PLETAL

PLETAL -  comprimé de cilostazol  
Otsuka America Pharmaceutical, Inc.

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PLETAL ®
(JEU-TAL)
(cilostazol) (sil-OS-tah-zol)
Comprimés

CONTRE-INDICATION

Cilostazol et plusieurs de ses métabolites sont des inhibiteurs de phosphodiesterase III. Plusieurs médicaments avec cet effet pharmacologique ont provoqué la survie diminuée comparée au placebo dans les patients avec la classe III-IV congestive l'arrêt du coeur. PLETAL est contre-indiqué dans les patients avec l'arrêt du coeur congestive de n'importe quelle sévérité.

DESCRIPTION

PLETAL (cilostazol) est un dérivé quinolinone qui inhibe phosphodiesterase cellulaire (plus spécifique pour phosphodiesterase III). La formule empirique de cilostazol est C20H27N5O2 et son poids moléculaire est 369.46. Cilostazol est 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) butoxy]-3,4-dihydro-2 (1H)-quinolinone, CAS-73963-72-1.

La formule structurelle est :

Structure chimique

Cilostazol se produit comme blanc avec les cristaux blanc cassé ou comme une poudre cristalline qui est légèrement soluble dans le méthanol et l'éthanol et est pratiquement insoluble dans l'eau, 0.1 N HCl et 0.1 N NaOH.

PLETAL (cilostazol) les comprimés pour l'administration orale sont disponibles dans  le rond triangulaire et de 100 mgs de 50 mgs, les comprimés debossed blancs. Chaque comprimé, en plus de l'ingrédient actif, contient les ingrédients inactifs suivants : le calcium de carboxymethylcellulose, l'amidon de maïs, hydroxypropyl methylcellulose 2910, le magnésium stearate et la cellulose microcristalline.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'Action

On ne comprend pas complètement le mécanisme des effets de PLETAL sur les symptômes de fièvre intermittente claudication. PLETAL et plusieurs de ses métabolites sont l'AMPÈRE cyclique (le CAMP) phosphodiesterase III inhibiteurs (PDE III inhibiteurs), en inhibant phosphodiesterase l'activité et en réprimant la dégradation de CAMP avec une augmentation résultante dans le CAMP dans les plaquettes et les vaisseaux sanguins, en menant à l'inhibition d'agrégation de plaquette et de vasodilation, respectivement.

PLETAL inhibe réversiblement l'agrégation de plaquette incitée par une variété de stimulus, en incluant thrombin, ADP, collagen, arachidonic l'acide, epinephrine et la tension de tondage. Les effets de faire circuler du plasma lipids ont été examinés dans les patients prenant PLETAL. Après 12 semaines, en comparaison du placebo, PLETAL 100 mgs b.i.d. ont produit une réduction de triglycerides de 29.3 mg/dL (15 %) et d'une augmentation dans l'HDL-cholestérol de 4.0 mg/dL (~10 %).

Effets cardiovasculaires

Cilostazol affecte tant des lits vasculaires qu'une fonction cardiovasculaire. Il produit la dilatation non-homogène de lits vasculaires, avec la plus grande dilatation dans les lits fémoraux que dans vertébral, la carotide ou les artères mesenteric supérieures. Les artères rénales n'étaient pas affectueuses aux effets de cilostazol.

Dans les chiens ou les singes cynomolgous, cilostazol la fréquence cardiaque augmentée, myocardial la force contractile et le flux sanguin coronaire aussi bien que ventricular automaticity, comme serait attendu pour un PDE III inhibiteur. Quitté ventricular contractility a été augmenté aux doses exigées d'inhiber l'agrégation de plaquette. La conduction d'A-V a été accélérée. Dans les humains, la fréquence cardiaque a augmenté dans une manière proportionnelle de la dose d'un moyen de 5.1 et 7.4 bat par minute dans les patients a traité 50 et 100 mgs b.i.d., respectivement. Dans 264 patients évalués avec les moniteurs de Holter, les patients numériquement plus cilostazol-traités avaient des augmentations dans ventricular prématuré bat et ventricular non-soutenu tachycardia les événements qu'a fait des patients traités du placebo; les augmentations n'étaient pas liées de la dose.

Pharmacokinetics

PLETAL est absorbé après l'administration orale. Un haut gros repas augmente l'absorption, avec une augmentation d'environ 90 % dans Cmax et une augmentation de 25 % dans AUC. Bioavailability absolu n'est pas connu. Cilostazol est abondamment transformé par métabolisme par l'hépatique cytochrome P-450 les enzymes, principalement 3A4 et, à une mesure moindre, 2C19, avec les métabolites en grande partie excrétés dans l'urine. Deux métabolites sont actifs, avec un métabolite ayant l'air de représenter au moins 50 % du pharmacologique (PDE III inhibition) l'activité après l'administration de PLETAL. Pharmacokinetics sont environ la dose proportionnelle. Cilostazol et ses métabolites actifs ont des demi-vies d'élimination apparentes d'environ 11-13 heures. Cilostazol et ses métabolites actifs accumulent de 2 plis avec l'administration chronique et atteignent des niveaux de sang publics fermes au cours de quelques jours. Les pharmacokinetics de cilostazol et de ses deux métabolites actifs importants étaient semblables dans les sujets normaux en bonne santé et les patients avec la fièvre intermittente claudication en raison de la maladie artérielle périphérique (le BLOC).

