officiel du gouvernement du NigerBUSULFEX
BUSULFEX - injection de busulfan
Otsuka America Pharmaceutical Inc.
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BUSULFEX ®(busulfan) Injection
Prudence : Doit être dilué avant l'utilisation.
Rx seulement
AVERTISSEMENT
BUSULFEX ® (busulfan) l'Injection est un médicament cytotoxic puissant qui provoque myelosuppression profond au dosage recommandé. Il devrait être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié qui est connu dans allogeneic hematopoietic la transplantation de cellule souche, l'utilisation de cancer chemotherapeutic les médicaments et la direction de patients avec pancytopenia sévère. Appropriez-vous la direction de thérapie et les complications est possible seulement quand adéquat diagnostique et l'équipement de traitement sont disponibles sans hésiter. VOIR LA SECTION "D'AVERTISSEMENTS" POUR LES RENSEIGNEMENTS CONCERNANT PANCYTOPENIA BUSULFAN-INCITÉ DANS LES HUMAINS.
DESCRIPTION
Busulfan est un bifunctional alkylating l'agent connu chimiquement comme 1,4-butanediol, dimethanesulfonate. BUSULFEX ® (busulfan) l'Injection est destiné pour l'administration intraveineuse. Il est fourni comme un clair, incolore, stérile, la solution dans les fioles d'utilisation simples de 10 millilitres. Chaque fiole de BUSULFEX contient 60 mgs (6 mgs/millilitres) de busulfan, l'ingrédient actif, une poudre cristalline blanche avec une formule moléculaire de CH3SO2O (CH2) 4OSO2CH3 et un poids moléculaire de 246 g/mole. Busulfan est dissous dans N, N-dimethylacetamide (DMA) 33 % vol/vol et Glycol Polyéthylénique 400, 67 % vol/vol. La solubilité de busulfan dans l'eau est 0.1 g/L et le pH de BUSULFEX dilué à environ 0.5 mgs/millilitres busulfan dans l'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 %, USP ou l'Injection de Dextrose de 5 %, USP comme recommandé pour l'injection reflète le pH du diluant utilisé et varie de 3.4 à 3.9.
BUSULFEX est destiné pour la dilution avec l'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 %, USP ou l'Injection de Dextrose de 5 %, USP avant l'injection intraveineuse.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d'Action
Busulfan est un bifunctional alkylating l'agent dans qui deux groupes methanesulfonate labiles sont attachés aux fins opposées d'un four‑carbon alkyl la chaîne. Dans les médias aqueux, busulfan hydrolyzes pour libérer les groupes methanesulfonate. Cela produit des ions carbonium réactifs qui peuvent l'ADN alkylate. On croit que le dommage d'ADN est responsable d'une grande partie des cytotoxicity de busulfan.
Pharmacokinetics
Les pharmacokinetics de BUSULFEX ont été étudiés dans 59 patients participant à un procès potentiel d'un régime préparatoire BUSULFEX-cyclophosphamide avant allogeneic hematopoietic la transplantation de cellule souche de progéniteur. Les patients ont reçu BUSULFEX de 0.8 mgs/kg toutes les six heure s, pour un total de 16 doses plus de quatre jours. Cinquante-cinq de cinquante-neuf patients (93 %) ont administré des valeurs d'AUC maintenues de BUSULFEX au-dessous de la valeur cible (<1500 µM∙min).
| Moyen | CV (%) | Gamme | |
|---|---|---|---|
| |||
| Cmax (ng/mL) | 1222 | 18 | 496-1684 |
| AUC (µM∙min) | 1167 | 20 | 556-1673 |
| CL (millilitre/minute/kg) * | 2.52 | 25 | 1.49-4.31 |
BUSULFEX pharmacokinetics a montré la consistance entre la dose 9 et la dose 13 comme démontré par la reproductibilité d'état ferme Cmax et un coefficient bas de variation pour ce paramètre.
Dans une étude de pharmacokinetic de BUSULFEX dans 24 patients de pédiatrie, la population pharmacokinetic (PPK) les estimations de BUSULFEX pour l'autorisation (CL) et volume de distribution (V) a été déterminée. Pour le poids de corps réel, les estimations de PPK de CL et V étaient 4.04 kg L/hr/20 (3.37 millilitres/minutes/kg; variabilité interpatiente 23 %); et 12.8 kg L/20 (0.64 L/kg; variabilité interpatiente 11 %).
La distribution, le Métabolisme, l'Excrétion
Les études de distribution, métabolisme et élimination de BUSULFEX n'ont pas été faites; cependant, la littérature sur busulfan oral est essentielle. Supplémentairement, pour moduler des effets sur les paramètres pharmacodynamic voir des Actions réciproques de Médicament.
Distribution
Busulfan accomplit des concentrations dans le liquide cerebrospinal environ égal à ceux dans le plasma. On a estimé que le fait de lier irréversible aux éléments de plasma, essentiellement l'albumine, est 32.4±2.2 % qui est en harmonie avec les propriétés electrophilic réactives de busulfan.
Métabolisme
Busulfan est principalement transformé par métabolisme par la conjugaison avec glutathione, tant spontanément que par glutathione S-transferase (GST) la catalyse. Cela se conjugue subit le métabolisme oxidative étendu de plus dans le foie.
Excrétion
L'administration suivante de 14C‑labeled busulfan aux humains, environ 30 % de la radioactivité ont été excrétés dans l'urine plus de 48 heures; les quantités négligeables ont été récupérées dans feces. La récupération incomplète de radioactivité peut être en raison de la formation de métabolites d'une grande longévité ou en raison d'alkylation nonspécifique de macromolécules.
ÉTUDES CLINIQUES
La documentation de la sécurité et l'efficacité de busulfan comme une composante d'un régime de conditionnement avant allogeneic hematopoietic la reconstitution de cellule de progéniteur sont tirées de deux sources : l'analyse d'i) d'un essai clinique potentiel de BUSULFEX qui a impliqué 61 patients diagnostiqués avec les malveillances hematologic différentes et ii) les rapports publiés de procès randomisés, contrôlés qui ont employé la haute dose busulfan oraux comme une composante d'un régime de conditionnement pour la transplantation, qui ont été identifiés dans une révision de littérature de cinq bases de données commerciales établies.
Le procès potentiel était le bras simple, l'étude de l'étiquette ouverte dans 61 patients qui ont reçu BUSULFEX dans le cadre d'un régime de conditionnement pour allogeneic hematopoietic la transplantation de cellule souche. L'étude a inclus des patients avec la leucémie aiguë la première remise passée (la rechute première ou ultérieure), avec le haut risque la première remise, ou avec l'échec d'induction; la leucémie myelogenous chronique (CML) dans la phase chronique, la phase accélérée, ou la crise de souffle; primaire réfractaire ou résistant a rechuté la maladie de Hodgkin ou le lymphoma de non-Hodgkin; et syndrome de myelodysplastic. Quarante-huit pour cent de patients (29/61) ont été lourdement prétraités, définis comme le fait d'avoir au moins une de la chose suivante : la radiation préalable, 3 régimes chemotherapeutic préalables, ou le transplant de cellule souche hematopoietic préalable. Soixante-quinze pour cent de patients (46/61) a été transplanté avec la maladie active.
Les patients ont reçu 16 doses BUSULFEX de 0.8 mgs/kg toutes les 6 heure s comme une injection two‑hour depuis 4 jours, suivis de 60 mgs/kg cyclophosphamide une fois par jour depuis deux jours (le régime de BuCy2). Tous les patients ont reçu 100 % de leur régime BUSULFEX programmé. Aucune adaptation de dose n'a été faite. Après un jour de repos, allogeneic hematopoietic les cellules de progéniteur ont été infusés. Les paramètres d'efficacité dans cette étude étaient myeloablation (défini comme un ou plus de chose suivante : le comte de neutrophil absolu [ANC] moins que 0.5×109/L, le comte de lymphocyte absolu [ALC] moins que 0.1×109/L, thrombocytopenia défini comme un comte de plaquette moins que 20,000/mm3 ou une exigence de transfusion sanguine de plaquette) et engraftment (ANC 0.5×109/L).
