doit être utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte pendant la thérapie, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. Si la grossesse se produit dans quelques premiers mois suite au traitement avec DOXIL, la demi-vie prolongée du médicament doit être considérée. On devrait conseiller aux femmes de potentiel d'accouchement d'éviter la grossesse pendant le traitement avec Doxil. [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].
5.7 Toxicité Potentiation
Le doxorubicin dans DOXIL peut potentiate la toxicité d'autres thérapies d'anticancer. L'exacerbation de cystite hemorrhagic cyclophosphamide-incitée et l'amélioration du hepatotoxicity de 6-mercaptopurine ont été annoncées avec la formulation conventionnelle de doxorubicin HCl. On a annoncé que la toxicité incitée à la radiation au myocardium, mucosae, la peau et le foie est augmentée par l'administration de doxorubicin HCl.
5.8 Surveillance : Essais de laboratoire
Les numérations globulaires complètes, en incluant des comtes de plaquette, devraient être obtenues fréquemment et au minimum avant chaque dose de DOXIL [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
6.1 Profil de Réactions dans l'ensemble Défavorable
Les réactions défavorables suivantes sont discutées plus en détail dans d'autres sections du fait d'étiqueter.
- La Toxicité cardiaque [voit des Avertissements et des Précautions (5.1)]
- Les réactions d'injection [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)]
- Myelosuppression [voient des Avertissements et des Précautions (5.3)]
- Le syndrome du pied de mains [voit des Avertissements et des Précautions (5.4)]
Les réactions défavorables les plus communes observées avec DOXIL sont asthenia, fatigue, fièvre, nausée, stomatitis, vomissement, diarrhée, constipation, anorexie, syndrome du pied de mains, rougeurs et neutropenia, thrombocytopenia et anémie.
Les réactions défavorables sérieuses les plus communes observées avec DOXIL sont décrites dans la Section 6.2.
Les données de sécurité décrites reflètent ci-dessous l'exposition à DOXIL en 1310 les patients en incluant : 239 patients avec le cancer ovarien, 753 patients avec le sarcome de Kaposi lié du SIDA et 318 patients avec myeloma multiple [voient des Réactions Défavorables dans les Essais cliniques (6.2)].
6.2 Réactions défavorables dans les Essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux sur d'autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Les tables suivantes présentent des réactions défavorables des essais cliniques de DOXIL dans le cancer ovarien et le sarcome de Kaposi lié du SIDA.
Patients Avec le Cancer Ovarien
Les données de sécurité décrites sont ci-dessous de 239 patients avec le cancer ovarien a traité avec DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) à 50 mg/m2 une fois toutes les 4 semaines pour un minimum de 4 cours dans un randomisé, un multicentre, une étude de l'étiquette ouverte. Dans cette étude, les patients ont reçu DOXIL pour un nombre moyen de 98.0 jours (la gamme 1–785 jours). La population a fait les études était 27–87 ans d'âge, Caucasien de 91 %, Hispano-Américain Noir et de 3 % de 6 % et d'autre.
La table 6 présente les réactions défavorables hematologic de l'étude randomisée de DOXIL comparé à topotecan.
| Patients de DOXIL (n = 239) | Patients de Topotecan (n = 235) | |
|---|---|---|
| Neutropenia | ||
| 500 – <1000/mm3 | 19 (7.9 %) | 33 (14.0 %) |
| <500/mm3 | 10 (4.2 %) | 146 (62.1 %) |
| Anémie | ||
| 6.5 – <8 g/dL | 13 (5.4 %) | 59 (25.1 %) |
| <6.5 g/dL | 1 (0.4 %) | 10 (4.3 %) |
| Thrombocytopenia | ||
| 10,000 – <50,000/mm3 | 3 (1.3 %) | 40 (17.0 %) |
| <10,000/mm3 | 0 (0.0 %) | 40 (17.0 %) |
La table 7 présente un profil comparatif des réactions défavorables non-hematologic de l'étude randomisée de DOXIL comparé à topotecan.
| Non-Hematologic Réaction défavorable 10 % ou Plus grand | DOXIL (%) traité (n = 239) | Topotecan (%) traité (n =235) | ||
|---|---|---|---|---|
| Toutes les qualités | Qualités 3–4 | Toutes les qualités | Qualités 3–4 | |
| Corps dans l'ensemble | ||||
| Asthenia | 40.2 | 7.1 | 51.5 | 8.1 |
| Fièvre | 21.3 | 0.8 | 30.6 | 5.5 |
| Désordre Membraneux muqueux | 14.2 | 3.8 | 3.4 | 0 |
| Mal de dos | 11.7 | 1.7 | 10.2 | 0.9 |
| Infection | 11.7 | 2.1 | 6.4 | 0.9 |
| Mal de tête | 10.5 | 0.8 | 14.9 | 0 |
| Digestif | ||||
| Nausée | 46.0 | 5.4 | 63.0 | 8.1 |
| Stomatitis | 41.4 | 8.3 | 15.3 | 0.4 |
| Vomissement | 32.6 | 7.9 | 43.8 | 9.8 |
| Diarrhée | 20.9 | 2.5 | 34.9 | 4.2 |
| Anorexie | 20.1 | 2.5 | 21.7 | 1.3 |
| Dyspepsie | 12.1 | 0.8 | 14.0 | 0 |
| Nerveux | ||||
| Vertige | 4.2 | 0 | 10.2 | 0 |
| Respiratoire | ||||
| Pharyngite | 15.9 | 0 | 17.9 | 0.4 |
| Dyspnée | 15.1 | 4.1 | 23.4 | 4.3 |
| La toux a augmenté | 9.6 | 0 | 11.5 | 0 |
| Peau et Appendices | ||||
| Syndrome du pied de mains | 50.6 | 23.8 | 0.9 | 0 |
| Rougeurs | 28.5 | 4.2 | 12.3 | 0.4 |
| Alopécie | 19.2 | N/A | 52.3 | N/A |
Les réactions défavorables supplémentaires suivantes (pas dans la table) ont été observées dans les patients avec le cancer ovarien avec les doses administrées toutes les quatre semaines.
L'incidence 1 % à 10 %
Cardiovasculaire : vasodilation, tachycardia, profondément thrombophlebitis, hypotension, arrêt cardiaque.
Digestif : moniliasis oral, ulcération de bouche, esophagitis, dysphagia, saignement rectal, ileus.
Hemic et Lymphatique : ecchymosis.
Du métabolisme et Nutritif : la déshydratation, la perte de poids, hyperbilirubinemia, hypokalemia, hypercalcemia, hyponatremia.
Nerveux : la somnolence, le vertige, la dépression.
