officiel du gouvernement du NigerALTOPREV
ALTOPREV - comprimé de lovastatin, libération prolongée
Shionogi Pharma, Inc.
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ALTOPREV ®comprimés de la libération prolongée de lovastatin
DESCRIPTION
ALTOPREV ® lovastatin les comprimés de la libération prolongée contiennent un réactif baissant le cholestérol isolé d'un effort d'Aspergillus terreus. Après l'ingestion orale, lovastatin, qui est lactone inactif, est hydrolyzed à β correspondant-hydroxyacid la forme. C'est un principal métabolite et un inhibiteur de 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) reductase. Cette enzyme catalyse la conversion de HMG-CoA à mevalonate, qui est un premier et un pas de limitant de taux dans la biosynthèse de cholestérol.
Lovastatin est [1 S - [1 α (R *), 3 , 7 , 8 β (2 S *, 4 S *), 8a β]]-1,2,3,7,8,8a-hexa-hydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) l'éthyle] - 1-naphthalenyl 2-methylbutanoate. La formule empirique de lovastatin est C24H36O5 et son poids moléculaire est 404.55. Sa formule structurelle est :
Lovastatin est un blanc, nonhygroscopic la poudre cristalline qui est insoluble dans l'eau et sparingly soluble dans l'éthanol, le méthanol et l'acétonitrile.
ALTOPREV ® les comprimés de la libération prolongée sont conçus à une fois par jour l'administration orale et livrent 20 mgs, 40 mgs, ou 60 mgs de lovastatin. En plus de l'ingrédient actif lovastatin, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : citrate d'acetyltributyl; butylated hydroxyanisole; cire de candellila; acétate de cellulose; le sucre de confiseur (contient l'amidon de maïs); F D & C jaune # 6; glyceryl monostearate; hypromellose; hypromellose phthalate; lactose; l'acide de methacrylic copolymer, le type B; les glycols polyéthyléniques (CHEVILLENT 400, CHEVILLENT 8000); oxydes polyéthyléniques; polysorbate 80; glycol de propylene; dioxyde de silicium; chlorure de sodium; sodium lauryl sulfate; oxyde en fer noir synthétique; oxyde en fer rouge; talc; dioxyde de titane et triacetin.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d'Action
Lovastatin est un lactone qui est sans hésiter hydrolyzed dans vivo à β correspondant-hydroxyacid, un inhibiteur puissant de HMG-CoA reductase, l'enzyme qui catalyse la conversion de HMG-CoA à mevalonate. La conversion de HMG-CoA à mevalonate est un premier pas dans le sentier biosynthetic pour le cholestérol.
La participation de la densité basse lipoprotein le cholestérol (LDL-C) dans atherogenesis a été bien documentée dans les études cliniques et pathologiques, aussi bien que dans beaucoup d'expérimentations animales. Les études épidémiologiques et cliniques ont établi que haut LDL-C et la haute densité basse lipoprotein le cholestérol (HDL-C) les niveaux sont les deux associés à la maladie coronarienne. Cependant, le risque de développer la maladie coronarienne est continu et classé sur la gamme de niveaux de cholestérol et beaucoup d'événements coronaires se produisent vraiment dans les patients avec le cholestérol total (le Total-C) et les niveaux LDL-C à la fin inférieure de cette gamme.
On a montré qu'ALTOPREV ® réduit LDL-C et Total-C. À travers toutes les doses étudiées, on a montré que le traitement avec ALTOPREV ® a pour résultat des réductions variables de triglycerides (TG) et des augmentations variables dans HDL-C (voir la Table III sous les Études Cliniques).
On a montré que les comprimés de la libération immédiate de Lovastatin réduisent des concentrations tant LDL-C normales qu'élevées. LDL est formé avec très la densité basse lipoprotein (VLDL) et est catabolized principalement par la haute affinité le récepteur de LDL. Le mécanisme de l'effet se LDL-abaissant de la libération immédiate lovastatin peut impliquer tant la réduction de concentration VLDL-C, que l'induction du récepteur LDL, en menant à la production réduite et/ou le catabolisme augmenté de LDL-C. Apolipoprotein B (Apo B) tombe aussi considérablement pendant le traitement avec la libération immédiate lovastatin. Comme chaque particule LDL contient une molécule d'Apo B et comme peu d'Apo B est trouvé dans d'autre lipoproteins, cela suggère fortement que la libération immédiate lovastatin ne fait pas simplement de cholestérol être perdu de LDL, mais réduit aussi la concentration de faire circuler des particules LDL. En plus, lovastatin la libération immédiate peut produire des augmentations d'ampleur variable dans HDL-C et réduit modestement VLDL-C et TG de plasma (voir la Table IV sous les Études Cliniques). L'effet indépendant de lever HDL ou baisser TG sur le risque de morbidité coronaire et cardiovasculaire et de mortalité n'a pas été déterminé. Les effets de la libération immédiate lovastatin sur lipoprotein (a) [le Microsillon (a)], fibrinogen et certains d'autres marqueurs de risque biochimiques indépendants pour la maladie coronarienne sont inconnus.
Lovastatin, aussi bien que certains de ses métabolites, sont actifs pharmacologiquement dans les humains. Le foie est le site primaire d'action et le principal site de synthèse de cholestérol et d'autorisation LDL (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
PHARMACOKINETICS ET MÉTABOLISME DE MÉDICAMENT
Absorption
ALTOPREV ®
L'apparence de lovastatin dans le plasma d'un ALTOPREV ® le comprimé de la libération prolongée est plus lente et plus prolongée comparé à la formulation de la libération immédiate lovastatin.
Une étude de pharmacokinetic réalisée avec ALTOPREV ® la mesure impliquée des concentrations systémiques de lovastatin (le pro-médicament), lovastatin l'acide (le médicament actif) et les inhibiteurs totaux et actifs de HMG-CoA reductase. Les paramètres pharmacokinetic dans 12 sujets de hypercholesterolemic à l'état ferme, après 28 jours de traitement, en étant comparable ALTOPREV ® 40 mgs à la libération immédiate lovastatin 40 mgs, sont résumés dans la Table I.
| Médicament | Cmax (ng/mL) | Cmin (ng/mL) | Tmax (h) | AUC0-24hr (ng∙hr/mL) | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| L | LA | TI | AI | L | LA | TI | AI | L | LA | L | LA | TI | AI | |
| L=lovastatin, acide de LA=lovastatin, inhibiteurs de TI=total de HMG-CoA reductase, inhibiteurs d'AI=active de HMG-CoA reductase, Cmax=highest a observé la concentration de plasma, la concentration de Cmin=trough aux heures t=24 après le dosage, Tmax=time auquel le Cmax s'est produit, AUC0-24hr=area sous le plasma la courbe fois de la concentration à partir du temps 0 à 24 hr après le dosage, calculé par la règle de trapezoidal linéaire. | ||||||||||||||
| ALTOPREV ® 40 mg* | 5.5 | 5.8 | 17.3 | 13.4 | 2.6 | 3.1 | 9.1 | 4.3 | 14.2 | 11.8 | 77 | 87 | 263 | 171 |
| Lovastatin IR 40 mgs † | 7.8 | 11.9 | 36.2 | 26.6 | 0.4 | 0.7 | 2.4 | 2.1 | 3.3 | 5.3 | 45 | 83 | 252 | 186 |
Le plasma moyen les profils fois de la concentration de lovastatin et d'acide lovastatin dans les patients après les doses multiples d'ALTOPREV ® ou la libération immédiate lovastatin au jour 28 est montré dans la figure 1.
| Figure 1 Le plasma (SD) moyen les profils fois de la concentration de lovastatin et d'acide lovastatin dans les patients hypercholesterolemic (n=12) après 28 jours d'administration d'ALTOPREV ® ou la libération immédiate lovastatin |
 |
Les propriétés de la libération prolongée d'ALTOPREV ® sont caractérisées par une phase absorbante prolongée, qui a pour résultat plus long Tmax et plus bas Cmax pour lovastatin (le pro-médicament) et son métabolite important, lovastatin l'acide, comparé à la libération immédiate lovastatin.
Le bioavailability de lovastatin (le pro-médicament) comme mesuré par l'AUC0-24hr était plus grand pour ALTOPREV ® comparé à la libération immédiate lovastatin (comme mesuré par un essai chimique), pendant que les bioavailability d'inhibiteurs totaux et actifs de HMG-CoA reductase étaient équivalents à la libération immédiate lovastatin (comme mesuré par un essai d'enzymatic).
Avec une fois par jour le dosage, les valeurs moyennes d'AUCs d'inhibiteurs actifs et totaux à l'état ferme étaient environ 1.8-1.9 fois ceux suite à une dose simple. Le rapport d'accumulation d'exposition lovastatin était 1.5 après les doses quotidiennes multiples d'ALTOPREV ® comparé à cette d'une dose simple mesurée en utilisant un essai chimique.
ALTOPREV ® a l'air d'avoir la linéarité de dose pour les doses de 10 mgs jusqu'à 60 mgs par jour.
Quand ALTOPREV ® a été donné après un repas, les concentrations de plasma de lovastatin et d'acide lovastatin étaient environ 0.5 - 0.6 fois les trouvés quand ALTOPREV ® a été administré dans l'état de jeûne, en indiquant que la nourriture diminue le bioavailability d'ALTOPREV ®. Il y avait une association entre le bioavailability d'ALTOPREV ® et dosant après les heures de repas. Bioavailability a été baissé sous les conditions suivantes, (de plus haut bioavailability pour baisser bioavailability) dans l'ordre suivant : sous les conditions de jeûne de nuit, avant l'heure du coucher, avec le dîner et avec un haut gros petit déjeuner. Dans un multicentre, randomisé, l'étude de groupe parallèle, les patients ont été administrés 40 mgs d'ALTOPREV ® à trois différentes fois; avant le petit déjeuner, après le dîner et à l'heure du coucher. Bien qu'il n'y ait aucune différence statistique dans la mesure de changement de lipid entre les trois groupes, il y avait une numériquement plus grande réduction de LDL-C et TG et une augmentation dans HDL-C quand ALTOPREV ® a été administré à l'heure du coucher. Les résultats de cette étude sont affichés par la Table II.
| LDL-C | HDL-C | TOTAL-C | TG | |
|---|---|---|---|---|
| N=22 pour l'Avant le groupe de Petit déjeuner, N=23 pour l'Après le groupe de Dîner et N=23 pour l'Avant le groupe d'Heure du coucher. | ||||
| ||||
| Avant le Petit déjeuner | -32.0 % | 8.4 % | -22.2 % | -10.2 % |
| Après le Dîner | -34.1 % | 7.4 % | -23.6 % | -11.2 % |
| Avant l'Heure du coucher | -36.9 % | 11.1 % | -25.5 % | -19.7 % |
À l'état ferme dans les humains, le bioavailability de lovastatin, suite à l'administration d'ALTOPREV ®, était 190 % comparés à la libération immédiate lovastatin.