Tous les patients (61/61) ont connu myeloablation. Le temps moyen à neutropenia était 4 jours. Tous les patients evaluable (60/60) greffé à une médiane de post-transplant de 13 jours (varient 9 à 29 jours); un patient a été considéré non-evaluable parce qu'il est mort d'une pneumonie fongique 20 jours après que BMT et avant qu'engraftment s'est produit. Tout sauf 13 des patients ont été traités avec G-CSF prophylactique. L'évidence de cellule de donateur engraftment et de chimerism a été documentée dans tous les patients qui avaient un marqueur sexuel chromosomal ou le marqueur (43/43) leukemic et aucun patient avec l'évidence chimérique d'allogeneic engraftment n'a subi une perte dernière de la greffe d'allogeneic. Il n'y avait aucun rapport d'échec de greffe dans la population d'étude totale. Le nombre moyen de transfusions sanguines de plaquette par patient avait 6 ans et le nombre moyen de transfusions sanguines de globule rouge par patient avait 4 ans.
Vingt-trois patients (38 %) ont rechuté à une médiane de post-transplant de 183 jours (la gamme 36 à 406 jours). Soixante-deux pour cent de patients (38/61) étaient libres de la maladie avec une suite moyenne de post-transplant de 269 jours (la gamme 20 à 583 jours). Quarante-trois patients (70 %) étaient vivants avec une médiane confirment de post-transplant de 288 jours (la gamme 51 à 583 jours). Il y avait deux morts avant le Jour de BMT +28 et six patients supplémentaires sont morts par le Jour BMT +100. Dix patients (16 %) sont morts après le Jour de BMT +100, à une médiane de post-transplant de 199 jours (la gamme 113 à 275 jours).
Révision de Littérature Busulfan Orale
Quatre publications de procès randomisés, contrôlés qui ont évalué la haute dose orale busulfan-contenant le conditionnement du régime (busulfan 4 mg/kg/d ×4 les jours + cyclophosphamide 60 mg/kg/d ×2 les jours) pour la transplantation allogeneic dans le cadre de CML ont été identifiées. Deux des études (Clift et Devergie) ont fait confiner des populations à CML dans la phase chronique qui ont été randomisés entre le conditionnement avec busulfan/cyclophosphamide (BU/CY) et l'irradiation de corps cyclophosphamide/total (CY/TBI). Un total de 138 patients a été traité BU/CY dans ces études. Les populations des deux études restantes (Ringden et Blume) les patients inclus avec CML, la leucémie lymphoblastic aiguë (TOUS) et la leucémie myelogenous aiguë (AML). Dans l'étude de Groupe BMT nordique publiée par Ringden, et autres, 57 patients avaient CML et de ceux, 30 ont été traités BU/CY. Les patients avec CML dans la phase chronique, la phase accélérée et la crise de souffle avaient droit à cette étude. Les participants avec CML (34/122 les patients) dans une étude de SWOG publiée par Blume, et autres, avait la maladie au-delà de la première phase chronique. Vingt de ces patients CML ont été traités BU/CY et le TBI comparator le bras a utilisé etoposide au lieu de cyclophosphamide.
La table 2 résume les analyses d'efficacité a annoncé de ces 4 études.
| Clift, 1994 CML Phase Chronique; | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| BU = Busulfan | |||||||
| CY = Cyclophosphamide | |||||||
| TBI = Irradiation de Corps Totale | |||||||
| DFS = la Maladie la Survie Libre | |||||||
| ANC = Comte de Neutrophil Absolu | |||||||
| |||||||
| De 3 années Dans l'ensemble Survie | DFS de 3 années (p=0.43) | Rechute | Temps à Engraftment (ANC 500) | ||||
| BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI |
| 80 % | 80 % | 71 % | 68 % | 13 % | 13 % | 22.6 jours | 22.3 jours |
| Devergie, 1995 CML Phase Chronique; | |||||||
| Survie Totale de 5 années (p=0.5) | DFS de 5 années (p=0.75) | La rechute (L'analyse de Risque relative BU/CY:CY/TBI) (p=0.04) | Temps à Engraftment (ANC 500) | ||||
| BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI |
| 60.6 % ±11.7 % | 65.8 % ±12.5 % | 59.1 % ±11.8 % | 51.0 % ±14 % | 4.10 (95%CI =1.00-20.28) | Personne Donné | Personne Donné | |
| Ringden, 1994 CML, AML, TOUS; | |||||||
| De 3 années Dans l'ensemble Survie (p <0.03) | Rechute de 3 années Libre Survie (p=0.065) | Rechute (p=0.9) | Temps à Engraftment (ANC > 500) | ||||
| BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI | BU/CY | CY/TBI |
| 62 % | 76 % | 56 % | 67 % | 22 % | 26 % | 20 jours | 20 jours |
| Blume, 1993* CML, AML, TOUS; Analyse de Risque Relative BU/CY : Etoposide/TBI | |||||||
| RR de Mortalité | DFS | RR de Rechute (Analyse de Risque relative BU/CY:Eto/TBI) | Temps à Engraftment | ||||
| BU/CY | Eto/TBI | BU/CY | Eto/TBI | BU/CY | Eto/TBI | BU/CY | Eto/TBI |
| 0.97 (95 % CI=0.64-1.48) | Non Donné | 1.02 (95 % CI=0.56-1.86) | Non Donné | ||||
INDICATIONS ET USAGE
BUSULFEX ® (busulfan) l'Injection est indiqué pour l'utilisation dans la combinaison avec cyclophosphamide comme un régime de conditionnement avant allogeneic hematopoietic la transplantation de cellule de progéniteur pour la leucémie myelogenous chronique.
CONTRE-INDICATIONS
BUSULFEX est contre-indiqué dans les patients avec une histoire d'hypersensibilité à n'importe laquelle de ses composantes.
AVERTISSEMENTS
BUSULFEX devrait être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié connu dans la transplantation de cellule souche hematopoietic. La direction appropriée de complications émanant de son administration est possible seulement quand adéquat diagnostique et l'équipement de traitement sont disponibles sans hésiter.
Les avertissements suivants se rapportent à de différents effets physiologiques de BUSULFEX dans le cadre de transplantation allogeneic.
Hematologic
La conséquence sérieuse la plus fréquente de traitement avec BUSULFEX à la dose recommandée et au programme est myelosuppression profond, se produisant dans tous les patients. Granulocytopenia sévère, thrombocytopenia, anémie, ou n'importe quelle combinaison peuvent se développer de cela. Les numérations globulaires complètes fréquentes, en incluant des différentielles de leucocyte et des comtes de plaquette quantitatifs devraient être contrôlées pendant le traitement et jusqu'à ce que la récupération soit accomplie. Les comtes de neutrophil absolus sont tombés au-dessous de 0.5×109/L à une médiane de post-transplant de 4 jours dans 100 % de patients traités dans l'essai clinique BUSULFEX. Le décompte de neutrophil absolu récupéré à une médiane de 13 jours suite à la transplantation allogeneic quand prophylactique G-CSF a été utilisé dans la majorité de patients. Thrombocytopenia (<25,000/mm3 ou la transfusion sanguine de plaquette exigeante) s'est produit à une médiane de 5-6 jours dans 98 % de patients. L'anémie (l'hémoglobine <8.0 g/dL) s'est produite dans 69 % de patients. La thérapie antibiotique et la plaquette et le soutien de globule rouge devraient être utilisés quand médicalement indiqué.