Le moyen ±SEM le plasma le profil fois de la concentration à l'état ferme après le dosage multiple de 100 mgs PLETAL b.i.d. est montré ci-dessous :

Chiffre

Distribution

La Protéine de plasma et Erythrocyte se Liant

Cilostazol est la protéine de 95-98 % attachée, principalement à l'albumine. Le pour cent moyen se liant pour 3,4‑dehydro‑cilostazol est 97.4 % et pour 4 ´-trans-hydroxy-cilostazol est 66 %. L'affaiblissement hépatique léger n'a pas affecté de protéine se liant. La fraction libre de cilostazol était de 27 % plus haute dans les sujets avec l'affaiblissement rénal que dans les volontaires normaux. Le déplacement de cilostazol des protéines de plasma par erythromycin, quinidine, warfarin et omeprazole n'étaient pas significatifs cliniquement.

Métabolisme et Excrétion

Cilostazol est éliminé predominately par le métabolisme et l'excrétion urinaire ultérieure de métabolites. Basé sur les études in vitro, isoenzymes primaires impliqués dans le métabolisme de cilostazol sont CYP3A4 et, à une mesure moindre, CYP2C19. L'enzyme responsable du métabolisme de 3,4‑dehydro‑cilostazol, le plus actif de métabolites, est inconnue.

Suite à l'administration orale de 100 mgs radiolabeled cilostazol, 56 % du total analytes dans le plasma étaient cilostazol, 15 % était 3,4-dehydro-cilostazol (4-7 fois plus actif comme cilostazol) et 4 % étaient 4 ´-trans-hydroxy-cilostazol (un cinquième aussi actif que cilostazol). La route primaire d'élimination était via l'urine (74 %), avec le reste excrété dans feces (20 %). Aucune quantité mesurable de cilostazol inchangé n'a été excrétée dans l'urine et moins de 2 % de la dose ont été excrétés comme 3,4-dehydro-cilostazol. Environ 30 % de la dose ont été excrétés dans l'urine comme 4 ´-trans-hydroxy-cilostazol. Le reste a été excrété comme d'autres métabolites, dont aucun n'a excédé 5 %. Il n'y avait aucune évidence d'induction de microenzymes hépatiques.

Populations spéciales

Âge et Sexe

Le total et les autorisations orales déliées, réglées pour le poids de corps, de cilostazol et de ses métabolites n'étaient pas de façon significative différents en ce qui concerne l'âge et/ou le sexe à travers une gamme d'âge 50-to-80-year-old.

Fumeurs

La population pharmacokinetic l'analyse suggère que le tabagisme a diminué l'exposition cilostazol d'environ 20 %.

Affaiblissement hépatique

Les pharmacokinetics de cilostazol et de ses métabolites étaient semblables dans les sujets avec la maladie hépatique légère en comparaison des sujets en bonne santé.

Les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré ou sévère n'ont pas été étudiés.

Affaiblissement rénal

L'activité pharmacologique totale de cilostazol et de ses métabolites était semblable dans les sujets avec léger pour modérer l'affaiblissement rénal et dans les sujets normaux. L'affaiblissement rénal sévère augmente des niveaux de métabolite et change la protéine se liant du parent et des métabolites. L'activité pharmacologique attendue, cependant, basé sur les concentrations de plasma et PDE relatif III puissance inhibante de médicament parental et de métabolites, a peu semblé changée. Les patients sur la dialyse n'ont pas été étudiés, mais, il est improbable que cilostazol puisse être enlevé efficacement par la dialyse à cause de sa haute protéine attachant (95-98 %).

Pharmacokinetic et Actions réciproques de médicament du Médicament Pharmacodynamic

Cilostazol pourrait avoir des actions réciproques pharmacodynamic avec d'autres inhibiteurs de fonction de plaquette et des actions réciproques pharmacokinetic à cause des effets d'autres médicaments sur son métabolisme par CYP3A4 ou CYP2C19. Une dose réduite de PLETAL devrait être considérée quand pris concomitantly avec CYP3A4 ou inhibiteurs CYP2C19. Cilostazol n'a pas l'air d'inhiber CYP3A4 (voir Pharmacokinetic et Actions réciproques de médicament du Médicament Pharmacodynamic, Lovastatin).