Respiratoire : rhinitis, pneumonie, sinusite, epistaxis.
Peau et Appendices : pruritus, la décoloration de peau, vesiculobullous les rougeurs, maculopapular les rougeurs, exfoliative la dermatite, l'herpès zoster, sèchent la peau, le simplex d'herpès, la dermatite fongique, furunculosis, l'acné.
Sentiments spéciaux : la conjonctivite, la perversion de goût, sèche des yeux.
Urinaire : l'infection d'étendue urinaire, hematuria, moniliasis vaginal.
Patients Avec le Sarcome de Kaposi lié du SIDA
Les données de sécurité sont basées ci-dessous sur l'expérience a annoncé dans 753 patients avec le sarcome de Kaposi lié du SIDA inscrit à quatre études. L'âge moyen de la population était 38.7 ans (la gamme 24–70 ans), qui était le mâle de 99 %, la femelle de 1 %, le Caucasien de 88 %, l'Hispano-Américain de 6 %, le Noir de 4 % et 2 % Asian/other/unknown. On a traité la majorité de patients avec 20 mg/m2 de DOXIL toutes les deux à trois semaines. Le temps moyen sur l'étude était 127 jours et a varié de 1 à 811 jours. La dose cumulative moyenne était 120 mg/m2 et a varié de 3.3 à 798.6 mg/m2. Vingt-six patients (3.0 %) ont reçu des doses cumulatives de plus grands que 450 mg/m2.
De ces 753 patients, 61.2 % ont été considérés le pauvre risque pour le fardeau de tumeur KS, les pauvres de 91.5 % pour le système immunitaire et 46.9 % pour la maladie systémique; 36.2 % étaient le pauvre risque pour toutes les trois catégories. Le comte de CD4 moyen de patients était 21.0 cells/mm3, avec 50.8 % de patients ayant moins de 50 cells/mm3. Le comte de neutrophil absolu moyen lors de l'entrée d'étude était environ 3 000 cells/mm3.
Les patients ont reçu une variété de potentiellement myelotoxic les médicaments dans la combinaison avec DOXIL. Des 693 patients avec les renseignements de médication d'élément, 58.7 % étaient sur une ou plusieurs médications antiretroviral; les patients de 34.9 % étaient sur zidovudine (AZT), 20.8 % sur didanosine (ddI), 16.5 % sur zalcitabine (ddC) et 9.5 % sur stavudine (D4T). Un total de patients de 85.1 % était sur la prophylaxie PCP, la plupart (54.4 %) sur sulfamethoxazole/trimethoprim. Quatre-vingt-cinq pour cent de patients recevaient des médications antifongiques, essentiellement fluconazole (75.8 %). Soixante-douze pour cent de patients recevait antivirals, 56.3 % acyclovir, 29 % ganciclovir et 16 % foscarnet. En plus, les patients de 47.8 % ont reçu des facteurs stimulants de la colonie (sargramostim/filgrastim) autrefois pendant leur cours de traitement.
Les réactions défavorables menées à la cessation de traitement dans 5 % de patients avec le SIDA ont rattaché le sarcome de Kaposi. Ceux qui ont fait la suppression de moelle osseuse ainsi incluse, les réactions défavorables cardiaques, les réactions liées de l'injection, toxoplasmosis, HFS, la pneumonie, la toux/dyspnée, la fatigue, neuritis optique, la progression d'une tumeur non-KS, une allergie à la pénicilline et ont non spécifié des raisons.
| Patients Avec le Sarcome de Kaposi lié du SIDA Réfractaire ou Intolérant (n = 74) | Patients totaux Avec lié du SIDA Le Sarcome de Kaposi (n = 720) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Neutropenia | |||||
| <1000/mm3 | 34 | (45.9 %) | 352 | (48.9 %) | |
| <500/mm3 | 8 | (10.8 %) | 96 | (13.3 %) | |
| Anémie | |||||
| <10 g/dL | 43 | (58.1 %) | 399 | (55.4 %) | |
| <8 g/dL | 12 | (16.2 %) | 131 | (18.2 %) | |
| Thrombocytopenia | |||||
| <150,000/mm3 | 45 | (60.8 %) | 439 | (60.9 %) | |
| <25,000/mm3 | 1 | (1.4 %) | 30 | (4.2 %) | |
| Réactions défavorables | Patients Avec le Sarcome de Kaposi lié du SIDA Réfractaire ou Intolérant (n = 77) | Patients totaux Avec lié du SIDA Le Sarcome de Kaposi (n = 705) | ||
|---|---|---|---|---|
| Nausée | 14 | (18.2 %) | 119 | (16.9 %) |
| Asthenia | 5 | (6.5 %) | 70 | (9.9 %) |
| Fièvre | 6 | (7.8 %) | 64 | (9.1 %) |
| Alopécie | 7 | (9.1 %) | 63 | (8.9 %) |
| Augmentation de Phosphatase Alcaline | 1 | (1.3 %) | 55 | (7.8 %) |
| Vomissement | 6 | (7.8 %) | 55 | (7.8 %) |
| Diarrhée | 4 | (5.2 %) | 55 | (7.8 %) |
| Stomatitis | 4 | (5.2 %) | 48 | (6.8 %) |
| Moniliasis Oral | 1 | (1.3 %) | 39 | (5.5 %) |
Les supplémentaires suivants (pas dans la table) les réactions défavorables ont été observés dans les patients avec le sarcome de Kaposi lié du SIDA.
L'incidence 1 % à 5 %
Corps dans l'ensemble : le mal de tête, le mal de dos, l'infection, la réaction allergique, les fraîcheurs.
Cardiovasculaire : la douleur de poitrine, hypotension, tachycardia.
Cutané : le simplex d'herpès, les rougeurs, en ayant des démangeaisons.
Digestif : l'ulcération de bouche, l'anorexie, dysphagia.
Du métabolisme et Nutritif : l'augmentation de SGPT, la perte de poids, hyperbilirubinemia.
D'autre : la dyspnée, la pneumonie, le vertige, la somnolence.
Incidence moins de 1 %
Corps Dans l'ensemble : la septicité, moniliasis, cryptococcosis.
Cardiovasculaire : thrombophlebitis, cardiomyopathy, la palpitation, empaquettent le bloc de branche, congestive l'arrêt du coeur, l'arrestation du cœur, la thrombose, ventricular arrhythmia.
Digestif : hépatite.
Désordres du métabolisme et Nutritifs : déshydratation
Respiratoire : toussez l'augmentation, la pharyngite.
Peau et Appendices : les rougeurs de maculopapular, l'herpès zoster.