Neurologique
Les saisies ont été annoncées dans les patients recevant la haute dose busulfan oral aux doses produisant des niveaux de médicament de plasma semblables aux accomplis suite au dosage recommandé de BUSULFEX. En dépit de la thérapie prophylactique avec phenytoin, une saisie (1/42 les patients) a été annoncée pendant un essai clinique de transplantation autologous de BUSULFEX. Cet épisode s'est produit pendant la portion cyclophosphamide du régime de conditionnement, 36 heures après la dernière dose BUSULFEX. Anti-convulsant la thérapie prophylactique devrait être lancé avant le traitement BUSULFEX. La prudence devrait être exercée en administrant la dose recommandée de BUSULFEX aux patients avec une histoire d'un désordre de saisie ou d'un trauma de tête ou qui reçoivent d'autre potentiellement epileptogenic les médicaments.
Hépatique
La littérature actuelle suggère que haut busulfan la région sous la courbe de temps de vers de concentration de plasma (AUC) les valeurs (> 1 500 µM∙min) peuvent être associées à un risque accru de développer la maladie veno-occlusive hépatique (HVOD). Les patients qui ont reçu la thérapie de radiation préalable, plus grande qu'ou égal à trois cycles de chimiothérapie, ou un transplant de cellule de progéniteur préalable peuvent être à un risque accru de développer HVOD avec la dose BUSULFEX recommandée et le régime. Basé à l'examen clinique et aux conclusions de laboratoire, la maladie veno-occlusive hépatique a été diagnostiquée à 8 % (5/61) des patients a traité avec BUSULFEX dans le cadre de transplantation allogeneic, était fatal dans les cas 2/5 (40 %) et a produit une mortalité totale de HVOD dans la population d'étude entière de 2/61 (3 %). On a constaté rétrospectivement que trois des cinq patients diagnostiqués avec HVOD ont rencontré les critères du Jones. L'incidence de HVOD a annoncé dans la littérature des procès randomisés, contrôlés (voir des ÉTUDES CLINIQUES) était 7.7 %-12 %.
Cardiaque
Tamponade cardiaque a été annoncé dans les patients de pédiatrie avec thalassemia (8/400 ou 2 % dans une série) qui a reçu de hautes doses de busulfan oral et de cyclophosphamide comme le régime préparatoire pour la transplantation de cellule de progéniteur hematopoietic. Six des huit enfants sont morts et deux ont été sauvés par pericardiocentesis rapide. La douleur abdominale et le vomissement ont précédé le tamponade dans la plupart des patients. Aucun patient n'a traité dans le BUSULFEX (busulfan) les essais cliniques d'Injection ont connu tamponade cardiaque.
Pulmonaire
Bronchopulmonary dysplasia avec fibrosis pulmonaire est une complication rare mais sérieuse suite à la thérapie busulfan chronique. Le commencement moyen de symptômes est 4 ans après la thérapie (la gamme 4 mois à 10 ans).
Carcinogenicity, Mutagenicity, Affaiblissement de Fertilité
Busulfan est un mutagen et un clastogen. Dans les épreuves in vitro il a provoqué des mutations dans la Salmonella typhimurium et la Drosophile melanogaster. Les égarements de Chromosomal incités par busulfan ont été annoncés dans vivo (les rats, les souris, les hamsters et les humains) et in vitro (le rongeur et les cellules humaines). On a montré que l'administration intraveineuse de busulfan (48 mgs/kg donnés comme les doses bimensuelles de 12 mgs/kg, ou 30 % de la dose de BUSULFEX totale sur une base mg/m2) augmente l'incidence de thymic et de tumeurs ovariennes dans les souris. Quatre cas de leucémie aiguë se sont produits parmi 19 patients qui sont devenus pancytopenic dans une 243 étude patiente se constituant en société commerciale busulfan comme adjuvant la thérapie suite à la résection chirurgicale de carcinome bronchogenic. L'apparence clinique de leucémie a été observée 5-8 ans suite au traitement busulfan oral. Busulfan est un cancérigène humain supposé.
La suppression ovarienne et amenorrhea se produisent communément dans les femmes premenopausal subissant chronique, la dose basse busulfan la thérapie pour la leucémie myelogenous chronique. Busulfan a réduit oocytes de rats. Busulfan a incité la stérilité dans les rats masculins et les hamsters. La stérilité, azoospermia et l'atrophie de testicular ont été annoncées dans les patients masculins.
Le DMA solvable peut diminuer aussi la fertilité. Un DMA la dose quotidienne de 0.45 g/kg/d donnés aux rats depuis neuf jours (équivalent à 44 % de la dose quotidienne de DMA contenu dans la dose recommandée de BUSULFEX sur une base mg/m2) a diminué de façon significative spermatogenesis dans les rats. Un 45 tours sc la dose de 2.2 g/kg (27 % de la dose de DMA totale contenue dans BUSULFEX sur une base mg/m2) quatre jours après l'insémination a terminé la grossesse dans 100 % de hamsters évalués.
Grossesse
Busulfan peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Busulfan a produit des changements de teratogenic dans la progéniture de souris, rats et lapins quand donné pendant la gestation. Les malformations et les anomalies ont inclus des modifications significatives dans le système musculoskeletal, le gain de poids de corps et la grandeur. Dans les rats enceintes, busulfan la stérilité produite tant dans la progéniture mâle que dans femelle en raison de l'absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires. Le solvant, DMA, peut provoquer aussi le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Dans les rats, les doses de DMA de 400 mg/kg/d (environ 40 % de la dose quotidienne de DMA dans la dose BUSULFEX sur une base mg/m2) donné pendant organogenesis ont provoqué des anomalies du développement significatives. Les anomalies les plus frappantes ont inclus anasarca, palais fendu, anomalies vertébrales, anomalies de côte et anomalies sérieuses des vaisseaux du coeur. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de busulfan ou de DMA dans les femmes enceintes. Si BUSULFEX est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en recevant BUSULFEX, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. On devrait conseiller aux femmes de potentiel d'accouchement d'éviter de devenir enceinte.
PRÉCAUTIONS
Hematologic
Au dosage recommandé de BUSULFEX (busulfan) l'Injection, myelosuppression profond est universel et peut manifester comme neutropenia, thrombocytopenia, l'anémie, ou une combinaison de cela. Les patients devraient être contrôlés pour les signes d'infection locale ou systémique ou de saignement. Leur statut hematologic devrait être évalué fréquemment.
Renseignements pour les Patients
Le risque accru d'une deuxième malveillance devrait être expliqué au patient.
Essais de laboratoire
Les patients recevant BUSULFEX devraient être contrôlés tous les jours avec une numération globulaire complète, en incluant le comte différentiel et le comte de plaquette quantitatif, jusqu'à ce qu'engraftment ait été démontré.
Pour découvrir hepatotoxicity, qui peut annoncer le commencement de maladie veno-occlusive hépatique, le sérum transaminases, phosphatase alcalin et bilirubin devraient être évalués tous les jours à travers le Jour BMT +28.
Actions réciproques de médicament
Itraconazole diminue l'autorisation busulfan de jusqu'à 25 % et peut produire un AUC > 1500 µM∙min dans certains patients. Fluconazole et les antiémétiques 5-HT3 odansetron (Zofran ®) et granisetron (Kytril ®) ont été tous utilisés avec BUSULFEX.
Phenytoin augmente l'autorisation de busulfan de 15 % ou plus, peut-être en raison de l'induction de glutathione-S-transferase. Depuis que les pharmacokinetics de BUSULFEX ont été étudiés dans les patients a traité avec phenytoin, l'autorisation de BUSULFEX à la dose recommandée peut être inférieure et l'exposition (AUC) plus haut dans les patients non traités phenytoin.