Aspirine

À court terme (4 jours) coadministration de l'aspirine avec PLETAL a augmenté l'inhibition d'ex ADP-incité vivo l'agrégation de plaquette de 22 %-37 % quand comparé à l'aspirine ou à PLETAL seul. À court terme (4 jours) coadministration de l'aspirine avec PLETAL a augmenté l'inhibition d'arachidonic ex incité à l'acide vivo l'agrégation de plaquette de 20 % comparés à PLETAL seul et de 48 % comparés à l'aspirine seule. Cependant, coadministration à court terme d'aspirine avec PLETAL n'avait aucun impact cliniquement significatif sur PT, aPTT, ou le temps saignant comparé à l'aspirine seule. Les effets de coadministration à long terme dans la population générale sont inconnus. Dans huit essais cliniques randomisés, contrôlés du placebo, doubles aveugles, l'aspirine était coadministered avec cilostazol à 201 patients. Les doses les plus fréquentes et les durées moyennes de thérapie d'aspirine étaient 75-81 mgs tous les jours depuis 137 jours (107 patients) et 325 mgs tous les jours depuis 54 jours (85 patients). Il n'y avait aucune augmentation apparente dans l'incidence d'effets néfastes hemorrhagic dans les patients prenant cilostazol et l'aspirine comparée aux patients prenant le placebo et les doses équivalentes d'aspirine.

Warfarin

Les cytochrome P-450 isoenzymes impliqué dans le métabolisme de R-warfarin sont CYP3A4, CYP1A2 et CYP2C19 et dans le métabolisme de S-warfarin, CYP2C9. Cilostazol n'a pas inhibé le métabolisme ou les effets pharmacologiques (PT, aPTT, le temps saignant, ou l'agrégation de plaquette) de R-et de S-warfarin après une dose simple de 25 mgs de warfarin. L'effet d'élément le dosage multiple de warfarin et de PLETAL sur le pharmacokinetics et pharmacodynamics des deux médicaments est inconnu.

Clopidogrel

Les doses multiples de clopidogrel n'augmentent pas de façon significative de concentrations de plasma publiques fermes de cilostazol.

Inhibiteurs de CYP3A4

Forts Inhibiteurs de CYP3A4

Une dose priming de 400 mgs ketoconazole (un fort inhibiteur de CYP3A4), a été donné un jour avant coadministration de doses simples de 400 mgs ketoconazole et de 100 mgs cilostazol . Ce régime a augmenté cilostazol Cmax de 94 % et AUC de 117 %. On s'attendrait à ce qu'à d'autres forts inhibiteurs de CYP3A4, tels qu'itraconazole, fluconazole, miconazole, fluvoxamine, fluoxetine, nefazodone et sertraline, aient un effet semblable (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Inhibiteurs modérés de CYP3A4
  1. Erythromycin et d'autres antibiotiques macrolide : Erythromycin est un modérément fort inhibiteur de CYP3A4. Coadministration de 500 mgs erythromycin q 8ème avec une dose simple de 100 mgs cilostazol a augmenté cilostazol Cmax de 47 % et AUC de 73 %. L'inhibition de métabolisme cilostazol par erythromycin a augmenté l'AUC de 4 ´-trans-hydroxy-cilostazol de 141 %. D'autres antibiotiques macrolide (par ex, clarithromycin), mais pas tous (par ex, azithromycin), serait attendu avoir un effet semblable (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
  2. Diltiazem : Diltiazem 180 mgs a diminué l'autorisation de cilostazol de ~30 %. Cilostazol Cmax a augmenté ~30 % et AUC a augmenté ~40 % (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
  3. Jus de pamplemousse : le jus de Pamplemousse a augmenté le Cmax de cilostazol de ~50 %, mais n'avait aucun effet sur AUC.

Inhibiteurs de CYP2C19

Omeprazole

Coadministration d'omeprazole n'a pas affecté de façon significative le métabolisme de cilostazol, mais l'exposition systémique à 3,4-dehydro-cilostazol a été augmentée de 69 %, probablement le résultat de l'inhibition puissante d'omeprazole de CYP2C19 (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Quinidine

L'administration d'élément de quinidine avec une dose simple de 100 mgs cilostazol n'a pas changé cilostazol pharmacokinetics.

Lovastatin

L'administration d'élément de lovastatin avec cilostazol diminue cilostazol Css, max et AUC τ de 15 %. Il y a aussi une diminution, bien que nonsignificatif, dans les concentrations de métabolite cilostazol. Coadministration de cilostazol avec lovastatin augmente lovastatin et β-hydroxi lovastatin AUC environ 70 %. C'est le fort probablement cliniquement insignifiant.

ÉTUDES CLINIQUES

La capacité de PLETAL d'améliorer la distance marchante dans les patients avec la fièvre intermittente ferme claudication a été étudiée dans huit grand, randomisé, les procès contrôlés du placebo, doubles aveugles de la durée de 12 à 24 semaines en utilisant des dosages de 50 mgs b.i.d. (n=303), 100 mgs b.i.d. (n=998) et placebo (n=973). L'efficacité a été déterminée essentiellement par le changement dans la distance marchante maxima de la ligne de base (comparé au changement sur le placebo) sur une de plusieurs épreuves de trépigneuse d'exercice standardisées.