La Libération immédiate de Lovastatin
L'absorption de lovastatin, estimé par rapport à une dose de référence intraveineuse dans chacune de quatre espèces d'animal évaluées, a fait en moyenne d'environ 30 % d'une dose orale. Suite à une dose orale de lovastatin 14C-étiqueté dans l'homme, 10 % de la dose ont été excrétés dans l'urine et 83 % dans feces. Le dernier représente des équivalents de médicament absorbés excrétés dans la bile, aussi bien que n'importe quel médicament non absorbé. Dans une étude d'une dose simple dans quatre patients hypercholesterolemic, il a été estimé que moins de 5 % d'une dose orale de lovastatin atteignent la circulation générale comme les inhibiteurs actifs.
Distribution
Lovastatin
Tant lovastatin que son β-hydroxyacid le métabolite sont attachés hautement (> 95 %) aux protéines de plasma humaines. Les études d'animal ont démontré que lovastatin traverse le sang-cerveau et les barrières placental.
Dans les études d'animal, après le dosage oral, lovastatin avait la haute sélectivité pour le foie, où il a accompli de considérablement plus hautes concentrations que dans les tissus non-prévus.
Lovastatin subit l'extraction du premier laisser-passer étendue dans le foie, son site primaire d'action, avec l'excrétion ultérieure d'équivalents de médicament dans la bile. En conséquence de l'extraction hépatique étendue de lovastatin, la disponibilité de médicament à la circulation générale est basse et variable.
Métabolisme
Les études de métabolisme avec ALTOPREV ® n'ont pas été conduites.
Lovastatin
Lovastatin est un lactone qui est sans hésiter hydrolyzed dans vivo à β correspondant-hydroxyacid, un inhibiteur puissant de HMG-CoA reductase. L'inhibition de HMG-CoA reductase est la base pour un essai dans les études de pharmacokinetic du β-hydroxyacid les métabolites (les inhibiteurs actifs) et, suite à l'hydrolyse basée, active plus les inhibiteurs latents (les inhibiteurs totaux) dans le plasma suite à l'administration de lovastatin.
Le présent de métabolites actif important dans le plasma humain est le β-hydroxyacid de lovastatin, son 6 dérivé '-hydroxy et deux métabolites supplémentaires. Le risque de myopathy est augmenté par de hauts niveaux de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma. Les inhibiteurs puissants de CYP3A4 peuvent lever les niveaux de plasma de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice et augmenter le risque de myopathy (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis et des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).
Lovastatin est un substrate pour CYP3A4 (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament). Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs composantes qui inhibent CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations de plasma de médicaments transformés par métabolisme par CYP3A4. Dans une étude, 1 10 sujets ont consommé 200 millilitres de jus de pamplemousse de la double force (on peut du concentré congelé dilué avec une plutôt que 3 boîtes d'eau) trois fois tous les jours depuis 2 jours et un jus de pamplemousse de la double force supplémentaire de 200 millilitres ensemble avec et 30 et 90 minutes suite à une dose simple de 80 mgs lovastatin le troisième jour. Ce régime de jus de pamplemousse avait pour résultat des augmentations moyennes dans la concentration de lovastatin et de son métabolite béta-hydroxyacid (comme mesuré par la région sous la courbe fois de la concentration) de 15 plis et de 5 plis respectivement (comme mesuré l'utilisation d'un essai chimique – le liquide chromatography/tandem la masse spectrometry). Dans une deuxième étude, 15 sujets ont consommé un verre de 8 onces de jus de pamplemousse de la force simple (on peut du concentré congelé dilué avec 3 boîtes d'eau) avec le petit déjeuner depuis 3 jours consécutifs et une dose simple de 40 mgs lovastatin le soir du troisième jour. Ce régime de jus de pamplemousse avait pour résultat une augmentation moyenne dans la concentration de plasma (comme mesuré par la région sous la courbe fois de la concentration) de HMG-CoA actif et total reductase l'activité inhibitrice [utilisant un essai d'inhibition d'enzyme validé différent de cela utilisé dans la première étude, tous les deux auparavant (pour les inhibiteurs actifs) et après (pour les inhibiteurs totaux) l'hydrolyse basée] de 1.34 plis et de 1.36 plis, respectivement et de lovastatin et de son β-hydroxyacid le métabolite (l'utilisation mesurée d'un essai chimique – le liquide chromatography/tandem la masse spectrometry) de 1.94 plis et de 1.57 plis, respectivement. L'effet de quantités de jus de pamplemousse entre les utilisés dans ces deux études sur lovastatin pharmacokinetics n'a pas été étudié.
Excrétion
ALTOPREV ®
Dans une étude de la dose simple avec ALTOPREV ®, les quantités de lovastatin et d'acide lovastatin excrété dans l'urine étaient au-dessous de la limite inférieure de quantitation de l'essai (1.0 ng/mL), en indiquant que l'excrétion négligeable d'ALTOPREV ® se produit par le rein.
Lovastatin
Lovastatin subit l'extraction du premier laisser-passer étendue dans le foie, son site primaire d'action, avec l'excrétion ultérieure d'équivalents de médicament dans la bile.
Populations spéciales
Vieillard
La Libération immédiate de Lovastatin
Dans une étude avec la libération immédiate lovastatin qui a inclus 16 patients assez âgés entre 70-78 ans d'âge qui ont reçu la libération immédiate lovastatin 80 mgs/jours, le niveau de plasma moyen de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice a été augmenté environ 45 % comparés avec 18 patients entre 18-30 ans d'âge (voir des PRÉCAUTIONS, une Utilisation Gériatrique).
De pédiatrie
Les données de Pharmacokinetic dans la population de pédiatrie ne sont pas disponibles.
Sexe
Dans une dose simple pharmacokinetic l'étude avec ALTOPREV ®, il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans les paramètres pharmacokinetic entre les hommes (n=12) et les femmes (n=10), bien que l'exposition ait tendance à être plus haute dans les hommes que les femmes.
Dans les études cliniques avec ALTOPREV ®, il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la réduction LDL-C entre les hommes et les femmes.
Insuffisance rénale
Dans une étude de patients avec l'insuffisance rénale sévère (creatinine l'autorisation 10-30 millilitres/minutes), les concentrations de plasma d'inhibiteurs totaux après une dose simple de lovastatin étaient doubles environ plus haut que ceux dans les volontaires en bonne santé.
Hemodialysis
L'effet de hemodialysis sur les niveaux de plasma de lovastatin et de ses métabolites n'a pas été étudié.
Insuffisance hépatique
Aucune étude de pharmacokinetic avec ALTOPREV ® n'a été conduite dans les patients avec l'insuffisance hépatique.
Études cliniques
ALTOPREV ®
On a montré qu'ALTOPREV ® réduit le Total-C, LDL-C et TG et augmente HDL-C dans les patients avec hypercholesterolemia. Près de la réponse maxima a été observé après quatre semaines de traitement et de la réponse a été maintenu avec la continuation de thérapie depuis jusqu'à 6 mois.
Dans un de 12 semaines, un multicentre, contrôlé du placebo, double aveugle, l'étude de réponse de la dose dans les hommes adultes et les femmes 21 à 70 ans d'âge avec hyper-cholesterolemia primaire, dès que l'administration quotidienne d'ALTOPREV ® 10 à 60 mgs le soir a été comparée au placebo. ALTOPREV ® la dose produite a rattaché des réductions de LDL-C et de Total-C. ALTOPREV ® les réductions moyennes produites de TG à travers toutes les doses qui ont varié d'environ 10 % à 25 %. ALTOPREV ® les augmentations moyennes produites dans HDL-C à travers toutes les doses qui ont varié d'environ 9 % à 13 %.
Les changements de lipid avec ALTOPREV ® le traitement dans cette étude, de la ligne de base au point final, sont affichés par la Table III.
| Traitement | N | LDL-C | HDL-C | TOTAL-C | TG |
|---|---|---|---|---|---|
| N = le nombre de patients avec les valeurs tant à la ligne de base qu'au point final. | |||||
| Placebo | 34 | 1.3 | 5.6 | 3.4 | 8.7 |
| ALTOPREV ® 10 mgs | 33 | -23.8 | 9.4 | -17.9 | -17.3 |
| ALTOPREV ® 20 mgs | 34 † | -29.6 | 12.0 | -20.9 | -13.0 |
| ALTOPREV ® 40 mgs | 33 | -35.8 | 13.1 | -25.4 | -9.9 |
| ALTOPREV ® 60 mgs | 35 | -40.8 | 11.6 | -29.2 | -25.1 |
La gamme de réponses LDL-C est représentée graphiquement dans la figure suivante (la figure 2) :
| Figure 2 ALTOPREV ® contre le Placebo Le Changement de Pour cent de LDL-C de la Ligne de base Après 12 Semaines |
 |
La distribution de réponses LDL-C est représentée graphiquement par le boxplots dans la figure 2. Le résultat net de la boîte représente le 25ème centile et la ligne supérieure, le 75ème centile. La ligne horizontale dans la boîte représente la médiane et la région grise est l'intervalle de confiance de 95 % pour la médiane. La gamme de réponses est représentée par les queues et outliers.