Puisque busulfan est éliminé du corps via la conjugaison avec glutathione, l'utilisation d'acetaminophen avant (<72 heures) ou simultané avec BUSULFEX peut avoir pour résultat l'autorisation busulfan réduite basée sur la propriété connue d'acetaminophen de diminuer des niveaux glutathione dans le sang et les tissus.
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Voir des AVERTISSEMENTS.
Mères infirmières
On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour tumorgenicity montré pour busulfan dans l'humain et les études d'animal, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
Populations spéciales
De pédiatrie
L'efficacité de BUSULFEX dans le traitement de CML n'a pas été spécifiquement étudiée dans les patients de pédiatrie. L'étiquette ouverte, l'étude incontrôlée a évalué le pharmacokinetics de BUSULFEX dans 24 patients de pédiatrie recevant BUSULFEX dans le cadre d'un régime de conditionnement administré avant la transplantation de cellule de progéniteur hematopoietic pour une variété de hematologic malfaisant (N=15) ou les maladies bénignes (N=9). Les patients ont varié dans l'âge de 5 mois à 16 ans (3 ans moyens). Le dosage de BUSULFEX a été visé pour accomplir une région sous la courbe de concentration de plasma (AUC) de 900-1350 µM∙min avec une dose initiale de 0.8 mgs/kg ou de 1.0 mgs /kg (basé sur ABW) si le patient était> 4 ou 4 ans, respectivement. La dose a été réglée basée sur la concentration de plasma après l'achèvement de dose 1.
Les patients ont reçu des doses BUSULFEX toutes les six heure s comme une injection two‑hour plus de quatre jours pour un total de 16 doses, suivies de 50 mgs/kg cyclophosphamide une fois tous les jours depuis quatre jours. Après un jour de repos, hematopoietic les cellules de progéniteur ont été infusés. Tous les patients ont reçu phenytoin comme la prophylaxie de saisie. La cible AUC (900-1350±5 % µM∙min) pour BUSULFEX a été accomplie à la dose 1 à 71 % (17/24) des patients. L'état ferme pharmacokinetic l'essai a été exécuté à la dose 9 et 13. Les niveaux de BUSULFEX étaient dans la gamme prévue pour 21 de 23 patients evaluable.
Tous les 24 patients ont connu neutropenia (le comte de neutrophil absolu <0.5×109/L) et thrombocytopenia (les transfusions sanguines de plaquette ou le comte de plaquette <20,000/mm3). Soixante-dix-neuf pour cent (19/24) des patients a connu lymphopenia (le comte de lymphocyte absolu <0.1×109). Dans 23 patients, l'ANC récupéré à> 0.5×109/L (le temps moyen à la récupération = le jour de BMT +13; variez = le jour de BMT +9 à +22). Un patient qui est mort le jour +20 ne s'était pas rétabli à un ANC > 0.5×109/L.
Quatre patients (de 17 %) sont morts pendant l'étude. Deux patients sont morts au cours de 28 jours de transplant; un avec la pneumonie et le capillaire divulguent le syndrome et d'autre avec la pneumonie et la maladie veno-occlusive. Deux patients sont morts avant le jour 100; un dû à la maladie progressive et un dû à l'échec de multiorgane.
Les événements défavorables ont été annoncés dans tous les 24 patients pendant la période d'étude (le jour de BMT-10 à travers le jour BMT +28) ou la période de surveillance de post-étude (le jour +29 à +100). Ceux-ci ont inclus vomissant (de 100 %), la nausée (83 %), stomatitis (79 %), la maladie veno-occlusive hépatique (HVOD) (21 %), greffe - contre la maladie d'hôte (GVHD) (25 %) et pneumonie (21 %).
Basé sur les résultats de cet essai clinique de 24 patients, un régime de dosage suggéré de BUSULFEX dans les patients de pédiatrie est montré dans le dosage suivant nomogram :
| Patient Réel Poids de corps (ABW) | Dosage de BUSULFEX |
|---|---|
| ≤12 kg | 1.1 (mg/kg) |
| > 12 kg | 0.8 (mg/kg) |
Les simulations basées sur une population de pédiatrie pharmacokinetic le modèle indiquent qu'environ 60 % de patients de pédiatrie accompliront une cible l'exposition de BUSULFEX (AUC) entre 900 à 1350 µM∙min avec la première dose de BUSULFEX utilisant ce dosage nomogram. La surveillance de médicament thérapeutique et l'adaptation de dose suite à la première dose de BUSULFEX sont recommandées.
L'Adaptation de dose Fondée sur la Surveillance de Médicament Thérapeutique
Les instructions pour mesurer l'AUC de busulfan à la dose 1 (voir la Collection d'Échantillon de sang pour la Détermination AUC) et la formule pour l'adaptation de doses ultérieures pour accomplir la cible désirée AUC (1125 µM∙min), sont fournies ci-dessous.
La dose réglée (le mg) = la Dose Réelle (le mg) × la Cible AUC (µM∙min) / AUC Réel (µM∙min)
Par exemple, si un patient a reçu une dose de 11 mgs busulfan et si AUC correspondant mesuré était 800 µM∙min, pour une cible AUC de 1125 µM∙min, la dose de mg prévue serait :
La dose de mg =11 mgs ×1125 µM∙min/800 µM∙min =15.5 mgs
L'adaptation de dose de Busulfex peut être faite en utilisant cette formule et instructions ci-dessous.
Collection d'Échantillon de sang pour la Détermination AUC
Calculez l'AUC (µM∙min) basé sur les échantillons de sang recueillis à la fois suivante les points :
Pour la dose 1:2 hr (la fin d'injection), 4 hr et 6 hr (immédiatement avant le suivant a programmé l'administration BUSULFEX). Les temps d'échantillonnage réels devraient être enregistrés.
Pour les doses autre que la dose 1 : la Pré-injection (la ligne de base), 2 hr (la fin d'injection), 4 hr et 6 hr (immédiatement avant le suivant a programmé l'administration BUSULFEX).
Les calculs d'AUC basés sur moins que les trois échantillons indiqués peuvent avoir pour résultat des déterminations AUC inexactes.
Pour chaque échantillon de sang programmé, recueillez un à trois millilitres de sang dans heparinized (Na ou Li heparin) Vacutainer ® les tubes. Les échantillons de sang devraient être placés sur la glace mouillée immédiatement après la collection et devraient être centrifugés (à 4°C) pendant une heure. Le plasma, récolté dans les tubes de stockage cryovial appropriés, doit être congelé immédiatement à-20°C. Tous les échantillons de plasma doivent être envoyés dans un état congelé (c'est-à-dire, sur la glace sèche) au laboratoire d'essai pour la détermination de plasma busulfan des concentrations.
Calcul d'AUC
BUSULFEX AUC les calculs peut être fait en utilisant les instructions suivantes et la norme appropriée pharmacokinetic la formule :
- Dose 1 Calcul AUCinfinity : AUCinfinity = AUC0-6hr + AUCextrapolated, où AUC0-6hr doit être estimé en utilisant la règle de trapezoidal linéaire et AUC extrapolé peut être calculé en prenant le rapport de la concentration busulfan à l'Heure 6 et le taux d'élimination terminal constant, z. On doit calculer le z de la phase d'élimination terminale de la concentration busulfan contre la courbe de temps. "Un 0" la pré-dose busulfan la concentration devrait être supposée et utilisée dans le calcul d'AUC.
Si l'AUC est évalué ultérieur pour Doser 1, AUCss permanent (AUC0-6hr) doit être estimé de la dépression, 2 hr, 4 hr et 6 concentrations hr en utilisant la règle de trapezoidal linéaire.
Les instructions pour l'administration de Médicament et la Collection d'Échantillon de sang pour la Surveillance de Médicament Thérapeutique
Un jeu d'administration avec minimal persistant soutient le volume (priming) (1-3 millilitres) devrait être utilisé pour l'injection de médicament pour garantir la livraison exacte de la dose prescrite entière et garantir la collection exacte d'échantillons de sang pour la surveillance de médicament thérapeutique et l'adaptation de dose.