Sentiments spéciaux : perversion de goût, conjonctivite.
Patients Avec Myeloma Multiple
Les données de sécurité sont ci-dessous de 318 patients a traité avec DOXIL (30 mg/m2 comme une injection i.v. 1-hr) administré le jour 4 suite à bortezomib (1.3 mg/m2 i.v. le bol alimentaire les jours 1, 4, 8 et 11) toutes les trois semaines, dans un randomisé, l'étiquette ouverte, une étude de multicentre. Dans cette étude, on a traité des patients dans le DOXIL + bortezomib le groupe de combinaison pour un nombre moyen de 138 jours (la gamme 21–410 jours). La population était 28–85 ans d'âge, mâle de 58 %, femelle de 42 %, Caucasien de 90 %, asiatique Noir et de 4 % de 6 % et d'autre. La table 10 énumère des réactions défavorables a annoncé à 10 % ou plus de patients ont traité avec DOXIL dans la combinaison avec bortezomib pour myeloma multiple.
| Réaction défavorable | DOXIL + bortezomib (n=318) | Bortezomib (n=318) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| N'importe quel (%) | Qualité 3 | Qualité 4 | N'importe quel (%) | Qualité 3 | Qualité 4 | |
| ||||||
| Sang et désordres de système lymphatiques | ||||||
| Neutropenia | 36 | 22 | 10 | 22 | 11 | 5 |
| Thrombocytopenia | 33 | 11 | 13 | 28 | 9 | 8 |
| Anémie | 25 | 7 | 2 | 21 | 8 | 2 |
| Désordres généraux et conditions de site d'administration | ||||||
| Fatigue | 36 | 6 | 1 | 28 | 3 | 0 |
| Pyrexia | 31 | 1 | 0 | 22 | 1 | 0 |
| Asthenia | 22 | 6 | 0 | 18 | 4 | 0 |
| Désordres de Gastrointestinal | ||||||
| Nausée | 48 | 3 | 0 | 40 | 1 | 0 |
| Diarrhée | 46 | 7 | 0 | 39 | 5 | 0 |
| Vomissement | 32 | 4 | 0 | 22 | 1 | 0 |
| Constipation | 31 | 1 | 0 | 31 | 1 | 0 |
| Mucositis/Stomatitis | 20 | 2 | 0 | 5 | <1 | 0 |
| Douleur abdominale | 11 | 1 | 0 | 8 | 1 | 0 |
| Infections et infestations | ||||||
| Herpès zoster | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
| Simplex d'herpès | 10 | 0 | 0 | 6 | 1 | 0 |
| Enquêtes | ||||||
| Le poids a diminué | 12 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| Métabolisme et désordres Nutritifs | ||||||
| Anorexie | 19 | 2 | 0 | 14 | <1 | 0 |
| Désordres de système nerveux | ||||||
| Neuropathy* Périphérique | 42 | 7 | <1 | 45 | 10 | 1 |
| Névralgie | 17 | 3 | 0 | 20 | 4 | 1 |
| Paresthesia/dysesthesia | 13 | <1 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal | ||||||
| Toux | 18 | 0 | 0 | 12 | 0 | 0 |
| Peau et désordres de tissu sous-cutanés | ||||||
| Rougeurs † | 22 | 1 | 0 | 18 | 1 | 0 |
| Syndrome du pied de mains | 19 | 6 | 0 | <1 | 0 | 0 |
6.3 Expérience du Marketing de poste
Les réactions défavorables supplémentaires suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation d'approbation post de DOXIL. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.
Musculoskeletal et Désordres de Tissu conjonctif : cas rares de spasmes de muscle.
Désordres respiratoires, Thoraciques et Mediastinal : les cas rares d'embolie pulmonaire (dans certains cas fatal).
Désordres de Hematologic : la leucémie myelogenous aiguë secondaire avec et sans résultat fatal a été annoncée dans les patients dont le traitement a inclus DOXIL.
Peau et désordres de tissu sous-cutanés : les cas rares d'erythema multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et toxine epidermal necrolysis ont été annoncés.
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
Aucune étude d'action réciproque de médicament formelle n'a été conduite avec DOXIL. DOXIL peut communiquer avec les médicaments connus communiquer avec la formulation conventionnelle de doxorubicin HCl.
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
La Catégorie de grossesse D [voit des Avertissements et des Précautions (5.6)].
DOXIL est embryotoxic aux doses de 1 mg/kg/jour dans les rats et est embryotoxic et l'abortif à 0.5 mgs/kg/jours dans les lapins (les deux doses sont d'un huitième la 50 dose humaine mg/m2 sur une base mg/m2). Embryotoxicity a été caractérisé par les morts foetales de l'embryon augmentées et a réduit des grandeurs de détritus vivantes.
8.3 Mères infirmières
On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments, en incluant anthracyclines, sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de DOXIL, les mères devraient arrêter des soins infirmiers avant de prendre ce médicament.
8.4 Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de DOXIL dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.
8.5 Utilisation gériatrique
Des patients traités DOXIL dans l'étude de cancer ovarienne randomisée, 34.7 % (n=83) étaient 65 ans d'âge ou plus vieux pendant que 7.9 % (n=19) étaient 75 ans d'âge ou plus vieux. Des 318 patients traités DOXIL dans la combinaison avec bortezomib pour myeloma multiple, 37 % étaient 65 ans d'âge ou plus vieil et 8 % étaient 75 ans d'âge ou plus vieux. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces patients et patients plus jeunes.
8.6 Affaiblissement hépatique
Le pharmacokinetics de DOXIL n'a pas été suffisamment évalué dans les patients avec l'affaiblissement hépatique. Doxorubicin est éliminé dans la grande partie par le foie. Ainsi, le dosage de DOXIL devrait être réduit dans les patients avec la fonction hépatique diminuée [voir le Dosage et l'administration (2.6)].
Avant l'administration DOXIL, l'évaluation de fonction hépatique est recommandée en utilisant des essais de laboratoire cliniques conventionnels tels que SGOT, SGPT, phosphatase alcalin et bilirubin [voient le Dosage et l'administration (2.6)].
10 SURDOSAGE
Le surdosage aigu avec doxorubicin HCl provoque des augmentations dans mucositis, leucopenia et thrombocytopenia.
Le traitement de surdosage aigu se compose du traitement de sévèrement myelosuppressed le patient avec l'hospitalisation, les antibiotiques, la plaquette et les transfusions sanguines granulocyte et le traitement symptomatique de mucositis.
11 DESCRIPTION
DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) est l'hydrochlorure doxorubicin (HCl) renfermé dans la DISCRÉTION ® liposomes pour l'administration intraveineuse.