ALTOPREV ® Étude À long terme
Un total de 365 patients a été inscrit à une étude d'extension dans laquelle tous les patients ont été administrés ALTOPREV ® 40 mgs ou 60 mgs une fois tous les jours depuis jusqu'à 6 mois de traitement. Les effets lipid-changeants d'ALTOPREV ® étaient comparables avec ce qui a été observé dans l'étude de réponse de la dose et a été maintenu depuis jusqu'à 6 mois de traitement.
Populations spéciales
Dans les études cliniques avec ALTOPREV ®, il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans la réduction LDL-C d'une population plus vieille (≥65 ans), comparés à une population plus jeune (<65 ans). Il n'y avait aussi aucune différence statistiquement significative dans la réduction LDL-C entre le mâle et les malades.
La Libération immédiate de Lovastatin
On a montré que la libération immédiate de Lovastatin est efficace dans la réduction du Total-C et de LDL-C dans les formes familiales et non-familiales heterozygous de hypercholesterolemia primaire et dans hyperlipidemia mélangé. Une réponse marquée a été vue au cours de 2 semaines et la réponse thérapeutique maximum s'est produite au cours de 4-6 semaines. La réponse a été maintenue pendant la continuation de thérapie. Les doses quotidiennes simples données le soir étaient plus efficaces que la même dose donnée le matin, peut-être parce que le cholestérol est synthétisé principalement la nuit.
La libération immédiate de Lovastatin a été étudiée dans les procès contrôlés dans les patients hypercholesterolemic avec le diabète de personne à charge de non-insuline bien contrôlé mellitus avec la fonction rénale normale. L'effet de la libération immédiate lovastatin sur lipids et lipoproteins et le profil de sécurité de la libération immédiate lovastatin était semblable à cela démontré dans les études dans les nondiabétiques. La libération immédiate de Lovastatin n'avait aucun effet cliniquement important sur le contrôle de glycemic ou sur l'exigence de dose d'agents hypoglycemic oraux.
L'Évaluation Clinique développée de Lovastatin (SURPASSE) l'Étude
La libération immédiate de Lovastatin a été comparée au placebo dans 8 245 patients avec hypercholesterolemia [le Total-C 240-300mg/dL (6.2 mmol/L-7.6 mmol/L), LDLC> 160 mg/dL (4.1 mmol/L)] dans le randomisé, double aveugle, parallèle, 48-semaine SURPASSE l'étude. Tous les changements dans les mesures lipid (voir la Table IV) observé dans la libération immédiate lovastatin ont traité des patients étaient liés de la dose et de façon significative différents du placebo (p≤0.001). Ces résultats ont été soutenus partout dans l'étude.
| DOSAGE | N* | TOTAL-C (moyen) | LDL-C (moyen) | HDL-C (moyen) | LDL-C/ HDL-C (moyen) | TOTAL-C/ HDL-C (moyen) | TG (médiane) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||
| Placebo | 1663 | +0.7 | +0.4 | +2.0 | +0.2 | +0.6 | +4 |
| Lovastatin IR 20 mgs q.p.m. | 1642 | -17 | -24 | +6.6 | -27 | -21 | -10 |
| 40 mgs q.p.m. | 1645 | -22 | -30 | +7.2 | -34 | -26 | -14 |
| 20 mgs b.i.d. | 1646 | -24 | -34 | +8.6 | -38 | -29 | -16 |
| 40 mgs b.i.d. | 1649 | -29 | -40 | +9.5 | -44 | -34 | -19 |
La Libération immédiate de Lovastatin
L'Aviation / Texas l'Étude de Coronary Atherosclerosis Prevention (AFCAPS/TexCAPS)
L'Aviation / Texas l'Étude de Coronary Atherosclerosis Prevention (AFCAPS/TexCAPS), une étude de prévention double aveugle, randomisée, contrôlée du placebo, primaire, a démontré que le traitement avec la libération immédiate lovastatin a diminué le taux d'événements coronaires importants aigus (le point final composite d'infarctus myocardial, angine instable et mort cardiaque soudaine) comparé avec le placebo pendant une médiane de 5.1 ans de suite. Les participants étaient des hommes d'âge mûr et assez âgés (les âges 45-73) et les femmes (les âges 55-73) sans maladie cardiovasculaire symptomatique avec la moyenne au Total-C modérément élevé et à LDL-C, au-dessous de HDL-C moyen et qui étaient au haut risque basé sur Total-C/HDL-C élevé. En plus de l'âge, 63 % des participants avaient au moins un autre facteur de risque (la ligne de base HDL-C <35 mg/dL, hypertension, histoire de famille, tabagisme et diabète).
AFCAPS/TexCAPS a inscrit 6 605 participants (5 608 hommes, 997 femmes) basé sur les critères d'entrée lipid suivants : la gamme totale-C de 180-264 mg/dL, la gamme de LDL-C de 130-190 mg/dL, HDL-C de 45 mg/dL pour les hommes et 47 mg/dL pour les femmes et TG de 400 mg/dL. On a traité des participants avec le soin standard, en incluant le régime et l'un ou l'autre la libération immédiate lovastatin 20 mgs-40 mgs tous les jours (n = 3 304) ou le placebo (n = 3 301). Environ 50 % des participants ont traité avec la libération immédiate lovastatin ont été titrés à 40 mgs tous les jours quand leur LDL-C est resté> 110 mg/dL à 20 mgs la dose de départ.
La libération immédiate de Lovastatin a réduit le risque d'un premier événement coronaire important aigu, le point final d'efficacité primaire, de 37 % (lovastatin la libération immédiate 3.5 %, le placebo 5.5 %; p <0.001; la figure 3). Un premier événement coronaire important aigu a été défini comme myocardial l'infarctus (54 participants sur la libération immédiate lovastatin, 94 sur le placebo) ou l'angine instable (54 contre 80) ou la mort cardiaque soudaine (8 contre 9). En outre, parmi les points finals secondaires, lovastatin la libération immédiate a réduit le risque d'angine instable de 32 % (1.8 % contre 2.6 %; p=0.023), de l'infarctus myocardial de 40 % (1.7 % contre 2.9 %; p=0.002) et de subir l'infarctus revascularization les procédures (par ex, le rocade d'artère coronaire greffant ou percutaneous transluminal l'infarctus angioplasty) de 33 % (3.2 % contre 4.8 %; p=0.001). Les tendances dans la réduction de risque associée au traitement avec la libération immédiate lovastatin étaient conséquentes à travers les hommes et les femmes, les fumeurs et les non-fumeurs, hypertensives et non-hypertensives et les participants plus vieux et plus jeunes. Les participants avec 2 facteurs de risque avaient des réductions de risque (RR) dans les deux événements coronaires importants aigus (RR 43 %) et l'infarctus revascularization les procédures (RR 37 %). Puisqu'il y avait trop peu d'événements parmi ces participants avec l'âge comme leur seul facteur de risque dans cette étude, l'effet de lovastatin immediaterelease sur les résultats ne pouvait pas être suffisamment évalué dans ce sous-groupe.
| Figure 3 Événements Coronaires Importants aigus (Point final primaire) |
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Atherosclerosis
Dans le Procès d'Intervention d'Atherosclerosis Coronaire canadien (CCAIT), l'effet de thérapie avec lovastatin sur l'infarctus atherosclerosis a été évalué par l'infarctus angiography dans les patients hyperlipidemic. Dans cet essai clinique randomisé, double aveugle, contrôlé, les patients ont été traités avec les mesures conventionnelles (d'habitude le régime et 325 mgs d'aspirine tous les deux jours) et 20 mgs-80 mgs lovastatin tous les jours ou placebo. Les angiogrammes ont été évalués à la ligne de base et à deux ans par l'infarctus quantitatif informatisé angiography (QCA). Lovastatin a ralenti de façon significative la progression de lésions comme mesuré par le changement moyen par patient dans le diamètre de lumen minimal (le point final primaire) et le diamètre de pour cent stenosis et a diminué les dimensions de patients classés par catégories avec la progression de maladie (33 % contre 50 %) et avec de nouvelles lésions (16 % contre 32 %).
Dans un procès de la même façon conçu, l'Étude de Régression Atherosclerosis Contrôlée (la MARS), les patients ont été traités avec le régime et 80 mgs lovastatin tous les jours ou placebo. Aucune différence statistiquement significative entre lovastatin et placebo n'a été vue pour le point final primaire (le changement moyen par patient dans le diamètre de pour cent stenosis de toutes les lésions), ou pour la plupart des points finals QCA secondaires. L'évaluation visuelle par angiographers qui a formé une opinion de consensus de changement d'angiographic total (le Score de Changement Global) était aussi un point final secondaire. Par ce point final, le fait de ralentir significatif de maladie a été vu, avec la régression dans 23 % de patients a traité avec lovastatin comparé à 11 % de patients de placebo.
L'effet de lovastatin sur la progression d'atherosclerosis dans les artères coronaires a été corroboré par les conclusions semblables dans un autre vasculature. Dans l'Étude de Progression d'Artère de Carotide Asymptomatic (ACAPS), l'effet de thérapie avec lovastatin sur la carotide atherosclerosis a été évalué par l'échographie de B-mode dans les patients hyperlipidemic avec de premières lésions de carotide et sans maladie coronarienne connue à la ligne de base. Dans cela doublent - l'essai clinique aveugle, contrôlé, 919 patients ont été randomisés dans 2 × que 2 factorial conçoivent au placebo, lovastatin 10-40 mgs tous les jours et/ou warfarin. Ultrasonograms des murs de carotide ont été utilisés pour déterminer le changement par patient de la ligne de base à trois ans dans l'épaisseur intimal-médiale maximum moyenne (IMT) de 12 segments mesurés. Il y avait une régression significative de lésions de carotide dans les patients recevant lovastatin seul était comparable à ceux qui reçoivent le placebo seul (p=0.001). La valeur prophétique de changements dans IMT pour le coup n'a pas été encore établie. Dans le groupe lovastatin il y avait une réduction significative dans le nombre de patients avec les événements cardiovasculaires importants par rapport au groupe de placebo (5 contre 14) et une réduction significative de la mortalité de tout-cause (1 contre 8).