Primordial l'administration a mis la tuyauterie avec la solution de médicament de permettre la documentation exacte du temps de début d'injection BUSULFEX. Recueillez l'échantillon de sang d'un périphérique IV ligne pour éviter la contamination avec le fait d'infuser le médicament. Si l'échantillon de sang est pris directement du cathéter veineux central existant (CVC), NE RECUEILLEZ PAS L'ÉCHANTILLON DE SANG PENDANT QUE LE MÉDICAMENT INFUSE pour garantir que la fin d'échantillon d'injection n'est contaminée avec aucun médicament persistant. À la fin d'injection (2 hr), débranchez la tuyauterie d'administration et faites partir la ligne CVC avec 5 centimètres cubes de sérum physiologique normal avant la collection de la fin d'échantillon d'injection du port CVC. Recueillez les échantillons de sang d'un différent port que cela utilisé pour l'injection BUSULFEX. En enregistrant le temps d'arrêt d'injection BUSULFEX, n'incluez pas le temps exigé de faire partir la ligne de cathéter indwelling. Débarrassez-vous de la tuyauterie d'administration à la fin de l'injection two‑hour.
Voir la Préparation pour la section d'administration Intraveineuse pour les instructions détaillées sur la préparation de médicament.
Vieillard
Cinq de soixante et un patients traités dans l'essai clinique BUSULFEX étaient sur l'âge de 55 (la gamme 57-64). Tous ont accompli myeloablation et engraftment.
Sexe, Course
La mise au point du dosage de BUSULFEX basé sur le sexe ou la course n'a pas été suffisamment étudiée.
Insuffisance rénale
BUSULFEX n'a pas été étudié dans les patients avec l'affaiblissement rénal.
Insuffisance hépatique
BUSULFEX n'a pas été administré aux patients avec l'insuffisance hépatique.
D'autre
Busulfan peut provoquer dysplasia cellulaire dans beaucoup d'organes. Les anomalies de Cytologic caractérisées par les noyaux géants, hyperchromatiques ont été annoncées dans les noeuds de lymphe, le pancréas, la thyroïde, les glandes surrénales, le foie, les poumons et la moelle osseuse. Ce cytologic dysplasia peut être assez sévère pour provoquer la difficulté avec l'interprétation d'exfoliative cytologic les examens des poumons, la vessie, le sein et le col de l'utérus utérin.
RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Dimethylacetamide (DMA), le solvant utilisé dans la formulation BUSULFEX, a été étudié en 1962 comme un médicament de chimiothérapie de cancer potentiel. Dans un procès de la Phase 1, la dose tolérée maximum (MTD) était 14.8 g/m2/d depuis quatre jours. La dose recommandée quotidienne de BUSULFEX contient l'équivalent DMA à 42 % du MTD sur une base mg/m2. La toxicité limitant la dose dans l'étude de la Phase 1 était hepatotoxicity comme attesté par le foie augmenté transaminase (SGOT) les niveaux et les symptômes neurologiques comme attesté par les hallucinations. Les hallucinations avaient un dessin de commencement lors d'un achèvement de poste de jour d'administration DMA et ont été associées aux changements d'EEG. La dose la plus basse à laquelle les hallucinations ont été reconnues était équivalente à 1.9 fois qui ont livré dans un régime de conditionnement utilisant BUSULFEX 0.8 mgs/kg toutes les 6 heure s ×16 les doses. D'autre toxicité neurologique a inclus la somnolence, la léthargie et la confusion. La contribution relative de DMA et/ou d'autres médications d'élément à la toxicité neurologique et hépatique observée avec BUSULFEX est difficile à s'assurer.
Le traitement avec BUSULFEX à la dose recommandée et au programme aura pour résultat myelosuppression profond dans 100 % de patients, en incluant granulocytopenia, thrombocytopenia, anémie, ou une perte combinée d'éléments formés du sang.
Les renseignements de réaction défavorables sont essentiellement tirés de l'étude clinique (N=61) de BUSULFEX et des données obtenues pour la haute dose busulfan oral conditionnant dans le cadre de procès randomisés, contrôlés identifiés par une révision de littérature.
Essais cliniques de BUSULFEX
Dans le BUSULFEX (busulfan) l'Injection allogeneic l'essai clinique de transplantation de cellule souche, tous les patients ont été traités 0.8 mgs/kg BUSULFEX comme une injection two‑hour toutes les six heure s pour 16 doses plus de quatre jours, combinés avec 60 mgs/kg cyclophosphamide ×2 les jours. Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) de patients evaluable recevant cette dose de BUSULFEX a maintenu un AUC moins de 1 500 µM∙min pour la dose 9, qui était généralement considéré le niveau qui minimise le risque de HVOD.
| Non-Hematological Events* Défavorable | Incidence de pour cent |
|---|---|
| |
| CORPS DANS L'ENSEMBLE | |
| Fièvre | 80 |
| Mal de tête | 69 |
| Asthenia | 51 |
| Fraîcheurs | 46 |
| Douleur | 44 |
| Oedème Général | 28 |
| Réaction allergique | 26 |
| Douleur de poitrine | 26 |
| Inflammation sur le Site d'Injection | 25 |
| Mal de dos | 23 |
| SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE | |
| Tachycardia | 44 |
| Hypertension | 36 |
| Thrombose | 33 |
| Vasodilation | 25 |
| SYSTÈME DIGESTIF | |
| Nausée | 98 |
| Stomatitis (Mucositis) | 97 |
| Vomissement | 95 |
| Anorexie | 85 |
| Diarrhée | 84 |
| Douleur abdominale | 72 |
| Dyspepsie | 44 |
| Constipation | 38 |
| Bouche sèche | 26 |
| Désordre rectal | 25 |
| Agrandissement abdominal | 23 |
| SYSTÈME DU MÉTABOLISME ET NUTRITIF | |
| Hypomagnesemia | 77 |
| Hyperglycémie | 66 |
| Hypokalemia | 64 |
| Hypocalcemia | 49 |
| Hyperbilirubinemia | 49 |
| Oedème | 36 |
| Élévation de SGPT | 31 |
| Creatinine Augmenté | 21 |
| SYSTÈME NERVEUX | |
| Insomnie | 84 |
| Inquiétude | 72 |
| Vertige | 30 |
| Dépression | 23 |
| SYSTÈME RESPIRATOIRE | |
| Rhinitis | 44 |
| Désordre de poumon | 34 |
| Toux | 28 |
| Epistaxis | 25 |
| Dyspnée | 25 |
| PEAU ET APPENDICES | |
| Rougeurs | 57 |
| Pruritus | 28 |
Les sections suivantes décrivent des événements cliniquement significatifs se produisant dans les essais cliniques BUSULFEX, sans tenir compte de l'attribution de médicament. Pour les renseignements de pédiatrie, voir des Populations Spéciales – la section de Pédiatrie.
Hematologic
À la dose indiquée et au programme, BUSULFEX a produit myelosuppression profond dans 100 % de patients. Suite à l'injection de cellule de progéniteur hematopoietic, la récupération de comtes de neutrophil à 500 cells/mm3 produits au jour moyen 13 quand prophylactique G-CSF a été administrée à la majorité de participants sur l'étude. Le nombre moyen de transfusions sanguines de plaquette par patient sur l'étude était 6 et le nombre moyen de transfusions sanguines de globule rouge sur l'étude était 4. Le temps prothrombin prolongé a été annoncé dans un patient (2 %).