Doxorubicin est un anthracycline topoisomerase l'inhibiteur isolé de Streptomyces peucetius var. caesius.
Doxorubicin HCl, qui est le nom établi pour (8S, les ANNÉES 10)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy--L-lyxo-hexopyranosyl) oxy] -8-glycolyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12-naphthacenedione l'hydrochlorure, a la structure suivante :
La formule moléculaire du médicament est C27 H29 NO11 • HCl; son poids moléculaire est 579.99.
DOXIL est fourni comme une dispersion liposomal stérile, translucide, rouge dans le verre de 10 millilitres ou de 30 millilitres, les fioles d'utilisation simples. Chaque fiole contient 20 mgs ou 50 mgs doxorubicin HCl lors d'une concentration de 2 mgs/millilitres et d'un pH de 6.5. La DISCRÉTION ® liposome les transporteurs est composée de N-(carbonyl-methoxypolyethylene le glycol 2000) -1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine le sel de sodium (MPEG-DSPE), 3.19 mgs/millilitres; complètement le soja de hydrogenated phosphatidylcholine (HSPC), 9.58 mgs/millilitres; et le cholestérol, 3.19 mgs/millilitres. Chaque millilitre contient aussi le sulfate d'ammonium, environ 2 mgs; histidine comme un tampon; hydroxyde de sodium et/ou d'acide chlorhydrique pour le contrôle de ph; et le saccharose pour maintenir isotonicity. Plus grand que 90 % du médicament est renfermé dans la DISCRÉTION ® liposomes.
MPEG-DSPE a la formule structurelle suivante :
n = ca. 45
HSPC a la formule structurelle suivante :
le m, n = 14 ou 16
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
L'ingrédient actif de DOXIL est doxorubicin HCl. On croit que le mécanisme d'action de doxorubicin HCl est rattaché à sa capacité d'attacher l'ADN et inhiber la synthèse d'acide nucléique. Les études de structure de cellule ont démontré la pénétration de cellule rapide et perinuclear chromatin l'inhibition se liant, rapide d'activité mitotic et synthèse d'acide nucléique et induction de mutagenesis et d'égarements chromosomal.
DOXIL est doxorubicin HCl renfermé dans la DISCRÉTION circulant longtemps ® liposomes. Liposomes sont des vésicules microscopiques composées d'un phospholipid bilayer qui sont capables de renfermer des médicaments actifs. La DISCRÉTION ® liposomes de DOXIL est formulée avec le glycol methoxypolyethylene attaché à la surface (MPEG), un processus appelait souvent pegylation, pour protéger liposomes de la détection par le système phagocyte mononucléaire (les DÉPUTÉS) et augmenter le temps de circulation sanguine.
La représentation d'une DISCRÉTION ® liposome :
LA DISCRÉTION ® liposomes a une demi-vie d'environ 55 heures dans les humains. Ils sont fermes dans le sang et la mesure directe de liposomal doxorubicin montre qu'au moins 90 % du médicament (l'essai utilisé ne peut pas quantifier doxorubicin libre de moins de 5-10 %) restent liposome-renfermés pendant la circulation.
Il est hypothétique cela à cause de leur petite taille (ca. 100 nm) et la persistance dans la circulation, les pegylated DOXIL liposomes sont capables de pénétrer le changé et vasculature souvent compromis de tumeurs. Cette hypothèse est soutenue par les études en utilisant colloidal la DISCRÉTION contenant l'or ® liposomes, qui peut être visualisé au microscope. L'évidence de pénétration de DISCRÉTION ® liposomes des vaisseaux sanguins et leur entrée et l'accumulation dans les tumeurs a été vue dans les souris avec les tumeurs de carcinome de côlon C-26 et dans les souris transgenic avec les lésions semblables au sarcome de Kaposi. Une fois la DISCRÉTION ® liposomes distribuent au compartiment de tissu, doxorubicin renfermé HCl devient disponible. On ne comprend pas le mécanisme exact de libération.
12.3 Pharmacokinetics
Le plasma pharmacokinetics de DOXIL a été évalué dans 42 patients avec le sarcome de Kaposi lié du SIDA (KS) qui a reçu des doses simples de 10 ou 20 mg/m2 administrés par une injection de 30 minutes. Vingt-trois de ces patients ont reçu des doses simples de tant 10 et 20 mg/m2 avec une période de fiasco de 3 semaines entre les doses. Les valeurs de paramètre pharmacokinetic de DOXIL, donné pour le total doxorubicin (surtout liposomally attaché), sont présentées dans la Table 11.
| Dose | ||
|---|---|---|
| Paramètre (unités) | 10 mg/m2 | 20 mg/m2 |
| N = 23 Voulez dire ± Erreur Standard | ||
| Concentration de Plasma maximale (µg/mL) | 4.12 ± 0.215 | 8.34 ± 0.49 |
| Autorisation de plasma (L/h/m2) | 0.056 ± 0.01 | 0.041 ± 0.004 |
| Tenez le Volume d'État de Distribution (L/m2) | 2.83 ± 0.145 | 2.72 ± 0.120 |
| AUC (µg/mL∙h) | 277 ± 32.9 | 590 ± 58.7 |
| Première Demi-vie de la Phase (λ1) (h) | 4.7 ± 1.1 | 5.2 ± 1.4 |
| Deuxième Demi-vie de la Phase (λ1) (h) | 52.3 ± 5.6 | 55.0 ± 4.8 |
DOXIL a affiché pharmacokinetics linéaire sur la gamme de 10 à 20 mg/m2. La disposition s'est produite dans deux phases après l'administration de DOXIL, avec une première phase relativement courte (≈ 5 heures) et une deuxième phase prolongée (≈ 55 heures) qui a représenté la majorité de la région sous la courbe (AUC).
On annonce que le pharmacokinetics de DOXIL à une 50 dose mg/m2 est non linéaire. À cette dose, on s'attend à ce qu'à la demi-vie d'élimination de DOXIL soit plus longue et l'autorisation plus bas comparée à une 20 dose mg/m2. On s'attend ainsi à ce qu'à l'exposition (AUC) soit plus que proportionnelle à une 50 dose mg/m2 par rapport aux doses inférieures.
Distribution :
À la différence du pharmacokinetics de doxorubicin, qui affiche un grand volume de distribution, variant de 700 à 1100 L/m2, le petit volume public ferme de distribution de DOXIL montre que DOXIL est confiné surtout au volume liquide vasculaire. La protéine de plasma se liant de DOXIL n'a pas été déterminée; la protéine de plasma se liant de doxorubicin est environ 70 %.