Comparé aux patients a traité avec le placebo, les patients ont traité avec PLETAL 50 ou 100 mgs b.i.d. les améliorations connues statistiquement significatives des distances marchantes tant pour la distance avant le commencement de douleur claudication que pour la distance avant que les symptômes limitant l'exercice sont survenus (la distance marchante maxima). L'effet de PLETAL lors de la distance marchante a été vu dès le premier point d'observation sur la thérapie de deux ou quatre semaines.

La figure suivante représente le pour cent amélioration moyenne de la distance marchante maxima, à la fin d'étude pour chacune des huit études.

Chiffre

À travers les huit essais cliniques, la gamme d'amélioration de la distance marchante maxima dans les patients a traité avec 100 mgs PLETAL b.i.d., exprimé comme le pour cent changement moyen de la ligne de base, était 28 % à 100 %.

Les changements correspondants dans le groupe de placebo étaient-10 % à 41 %.

Le Questionnaire d'Affaiblissement Marchant, qui a été administré dans six des huit essais cliniques, évalue l'impact d'une intervention thérapeutique lors de la capacité marchante. Dans une analyse mise en commun des six procès, les patients ont traité avec 100 mgs PLETAL b.i.d. ou avec 50 mgs b.i.d. a annoncé les améliorations de leur vitesse marchant et distance marchante en comparaison du placebo. Les améliorations de la performance marchante ont été vues dans les sous-populations différentes évaluées, en incluant les définis par le sexe, en fumant le statut, le diabète mellitus, la durée de maladie d'artère périphérique, âge et utilisation d'élément de bêta-bloquants ou de canal de calcium blockers. PLETAL n'a pas été étudié dans les patients avec la progression rapide claudication ou dans les patients avec la douleur de jambe au repos, ischemic les ulcères de jambe, ou la gangrène. Ses effets à long terme sur la conservation de membre et l'hospitalisation n'ont pas été évalués.

Une étude de la Phase IV randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo a été conduite pour évaluer les effets à long terme de cilostazol, en ce qui concerne la mortalité et la sécurité, dans 1 439 patients avec la fièvre intermittente claudication et aucun arrêt du coeur. Le procès s'est arrêté tôt en raison des difficultés d'enrôlement et d'un inférieur que le taux de mortalité total attendu. En ce qui concerne la mortalité, le taux d'événement de Kaplan-Meier observé de 36 mois pour les morts sur le médicament d'étude avec un temps moyen sur le médicament d'étude de 18 mois était 5.6 % ( CI de 95 % de 2.8 à 8.4 %) sur cilostazol et à 6.8 % ( CI de 95 % de 1.9 à 11.5 %) sur le placebo. Ces données ont l'air d'être suffisantes pour exclure une augmentation de 75 % dans le risque de mortalité sur cilostazol, qui est l'hypothèse d'étude a priori.

INDICATIONS ET USAGE

PLETAL est indiqué pour la réduction de symptômes de fièvre intermittente claudication, comme indiqué par une distance marchante augmentée.

CONTRE-INDICATIONS

Cilostazol et plusieurs de ses métabolites sont des inhibiteurs de phosphodiesterase III. Plusieurs médicaments avec cet effet pharmacologique ont provoqué la survie diminuée comparée au placebo dans les patients avec la classe III-IV congestive l'arrêt du coeur. PLETAL est contre-indiqué dans les patients avec l'arrêt du coeur congestive de n'importe quelle sévérité.

PLETAL est contre-indiqué dans les patients avec les désordres haemostatic ou le saignement de pathologic actif, tels que le saignement de l'ulcère digestif et le saignement intracrânien. PLETAL inhibe l'agrégation de plaquette dans une manière réversible.

PLETAL est contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité connue ou soupçonnée à n'importe laquelle de ses composantes.

PRÉCAUTIONS

Hematologic réactions défavorables

Les cas rares ont été annoncés de thrombocytopenia ou de leukopenia progressant à agranulocytosis quand cilostazol n'a pas été immédiatement arrêté. L'agranulocytosis, cependant, était réversible sur la cessation de cilostazol.

Utilisez avec Clopidogrel

Il y a des renseignements limités en ce qui concerne l'efficacité ou la sécurité de l'utilisation simultanée de cilostazol et de clopidogrel, un médicament d'inhibant d'agrégation de la plaquette indiqué pour l'utilisation dans les patients avec la maladie artérielle périphérique. Bien qu'il ne puisse pas être déterminé s'il y avait un effet additif de saigner des temps pendant l'administration d'élément avec cilostazol et clopidogrel, la prudence est conseillée pour vérifier des temps saignants pendant coadministration.

Renseignements pour les Patients

Faites allusion s'il vous plaît à l'insertion de paquet patiente.