Gastrointestinal
La toxicité de Gastrointestinal était fréquente et généralement bien réfléchie pour être rattachée au médicament. Peu ont été classés par catégories comme sérieux. La nausée légère ou modérée s'est produite dans 92 % de patients dans l'essai clinique allogeneic et le vomissement léger ou modéré s'est produit à 95 % à travers le Jour BMT +28; la nausée était sévère à 7 %. L'incidence de vomissement pendant l'administration BUSULFEX (le Jour de BMT-7 à-4) était 43 % dans l'essai clinique allogeneic. La qualité 3-4 stomatitis développés dans 26 % des participants et Qualité 3 esophagitis s'est développée à 2 %. La qualité 3-4 diarrhée a été annoncée dans 5 % de l'allogeneic étudie des participants, pendant que la diarrhée légère ou modérée s'est produite à 75 %. La constipation légère ou modérée s'est produite dans 38 % de patients; ileus développé à 8 % et était sévère à 2 %. Quarante-quatre pour cent (44 %) de patients ont signalé la dyspepsie légère ou modérée. Deux pour cent (2 %) de patients ont connu hematemesis léger. Pancreatitis s'est développé dans 2 % de patients. La gêne rectale légère ou modérée s'est produite dans 24 % de patients. L'anorexie sévère s'est produite dans 21 % de patients et était légère/modérée à 64 %.
Hépatique
Hyperbilirubinemia s'est produit dans 49 % de patients dans l'allogeneic BMT le procès. La qualité 3/4 hyperbilirubinemia s'est produite dans 30 % de patients au cours de 28 jours de transplantation et a été considérée très grave dans 5 % de ces patients. Hyperbilirubinemia a été associé à la maladie de greffe contre l'hôte dans six patients et avec la maladie veno-occlusive hépatique dans 5 patients. La qualité 3/4 SGPT les élévations s'est produite dans 7 % de patients. Les augmentations de phosphatase alcalines étaient légères ou modérées dans 15 % de patients. La jaunisse légère ou modérée développée dans 12 % de patients et hepatomegaly léger ou modéré s'est développée à 6 %.
Maladie veno-occlusive hépatique
La maladie veno-occlusive hépatique (HVOD) est une complication potentielle reconnue de conditionner la thérapie avant le transplant. Basé à l'examen clinique et aux conclusions de laboratoire, la maladie veno-occlusive hépatique a été diagnostiquée à 8 % (5/61) des patients a traité avec BUSULFEX dans le cadre de transplantation allogeneic, était fatal dans les cas 2/5 (40 %) et a produit une mortalité totale de HVOD dans la population d'étude entière de 2/61 (3 %). On a constaté rétrospectivement que trois des cinq patients diagnostiqués avec HVOD ont rencontré les critères du Jones.
Maladie de greffe contre l'hôte
La maladie de greffe contre l'hôte s'est développée dans 18 % de patients (11/61) recevant allogeneic les transplants; c'était sévère à 3 % et léger ou modéré à 15 %. Il y avait 3 morts (5 %) attribués à GVHD.
Oedème
Les patients recevant allogeneic le transplant ont exposé une forme d'oedème (79 %), hypervolemia, ou ont documenté l'augmentation de poids (8 %); tous les événements ont été annoncés comme légers ou modéré.
Infection/Fièvre
Cinquante et un pour cent (51 %) de patients a connu un ou plusieurs épisodes d'infection. La pneumonie était fatale dans un patient (2 %) et très grave dans 3 % de patients. La fièvre a été annoncée dans 80 % de patients; c'était léger ou modéré à 78 % et sévère à 3 %. Quarante-six pour cent (46 %) de patients ont connu des fraîcheurs.
Cardiovasculaire
Tachycardia léger ou modéré a été annoncé dans 44 % de patients. Dans 7 patients (11 %) il a été d'abord annoncé pendant l'administration BUSULFEX. D'autres anomalies de rythme, qui étaient tous légères ou modérées, ont inclus arrhythmia (5 %), atrial fibrillation (2 %), ventricular extrasystoles (2 %) et troisième bloc de coeur de degré (2 %). La thrombose légère ou modérée s'est produite dans 33 % de patients et tous les épisodes ont été associés au cathéter veineux central. L'hypertension a été annoncée dans 36 % de patients et était la Qualité 3/4 à 7 %. Hypotension s'est produit dans 11 % de patients et était la Qualité 3/4 à 3 %. Vasodilation léger (les éclats rougissants et chauds) a été annoncé dans 25 % de patients. D'autres événements cardiovasculaires ont inclus cardiomegaly (5 %), l'anomalie ECG légère (2 %), la Qualité 3/4 l'arrêt du coeur gauche dérapé dans un patient (2 %) et effusion pericardial modérée (2 %). Ces événements ont été annoncés essentiellement dans la phase post-cyclophosphamide.
Pulmonaire
La dyspnée légère ou modérée s'est produite dans 25 % de patients et était sévère à 2 %. Un patient (2 %) a connu l'hyperventilation sévère; et dans 2 patients supplémentaires (de 3 %) c'était léger ou modéré. Rhinitis léger et toux légère ou modérée ont été annoncés à 44 % et à 28 % de patients, respectivement. Les événements epistaxis légers ont été annoncés à 25 %. Trois patients (5 %) sur l'étude d'allogeneic ont développé l'hémorragie alvéolaire documentée. Tout le soutien de ventilatory mécanique exigé et tous sont morts. Fibrosis interstitiel non-spécifique a été trouvé sur les biopsies de coin exécuté avec thoracoscopy aidé de vidéo dans un patient sur l'étude d'allogeneic qui est mort par la suite à cause de l'échec respiratoire le Jour BMT +98. D'autres événements pulmonaires, a annoncé comme la pharyngite légère ou modérée, incluse (18 %), le hoquet (18 %), l'asthme (8 %), atelectasis (2 %), pleural l'effusion (3 %), l'hypoxie (2 %), hemoptysis (3 %) et la sinusite (3 %).
Neurologique
Les événements défavorables le plus communément annoncés du système nerveux central étaient l'insomnie (84 %), l'inquiétude (75 %), le vertige (30 %) et la dépression (23 %). La sévérité était légère ou modérée à part un patient (1 %) qui a connu l'insomnie sévère. Un patient (1 %) a développé une hémorragie cérébrale très grave et un coma comme un événement terminal suite à l'échec de multiorgane après HVOD. D'autres événements ont considéré le délire inclus sévère (2 %), l'agitation (2 %) et l'encéphalopathie (2 %). L'incidence totale de confusion était 11 % et on a annoncé que 5 % de patients avaient connu des hallucinations. Le patient qui a développé le délire et l'hallucination sur l'étude d'allogeneic avait le commencement de confusion lors de l'achèvement de BUSULFEX (busulfan) l'Injection. L'incidence totale de léthargie dans l'allogeneic BUSULFEX l'essai clinique était 7 % et la somnolence a été annoncée à 2 %. Un patient (2 %) traités dans une étude de transplantation autologous a connu une saisie en recevant cyclophosphamide, en dépit du traitement prophylactique avec phenytoin.
Rénal
Creatinine a été doucement ou modérément élevé dans 21 % de patients. Le PETIT PAIN a été augmenté dans 3 % de patients et à une Qualité 3/4 le niveau à 2 %. Sept pour cent de patients ont connu dysuria, 15 % oliguria et 8 % hematuria. Il y avait 4 Qualité (de 7 %) 3/4 les cas de cystite hemorrhagic dans l'essai clinique allogeneic.
Peau
Les rougeurs (57 %) et pruritus (28 %) ont été annoncés; les deux conditions étaient légères principalement. L'alopécie était légère dans 15 % de patients et modérée à 2 %. Les rougeurs vesicular légères ont été annoncées dans 10 % de patients et de rougeurs maculopapular légères ou modérées à 8 %. Les rougeurs de Vesiculo-bullous ont été annoncées à 10 % et la dermatite exfoliative à 5 %. Erythema nodosum a été annoncé à 2 %, l'acné à 7 % et la décoloration de peau à 8 %.