Métabolisme :
Doxorubicinol, le métabolite important de doxorubicin, a été découvert aux niveaux très bas (la gamme : de 0.8 à 26.2 ng/mL) dans le plasma de patients qui ont reçu 10 ou 20 mg/m2 DOXIL.
Excrétion :
L'autorisation de plasma de DOXIL était lente, avec une valeur d'autorisation moyenne de 0.041 L/h/m2 à une dose de 20 mg/m2. C'est à la différence de doxorubicin, qui affiche une valeur d'autorisation de plasma variant de 24 à 35 L/h/m2.
À cause de son autorisation plus lente, l'AUC de DOXIL, en représentant essentiellement la circulation de doxorubicin liposome-renfermé, est environ deux à trois ordres de grandeur plus grands que l'AUC pour une dose semblable de doxorubicin conventionnel HCl comme annoncé dans la littérature.
Populations spéciales :
Les pharmacokinetics de DOXIL n'ont pas été séparément évalués dans les femmes, dans les membres de différents groupes ethniques, ou dans les individus avec l'insuffisance rénale ou hépatique.
Actions réciproques de médicament du médicament :
Les actions réciproques de médicament du médicament entre DOXIL et d'autres médicaments, en incluant d'agents antiviraux, n'ont pas été suffisamment évaluées dans les patients avec le cancer ovarien, le sarcome de Kaposi lié du SIDA ou myeloma multiple.
La Distribution de tissu dans les Patients avec le Sarcome de Kaposi :
Les lésions de sarcome de Kaposi et les biopsies de peau normales ont été obtenues à 48 et 96 injection de poste d'heures de 20 mg/m2 DOXIL dans 11 patients. La concentration de DOXIL dans les lésions KS était une médiane de 19 (la gamme, 3–53) les temps plus haut que dans la peau normale à 48 heures postent le traitement; cependant, cela n'a pas été corrigé pour les différences probables dans le contenu de sang entre les lésions KS et la peau normale. Le rapport corrigé peut être entre 1 et 22 fois. Ainsi, de plus hautes concentrations de DOXIL sont livrées aux lésions KS qu'à la peau normale.
13 TOXICOLOGIE NON-CLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité
Bien qu'aucune étude n'ait été conduite avec DOXIL, doxorubicin HCl et s'est entendue on a montré que les composés ont mutagenic et propriétés cancérigènes quand évalué dans les modèles expérimentaux.
LA DISCRÉTION ® liposomes sans médicament était négative quand évalué dans Ames, la souris lymphoma et l'égarement chromosomal analysent in vitro et l'essai de micronoyau mammifère dans vivo.
Les effets néfastes possibles sur la fertilité dans les mâles et les femelles dans les humains ou les animaux expérimentaux n'ont pas été suffisamment évalués. Cependant, DOXIL avait pour résultat léger pour se modérer ovarien et l'atrophie de testicular dans les souris après une dose simple de 36 mgs/kg (de deux fois la 50 dose humaine mg/m2 sur une base mg/m2). Les poids testicular diminués et hypospermia étaient présents dans les rats après les doses répétées ≥ 0.25 mgs/kg/jours (d'un trentième la 50 dose humaine mg/m2 sur une base mg/m2) et la dégénération diffuse des tubules seminiferous et d'une diminution marquée dans spermatogenesis a été observée dans les chiens après les doses répétées de 1 mg/kg/jour (environ une moitié de la 50 dose humaine mg/m2 sur une base mg/m2).
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Cancer ovarien
DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) a été étudié dans trois étiquette ouverte, le bras simple, études cliniques de 176 patients avec le cancer ovarien metastatic. Cent quarante-cinq (145) de ces patients étaient réfractaires tant à paclitaxel-qu'à régimes de chimiothérapie basés sur le platine. Le cancer ovarien réfractaire est défini comme la progression de maladie pendant que sur le traitement, ou la rechute au cours de 6 mois d'accomplir le traitement. Les patients dans DOXIL reçu de ces études à 50 mg/m2 ont infusé plus d'une heure toutes 3 ou 4 semaines pour 3–6 cycles ou plus long faute de la toxicité limitant la dose ou de la progression de maladie.
Les caractéristiques sociodémographiques de ligne de base et les caractéristiques cliniques des patients avec le cancer ovarien réfractaire sont fournies dans la Table 12 ci-dessous.
| Faites les études 1 (les Etats-Unis). (n = 27) | Faites les études 2 (les Etats-Unis). (n = 82) | Faites les études 3 (les non-Etats-Unis). (n = 36) | |
|---|---|---|---|
| L'âge au Diagnostic (les Années) | |||
| Médiane | 64 | 61.5 | 51.5 |
| Gamme | 46 – 75 | 34 – 85 | 22 – 80 |
| Intervalle sans médicament (Mois) | |||
| Médiane | 1.8 | 1.7 | 2.6 |
| Gamme | 0.5 – 15.6 | 0.6 – 7.0 | 0.7 – 15.2 |
| La somme de Lésions à Ligne de base (cm2) | |||
| Médiane | 25 | 18.3 | 32.4 |
| Gamme | 1.2 – 230.0 | 1.3 – 285.0 | 0.3 – 114.0 |
| FIGO Staging | |||
| Je | 1 (3.7 %) | 3 (3.7 %) | 4 (11.1 %) |
| II | 3 (11.1 %) | 3 (3.7 %) | 1 (2.8 %) |
| III | 15 (55.6 %) | 60 (73.2 %) | 24 (66.7 %) |
| IV | 8 (29.6 %) | 16 (19.5 %) | 6 (16.7 %) |
| Non Indiqué | — | — | 1 (2.8 %) |
| CA-125 à la Ligne de base | |||
| Médiane | 123.5 | 199.0 | 1004.5 |
| Gamme | 20 – 14 012 | 7 – 46 594 | 20 – 12 089 |
| Nombre de Régimes de Chimiothérapie Préalables | |||
| 1 | 7 (25.9 %) | 13 (15.9 %) | 9 (25.0 %) |
| 2 | 11 (40.7 %) | 44 (53.7 %) | 19 (52.8 %) |
| 3 | 6 (22.2 %) | 25 (30.5 %) | 8 (22.8 %) |
| 4 | 3 (11.1 %) | — | — |
Le paramètre d'efficacité primaire était le taux de réponse pour la population de patients réfractaires tant à paclitaxel-qu'à un régime contenant le platine. L'évaluation de réponse était basée sur Southwest Oncology Group (SWOG) des critères et a exigé la confirmation quatre semaines après l'observation initiale. Les paramètres d'efficacité secondaires étaient le temps à la réponse, la durée de réponse et le temps à la progression.