On devrait conseiller aux patients :

  • pour lire l'insertion de paquet patiente pour PLETAL soigneusement avant la thérapie de départ et le relire chaque fois la thérapie est renouvelée dans le cas où les renseignements ont changé.
  • prendre PLETAL au moins une demi-heure auparavant ou deux heures après la nourriture.
  • que les effets favorables de PLETAL sur les symptômes de fièvre intermittente claudication puissent ne pas être immédiats. Bien que le patient puisse connaître l'avantage dans 2 à 4 semaines après que l'initiation de thérapie, le traitement depuis jusqu'à 12 semaines peut être exigé avant qu'un effet favorable est connu.

Affaiblissement hépatique

Les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré ou sévère n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques.

La prudence spéciale est conseillée quand PLETAL est utilisé dans de tels patients.

Affaiblissement rénal

Les patients sur la dialyse n'ont pas été étudiés, mais, il est improbable que cilostazol puisse être enlevé efficacement par la dialyse à cause de sa haute protéine attachant (95-98 %).

La prudence spéciale est conseillée quand PLETAL est utilisé dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère : autorisation creatinine estimée <25 millilitres/minutes.

Actions réciproques de médicament

Comme PLETAL est abondamment transformé par métabolisme par cytochrome P-450 isoenzymes, la prudence devrait être exercée quand PLETAL est coadministered avec les inhibiteurs de CYP3A4 tels que ketoconazole et erythromycin ou inhibiteurs de CYP2C19 tels qu'omeprazole. Les études de Pharmacokinetic ont démontré qu'omeprazole et erythromycin ont augmenté de façon significative l'exposition systémique de cilostazol et/ou ses métabolites importants. La population pharmacokinetic les études a montré que de plus hautes concentrations de cilostazol parmi les patients ont traité concurremment avec diltiazem, un inhibiteur de CYP3A4 (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetic et les Actions réciproques de médicament du Médicament Pharmacodynamic). PLETAL n'a pas l'air, cependant, de provoquer des niveaux de sang augmentés de médicaments transformés par métabolisme par CYP3A4, puisqu'il n'avait aucun effet sur lovastatin, un médicament avec le métabolisme très sensible à l'inhibition CYP3A4.

Utilisez avec d'autres agents d'antiplaquette

PLETAL inhibe l'agrégation de plaquette, mais dans une manière réversible. La prudence est conseillée dans les patients en danger du saignement des processus de pathologic ou la chirurgie. La plaquette aggregability revient à normal au cours de 96 heures d'arrêter PLETAL. La prudence est conseillée dans les patients recevant tant PLETAL qu'autre agent d'antiplaquette, ou dans les patients avec thrombocytopenia.

Toxicité cardiovasculaire

L'administration orale répétée de cilostazol aux chiens (30 ou plus mgs/kg/jours  depuis 52 semaines, 150 ou plus mgs/kg/jours  depuis 13 semaines et 450 mgs/kg/jours depuis 2 semaines), a produit des lésions cardiovasculaires qui ont inclus l'hémorragie endocardial, hemosiderin la déposition et fibrosis dans le ventricule gauche, l'hémorragie dans le droit atrial le mur, l'hémorragie et necrosis du muscle lisse dans le mur de l'artère coronaire, intimal l'épaississement de l'artère coronaire et l'infarctus arteritis et periarteritis. À la dose la plus basse associée aux lésions cardiovasculaires dans l'étude de 52 semaines, l'exposition systémique (AUC) à cilostazol délié était moins que ce vu dans les humains à la dose humaine recommandée maximum (MRHD) de 100 mgs b.i.d. Les lésions semblables ont été annoncées dans les chiens suite à l'administration d'autres agents inotropic positifs (en incluant PDE III inhibiteurs) et/ou agents vasodilating. Aucune lésion cardiovasculaire n'a été vue dans les rats suite à 5 ou 13 semaines d'administration de cilostazol aux doses jusqu'à 1500 mgs/kg/jours . À cette dose, les expositions systémiques (AUCs) à cilostazol délié étaient seulement environ 1.5 et 5 fois (le mâle et les rats, respectivement) l'exposition vue dans les humains au MRHD. Les lésions cardiovasculaires n'ont pas été aussi vues dans les rats suite à 52 semaines d'administration de cilostazol aux doses jusqu'à 150 mgs/kg/jours . À cette dose, les expositions systémiques (AUCs) à cilostazol délié étaient environ 0.5 et 5 fois (le mâle et les rats, respectivement) l'exposition dans les humains au MRHD. Dans les rats, cilostazol AUCs étaient semblables à 150 et 1500 mgs/kg/jours. Les lésions cardiovasculaires n'ont pas été aussi observées dans les singes après l'administration orale de cilostazol depuis 13 semaines aux doses jusqu'à 1800 mgs/kg/jours . Pendant que cette dose de cilostazol a produit des effets pharmacologiques dans les singes, le plasma cilostazol les niveaux étaient moins que les vus dans les humains donnés le MRHD et les vus dans les chiens donnés des doses associées aux lésions cardiovasculaires.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