Du métabolisme
L'hyperglycémie a été observée dans 67 % de patients et la Qualité 3/4 l'hyperglycémie a été annoncée à 15 %. Hypomagnesemia était léger ou modéré dans 77 % de patients; hypokalemia était léger ou modéré à 62 % et sévère à 2 %; hypocalcemia était léger ou modéré à 46 % et sévère à 3 %; hypophosphatemia était léger ou modéré à 17 %; et hyponatremia a été annoncé à 2 %.
D'autre
D'autres événements annoncés ont inclus le mal de tête (64 % légers ou modérés, 5 % sévères), la douleur abdominale (69 % légers ou modérés, 3 % sévères), asthenia (49 % légers ou modérés, 2 % sévères), la douleur non spécifiée (43 % légers ou modérés, 2 % sévères), la réaction allergique (24 % légers ou modérés, 2 % sévères), l'inflammation de site d'injection (25 % légers ou modérés), la douleur de site d'injection (15 % légers ou modérés), la douleur de poitrine (26 % légers ou modérés), le mal de dos (23 % légers ou modérés), myalgia (16 % légers ou modérés), arthralgia (13 % légers ou modérés) et le désordre d'oreille à 3 %.
Morts
Il y avait deux morts à travers le Jour BMT +28 dans le cadre de transplant d'allogeneic. Il y avait supplémentaires six morts le Jour de BMT +29 à travers le Jour BMT +100 dans le cadre de transplant d'allogeneic.
Post-Marketing de l'Expérience
Les réactions défavorables suivantes (a annoncé comme les termes de MedRA) ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de BUSULFEX (busulfan) l'Injection : neutropenia fébrile; tumeur lysis syndrome; thrombotic micro-angiopathy (TMA); sévère bactérien, viral (par ex, cytomegalovirus viraemia) et les infections fongiques; et septicité. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible d'établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.
Révision de Littérature Busulfan Orale
Une révision de littérature a identifié quatre procès randomisés, contrôlés qui ont évalué la haute dose orale busulfan-contenant le conditionnement du régime pour la transplantation de moelle osseuse allogeneic dans le cadre de CML (voir des ÉTUDES CLINIQUES). Les résultats de sécurité annoncés dans ces procès sont résumés dans la Table 4 ci-dessous pour une population mélangée de malveillances hematological (AML, CML et TOUS).
| Clift CML Phase Chronique | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| TRM* | VOD † | GVHD ‡ | Pulmonaire | Hemorrhagic Cystite | Saisie |
| Mort 100d =4.1 % (3/73) | Aucun Rapport | Acute≥Grade 2 =35 % % de Chronic=41 (30/73) | 1 mort de Idiopathic Interstitiel Pneumonitis Et 1 mort de Pulmonaire Fibrosis | Aucun Rapport | Aucun Rapport |
| Devergie CML Phase Chronique | |||||
| TRM | VOD | GVHD | Pulmonaire | Hemorrhagic Cystite | Saisie |
| 38 % | 7.7 % (5/65) % de Deaths=4.6 (3/65) | Acute≥Grade 2 =41 % (24/59 en danger) | Interstitiel Pneumonitis = 16.9 % (11/65) | 10.8 % (7/65) | Aucun rapport |
| Ringden CML, AML, TOUS | |||||
| TRM | VOD | GVHD | Pulmonaire | Hemorrhagic Cystite | Saisie |
| 28 % | 12 % | Acute≥Grade 2 % DE GVHD=26 GVHD chronique =45 % | Interstitiel Pneumonitis =14 % | 24 % | 6 % |
| Blume CML, AML, TOUS | |||||
| TRM | VOD | GVHD | Pulmonaire | Hemorrhagic Cystite | Saisie |
| Non Rapport | Morts =4.9 % | Acute≥Grade 2 % DE GVHD=22 (13/58 en danger) GVHD chronique =31 % (14/45 en danger) | Aucun Rapport | Aucun Rapport | Aucun Rapport |
SURDOSAGE
Il n'y a aucun antidote connu à BUSULFEX autre que la transplantation de cellule de progéniteur hematopoietic. Faute de la transplantation de cellule de progéniteur hematopoietic, le dosage recommandé pour BUSULFEX constituerait une overdose de busulfan. Le principal effet toxique est la moelle osseuse profonde hypoplasia/aplasia et pancytopenia, mais le système nerveux central, le foie, les poumons et l'étendue gastrointestinal peut être affectée. Le statut hematologic devrait être de près contrôlé et les mesures d'un grand secours vigoureuses instituées comme médicalement indiqué. La survie après une dose simple de 140 mgs de Myleran ® les Comprimés à 18 kg, 4‑year le vieil enfant a été annoncé. L'administration inattentive d'un plus grand que la dose normale de busulfan oral (2.1 mgs/kg; la dose totale de 23.3 mgs/kg) s'est produit dans un 2‑year le vieil enfant avant un transplant de moelle osseuse programmé sans sequelae. Une dose aiguë de 2.4 g était fatale dans un 10‑year l'ancien élève. Il y a un rapport que busulfan est dialyzable, ainsi la dialyse devrait être considérée en cas de l'overdose. Busulfan est transformé par métabolisme par la conjugaison avec glutathione, ainsi l'administration de glutathione peut être considérée.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
Quand BUSULFEX (busulfan) l'Injection est administré comme une composante du BuCy le conditionnement du régime avant la moelle osseuse ou le remplacement de cellule de progéniteur de sang périphérique, les doses recommandées sont comme suit :
Adultes (BuCy2)
La dose adulte ordinaire est 0.8 mgs/kg de poids de corps idéal ou de poids de corps réel, peu importe quel est inférieur, administré toutes les six heure s depuis quatre jours (un total de 16 doses). Pour les patients obèses, ou sévèrement obèses, BUSULFEX devrait être administré basé sur le poids de corps idéal réglé. On devrait calculer le poids de corps idéal (IBW) comme suit (la hauteur dans le centimètre et le poids dans le kg) : IBW (kg; les hommes) =50+0.91× (la hauteur dans le centimètre-152); IBW (kg; les femmes) =45+0.91× (la hauteur dans le centimètre-152). On devrait calculer le poids de corps idéal réglé (AIBW) comme suit : AIBW = IBW +0.25× (le poids réel-IBW). Cyclophosphamide est donné chacun de deux jours comme une injection one‑hour à une dose de 60 mgs/kg commençant le jour BMT-3, dès que que six heures suite à la 16ème dose de BUSULFEX.
L'autorisation de BUSULFEX est le mieux prédite quand la dose BUSULFEX est administrée basée sur le poids de corps idéal réglé. En dosant BUSULFEX basé sur le poids de corps réel, le poids de corps idéal ou d'autres facteurs peuvent produire des différences significatives dans BUSULFEX (busulfan) l'autorisation d'Injection parmi les patients minces, normaux et obèses.
BUSULFEX devrait être administré intraveineusement via un cathéter veineux central comme une injection two‑hour toutes les six heure s depuis quatre jours consécutifs pour un total de 16 doses. On devrait préajouter une substance médicamenteuse à tous les patients avec phenytoin puisqu'il est connu busulfan traverser la barrière de cerveau de sang et inciter des saisies. Phenytoin réduit AUC de plasma busulfan de 15 %. L'utilisation d'autre anticonvulsants peut avoir pour résultat plus haut busulfan AUCs de plasma et un risque accru de VOD ou de saisies. Dans les cas où d'autre anticonvulsants doit être utilisé, le plasma busulfan l'exposition devrait être contrôlé (Voir des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT). Les antiémétiques devraient être administrés avant la première dose de BUSULFEX et poursuivis un programme fixé par le biais de l'administration de BUSULFEX. Où disponible, pharmacokinetic la surveillance peut être considéré plus loin optimiser le ciblage thérapeutique.