Oeil
Il y avait une haute prédominance de ligne de base lenticular les opacités dans la population patiente incluse dans les premiers essais cliniques avec la libération immédiate lovastatin. Pendant ces procès l'apparence de nouvelles opacités a été notée tant dans la libération immédiate lovastatin que dans les groupes de placebo. Il n'y avait aucun changement cliniquement significatif dans l'acuité visuelle dans les patients qui ont fait signaler de nouvelles opacités n'importe qui n'était non plus patient, en incluant ceux avec les opacités notées à la ligne de base, arrêtée de la thérapie à cause d'une diminution dans l'acuité visuelle.
Une étude de trois années, double aveugle, contrôlée du placebo dans les patients hypercholesterolemic pour évaluer l'effet de la libération immédiate lovastatin sur la lentille humaine a démontré qu'il n'y avait pas cliniquement ou les différences statistiquement significatives entre la libération immédiate lovastatin et les groupes de placebo dans l'incidence, le type ou la progression d'opacités lenticular. Il n'y a aucune donnée clinique contrôlée évaluant la lentille disponible pour le traitement au-delà de trois ans.
INDICATIONS ET USAGE
La thérapie avec ALTOPREV ® lovastatin les comprimés de la libération prolongée devrait être une composante d'intervention de facteur de risque multiple dans ces individus avec dyslipidemia qui sont menacés pour la maladie vasculaire atherosclerotic. ALTOPREV ® devrait être utilisé en plus d'un régime restreint dans la graisse saturée et le cholestérol dans le cadre d'une stratégie de traitement de baisser le Total-C et LDL-C pour viser des niveaux quand la réponse pour être au régime et d'autres mesures nonpharmacologiques seules a été insuffisante pour réduire le risque.
ALTOPREV ®
Prévention primaire de Maladie coronarienne
Dans les individus sans maladie cardiovasculaire symptomatique, la moyenne au Total-C modérément élevé et à LDL-C et au-dessous de HDL-C moyen, ALTOPREV ® est indiquée pour réduire le risque de :
- Infarctus de Myocardial
- Angine instable
- Infarctus revascularization procédures
(Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques.)
Maladie coronarienne
ALTOPREV ® est indiqué pour ralentir la progression d'infarctus atherosclerosis dans les patients avec la maladie coronarienne dans le cadre d'une stratégie de traitement de baisser le Total-C et LDL-C pour viser des niveaux.
Hyperlipidemia
La thérapie avec les agents lipid-changeants devrait être une composante d'intervention de facteur de risque multiple dans ces individus à de façon significative le risque accru pour la maladie vasculaire atherosclerotic en raison de hypercholesterolemia.
ALTOPREV ® est indiqué comme une annexe pour être au régime pour la réduction de Total-C élevé, LDL-C, Apo B et TG et augmenter HDL-C dans les patients avec hypercholesterolemia primaire (heterozygous familial et non-familial) et mélangé dyslipidemia (Fredrickson tape IIa et IIb, voir la Table VI) quand la réponse pour être au régime restreint dans la graisse saturée et le cholestérol et à d'autres mesures non-pharmacologiques seules a été insuffisante.
Recommandations générales
Avant de lancer la thérapie avec ALTOPREV ®, les causes secondaires pour hypercholesterolemia (par ex, le diabète pauvrement contrôlé mellitus, hypothyroidism, nephrotic le syndrome, dysproteinemias, la maladie de foie obstructionniste, d'autre thérapie de médicament, l'alcoolisme) devraient être exclues et un profil de lipid exécuté pour mesurer le Total-C, HDL-C et TG. Pour les patients avec TG moins de 400 mg/dL (<4.5 mmol/L), LDL-C peut être estimé en utilisant l'équation suivante : LDL-C = le Total-C - [0.2 × (TG) + HDL-C]
Pour les niveaux TG> 400 mg/dL (> 4.5 mmol/L), cette équation est moins exacte et les concentrations LDL-C devraient être déterminées par ultracentrifugation. Dans les patients hypertriglyceridemic, LDL-C peut être bas ou normal en dépit du Total-C élevé. Dans de tels cas, ALTOPREV ® n'est pas indiqué.
Le Programme d'Éducation de Cholestérol national (NCEP) les Directives de Traitement est résumé ci-dessous :
| Catégorie de risque | But de LDL (mg/dL) | Le Niveau de LDL à Quel Lancer des Changements de Style de vie Thérapeutiques (mg/dL) | Le Niveau de LDL à Quel Considérer la Thérapie de Médicament (mg/dL) |
|---|---|---|---|
| |||
| CHD* ou CHD risquent des équivalents (Le risque de 10 années> 20 %) | <100 | 100 | 130 (100-129 : le médicament optionnel) † |
| 2 + les facteurs de Risque (le risque de 10 années 20 %) | <130 | 130 | Risque de 10 années 10 %-20 % : 130 |
| Risque de 10 années <10 % : ≤ 160 | |||
| 0-1 facteur de Risque ‡ | <160 | 160 | 190 (160-189 : LDL-baisse médicament optionnel) |
Après que le but LDL-C a été accompli, si le TG est encore 200 mg/dL, non-HDL-C (Le Total-C moins HDL-C) devient une cible secondaire de thérapie. Les objectifs de Non-HDL-C sont fixés 30 mg/dL plus haut que les buts LDL-C pour chaque catégorie de risque.
Au moment de l'hospitalisation pour un événement coronaire aigu, la considération peut être donnée au fait de lancer la thérapie de médicament lors du renvoi si le LDL-C est 130 mg/dL (voir des Directives NCEP au-dessus).
Comme le but de traitement est de baisser LDL-C, le NCEP recommande que les niveaux LDL-C soient utilisés pour lancer et évaluer la réponse de traitement. Seulement si les niveaux LDL-C ne sont pas disponibles, devrait le Total-C être utilisé pour contrôler la thérapie.
Bien qu'ALTOPREV ® puisse être utile pour réduire des niveaux LDL-C élevés dans les patients avec hypercholesterolemia combiné et hypertriglyceridemia où hypercholesterolemia est l'anomalie importante (Tapez IIb hyperlipoproteinemia), il n'a pas été étudié dans les conditions où l'anomalie importante est l'élévation de chylomicrons, VLDL ou IDL (c'est-à-dire, hyperlipoproteinemia les types I, III, IV, ou V). [Voir la Table VI]
| Taper | Lipoproteins Élevé | Élévations de Lipid | |
|---|---|---|---|
| Important | Mineur | ||
| TC = cholestérol total; TG = triglycerides; LDL = la densité basse lipoprotein; VLDL = très la densité basse lipoprotein; IDL = la densité intermédiaire lipoprotein → = augmenté ou aucun changement | |||
| Je (rare) | Chylomicrons | TG | → TC |
| IIa | LDL | TC | - |
| IIb | LDL, VLDL | TC | TG |
| III (rare) | IDL | TC/TG | - |
| IV | VLDL | TG | → TC |
| V (rare) | Chylomicrons, VLDL | TG | → TC |
CONTRE-INDICATIONS
L'hypersensibilité à n'importe quelle composante de cette médication. La maladie de foie active ou les élévations persistantes inexpliquées de sérum transaminases (voir des AVERTISSEMENTS).
Grossesse et Lactation
Atherosclerosis est un processus chronique et la cessation de médicaments se lipid-abaissant pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat de thérapie à long terme de hypercholesterolemia primaire. De plus, le cholestérol et d'autres produits du sentier de biosynthèse de cholestérol sont des composantes essentielles pour le développement foetal, en incluant la synthèse de membranes de cellule et de stéroïdes. À cause de la capacité d'inhibiteurs de HMG-CoA reductase tels qu'ALTOPREV ® pour diminuer la synthèse de cholestérol et peut-être d'autres produits du sentier de biosynthèse de cholestérol, ALTOPREV ® est contre-indiqué pendant la grossesse et dans les mères infirmières. ALTOPREV ® devrait être administré aux femmes d'âge d'accouchement seulement quand de tels patients ne deviendront pas enceintes extrêmement probablement. Si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, ALTOPREV ® devrait être arrêté immédiatement et le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus (voir des PRÉCAUTIONS, une Grossesse).
AVERTISSEMENTS
Myopathy/Rhabdomyolysis
Lovastatin, comme d'autres inhibiteurs de HMG-CoA reductase, provoque de temps en temps myopathy manifesté comme la douleur de muscle, la tendresse ou la faiblesse avec creatine kinase (CK) au-dessus 10X la limite supérieure de normaux (ULN). Myopathy prend quelquefois la forme de rhabdomyolysis avec ou sans échec rénal aigu secondaire à myoglobinuria et les fatalités rares se sont produites. Le risque de myopathy est augmenté par de hauts niveaux de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma.
- Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté par l'utilisation d'élément de lovastatin avec la chose suivante :
Inhibiteurs puissants de CYP3A4
Cyclosporine, itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, VIH protease les inhibiteurs, nefazodone, ou les grandes quantités de jus de pamplemousse (> 1 quart tous les jours), particulièrement avec de plus hautes doses de lovastatin (voir ci-dessous; PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics; les PRÉCAUTIONS, les Actions réciproques de Médicament, les Actions réciproques de CYP3A4).
La Lipid-baisse administre des somnifères qui peut provoquer myopathy quand donné seul
Gemfibrozil, d'autre fibrates, ou doses se lipid-abaissant (1 g/day) de niacin, particulièrement avec de plus hautes doses de lovastatin (voir ci-dessous; PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics; les PRÉCAUTIONS, les Actions réciproques de Médicament, les Actions réciproques Avec les Médicaments se Lipid-abaissant Qui Peuvent Provoquer Myopathy Quand Donné Seul).
D'autres médicaments
Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté quand amiodarone ou verapamil sont utilisés concomitantly avec de plus hautes doses d'un membre de près apparenté du HMG-CoA reductase la classe d'inhibiteur (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament, d'Autres Actions réciproques de Médicament).
- Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est la dose rattachée. Dans une étude clinique (EXCELLENT) dans lequel les patients ont été soigneusement contrôlés et quelques médicaments réagissant réciproquement ont été exclus, il y avait un cas de myopathy parmi 4933 patients randomisés à 20-40 mgs lovastatin tous les jours depuis 48 semaines et 4 parmi 1649 patients randomisés à 80 mgs tous les jours.