L'administration alimentaire de cilostazol au mâle et les rats et les souris depuis jusqu'à 104 semaines, aux doses jusqu'à 500 mgs/kg/jours dans les rats et 1000 mgs/kg/jours dans les souris, n'a révélé aucune évidence de potentiel cancérigène. Les doses maximums administrées tant dans les études de souris que dans de rat étaient, sur une base d'exposition systémique, moins que l'exposition humaine au MRHD du médicament. Cilostazol a évalué négatif dans la mutation de gène bactérienne, la réparation d'ADN bactérienne, la mutation de gène de cellule mammifère et la souris dans la moelle osseuse vivo chromosomal les essais d'égarement. Il a été, cependant, associé à une augmentation significative dans les égarements chromosomal dans l'essai de Cellule d'Ovaire de Hamster chinois in vitro.

Cilostazol n'a pas affecté de fertilité ou de performance s'accouplant de mâle et de rats aux doses aussi haut que 1000 mgs/kg/jours. À cette dose, les expositions systémiques (AUCs) à cilostazol délié étaient moins de 1.5 fois dans les mâles et environ 5 fois dans les femelles, l'exposition dans les humains au MRHD.

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Dans un rat l'étude de toxicité du développement, l'administration orale de 1000 mgs cilostazol/kg/day a été associée aux poids foetaux diminués et aux incidences augmentées d'anomalies cardiovasculaires, rénales et squelettiques (ventricular septal, l'arc aortique et les anomalies d'artère subclavian, la dilatation pelvienne rénale, la 14ème côte et l'ossification retardée). À cette dose, l'exposition systémique à cilostazol délié dans les rats nonenceintes était environ 5 fois l'exposition dans les humains donnés le MRHD. Les incidences augmentées de ventricular septal le défaut et l'ossification retardée ont été aussi notées à 150 mgs/kg/jours (5 fois le MRHD sur une base d'exposition systémique). Dans un lapin l'étude de toxicité du développement, une incidence augmentée de retard d'ossification du sternum a été vue aux doses aussi bas que 150 mgs/kg/jours. Dans les lapins nonenceintes donnés 150 mgs/kg/jours, l'exposition à cilostazol délié était considérablement inférieure que cela vu dans les humains donnés le MRHD et l'exposition à 3,4-dehydro-cilostazol était à peine détectable.

Quand cilostazol a été administré aux rats pendant la dernière grossesse et la lactation, une incidence augmentée de poids de naissance mort-nés et diminués de progéniture a été vue aux doses de 150 mgs/kg/jours (5 fois le MRHD sur une base d'exposition systémique).

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes.

Mères infirmières

Le transfert de cilostazol dans le lait a été annoncé dans les animaux expérimentaux (les rats). À cause du risque potentiel aux bébés infirmiers, une décision devrait être prise pour arrêter des soins infirmiers ou arrêter PLETAL.

Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de PLETAL dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de sujets (n=2274) dans les études cliniques de PLETAL, 56 pour cent avaient 65 ans et fini, pendant que 16 pour cent avaient 75 ans et fini. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue. Les études de Pharmacokinetic n'ont pas révélé d'effets liés de l'âge sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de cilostazol et de ses métabolites.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les événements défavorables ont été évalués dans huit essais cliniques contrôlés du placebo impliquant 2274 patients exposés à 50 ou à 100 mgs b.i.d. PLETAL (n=1301) ou le placebo (n=973), avec une durée de traitement moyenne de 127 jours pour les patients sur PLETAL et 134 jours pour les patients sur le placebo.

Le seul événement défavorable ayant pour résultat la cessation de thérapie dans 3 % de patients a traité avec PLETAL 50 ou 100 mgs b.i.d. était le mal de tête, qui s'est produit avec une incidence de 1.3 %, 3.5 % et 0.3 % dans les patients ont traité avec 50 mgs PLETAL b.i.d., 100 mgs b.i.d, ou le placebo, respectivement. D'autres causes fréquentes de cessation ont inclus la palpitation et la diarrhée, les deux 1.1 % pour cilostazol (toutes les doses) contre 0.1 % pour le placebo.

Les événements défavorables le plus communément annoncés, se produisant dans 2 % de patients ont traité avec PLETAL 50 ou 100 mgs b.i.d., sont montrés dans la table (ci-dessous).

D'autres événements vus avec une incidence de 2 %, mais se produisant dans le groupe de placebo au moins aussi fréquemment qu'à 100 mgs b.i.d. le groupe étaient : asthenia, hypertension, vomissement, crampes de jambe, hypesthesia, paresthesia, dyspnée, rougeurs, hematuria, infection d'étendue urinaire, syndrome de grippe, angine de poitrine, arthrite et bronchite.