Les taux de réponse pour les études de bras simples individuelles sont donnés dans la Table 13 ci-dessous.
| Faites les études 1 (les Etats-Unis). | Faites les études 2 (les Etats-Unis). | Faites les études 3 (les non-Etats-Unis). | |
|---|---|---|---|
| Taux de réponse | 22.2 % (6/27) | 17.1 % (14/82) | 0 % (0/36) |
| Intervalle de confiance de 95 % | 8.6 % – 42.3 % | 9.7 % – 27.0 % | 0.0 % – 9.7 % |
Quand les données des études de bras simples sont combinées, le taux de réponse pour tous les patients réfractaires à paclitaxel et à agents de platine était 13.8 % (20/145) (CI de 95 % 8.1 % à 19.3 %). Le temps moyen à la progression était 15.9 semaines, le temps moyen à la réponse était 17.6 semaines et la durée de réponse était 39.4 semaines.
DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) a été aussi étudié dans un randomisé, un multicentre, l'étiquette ouverte, une étude dans 474 patients avec le cancer ovarien épithélial après la chimiothérapie basée sur le platine. Les patients dans cette étude ont reçu une dose initiale de DOXIL 50 mg/m2 ont infusé plus d'une heure toutes les 4 semaines ou topotecan que 1.5 mg/m2 ont infusé tous les jours depuis 5 jours consécutifs toutes les 3 semaines. Les patients étaient en couches selon la sensibilité de platine et la présence de maladie encombrante (la présence de masse de tumeur plus grande que 5 centimètres dans la grandeur). La sensibilité de platine est définie par la réponse pour parafer la thérapie basée sur le platine et un intervalle sans progression de plus grands que 6 mois du traitement. Le point final d'efficacité primaire pour cette étude était le temps à la progression (TTP). D'autres points finals d'efficacité ont inclus la survie totale et le taux de réponse objectif.
Le patient de ligne de base les caractéristiques démographiques et cliniques est fourni dans la Table 14 ci-dessous.
| DOXIL (n = 239) | Topotecan (n = 235) | |
|---|---|---|
| L'âge au Diagnostic (les Années) | ||
| Médiane | 60.0 | 60.0 |
| Gamme | 27 – 87 | 25 – 85 |
| Intervalle sans médicament (Mois) | ||
| Médiane | 7.0 | 6.7 |
| Gamme | 0.9 – 82.1 | 0.5 – 109.6 |
| FIGO Staging | ||
| Je | 11 (4.6 %) | 15 (6.4 %) |
| II | 13 (5.4 %) | 8 (3.4 %) |
| III | 175 (73.2 %) | 164 (69.8 %) |
| IV | 40 (16.7 %) | 48 (20.4 %) |
| Sensibilité de platine | ||
| Sensible | 109 (45.6 %) | 110 (46.8 %) |
| Réfractaire | 130 (54.4 %) | 125 (53.2 %) |
| Maladie encombrante | ||
| Présent | 108 (45.2 %) | 105 (44.7 %) |
| Absent | 131 (54.8 %) | 130 (55.3 %) |
Les résultats d'étude sont fournis dans la Table 15.
Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans TTP entre les deux bras de traitement.
| Protocole Population ITT Définie | ||
|---|---|---|
| DOXIL (n = 239) | Topotecan (n = 235) | |
| ||
| TTP (le Protocole le Point final Primaire Indiqué) | ||
| Médiane (Mois) † | 4.1 | 4.2 |
| p-valeur ‡ | 0.617 | |
| Hasard Ratio§ CI de 95 % pour le Rapport de Hasard | 0.955 (0.762, 1.196) | |
| Survie totale | ||
| Médiane (Mois) † | 14.4 | 13.7 |
| p-valeur ¶ Hasard Ratio§ | 0.05 0.822 | |
| CI de 95 % pour le Rapport de Hasard | (0.676, 1.000) | |
| Taux de réponse | ||
| Réponse totale n (%) | 47 (19.7) | 40 (17.0) |
| Réponse complète n (%) | 9 (3.8) | 11 (4.7) |
| Réponse partielle n (%) | 38 (15.9) | 29 (12.3) |
| La Durée moyenne de Réponse (les Mois) † | 6.9 | 5.9 |
14.2 Le Sarcome de Kaposi lié du SIDA
DOXIL a été étudié dans l'étiquette ouverte, le bras simple, l'étude de multicentre utilisant DOXIL à 20 mg/m2 par l'injection intraveineuse toutes les trois semaines, généralement jusqu'à la progression ou l'intolérance s'est produite. Dans une analyse provisoire, l'histoire de traitement de 383 patients a été reconsidérée et une cohorte de 77 patients a été rétrospectivement identifiée comme le fait d'avoir la progression de maladie sur la chimiothérapie de combinaison systémique préalable (au moins 2 cycles d'un régime contenant au moins deux de trois traitements : bleomycin, vincristine ou vinblastine, ou doxorubicin) ou comme étant intolérant à une telle thérapie. Quarante-neuf des 77 patients (de 64 %) avaient reçu doxorubicin préalable HCl.
Ces 77 patients étaient des mâles principalement caucasiens, homosexuels avec un comte de CD4 moyen de 10 cells/mm3. Leur âge a varié de 24 à 54 ans, avec un âge moyen de 38 ans. En utilisant l'ACTG la mise en scène des critères, 78 % des patients étaient au pauvre risque pour le fardeau de tumeur, 96 % au pauvre risque pour le système immunitaire et 58 % au pauvre risque pour la maladie systémique à la ligne de base. Leur score de statut Karnofsky moyen était 74 %. Tous les 77 patients avaient des lésions cutanées ou sous-cutanées, 40 % avaient aussi des lésions orales, des lésions pulmonaires de 26 % et 14 % de patients avaient des lésions de l'estomac/intestin.
La majorité de ces patients avait la progression de maladie sur la chimiothérapie de combinaison systémique préalable.
Le temps moyen sur l'étude pour ces 77 patients était 155 jours et a varié de 1 à 456 jours. La dose cumulative moyenne était 154 mg/m2 et a varié de 20 à 620 mg/m2.
Deux analyses de réponse de tumeur ont été utilisées pour évaluer l'efficacité de DOXIL : une analyse basée sur l'évaluation d'investigateur de changements dans les lésions sur le corps entier et une analyse basée sur les changements dans les lésions d'indicateur.
Évaluation d'investigateur
La réponse d'investigateur était basée sur les critères ACTG modifiés. La réponse partielle n'a été définie comme aucune nouvelle lésion, sites de maladie, ou l'oedème se détériorant; le fait de s'éventer de 50 % de lésions auparavant levées ou de région de lésions d'indicateur diminuant de 50 %; et la réponse durant au moins 21 jours sans progression préalable.