PAR CONSÉQUENT :
- 1. On devrait éviter l'utilisation de lovastatin concomitantly avec itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, VIH protease les inhibiteurs, nefazodone, ou les grandes quantités de jus de pamplemousse (> 1 quart tous les jours). Si le traitement avec itraconazole, ketoconazole, erythromycin, ou clarithromycin est inéluctable, la thérapie avec lovastatin devrait être suspendue pendant le cours de traitement. On devrait éviter l'utilisation d'élément avec d'autres médecines étiquetées comme le fait d'avoir un effet inhibiteur puissant sur CYP3A4 aux doses thérapeutiques à moins que les avantages de thérapie combinée n'emportent sur le risque accru.
- 2. La dose de lovastatin ne devrait pas excéder 20 mgs tous les jours dans les patients recevant la médication d'élément avec cyclosporine, gemfibrozil, d'autre fibrates ou lipid-baissant des doses (> 1 g/day) de niacin. On devrait éviter l'utilisation combinée de lovastatin avec fibrates ou niacin à moins que l'avantage de modification de plus dans les niveaux lipid n'emporte probablement sur le risque accru de cette combinaison de médicament. L'adjonction de ces médicaments à lovastatin fournit typiquement peu de réduction supplémentaire de LDL-C, mais les réductions de plus de TG et les augmentations de plus dans HDL-C peuvent être obtenues.
- 3. La dose d'Altoprev ® ne devrait pas excéder 20 mgs tous les jours dans les patients recevant la médication d'élément avec amiodarone ou verapamil. On devrait éviter l'utilisation combinée d'Altoprev ® aux doses plus haut que 20 mgs tous les jours avec amiodarone ou verapamil à moins que l'avantage clinique n'emporte probablement sur le risque accru de myopathy.
- 4. Tous les patients la thérapie de départ avec lovastatin, ou dont la dose de lovastatin est augmentée, devraient être conseillés du risque de myopathy et dits de signaler rapidement n'importe quelle douleur de muscle inexpliquée, tendresse ou faiblesse. La thérapie de Lovastatin devrait être arrêtée immédiatement si myopathy est diagnostiqué ou soupçonné. La présence de ces symptômes, et/ou un niveau CK> 10 fois l'ULN indique myopathy. Dans la plupart des cas, quand les patients ont été rapidement arrêtés du traitement, les symptômes de muscle et les augmentations de CK résolues. Les déterminations CK périodiques peuvent être considérées dans les patients la thérapie de départ avec lovastatin ou dont la dose est augmentée, mais il n'y a aucune assurance qu'une telle surveillance préviendra myopathy.
- 5. Beaucoup de patients qui ont développé rhabdomyolysis sur la thérapie avec lovastatin ont eu des histoires médicales compliquées, en incluant l'insuffisance rénale d'habitude en conséquence du diabète de longue date mellitus. De tels patients méritent la surveillance plus proche. La thérapie avec lovastatin devrait être temporairement arrêtée quelques jours avant la chirurgie importante élective et quand n'importe quelle condition médicale ou chirurgicale importante survient.
- 6. De post-commercialiser des rapports avec Altoprev ®, myopathy et rhabdomyolysis ont été annoncés, surtout dans les patients assez âgés lançant la thérapie avec Altoprev ® à une dose de 60 mgs par jour. Ainsi, les doses plus bas de départ d'Altoprev ® sont recommandées pour les patients assez âgés, particulièrement ceux avec les conditions médicales compliquées (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, les Patients Assez âgés).
Dysfonctionnement de foie
Les augmentations persistantes (à plus de 3 fois la limite supérieure de normaux) dans le sérum transaminases se sont produites dans 1.9 % de patients adultes qui ont reçu lovastatin depuis au moins un an dans de premiers essais cliniques (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Quand le médicament a été interrompu ou arrêté dans ces patients, les niveaux transaminase tombaient d'habitude lentement aux niveaux de prétraitement. Les augmentations apparaissaient d'habitude 3 à 12 mois après le début de thérapie avec lovastatin et n'ont pas été associées à la jaunisse ou d'autres signes cliniques ou les symptômes. Il n'y avait aucune évidence d'hypersensibilité.
ALTOPREV ®
Dans les essais cliniques contrôlés (467 patients ont traité avec ALTOPREV ® et 329 patients a traité avec la libération immédiate lovastatin) aucune différence significative dans les élévations transaminase entre les deux traitements n'a été observée.
La Libération immédiate de Lovastatin
Dans l'étude SURPASSER (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques), l'incidence d'augmentations persistantes dans le sérum transaminases plus de 48 semaines était 0.1 % pour le placebo, 0.1 % à 20 mgs/jours, 0.9 % à 40 mgs/jours et à 1.5 % à 80 mgs/jours dans les patients sur lovastatin. Cependant, dans le post-marketing de l'expérience avec la libération immédiate lovastatin, la maladie de foie symptomatique a été annoncée rarement à tous les dosages (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).
Dans AFCAPS/TexCAPS, le nombre de participants avec les élévations consécutives d'alanine aminotransferase (ALT) ou d'aspartate aminotransferase (AST) (> 3 fois la limite supérieure de normaux), sur une médiane de 5.1 ans de suite, n'était pas de façon significative différent entre la libération immédiate lovastatin et les groupes de placebo [18 (0.6 %) contre 11 (0.3 %)]. La dose de départ de la libération immédiate lovastatin était 20 mgs/jours; 50 % de participants traités de la libération immédiate lovastatin ont été titrés à 40 mgs/jours à la Semaine 18. Des 18 participants sur la libération immédiate lovastatin avec les élévations consécutives d'ALT ou d'AST, 11 élévations (de 0.7 %) se sont produites dans les participants prenant 20 mgs/jours, pendant que 7 élévations (de 0.4 %) se sont produites dans les participants titrés à 40 mgs/jours. Transaminases élevé avait pour résultat la cessation de 6 participants (de 0.2 %) de la thérapie dans le groupe de la libération immédiate lovastatin (n=3,304) et 4 (0.1 %) dans le groupe de placebo (n=3,301).
On recommande que les épreuves de fonction de foie soient exécutées avant l'initiation de traitement, à 6 et 12 semaines après l'initiation de thérapie ou l'élévation de dose et périodiquement par la suite (par ex, semi-annuellement).
Les patients qui développent des niveaux transaminase augmentés devraient être contrôlés avec une deuxième évaluation de fonction de foie pour confirmer la conclusion et être suivis par la suite avec les épreuves de fonction de foie fréquentes jusqu'à ce que l'anomalie (s) revienne à normal. Si une augmentation dans AST ou ALT de trois fois la limite supérieure de normaux ou plus grand se conserve, le retrait de thérapie avec ALTOPREV ® est recommandé.
Le médicament devrait être utilisé avec la prudence dans les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou ont une histoire passée de maladie de foie. La maladie de foie active ou les élévations transaminase inexpliquées sont des contre-indications à l'utilisation d'ALTOPREV ®.
Comme avec d'autres agents se lipid-abaissant, modérés (moins de trois fois la limite supérieure de normaux) les élévations de sérum transaminases ont été annoncées suite à la thérapie avec lovastatin (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Ces changements ont apparu peu après l'initiation de thérapie avec lovastatin, étaient souvent transitoires, n'ont été accompagnés par aucuns symptômes et l'interruption de traitement n'a pas été exigée.
PRÉCAUTIONS
Général
ALTOPREV ® peut élever creatine phosphokinase et niveaux transaminase (voir des AVERTISSEMENTS et des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Cela devrait être considéré dans le diagnostic différentiel de douleur de poitrine dans un patient sur la thérapie avec ALTOPREV ®.
Homozygous Hypercholesterolemia Familial
On a constaté que la libération immédiate de Lovastatin était moins efficace dans les patients avec hypercholesterolemia familial homozygous rare, peut-être parce que ces patients n'ont aucun récepteur LDL fonctionnel. La libération immédiate de Lovastatin a l'air de mieux lever le sérum transaminases (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES) dans ces patients homozygous.
Renseignements pour les Patients
L'ALTOPREV ® les comprimés de la libération prolongée devrait être avalé entier et non mâché, s'est rué en foule ou a coupé.
On devrait conseiller aux patients de signaler la douleur de muscle rapidement inexpliquée, la tendresse ou la faiblesse (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Actions réciproques de médicament
Les études d'action réciproque de médicament n'ont pas été exécutées avec ALTOPREV ®. Les types, les fréquences et l'ampleur d'actions réciproques de médicament que l'on peut rencontrer quand ALTOPREV ® est administré avec d'autres médicaments peuvent différer des actions réciproques de médicament rencontrées avec la formulation de la libération immédiate lovastatin. En plus, puisque l'exposition de médicament avec ALTOPREV ® 60 mgs est plus grande que cela avec la libération immédiate lovastatin 80 mgs (la dose recommandée maximum), la sévérité et l'ampleur d'actions réciproques de médicament que l'on peut rencontrer avec ALTOPREV ® 60 mgs ne sont pas connus. On recommande donc que les précautions suivantes et les recommandations pour l'administration d'élément de la libération immédiate lovastatin avec d'autres médicaments soient interprétées avec la prudence et que la surveillance des effets pharmacologiques d'ALTOPREV ® et/ou d'autre concomitantly a administré des médicaments être entreprise où approprié.
Actions réciproques de CYP3A4
Lovastatin est transformé par métabolisme par CYP3A4, mais a N° CYP3A4 l'activité inhibitrice; donc on ne s'attend pas à ce que cela affecte les concentrations de plasma d'autres médicaments transformés par métabolisme par CYP3A4. Les inhibiteurs puissants de CYP3A4 (au-dessous) de l'augmentation le risque de myopathy en réduisant l'élimination de lovastatin.
Voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics.
- Itraconazole
- Ketoconazole
- Erythromycin
- Clarithromycin
- VIH inhibiteurs de protease
- Nefazodone
- Cyclosporine
- Les grandes quantités de jus de pamplemousse (> 1 quart tous les jours)
Les actions réciproques Avec les Médicaments se Lipid-abaissant Qui Peuvent Provoquer Myopathy Quand Donné Seul
Le risque de myopathy est aussi augmenté par les médicaments se lipid-abaissant suivants qui ne sont pas des inhibiteurs CYP3A4 puissants, mais qui peuvent provoquer myopathy quand donné seul. Voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis.