AEs Le plus communément Annoncé (l'Incidence 2 %) dans les Patients sur PLETAL (PLT) 50 mgs b.i.d. ou 100 mgs b.i.d. et Se produisant à un Taux à 100 mgs b.i.d. Le groupe Plus haut Que dans les Patients sur le Placebo
Événements défavorables (AEs)
par le Système de Corps
PLT 50 mgs b.i.d.
(N=303)
%
PLT 100 mgs b.i.d.
(N=998)
%
Placebo
(N=973)
%
CORPS DANS L'ENSEMBLE
Douleur abdominale453
Mal de dos676
Mal de tête273414
Infection14108
CARDIOVASCULAIRE
Palpitation5101
Tachycardia441
DIGESTIF
Tabourets anormaux12154
Diarrhée12197
Dyspepsie664
Flatulence232
Nausée676
DU MÉTABOLISME & NUTRITIF
Oedème périphérique974
MUSCULO-SQUELETTIQUE
Myalgia232
NERVEUX
Vertige9106
Vertige311
RESPIRATOIRE
La toux a augmenté343
Pharyngite7107
Rhinitis1275

Les événements défavorables moins fréquents (<2 %) qui ont été connus par les patients exposés à 50 mgs PLETAL b.i.d. ou à 100 mgs b.i.d. dans les huit essais cliniques contrôlés et cela s'est produit à une fréquence à 100 mgs b.i.d. le groupe plus grand que dans le groupe de placebo, sans tenir compte du rapport de médicament soupçonné, sont énumérés ci-dessous.

Corps dans l'ensemble : les Fraîcheurs, l'oedème de visage, la fièvre, ont généralisé l'oedème, la Malaisie, la rigidité de cou, la douleur pelvienne, retroperitoneal l'hémorragie.

Cardiovasculaire : Atrial fibrillation, atrial le battement, l'infarctus cérébral, ischemia cérébral, congestive l'arrêt du coeur, l'arrestation du cœur, l'hémorragie, hypotension, myocardial l'infarctus, myocardial ischemia, arrhythmia nodal, hypotension postural, supraventricular tachycardia, la syncope, la veine variqueuse, vasodilation, ventricular extrasystoles, ventricular tachycardia.

Digestif : l'Anorexie, cholelithiasis, la colite, l'ulcère duodénal, duodenitis, esophageal l'hémorragie, esophagitis, GGT augmenté, la gastrite, la gastro-entérite, l'hémorragie de gomme, hematemesis, melena, l'ulcère digestif, periodontal l'abcès, l'hémorragie rectale, l'ulcère de l'estomac, l'oedème de langue.

Endocrine : Diabète mellitus.

Hemic et Lymphatique : l'Anémie, ecchymosis, l'anémie de manque en fer, polycythemia, purpura.

Du métabolisme et Nutritif : creatinine Augmenté, goutte, hyperlipemia, hyperuricemia.

Musculoskeletal : Arthralgia, douleur d'os, bursitis.

Nerveux : l'Inquiétude, l'insomnie, la névralgie.

Respiratoire : l'Asthme, epistaxis, hemoptysis, la pneumonie, la sinusite.

Peau et Appendices : la peau sèche, furunculosis, l'hypertrophée de peau, urticaria.

Sentiments spéciaux : Amblyopia, cécité, conjonctivite, diplopia, douleur d'oreille, hémorragie d'oeil, retinal l'hémorragie, tinnitus.

Urogénital : Albuminuria, cystite, fréquence urinaire, hémorragie vaginale, vaginitis.

Post-Marketing de l'Expérience

Les événements suivants ont été annoncés spontanément de l'expérience post-du marketing mondiale depuis le lancement de PLETAL aux Etats-Unis.

  • Sang et désordres de système lymphatiques :
    -
    Agranulocytosis, aplastic l'anémie, granulocytopenia, pancytopenia, thrombocytopenia, leukopenia, la tendance saignante
  • Désordres cardiaques :
    -
    Torsades de pointes, le prolongement de QTc (torsades de pointes et le prolongement QTc s'est produit dans les patients avec les désordres cardiaques, accomplissent par ex le bloc d'atrioventricular, l'échec cardiaque et bradyarrythmia, quand traité cilostazol. Cilostazol a été utilisé "de l'étiquette" en raison de son action chronotropic positive)
  • Désordres de Gastrointestinal :
    -
    Hémorragie de Gastrointestinal
  • Désordres généraux et conditions de site d'administration :
    -
    La douleur, la douleur de poitrine, les rougeurs chaudes
  • Désordres de Hepatobiliary :
    -
    Le dysfonctionnement hépatique / le foie anormal fonctionnent des épreuves, la jaunisse
  • La blessure, en empoisonnant et les complications de procédure :
    -
    Extradural haematoma et subdural haematoma
  • Enquêtes :
    -
    Le glucose de sang a augmenté, le sang que l'acide urique a augmenté, le comte de plaquette a diminué, le comte de leucocyte a diminué, l'augmentation dans le PETIT PAIN (l'urée de sang a augmenté), l'augmentation de tension
  • Désordres de système nerveux :
    -
    L'hémorragie intracrânienne, l'hémorragie cérébrale, cerebrovascular l'accident
  • Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal :
    -
    Hémorragie pulmonaire, pneumonie interstitielle
  • Peau et désordres de tissu sous-cutanés :
    -
    L'hémorragie sous-cutanée, pruritus, les éruptions de peau en incluant le syndrome de Stevens-Johnson, l'éruption de médicament de peau (la dermatite medicamentosa)
  • Désordres vasculaires :
    -
    La thrombose sousaiguë (ces cas de thrombose sousaiguë se sont produits dans les patients a traité avec l'aspirine et "de l'étiquette" l'utilisation de cilostazol pour la prévention de complication thrombotic après l'infarctus stenting)