Pédiatrie
L'efficacité de BUSULFEX dans le traitement de CML n'a pas été spécifiquement étudiée dans les patients de pédiatrie. Car les renseignements supplémentaires voient des Populations Spéciales - la section de Pédiatrie.
La préparation et l'administration des Précautions
N'UTILISEZ PAS DE SERINGUES DE POLYCARBONATE OU D'AIGUILLES DE FILTRE DE POLYCARBONATE AVEC BUSULFEX.
Un jeu d'administration avec le volume de hold-up persistant minimal (2-5 centimètres cubes) devrait être utilisé pour l'administration de produit.
Comme avec d'autres composés de cytotoxic, la prudence devrait être exercée dans la manipulation et le fait de préparer la solution de BUSULFEX. Les réactions de peau peuvent se produire avec l'exposition accidentelle. L'utilisation de gants est recommandée. Si BUSULFEX ou solution BUSULFEX diluée contactent la peau ou mucosa, lavez la peau ou mucosa tout à fait avec l'eau.
BUSULFEX est une solution claire, incolore. Les produits de médicament de Parenteral devraient être visuellement contrôlés l'absence l'affaire de particulate et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient permettent. Si l'affaire de particulate est vue dans la fiole BUSULFEX le médicament ne devrait pas être utilisé.
Préparation pour l'administration Intraveineuse
BUSULFEX doit être dilué avant l'utilisation avec n'importe quelle Injection de Chlorure de sodium de 0.9 %, USP (le sérum physiologique normal) ou Injection de Dextrose de 5 %, USP (D5W). La quantité diluée devrait être 10 fois le volume de BUSULFEX, pour que la concentration finale de busulfan soit environ 0.5 mgs/millilitres . Le calcul de la dose pour un patient de 70 kg, serait exécuté comme suit :
- ( Le patient de 70 kg) × (0.8 mgs/kg) ÷ BUSULFEX de =9.3 millilitres (de 6 mgs/millilitres) ( la dose totale de 56 mgs).
Pour préparer la solution finale à l'injection, ajoutez 9.3 millilitres de BUSULFEX à 93 millilitres de diluant (le sérum physiologique normal ou D5W) comme calculé ci-dessous :
- ( BUSULFEX de 9.3 millilitres) × (10) =93 millilitres de n'importe quel diluant plus 9.3 millilitres de BUSULFEX pour produire une concentration finale de busulfan de 0.54 mgs/millilitres (9.3 millilitres ×6 le mg/millilitre ÷102.3 millilitres =0.54 mgs/millilitres ).
Toutes les procédures de transfert exigent l'adhérence stricte aux techniques aseptiques, en employant de préférence un capuchon de sécurité d'écoulement de laminar vertical en portant des gants et des vêtements protecteurs.
Ne mettez pas le BUSULFEX dans un sac intraveineux ou une seringue du grand volume qui ne contient pas de sérum physiologique normal ou D5W. Ajoutez toujours le BUSULFEX au diluant, pas le diluant au BUSULFEX. Le mélange tout à fait en inversant plusieurs fois.
Les pompes d'injection devraient être utilisées pour administrer la solution BUSULFEX diluée. Chargez le débit de la pompe de livrer plus de deux heures à la dose BUSULFEX prescrite entière. Avant et suite à chaque injection, faites partir la ligne de cathéter indwelling avec environ 5 millilitres d'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 %, USP ou Injection de Dextrose de 5 %, USP. N'insufflez pas concomitantly à une autre solution intraveineuse de compatibilité inconnue. AVERTISSEMENT : L'INJECTION RAPIDE DE BUSULFEX N'A PAS ÉTÉ ÉVALUÉE ET N'EST PAS RECOMMANDÉE.
STABILITÉ
Les fioles non entamées de BUSULFEX sont fermes jusqu'à ce que la date ait indiqué sur le paquet quand conservé sous la réfrigération à 2 °-8°C (36 °-46°F).
BUSULFEX a dilué dans l'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 %, USP ou l'Injection de Dextrose de 5 %, USP est ferme à la température de pièce (25°C) depuis jusqu'à 8 heures mais l'injection doit être accomplie pendant ce temps. BUSULFEX a dilué dans l'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 %, USP est ferme aux conditions frigorifiées (2 °-8°C) depuis jusqu'à 12 heures mais l'injection doit être accomplie pendant ce temps.
COMMENT FOURNI
BUSULFEX est emballé comme une solution stérile dans l'utilisation simple de 10 millilitres les fioles de verre claires chacun contenant 60 mgs de busulfan lors d'une concentration de 6 mgs/millilitres pour l'utilisation intraveineuse, NDC 59148-070-90.
BUSULFEX est distribué comme un carton d'unité de huit fioles NDC 59148-070-91.
Les fioles non entamées de BUSULFEX doivent être conservées sous les conditions frigorifiées entre 2 °-8°C (36 °-46°F).
LA MANIPULATION ET DISPOSITION
Les procédures pour la manipulation convenable et la disposition de médicaments d'anticancer devraient être considérées. Plusieurs directives sur ce sujet ont été publiées 1,2,3,4,5,6 Il n'y a aucun accord général que toutes les procédures recommandées dans les directives sont nécessaires ou appropriées.
Références
- Les recommandations pour la manipulation sûre de parenteral antineoplastic les médicaments. Washington, district : la Division de Sécurité, les Instituts nationaux de santé; 1983. Le Département américain de santé et Services Humains, publication de Service de Santé publique NIH 83-2621.
- Conseil d'AMA des Affaires Scientifiques. Les directives pour manipuler parenteral antineoplastics. JAMA 1985; 253:1590-1591.
- Commission d'Étude nationale sur l'Exposition Cytotoxic. Les recommandations pour manipuler d'agents cytotoxic. 1987. Disponible de Louis P. Jeffrey, le Président, la Commission d'Étude nationale sur l'Exposition Cytotoxic. Le Collège de Massachusetts de Pharmacie et Sciences de santé Alliées, 179 Avenue Longhwood, Boston, Massachusetts 02115.
- Société Oncology Clinique de l'Australie. Les directives et les recommandations pour la manipulation sûre d'agents antineoplastic. Med J l'Australie 1983; 1:426-428.
- Jones RB, Franc R, la Masse T. Manipulation sûre d'agents chemotherapeutic : un rapport du Mont Sinai le Centre Médical. Le Cancer de CA-A J pour 1983 Clin; 33:258-263.
- Société américaine de Pharmaciens d'Hôpital. ASHP le communiqué d'assistance technique de la manipulation cytotoxic et des médicaments dangereux. L'Am J Hosp Pharm 1990; 47:1033-1049.
Distribué et Commercialisé par :
Otsuka America Pharmaceutical, Inc.
Rockville, Maryland 20850
Fabriqué par :
Ben Venue Labs, Inc.
Bedford, Ohio 44146
No. Breveté américain : 5 430 057 et 5 559 148.
No. Breveté canadien : CA2171738.
No. de Brevet de l'Union Européenne : EP 0 725637 B1.
Partie N° 0609L-0270
Date de révision : août de 2009
©2009 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, 101-8535 Japon
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PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - carton de Fiole de 10 millilitres
Rx seulement
NDC 59148-070-91
IVBusulfex ®
(busulfan) Injection
Huit Fioles de l'Utilisation simple (de 6 mgs/millilitres) de 10 millilitres
Prudence : Doit être dilué avant l'utilisation.
AGENT DE CYTOTOXIC
Stérile
Otsuka
Otsuka America Pharmaceutical, Inc.
| BUSULFEX busulfan injection | ||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA020954 | 04/02/1999 | |
| Étiqueteur - Otsuka America Pharmaceutical Inc. (008314390) |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Ben Venue Labs, Inc. | 004327953 | FABRICATION | |