- Gemfibrozil
- D'autre fibrates
- Niacin (nicotinic l'acide) (> 1 g/day)
D'autres Actions réciproques de Médicament
Amiodarone ou Verapamil
Le risque de myopathy/rhabdomyolysis est augmenté quand amiodarone ou verapamil sont utilisés concomitantly avec un membre de près apparenté du HMG-CoA reductase la classe d'inhibiteur (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Anticoagulants de Coumarin
Dans un petit essai clinique dans lequel lovastatin a été administré à warfarin a traité des patients, aucun effet sur le temps prothrombin n'a été découvert. Cependant, on a constaté qu'un autre HMG-CoA reductase l'inhibiteur produit une augmentation de moins de deux secondes dans le temps prothrombin dans les volontaires en bonne santé recevant des doses basses de warfarin. Aussi, le saignement et/ou le temps prothrombin augmenté a été annoncé dans quelques patients prenant coumarin les anticoagulants concomitantly avec lovastatin. On recommande que dans les patients prenant des anticoagulants, prothrombin le temps soient déterminés avant de commencer lovastatin et assez fréquemment pendant la première thérapie pour garantir qu'aucune modification significative de temps prothrombin ne se produit. Dès qu'un temps prothrombin ferme a été documenté, prothrombin les temps peut être contrôlé aux intervalles d'habitude recommandés pour les patients sur les anticoagulants coumarin. Si la dose de lovastatin est changée, la même procédure devrait être répétée. La thérapie de Lovastatin n'a pas été associée au saignement ou aux changements dans le temps prothrombin dans les patients pas prenant des anticoagulants.
Antipyrine
Lovastatin n'avait aucun effet sur le pharmacokinetics d'antipyrine ou de ses métabolites. Cependant, comme lovastatin est transformé par métabolisme par le cytochrome P450 isoform 3A4, cela n'exclut pas d'action réciproque avec d'autres médicaments transformés par métabolisme par même isoform (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Propranolol
Dans les volontaires normaux, il n'y avait aucun pharmacokinetic cliniquement significatif ou action réciproque pharmacodynamic avec l'administration d'élément de doses simples de lovastatin et de propranolol.
Digoxin
Dans les patients avec hypercholesterolemia, l'administration d'élément de lovastatin et de digoxin n'avait pour résultat aucun effet sur les concentrations de plasma digoxin.
Agents Hypoglycemic Oraux
Dans les études de pharmacokinetic de la libération immédiate lovastatin dans la personne à charge de non-insuline hypercholesterolemic les patients diabétiques, il n'y avait aucune action réciproque de médicament avec glipizide ou avec chlorpropamide (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques).
Fonction endocrine
HMG-CoA reductase les inhibiteurs interfèrent de la synthèse de cholestérol et pourraient émousser théoriquement en tant que tel la glande surrénale et/ou la production de stéroïde gonadal. Les résultats d'essais cliniques avec les médicaments dans cette classe ont été inconsistants en ce qui concerne les effets de médicament sur les niveaux de stéroïde basaux et de réserve. Cependant, les études cliniques ont montré que lovastatin ne réduit pas de concentration de cortisol de plasma basale ou diminue la réserve surrénale et ne réduit pas de concentration de testostérone de plasma basale. On a montré qu'un autre HMG-CoA reductase l'inhibiteur réduit la réponse de testostérone de plasma à HCG. Dans la même étude, la réponse de testostérone moyenne à HCG était légèrement, mais pas de façon significative réduite après le traitement avec 40 mgs lovastatin tous les jours depuis 16 semaines dans 21 hommes. Les effets de HMG-CoA reductase les inhibiteurs sur la fertilité mâle n'ont pas été étudiés dans les nombres adéquats de patients masculins. Les effets, s'il en est tels sur l'axe pituitaire-gonadal dans les femmes premenopausal sont inconnus. Les patients ont traité avec lovastatin qui se développent l'évidence clinique de dysfonctionnement endocrine devrait être évaluée convenablement. La prudence devrait aussi être exercée si un HMG-CoA reductase l'inhibiteur ou d'autre agent avait l'habitude de s'abaisser les niveaux de cholestérol est administré aux patients recevant aussi d'autres médicaments (par ex, ketoconazole, spironolactone, cimetidine) qui peut diminuer les niveaux ou l'activité d'hormones de stéroïde endogènes.
Toxicité de CNS
Lovastatin a produit la dégénération de nerf optique (la dégénération de Wallerian de fibres retinogeniculate) dans les chiens cliniquement normaux dans une mode dépendante de la dose de commencer à 60 mgs/kg/jours, une dose qui a produit des niveaux de médicament de plasma moyens environ 30 fois plus haut que le niveau de médicament moyen dans les humains prenant la plus haute dose recommandée (comme mesuré par l'enzyme totale l'activité inhibitrice). Vestibulocochlear Wallerian-comme la dégénération et la cellule de ganglion retinal chromatolysis ont été aussi vus dans les chiens traités depuis 14 semaines à 180 mgs/kg/jours, une dose qui avait pour résultat un niveau de médicament de plasma moyen (Cmax) semblable à cela vu avec la dose de 60 mgs/kg/jours.
CNS les lésions vasculaires, caractérisées par l'hémorragie perivascular et l'oedème, l'infiltration de cellule mononucléaire d'espaces perivascular, perivascular fibrin les dépôts et necrosis de petits vaisseaux, ont été vues dans les chiens a traité avec lovastatin à une dose de 180 mgs/kg/jours, une dose qui a produit des niveaux de médicament de plasma (Cmax) qui étaient environ 30 fois plus hauts que les valeurs moyennes dans les humains prenant 80 mgs/jours.
Le nerf optique semblable et les lésions vasculaires CNS ont été observés avec d'autres médicaments de cette classe. Les cataractes ont été vues dans les chiens traités depuis 11 et 28 semaines à 180 mgs/kg/jours et 1 an à 60 mgs/kg/jours.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Dans une étude cancérigène de 21 mois dans les souris avec la libération immédiate lovastatin, il y avait une augmentation statistiquement significative dans l'incidence de carcinomes hepatocellular et d'adénomes tant dans les mâles que dans les femelles à 500 mgs/kg/jours. Cette dose a produit une exposition de médicament de plasma totale 3 à 4 fois plus de celui d'humains donnés la plus haute dose recommandée de lovastatin (l'exposition de médicament a été mesurée comme le total HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma extrait). Les augmentations de tumeur n'ont pas été vues à 20 et 100 mgs/kg/jours, les doses qui ont produit des expositions de médicament de 0.3 à 2 fois plus de celui d'humains à 80 mgs/jours lovastatin la dose de la libération immédiate. Une augmentation statistiquement significative dans les adénomes pulmonaires a été vue dans les souris femelles lors d'environ 4 fois l'exposition de médicament humaine. [Bien que l'on ait donné aux souris 300 fois la dose humaine (HD) sur une base de poids de corps de mg/kg, les niveaux de plasma d'activité inhibitrice totale étaient seulement 4 fois plus hauts dans les souris que dans les humains donnés 80 mgs de la libération immédiate lovastatin].
Il y avait une augmentation dans l'incidence de papilloma dans mucosa non-glandulaire de l'estomac de souris commençant lors des expositions de 1 à 2 fois plus de celui d'humains donnés la libération immédiate lovastatin. Mucosa glandulaire n'a pas été affecté. L'estomac humain contient mucosa seulement glandulaire.
Dans une étude de carcinogenicity de 24 mois dans les rats, il y avait un rapport de réponse de dose positif pour hepatocellular carcinogenicity dans les mâles lors des expositions de médicament entre 2-7 fois plus de celui d'exposition humaine à 80 mgs/jours lovastatin la libération immédiate (les doses dans les rats étaient 5, 30 et 180 mgs/kg/jours).
Une incidence augmentée de néoplasmes de thyroïde dans les rats a l'air d'être une réponse qui a été vue avec d'autre HMG-CoA reductase les inhibiteurs.
Un médicament chimiquement semblable dans cette classe a été administré aux souris depuis 72 semaines à 25, 100 et le poids de corps de 400 mgs/kg, qui avait pour résultat des niveaux de médicament de sérum moyens environ 3, 15 et 33 fois plus haut que la concentration de médicament de sérum humaine moyenne (comme l'activité inhibitrice totale) après une dose orale de 40 mgs de la libération immédiate lovastatin. Les carcinomes de foie ont été de façon significative augmentés dans les femelles de la haute dose et le milieu - et les mâles de la haute dose, avec une incidence maximum de 90 pour cent dans les mâles. L'incidence d'adénomes du foie a été de façon significative augmentée au milieu - et les femelles de la haute dose. Le traitement de médicament a augmenté aussi de façon significative l'incidence d'adénomes de poumon au milieu - et les mâles de la haute dose et les femelles. Les adénomes de la glande Harderian (une glande de l'oeil de rongeurs) étaient de façon significative plus hauts dans de hautes souris de dose que dans les commandes.
Aucune évidence de mutagenicity n'a été observée avec la libération immédiate lovastatin dans une épreuve de mutagen microbienne en utilisant des efforts de mutant de Salmonella typhimurium avec ou sans foie de souris ou de rat l'activation du métabolisme. En plus, aucune évidence de dommage à la matière génétique n'a été notée dans un essai d'elution alcalin in vitro en utilisant le rat ou la souris hepatocytes, une cellule mammifère V-79 l'étude de mutation avancée, une étude d'égarement de chromosome in vitro dans les cellules de CHO, ou un dans vivo chromosomal l'essai d'égarement dans la moelle osseuse de souris.