SURDOSAGE

Les renseignements sur le surdosage aigu avec PLETAL dans les humains sont limités. On peut s'attendre que les signes et les symptômes d'une overdose aiguë sont ceux d'effet pharmacologique excessif : le mal de tête sévère, la diarrhée, hypotension, tachycardia et arrhythmias peut-être cardiaque. Le patient devrait être soigneusement observé et donné le traitement d'un grand secours. Comme cilostazol est hautement attaché à la protéine, il est improbable qu'il puisse être efficacement enlevé par hemodialysis ou dialyse peritoneal. LD50 oral de cilostazol est> 5.0 g/kg dans les souris et les rats et> 2.0 g/kg dans les chiens.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Le dosage recommandé de PLETAL est 100 mgs b.i.d. pris au moins la demi-heure auparavant ou deux heures après le petit déjeuner et le dîner. Une dose de 50 mgs b.i.d. devrait être considérée pendant coadministration de tels inhibiteurs de CYP3A4 comme ketoconazole, itraconazole, erythromycin et diltiazem et pendant coadministration de tels inhibiteurs de CYP2C19 comme omeprazole.

Les patients peuvent répondre dès 2 à 4 semaines après l'initiation de thérapie, mais le traitement depuis jusqu'à 12 semaines peut être nécessaire avant qu'un effet favorable est connu.

Cessation de Thérapie

Les données disponibles suggèrent que le dosage de PLETAL peut être réduit ou arrêté sans rebond (c'est-à-dire, la plaquette hyperaggregability).

COMMENT FOURNI

PLETAL est fourni comme  les comprimés de 50 mgs et de 100 mgs. Les comprimés de 50 mgs sont blancs, triangulaires, debossed avec PLETAL 50 et fourni dans les bouteilles de 60 comprimés (NDC #59148-003-16).

Les comprimés de 100 mgs sont blancs, autour, debossed avec PLETAL 100 et fourni dans les bouteilles de 60 comprimés (NDC #59148-002-16).

Rx SEULEMENT.

STOCKAGE

Conservez des comprimés PLETAL à 25°C (77°F); les excursions permises à 15-30°C (59-86°F) [Voient USP la Température de Pièce Contrôlée].

Fabriqué pour
OTSUKA LE PRODUIT PHARMACEUTIQUE AMÉRICAIN, INC.
Rockville, Maryland 20850

Fabriqué par
OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Tokushima 771-0192, le Japon

0207L-0002
Mai de 2007
N° 4 277 479 Breveté américain

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 50 mgs

NDC 59148-003-16

Comprimés
PLETAL ®
(cilostazol)

50 mgs

OTSUKA L'AMÉRIQUE
PHARMACEUTICAL, INC.

60 COMPRIMÉS

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 50 mgs

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 100 mgs

NDC 59148-002-16

Comprimés
PLETAL ®
(cilostazol)

100 mgs

OTSUKA L'AMÉRIQUE
PHARMACEUTICAL, INC.

60 COMPRIMÉS

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 100 mgs

PLETAL 
cilostazol  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)59148-003
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
cilostazol (cilostazol) cilostazol50 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
calcium de carboxymethylcellulose 
amidon, maïs 
carboxymethylcellulose 
magnésium stearate 
cellulose, microcristalline 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore aucun score
FormeTRIANGLEGrandeur7 millimètres
GoûtCode d'empreinte PLETAL; 50
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
159148-003-1660 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02086315/01/1999

PLETAL 
cilostazol  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)59148-002
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
cilostazol (cilostazol) cilostazol100 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
calcium de carboxymethylcellulose 
amidon, maïs 
carboxymethylcellulose 
magnésium stearate 
cellulose, microcristalline 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore aucun score
FormeAUTOURGrandeur8 millimètres
GoûtCode d'empreinte PLETAL; 100
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
159148-002-1660 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02086315/01/1999

Étiqueteur - Otsuka America Pharmaceutical, Inc. (008314390)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.695733295FABRICATION
Révisé : 11/2007Otsuka America Pharmaceutical, Inc.