ORAP

ORAP -  comprimé de pimozide  
Produits pharmaceutiques de porte

----------

ORAP ® (Pimozide)
Comprimés

DESCRIPTION

ORAP ® (pimozide) est un agent antipsychotique oralement actif de la série diphenyl-butylpiperidine. La formule structurelle de pimozide, 1-[1-[le butyle (4-fluorophenyl) 4,4-bis] - 4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-one est :

Structure chimique

La solubilité de pimozide dans l'eau est moins de 0.01 mgs/millilitres; c'est légèrement soluble dans la plupart des solvants organiques.

Chaque comprimé ORAP blanc contient 1 mg ou 2 mgs de pimozide et des ingrédients inactifs suivants : le calcium stearate, la cellulose microcristalline, le lactose anhydre et l'amidon de maïs.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Actions de Pharmacodynamic

ORAP (pimozide) est un produit de médicament antipsychotique oralement actif qui partage avec d'autre antipsychotics la capacité de bloquer des récepteurs dopaminergic sur les neurones dans le système nerveux central. Bien que son mode exact d'action n'ait pas été établi, on croit la capacité de pimozide de réprimer que les tics automobiles et phoniques dans le Désordre de Tourette sont une fonction de son dopaminergic le bloquant de l'activité. Cependant, le blocus de récepteur est souvent accompagné par une série de modifications secondaires dans le métabolisme de dopamine central et la fonction qui peut contribuer aux effets tant thérapeutiques que fâcheux de pimozide. En plus, pimozide, en commun avec d'autres médicaments antipsychotiques, a des effets différents sur d'autres systèmes de récepteur de système nerveux central qui ne sont pas complètement caractérisés.

Métabolisme et Pharmacokinetics

Plus de 50 % d'une dose de pimozide sont absorbés après l'administration orale. Basé sur le pharmacokinetic et le profil du métabolisme, pimozide a l'air de subir le premier métabolisme de laisser-passer significatif. Les niveaux de sérum maximaux se produisent généralement six à huit heures (la gamme 4-12 heures) après le dosage.

Pimozide est abondamment transformé par métabolisme, essentiellement par N-dealkylation dans le foie. Ce métabolisme est catalysé principalement par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) enzymatic le système et à une mesure moindre, par cytochrome P450 1A2 (CYP 1A2). Deux métabolites importants ont été identifiés, 1-(4-piperidyl) - l'acide butyrique (4-fluorophenyl) 2-benzimidazolinone et 4,4-bis. L'activité antipsychotique de ces métabolites est indéterminée. La route importante d'élimination de pimozide et de ses métabolites est par le rein.

La demi-vie d'élimination de sérum moyenne de pimozide dans les patients schizophrènes était environ 55 heures. Il y avait une différence interindividuelle de 13 plis dans la région sous le sérum pimozide la courbe fois du niveau et un niveau équivalent de variation dans les niveaux de sérum maximaux parmi les patients a fait les études. La signification de cela est peu claire comme il y a peu de corrélations entre les niveaux de plasma et conclusions cliniques.

Les effets de nourriture et de maladie après l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de pimozide ne sont pas connus. Les effets de médication d'élément sur le métabolisme pimozide sont décrits dans la section de CONTRE-INDICATIONS.

INDICATIONS ET USAGE

ORAP (pimozide) est indiqué pour la suppression de tics automobiles et phoniques dans les patients avec le Désordre de Tourette qui ont manqué de répondre de manière satisfaisante au traitement standard. ORAP n'est pas destiné comme un traitement de premier choix il n'est non plus destiné pour le traitement de tics qui sont ennuyeux simplement ou cosmétiquement pénibles. ORAP devrait être réservé pour l'utilisation dans les patients de Désordre de Tourette dont le développement et/ou la fonction de vie quotidienne sont sévèrement compromis par la présence de tics automobiles et phoniques.

L'approbation de soutien d'évidence de pimozide pour l'utilisation dans le Désordre de Tourette a été obtenue dans deux enquêtes cliniques contrôlées qui ont inscrit des patients entre les âges de 8 et 53 ans. La plupart des sujets dans les deux procès étaient 12 ou plus vieux.

CONTRE-INDICATIONS

  1. ORAP (pimozide) est contre-indiqué dans le traitement de tics simples ou de tics autre que les associés au Désordre de Tourette.
  2. ORAP ne devrait pas être utilisé dans les patients prenant des médicaments qui peuvent, eux-mêmes, provoquez des tics automobiles et phoniques (par ex, pemoline, methylphenidate et les amphétamines) jusqu'à ce que de tels patients aient été rappelés de ces médicaments pour déterminer si en effet les médicaments, plutôt que le Désordre de Tourette, sont responsables des tics.
  3. Puisque ORAP prolonge l'intervalle QT de l'électrocardiogramme il est contre-indiqué dans les patients avec le long syndrome QT congénital, les patients avec une histoire d'arrhythmias cardiaque, les patients prenant d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT de l'électrocardiogramme ou des patients avec hypokalemia connu ou hypomagnesemia (voir aussi des PRÉCAUTIONS - les Actions réciproques de Médicament).
  4. ORAP est contre-indiqué dans les patients avec la dépression de système nerveux central toxique sévère ou les états comateux de n'importe quelle cause.
  5. ORAP y est contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité. Comme on n'est pas connu si la trans-sensibilité existe parmi l'antipsychotics, pimozide devrait être utilisé avec la prudence appropriée dans les patients qui ont démontré l'hypersensibilité à d'autres médicaments antipsychotiques.
  6. Ventricular arrhythmias étaient rarement associés à l'utilisation d'antibiotiques macrolide dans les patients avec les intervalles QT prolongés, comme pourrait être produit par ORAP. Spécifiquement, deux morts soudaines ont été annoncées quand clarithromycin a été ajouté à la thérapie pimozide en cours. En outre, une évidence suggère que pimozide est transformé par métabolisme en partie par le système d'enzyme cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). Les antibiotiques de Macrolide sont des inhibiteurs de CYP 3A4 et pourraient entraver potentiellement ainsi le métabolisme pimozide. Pour ces raisons, ORAP est contre-indiqué dans les patients recevant les antibiotiques macrolide clarithromycin, erythromycin, azithromycin, dirithromycin et troleandomycin.
  7. L'utilisation d'élément dans les patients prenant Celexa ou Lexapro est contre-indiquée (voir des Précautions - les Actions réciproques de Médicament - Pimozide et Celexa).