L'atrophie de testicular liée du médicament, spermatogenesis diminué, spermatocytic la dégénération et la formation de cellule géante ont été vus dans les chiens commençant à 20 mgs/kg/jours avec la libération immédiate lovastatin. Les conclusions semblables ont été vues avec un autre médicament dans cette classe. Aucun effet lié du médicament sur la fertilité n'a été trouvé dans les études avec lovastatin dans les rats. Cependant, dans les études avec un médicament semblable dans cette classe, il y avait la fertilité diminuée dans les rats masculins traités depuis 34 semaines au poids de corps de 25 mgs/kg, bien que cet effet n'ait pas été observé dans une étude de fertilité ultérieure quand cette même dose a été administrée depuis 11 semaines (le cycle entier de spermatogenesis, en incluant epididymal la maturation). Dans les rats a traité avec ce même inhibiteur reductase à 180 mgs/kg/jours, seminiferous la dégénération de tubule (necrosis et la perte d'épithélium spermatogenic) a été observé. Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats d'aucune étude. La signification clinique de ces conclusions est peu claire.
Grossesse
Catégorie de grossesse X
Voir des CONTRE-INDICATIONS.
La sécurité dans les femmes enceintes n'a pas été établie. On a montré que la libération immédiate de Lovastatin produit des malformations squelettiques aux niveaux de plasma 40 fois l'exposition humaine (pour le foetus de souris) et 80 fois l'exposition humaine (pour le foetus de rat) basé sur la région de surface mg/m2 (les doses étaient 800 mgs/kg/jours). Aucun changement incité au médicament n'a été vu dans les espèces aux multiples de 8 fois (le rat) ou 4 fois dans (la souris) basée sur la région de surface. Aucune évidence de malformations n'a été notée dans les lapins lors des expositions jusqu'à 3 fois l'exposition humaine (la dose de 15 mgs/kg/jours, la plus haute dose tolérée de la libération immédiate lovastatin).
Les rapports rares d'anomalies congénitales ont été reçus suite à l'exposition intrautérine à HMG-CoA reductase les inhibiteurs. Dans un review2 d'environ 100 grossesses potentiellement suivies dans les femmes exposées à la libération immédiate lovastatin ou un autre a rattaché structurellement HMG-CoA reductase l'inhibiteur, les incidences d'anomalies congénitales, avortements spontanés et morts/enfants mort-nés foetales n'ont pas excédé ce qui serait attendu dans la population générale. Le nombre de cas est adéquat seulement pour exclure des 3 à l'augmentation de 4 plis dans les anomalies congénitales sur l'incidence de base. Dans 89 % des grossesses potentiellement suivies, le traitement de médicament a été lancé avant la grossesse et a été arrêté à un point au premier trimestre où la grossesse a été identifiée. Comme la sécurité dans les femmes enceintes n'a pas été établie et il n'y a aucun avantage apparent à la thérapie avec ALTOPREV ® pendant la grossesse (voir des CONTRE-INDICATIONS), le traitement devrait être immédiatement arrêté aussitôt que la grossesse est reconnue. ALTOPREV ® devrait être administré aux femmes de potentiel d'accouchement seulement quand de tels patients ne deviendront pas enceintes extrêmement probablement et ont été informés du hasard potentiel.
Mères infirmières
On n'est pas connu si lovastatin est excrété dans le lait humain. Puisqu'une petite quantité d'un autre médicament dans cette classe est excrétée dans le lait de poitrine humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers, les femmes prenant ALTOPREV ® ne devraient pas soigner leurs bébés (voir des CONTRE-INDICATIONS).
Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies. Puisque les patients de pédiatrie ne profiteront pas probablement du cholestérol s'abaissant depuis au moins une décade et parce que l'expérience avec ce médicament est limitée (aucune étude dans les sujets au-dessous de l'âge de 20 ans), le traitement de patients de pédiatrie avec ALTOPREV ® n'est pas recommandé à ce temps.
Utilisation gériatrique
ALTOPREV ®
Des 467 patients qui ont reçu ALTOPREV ® dans les études cliniques contrôlées, 18 % étaient 65 ans et plus vieux. Des 297 patients qui ont reçu ALTOPREV ® dans les études cliniques incontrôlées, 22 % étaient 65 ans et plus vieux. Aucune différence totale dans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre ces patients et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponse entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue. Ainsi, les doses plus bas de départ d'ALTOPREV ® sont recommandées pour les patients assez âgés, particulièrement ceux avec les conditions médicales compliquées. (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, les Patients Assez âgés).
La Libération immédiate de Lovastatin
Dans les études de pharmacokinetic avec la libération immédiate lovastatin, on a montré que le niveau de plasma moyen de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice était environ de 45 % plus haut dans les patients assez âgés entre 70-78 ans d'âge comparé avec les patients entre 18-30 ans d'âge; cependant, l'expérience d'étude clinique dans les personnes âgées indique que l'adaptation de dosage basée sur cette différence pharmacokinetic liée de l'âge n'est pas nécessaire. Dans les deux grandes études cliniques conduites avec la libération immédiate lovastatin (EXCELLENT et AFCAPS/TexCAPS), 21 % (3094/14850) des patients étaient 65 ans d'âge. La Lipid-baisse de l'efficacité avec lovastatin était au moins comme grand dans les patients assez âgés comparés avec les patients plus jeunes et il n'y avait aucune différence totale dans la sécurité sur la gamme de dosage de 20 à 80 mgs (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
RÉACTIONS DÉFAVORABLES
ALTOPREV ®
ALTOPREV ® Études Cliniques
Dans les études cliniques avec ALTOPREV ®, les réactions défavorables étaient légères généralement et transitoires. Dans les études contrôlées avec 467 patients qui ont reçu ALTOPREV ®, <3 % de patients ont été arrêtés en raison des expériences défavorables attribuables à ALTOPREV ®. C'était semblable au taux de cessation dans le placebo et les groupes de traitement de la libération immédiate lovastatin. Les résultats mis en commun des études cliniques avec ALTOPREV ® montrent que les réactions défavorables le plus fréquemment annoncées dans l'ALTOPREV ® le groupe étaient l'infection, le mal de tête et la blessure accidentelle. Les incidences semblables de ces réactions défavorables ont été vues dans les groupes de placebo et le lovastatin. La pensée d'événements défavorable la plus fréquente à être rattachée à ALTOPREV ® était la nausée, la douleur abdominale, l'insomnie, la dyspepsie, le mal de tête, asthenia et myalgia. Dans les procès contrôlés (par ex, contre le placebo et contre la libération immédiate lovastatin), les expériences défavorables cliniques ont annoncé puisque 5 % dans n'importe quel groupe de traitement sont montrés dans la Table VII ci-dessous.
| Patients randomisés, n = | Traitement | |||
|---|---|---|---|---|
| Placebo 34 | ALTOPREV ® 467 | MEVACOR ® 329 | ||
| Système de corps | Terme de COSTART | |||
| Corps dans l'ensemble | Infection | 3 (9) | 52 (11) | 52 (16) |
| Blessure accidentelle | 3 (9) | 26 (6) | 12 (4) | |
| Asthenia | 2 (6) | 12 (3) | 6 (2) | |
| Mal de tête | 2 (6) | 34 (7) | 26 (8) | |
| Mal de dos | 1 (3) | 23 (5) | 18 (5) | |
| Syndrome de grippe | 1 (3) | 24 (5) | 18 (5) | |
| Douleur | 0 | 14 (3) | 17 (5) | |
| Digestif | Diarrhée | 2 (6) | 15 (3) | 8 (2) |
| Musculoskeletal | Arthralgia | 2 (6) | 24 (5) | 20 (6) |
| Myalgia | 5 (15) | 14 (3) | 11 (3) | |
| Nerveux | Vertige | 2 (6) | 10 (2) | 5 (2) |
| Respiratoire | Sinusite | 1 (3) | 17 (4) | 20 (6) |
| Urogénital | Infection d'Étendue urinaire | 2 (6) | 8 (2) | 9 (3) |
La Libération immédiate de Lovastatin
La Phase III de la Libération immédiate de Lovastatin Études Cliniques
Dans les études cliniques contrôlées de la Phase III impliquant 613 patients a traité avec la libération immédiate lovastatin, le profil d'expérience défavorable était semblable à cela montré ci-dessous pour le de 8,245 patients EXCELLENT l'étude [voir l'Évaluation Clinique Développée de Lovastatin (SURPASSER) l'Étude]. Les augmentations persistantes de sérum transaminases ont été notées (voir des AVERTISSEMENTS, un Dysfonctionnement de Foie). Environ 11 % de patients avaient des élévations de niveaux CK d'au moins deux fois la valeur normale dans une ou plusieurs occasions. Les valeurs correspondantes pour l'agent de contrôle cholestyramine étaient 9 %. C'était attribuable à la fraction noncardiaque de CK. De grandes augmentations dans CK étaient quelquefois annoncées (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
L'Évaluation Clinique développée de Lovastatin (SURPASSE) l'Étude
La libération immédiate de Lovastatin a été comparée au placebo dans 8 245 patients avec hypercholesterolemia [240-300 mg/dL Totaux-C (6.2-7.8 mmol/L)] dans le randomisé, double aveugle, parallèle, de 48 semaines SURPASSENT l'étude. Les expériences défavorables cliniques ont annoncé puisque peut-être, probablement ou sans aucun doute lié du médicament à 1 % dans n'importe quel groupe de traitement sont montrés dans la table ci-dessous. Car aucun événement n'était l'incidence sur le médicament et le placebo statistiquement différent.
| Placebo (N=1663) % | Lovastatin IR 20 mgs q.p.m. (N=1642) % | Lovastatin IR 40 mgs q.p.m. (N=1645) % | Lovastatin IR 20 mgs b.i.d. (N=1646) % | Lovastatin IR 40 mgs b.i.d. (N=1649) % | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Corps Dans l'ensemble | ||||||
| Asthenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 | |
| Gastrointestinal | ||||||
| Douleur abdominale | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 | |
| Constipation | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 | |
| Diarrhée | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 | |
| Dyspepsie | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 | |
| Flatulence | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 | |
| Nausée | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 | |
| Musculoskeletal | ||||||
| Crampes du muscle | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 | |
| Myalgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 | |
| Système nerveux / Psychiatrique | ||||||
| Vertige | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 | |
| Mal de tête | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 | |
| Peau | ||||||
| Rougeurs | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 | |
| Sentiments spéciaux | ||||||
| Vision floue | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 | |
D'autres expériences défavorables cliniques ont annoncé puisque peut-être, probablement ou sans aucun doute lié du médicament à 0.5 % à 1.0 % de patients dans n'importe quel groupe traité du médicament sont énumérés ci-dessous. Dans tous ces cas l'incidence sur le médicament et le placebo n'était pas différente statistiquement. Corps dans l'ensemble : douleur de poitrine; Gastrointestinal : la régurgitation acide, la bouche sèche, en vomissant; Musculoskeletal : la douleur de jambe, la douleur d'épaule, arthralgia; Système nerveux / Psychiatrique : insomnie, paresthesia; Peau : alopécie, pruritus; Sentiments Spéciaux : irritation d'oeil.