Évaluation de Lésion d'indicateur
Une analyse rétrospectivement définie a été conduite basée sur l'évaluation de la réponse de jusqu'à cinq lésions d'indicateur représentatives potentiellement identifiées. Une réponse partielle a été définie comme le fait de s'éventer de 50 % de lésions d'indicateur auparavant levées, ou> la diminution de 50 % dans la région de lésions d'indicateur et du fait de durer au moins 21 jours sans progression préalable.
Seulement les patients avec la documentation adéquate de statut de ligne de base et d'évaluations consécutives ont été considérés evaluable pour la réponse. Les patients qui ont reçu l'élément le traitement de KS pendant l'étude, qui a accompli la radiothérapie locale aux sites couvrant un ou plus de lésions d'indicateur au cours de deux mois d'entrée d'étude, qui avait moins de quatre lésions d'indicateur, ou qui avait moins de trois lésions d'indicateur levées à la ligne de base (le dernier fait une demande uniquement à l'évaluation de lésion d'indicateur) ont été considérés nonevaluable pour la réponse. Des 77 patients qui avaient la progression de maladie sur la chimiothérapie de combinaison systémique préalable ou qui étaient intolérants à une telle thérapie, 34 étaient evaluable pour l'évaluation d'investigateur et 42 étaient evaluable pour l'évaluation de lésion d'indicateur.
| Évaluation d'investigateur | Tous les Patients Evaluable (n = 34) | Patients d'Evaluable Qui Doxorubicin Préalable Reçu (n = 20) |
| Réponse † | ||
| Partiel (PR) | 27 % | 30 % |
| Ferme | 29 % | 40 % |
| Progression | 44 % | 30 % |
| La durée de PR (les Jours) | ||
| Médiane | 73 | 89 |
| Gamme | 42 + – 210 + | 42 + – 210 + |
| Le temps à PR (les Jours) | ||
| Médiane | 43 | 53 |
| Gamme | 15 – 133 | 15 – 109 |
| Évaluation de Lésion d'indicateur | Tous les Patients Evaluable (n = 42) | Patients d'Evaluable Qui Doxorubicin Préalable Reçu (n = 23) |
| Réponse † | ||
| Partiel (PR) | 48 % | 52 % |
| Ferme | 26 % | 30 % |
| Progression | 26 % | 17 % |
| La durée de PR (les Jours) | ||
| Médiane | 71 | 79 |
| Gamme | 22 + – 210 + | 35 – 210 + |
| Le temps à PR (les Jours) | ||
| Médiane | 22 | 48 |
| Gamme | 15 – 109 | 15 – 109 |
Les analyses d'efficacité rétrospectives ont été exécutées sur deux études qui avaient des sous-ensembles de patients qui ont reçu un agent simple DOXIL et qui étaient sur la thérapie antiretroviral ferme depuis au moins 60 jours avant l'enrôlement et au moins jusqu'à ce qu'une réponse ait été démontrée. Dans un procès de groupe coopératif qui a été fermé tôt dû de ralentir l'accumulation, 7 de 17 patients (40 %) sur la thérapie antiretroviral ferme avaient une réponse durable. La durée moyenne n'a pas été atteinte, mais était plus longue que 11.6 mois. Dans un autre procès, 4 de 11 patients (40 %) sur la thérapie antiretroviral ferme ont démontré des réponses durables.
14.3 Myeloma Multiple
La sécurité et l'efficacité de DOXIL dans la combinaison avec bortezomib dans le traitement de myeloma multiple ont été évaluées dans une étiquette randomisée, ouverte, l'étude de multicentre internationale. Cette étude a inclus 646 patients qui n'ont pas reçu auparavant bortezomib et dont la maladie a progressé pendant ou après au moins une thérapie préalable. Les patients ont été randomisés (1:1 le rapport) pour recevoir l'un ou l'autre DOXIL (30 mg/m2 comme une injection i.v. 1-hr) administré le jour 4 suite à bortezomib (1.3 mg/m2 i.v. le bol alimentaire les jours 1, 4, 8 et 11) ou bortezomib seul (1.3 mg/m2 i.v. le bol alimentaire les jours 1, 4, 8 et 11). Le traitement a été administré toutes les 3 semaines. Les patients ont été traités pour jusqu'à 8 cycles jusqu'à la progression de maladie ou l'occurrence de toxicité inacceptable. On a permis des patients qui ont maintenu une réponse de recevoir le traitement de plus. Le nombre moyen de cycles dans chaque bras de traitement était 5 (la gamme 1–18). Les caractéristiques sociodémographiques de ligne de base et les caractéristiques cliniques des patients avec myeloma multiple sont fournies dans la Table 17 ci-dessous.
| Caractéristiques patientes | DOXIL + bortezomib n=324 | bortezomib n=322 |
|---|---|---|
| L'âge moyen au cours des années (la gamme) | 61 (28, 85) | 62 (34, 88) |
| % Mâle/femelle | 58/42 | 54/46 |
| % Caucasian/Black/other | 90/6 / 4 | 94/4 / 2 % |
| Caractéristiques de maladie | ||
| % avec la chaîne IgG/IgA/Light | 57/27 / 12 | 62/24 / 11 |
| % Groupe de β2-microglobulin | ||
| 2.5 Mg/L | 14 | 14 |
| > 2.5 mg/L et 5.5 mg/L | 56 | 55 |
| > 5.5 mg/L | 30 | 31 |
| Protéine du M de Sérum (g/dL) : Médiane (Gamme) | 2.5 (0–10.0) | 2.7 (0–10.0) |
| La protéine du M d'Urine (les heures de mg/24) : Médiane (Gamme) | 107 (0–24883) | 66 (0–39657) |
| La médiane les Mois Depuis le Diagnostic | 35.2 | 37.5 |
| % Thérapie préalable | ||
| Un | 34 | 34 |
| Plus qu'un | 66 | 66 |
| Thérapies Systémiques préalables pour Myeloma Multiple | ||
| Corticosteroid (%) | 99 | > 99 |
| Anthracyclines | 68 | 67 |
| Agent d'Alkylating (%) | 92 | 90 |
| Thalidomide/lenalidomide (%) | 40 | 43 |
| Transplantation de cellule souche (%) | 57 | 54 |
Le point final primaire dans cette étude était le temps à la progression (TTP). TTP a été défini comme le temps de randomization à la première occurrence de maladie progressive ou de mort en raison de la maladie progressive. Le bras de combinaison a démontré l'amélioration significative de TTP. Comme l'objectif primaire préindiqué a été accompli lors de l'analyse provisoire, on a permis alors des patients dans le groupe de monothérapie bortezomib de recevoir le DOXIL + bortezomib la combinaison. La survie a continué à être suivie après que les données de survie et d'analyse provisoires ne sont pas adultes à ce temps. Les résultats d'efficacité sont comme montrés dans la Table 18 et la figure 1.