Dans l'étude SURPASSER (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques), 4.6 % des patients traités jusqu'à 48 semaines ont été arrêtées en raison des expériences défavorables cliniques ou de laboratoire qui ont été estimées par l'investigateur comme peut-être, probablement ou se sont entendues sans aucun doute à la thérapie avec la libération immédiate lovastatin. La valeur pour le groupe de placebo était 2.5 %.
L'Aviation / Texas l'Étude de Coronary Atherosclerosis Prevention (AFCAPS/TexCAPS)
Dans AFCAPS/TexCAPS (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Études Cliniques) le fait d'impliquer 6 605 participants a traité avec 20-40 mgs/jours de la libération immédiate (n=3,304) lovastatin ou du placebo (n=3,301), la sécurité et le profil de tolerability du groupe ont traité avec la libération immédiate lovastatin était comparable avec ce du groupe a traité avec le placebo pendant une médiane de 5.1 ans de suite. Les expériences défavorables annoncées dans AFCAPS/TexCAPS étaient semblables aux annoncés dans EXCELLENT [voient des RÉACTIONS DÉFAVORABLES, l'Évaluation Clinique Développée de Lovastatin (SURPASSENT) l'Étude].
Thérapie d'élément
Dans les études cliniques contrôlées dans lesquelles la libération immédiate lovastatin a été administrée concomitantly avec cholestyramine, aucune réaction défavorable particulière à ce traitement d'élément n'a été observée. Les réactions défavorables qui se sont produites ont été limitées aux annoncés auparavant avec lovastatin ou cholestyramine. D'autres réactifs se lipid-abaissant n'ont pas été administrés concomitantly avec lovastatin pendant les études cliniques contrôlées. Les données préliminaires suggèrent que l'adjonction de gemfibrozil à la thérapie avec lovastatin n'est pas associée à la plus grande réduction de LDL-C que cela accompli avec lovastatin seul. Dans les études cliniques incontrôlées, la plupart des patients qui ont développé myopathy recevaient la thérapie d'élément avec cyclosporine, gemfibrozil ou niacin (nicotinic l'acide) (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
Les effets suivants ont été annoncés avec les médicaments dans cette classe. Pas tous les effets énumérés ont été nécessairement associés ci-dessous à la thérapie lovastatin.
Squelettique : les crampes du muscle, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, arthralgias.
Neurologique : le dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (en incluant la modification de goût, l'affaiblissement de mouvement extra-oculaire, le soin du visage paresis), le tremblement, le vertige, le vertige, la perte de mémoire, paresthesia, la neuropathie périphérique, la paralysie de nerf périphérique, les dérangements psychiques, l'inquiétude, l'insomnie, la dépression.
Réactions d'hypersensibilité : Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été annoncé rarement qui a inclus un ou plus de traits suivants : anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-comme le syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic l'anémie, ANA positive, l'augmentation d'ESR, eosinophilia, l'arthrite, arthralgia, urticaria, asthenia, la photosensibilité, la fièvre, les fraîcheurs, le fait de faire partir, la Malaisie, la dyspnée, la toxine epidermal necrolysis, erythema multiforme, en incluant le syndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal : pancreatitis, hépatite, en incluant l'hépatite active chronique, cholestatic la jaunisse, le changement gras dans le foie; et rarement, la cirrhose, l'hépatique fulminant necrosis et hepatoma; anorexie, en vomissant.
Peau : alopécie, pruritus. Une variété de changements de peau (par ex, les nodules, la décoloration, la sécheresse de membranes de peau / membranes muqueuses, change en cheveux/ongles) a été annoncée.
Reproducteur : gynecomastia, perte de libido, le dysfonctionnement érectile.
Oeil : la progression de cataractes (les opacités de lentille), ophthalmoplegia.
Anomalies de laboratoire : transaminases élevé, phosphatase alcalin, γ-glutamyl transpeptidase et bilirubin; anomalies de fonction de thyroïde.
SURDOSAGE
Après l'administration orale de la libération immédiate lovastatin aux souris la dose mortelle moyenne observée était> 15 g/m2.
Cinq volontaires humains en bonne santé ont reçu jusqu'à 200 mgs de lovastatin comme une dose simple sans expériences défavorables cliniquement significatives. Quelques cas de surdosage accidentel avec la libération immédiate lovastatin ont été annoncés; aucun patient n'avait aucuns symptômes spécifiques et tous les patients récupérés sans sequelae. La dose maximum prise était 5 g - 6 g.
Jusqu'à ce que l'expérience de plus ne soit obtenue, aucun traitement spécifique de surdosage avec ALTOPREV ® ne peut être recommandé.
Le dialyzability de lovastatin et de ses métabolites dans l'homme n'est pas connu à présent.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
Le patient devrait être placé sur un régime baissant le cholestérol standard avant de recevoir ALTOPREV ® et devrait se poursuivre sur ce régime pendant le traitement avec ALTOPREV ® (voir des Directives de Traitement NCEP pour les détails sur la thérapie alimentaire).
La dose de départ recommandée ordinaire est 20, 40, ou 60 mgs une fois par jour donnés le soir à l'heure du coucher. La gamme de dosage recommandée est 20-60 mgs/jours, dans les doses simples. Les doses devraient être individualisées selon le but recommandé de thérapie (voir des Directives NCEP et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Pour les patients exigeant de plus petites réductions des niveaux de cholestérol, ALTOPREV ® n'est pas recommandé; la libération immédiate lovastatin pourrait être considérée. Les adaptations devraient être faites aux intervalles de 4 semaines ou plus. Voir ci-dessous pour les recommandations de dosage dans les populations spéciales (c'est-à-dire, les patients assez âgés, ou les patients avec les conditions médicales compliquées ou l'insuffisance rénale) ou pour les patients recevant la thérapie d'élément (c'est-à-dire cyclosporine, amiodarone, verapamil, fibrates ou niacin).
Les niveaux de cholestérol devraient être contrôlés périodiquement et la considération devrait être donnée à la réduction du dosage d'ALTOPREV ® si les niveaux de cholestérol tombent de façon significative au-dessous de la gamme visée.
Les Patients assez âgés ou les Patients avec les Conditions Médicales Compliquées
La dose de départ recommandée ordinaire dans les patients assez âgés (age≥65 les années) ou les patients avec les conditions médicales compliquées (l'insuffisance rénale, le diabète) est 20 mgs une fois par jour donnés le soir à l'heure du coucher. De plus hautes doses devraient être utilisées seulement après l'examen attentif des risques potentiels et des avantages (Voir des Directives NCEP et des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis). Pour les patients exigeant de plus petites réductions des niveaux de cholestérol, ALTOPREV ® n'est pas recommandé; la libération immédiate lovastatin pourrait être considérée. (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis.
Le dosage dans les Patients Prenant Cyclosporine
Les patients prenant cyclosporine ne devraient pas commencer la thérapie par ALTOPREV ® (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis); la libération immédiate lovastatin pourrait être considérée.
Le dosage dans les Patients Prenant Amiodarone ou Verapamil
Dans les patients prenant amiodarone ou verapamil concomitantly avec ALTOPREV ®, la dose ne devrait pas excéder 20 mgs/jours (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis et des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament, d'Autres Actions réciproques de Médicament).
Thérapie de Lipid-baisse d'Élément
On devrait éviter généralement l'utilisation d'ALTOPREV ® avec fibrates ou niacin. Cependant, si ALTOPREV ® est utilisé dans la combinaison avec gemfibrozil, d'autre fibrates, ou doses se lipid-abaissant (≥ 1 g/day) de niacin, la dose d'ALTOPREV ® ne devrait pas excéder 20 mgs (voir des AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis et des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).
Le dosage dans les Patients avec l'Insuffisance Rénale
Dans les patients avec l'insuffisance rénale sévère (creatinine l'autorisation <30 millilitres/minutes), les augmentations de dosage au-dessus de 20 mgs/jours devraient être soigneusement considérées et, si jugé nécessaires, exécutées prudemment (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE et les AVERTISSEMENTS, Myopathy/Rhabdomyolysis).
COMMENT FOURNI
ALTOPREV ® lovastatin les comprimés de la libération prolongée sont fournis comme autour, les comprimés à la forme convexe contenant 20 mgs, 40 mgs et 60 mgs de lovastatin.
NDC 59630-628-30 : la libération prolongée de 20 mgs les comprimés de couleur orange imprimés avec le logo Andrx et 20 sur un côté, bouteilles de 30.
NDC 59630-629-30 : la libération prolongée de 40 mgs les comprimés de couleur de la pêche imprimés avec le logo Andrx et 40 sur un côté, bouteilles de 30.
NDC 59630-630-30 : la lumière de la libération prolongée de 60 mgs les comprimés de couleur de la pêche imprimés avec le logo Andrx et 60 sur un côté, bouteilles de 30.
Stockage
Le magasin à 20-25°C (68-77°F) - les Excursions Permises à 15°C-30°C (59°F-86°F) [Voit USP la Température de Pièce Contrôlée]. Évitez la chaleur excessive et l'humidité.
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Références
- Kantola, T, et autres Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4) :397-402.
- Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., en Post-commercialisant la Surveillance de Lovastatin et d'Exposition Simvastatin Pendant la Grossesse. Toxicologie Reproductrice. 19 (6) :439-446. 1996.
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de Comprimé de 20 mgs
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ALTOPREV ®
comprimés de la libération prolongée de lovastatin
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA021316 | 26/06/2002 | |
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