| Point final | DOXIL + bortezomib n=324 | Bortezomib n=322 |
|---|---|---|
| ||
| Temps à Progression* | ||
| La progression ou la mort en raison de la progression (n) | 99 | 150 |
| Censuré (n) | 225 | 172 |
| La médiane au cours des jours (les mois) | 282 (9.3) | 197 (6.5) |
| CI DE 95 % | 250; 338 | 170; 217 |
| Rapport de hasard † | 0.55 | |
| (CI DE 95 %) | (0.43, 0.71) | |
| p-valeur ‡ | <0.0001 | |
| Réponse (n) § | 303 | 310 |
| % Réponse complète (CR) | 5 | 3 |
| %Réponse partielle (PR) | 43 | 40 |
| %CR + PR | 48 | 43 |
| p-valeur ¶ | 0.251 | |
| La Durée moyenne de Réponse (les mois) | 10.2 | 7.0 |
| (CI DE 95 %) | (10.2; 12.9) | (5.9; 8.3) |
Le temps aux résultats de progression était en harmonie avec le résultat global à travers la plupart des sous-groupes définis par le patient démographique et les caractéristiques de ligne de base. Il y avait trop peu de Noirs ou patients asiatiques pour suffisamment évaluer des différences dans les effets pour le sous-groupe de course.
| Temps de la figure 1-à Progression Kaplan-Meier Curve |
 |
15 RÉFÉRENCES
- Alerte de NIOSH : le fait de Prévenir des expositions du métier à antineoplastic et à d'autres médicaments dangereux dans les cadres de soins médicaux. 2004. Le Département américain de santé et Services Humains, Service de Santé publique, Centres pour le Contrôle de Maladie et la Prévention, l'Institut national pour la Sécurité du Métier et la santé, DHHS (NIOSH) la Publication N° 2004-165.
- OSHA le Manuel Technique, TED 1-0.15A, la Section VI : le Chapitre 2. Le contrôle de l'Exposition du Métier aux Médicaments Dangereux. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
- NIH [2002]. Les recommandations de 1999 pour la manipulation sûre de médicaments cytotoxic. Le Département américain de santé et Services Humains, Service de Santé publique, Instituts nationaux de santé, la Publication N° 92-2621 de NIH.
- Société américaine de Pharmaciens de système de la Santé. (2006) les Directives ASHP sur la Manipulation des Médicaments Dangereux.
- Polovich, M., Blanc, J. M., & Kelleher, L.O. (rédacteurs). 2005. La chimiothérapie et les directives biotherapy et les recommandations pour la pratique (2ème. le rédacteur) Pittsburgh, Pennsylvanie : Oncology Société Infirmière.
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
DOXIL (doxorubicin HCl liposome l'injection) est fourni comme une dispersion liposomal stérile, translucide, rouge dans le verre de 10 millilitres ou de 30 millilitres, les fioles d'utilisation simples.
Chaque fiole de 10 millilitres contient 20 mgs doxorubicin HCl lors d'une concentration de 2 mgs/millilitres.
Chaque fiole de 30 millilitres contient 50 mgs doxorubicin HCl lors d'une concentration de 2 mgs/millilitres.
Frigorifiez des fioles non entamées de DOXIL à 2 °–8°C (36 °–46°F). Évitez de geler. Le fait de geler prolongé peut affecter défavorablement des produits de médicament liposomal; cependant, le fait de geler à court terme (moins de 1 mois) n'a pas l'air d'avoir un effet nuisible sur DOXIL.
Les paquets suivants de six individuellement cartoned les fioles sont disponibles :
| mg dans la fiole | remplissez le volume | grandeur de fiole | NDC #s |
|---|---|---|---|
| Fiole de 20 mgs | 10 millilitres | 10 millilitres | 59676-960-01 |
| Fiole de 50 mgs | 25 millilitres | 30 millilitres | 59676-960-02 |
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
Les patients et le caregivers de patients devraient être informés des effets néfastes attendus de DOXIL, particulièrement le syndrome du pied de mains, stomatitis et neutropenia et les complications apparentées de fièvre neutropenic, infection et septicité.
Syndrome du pied de mains (HFS) : les Patients qui connaissent le fait de picoter ou le brûlage, la rougeur, flaking, l'enflure gênante, les petites ampoules, ou les petites plaies sur les paumes de leurs mains ou soles de leurs pieds (les symptômes de Syndrome du pied de Mains) devraient informer leur médecin.
Stomatitis : les Patients qui connaissent la rougeur pénible, l'enflure, ou les plaies dans la bouche (les symptômes de stomatitis) devraient informer leur médecin.
Fièvre et Neutropenia : les Patients qui développent une fièvre de 100.5°F ou devraient informer plus haut leur médecin.
La nausée, le vomissement, la fatigue, la faiblesse, les rougeurs, ou l'alopécie légère : les Patients qui développent n'importe lequel de ces symptômes devraient informer leur médecin.
Suite à son administration, DOXIL peut transmettre une couleur rouget orange à l'urine et à d'autres liquides de corps. Cette réaction nontoxique est en raison de la couleur du produit et dissipera puisque le médicament est éliminé du corps.
Fabriqué par :
Ben Venue Laboratories, Inc.
Bedford, Ohio 44146
Fabriqué pour :
Centocor Ortho Biotech Products, MICROSILLON
Raritan, New Jersey 08869-0670
© COBPLP 2010
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Une DISCRÉTION ALZA ®
Produit de technologie
LA DISCRÉTION ® et DOXIL ® est des marques enregistrées de Société ALZA.
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de 20 mgs
NDC 59676-960-01
DOXIL ®
(doxorubicin HCl
injection de liposome)
20 mgs à 10 millilitres (2 mgs/millilitres)
fiole d'utilisation stérile, simple
FORMULATION DE LIPOSOMAL
NE PAS REMPLACER
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Ben Venue Laboratories, Inc.
Bedford, Ohio 44146
Fabriqué pour :
Centocor Ortho Biotech Products, L.P.
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| DOXIL hydrochlorure de doxorubicin l'injection, la suspension, liposomal | |||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA050718 | 17/11/1995 | |
| L'étiqueteur - Centocor Ortho Biotech Products, le MICROSILLON (804684207) |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Ben Venue Laboratories Inc. | 004327953 | FABRICATION | |