Puisque les agents antifongiques azole sont aussi des inhibiteurs du CYP 3A4 les enzymes et peuvent diminuer aussi ainsi le métabolisme pimozide, ORAP est contre-indiqué dans les patients recevant les agents antifongiques azole itraconazole et ketoconazole.

Pareillement, protease les médicaments d'inhibiteur sont aussi des inhibiteurs de CYP 3A4 et ainsi ORAP est contre-indiqué dans les patients recevant protease les inhibiteurs tels que ritonavir, saquinovir, indinavir et nelfinavir. (Voir des PRÉCAUTIONS - les Actions réciproques de Médicament.)

Nefazodone est un inhibiteur puissant de CYP 3A4 et son utilisation d'élément avec ORAP est aussi contre-indiquée.

On devrait éviter aussi d'autres médicaments qui sont des inhibiteurs relativement moins puissants de CYP 3A4, vu les risques : par ex zileuton, fluvoxamine.

L'utilisation d'élément de pimozide dans les patients prenant sertraline est contre-indiquée (Voir des PRÉCAUTIONS - les Actions réciproques de Médicament).

AVERTISSEMENTS

L'utilisation d'ORAP (pimozide) dans le traitement du Désordre de Tourette implique de différentes considérations de risque/avantage que quand les médicaments antipsychotiques sont utilisés pour traiter d'autres conditions. Par conséquent, une décision d'utiliser ORAP devrait prendre le suivant en considération (voir aussi des PRÉCAUTIONS - les renseignements pour les Patients).

Tardive Dyskinesia

Un syndrome se composant de potentiellement irréversible, involontaire, dyskinetic les mouvements peut se développer dans les patients a traité avec les médicaments antipsychotiques. Bien que la prédominance du syndrome ait l'air d'être la plus haute parmi les personnes âgées, les femmes surtout assez âgées, il est impossible de compter sur les estimations de prédominance pour prédire, au commencement de traitement antipsychotique, quels patients développeront probablement le syndrome. Si les produits de médicament antipsychotiques diffèrent par leur potentiel pour provoquer tardive dyskinesia est inconnu.

Tant on croit le risque de se développer que tardive dyskinesia que la probabilité que cela deviendra irréversible augmente comme la durée de traitement et la dose cumulative totale de médicaments antipsychotiques administrés à l'augmentation patiente. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que beaucoup moins communément, après les périodes de traitement relativement brèves aux doses basses.

Il n'y a aucun traitement connu pour les cas établis de tardive dyskinesia, bien que le syndrome puisse diminuer, partiellement ou complètement, si le traitement antipsychotique est retiré. Le traitement antipsychotique lui-même, cependant, peut réprimer (ou réprimer partiellement) les signes et les symptômes du syndrome et peut masquer peut-être ainsi le processus sous-jacent. L'effet que la suppression symptomatique a sur le cours à long terme du syndrome est inconnu.

Étant donné ces considérations, les médicaments antipsychotiques devraient être prescrits dans une manière qui minimisera probablement l'occurrence de tardive dyskinesia. Le traitement antipsychotique chronique devrait généralement être réservé pour les patients qui souffrent d'une maladie chronique à laquelle, est connu 1) répondre aux médicaments antipsychotiques et, 2) pour qui les traitements alternatifs, également efficaces, mais potentiellement moins malfaisants ne sont pas disponibles ou appropriés. Dans les patients qui exigent vraiment le traitement chronique, la plus petite dose et la durée la plus courte de traitement produisant une réponse clinique satisfaisante devraient être cherchées. Le besoin pour le traitement continué devrait être réexaminé périodiquement.

Si les signes et les symptômes de tardive dyskinesia apparaissent dans un patient sur antipsychotics, la cessation de médicament devrait être considérée. Cependant, certains patients peuvent exiger le traitement en dépit de la présence du syndrome.

(Pour les renseignements de plus sur la description de tardive dyskinesia et de sa détection clinique, faites allusion s'il vous plaît aux RÉACTIONS DÉFAVORABLES et aux PRÉCAUTIONS - les renseignements pour les Patients.)

Neuroleptic Syndrome Malfaisant (NMS)

Un complexe de symptôme potentiellement fatal appelait quelquefois le Syndrome Malfaisant Neuroleptic (NMS) a été annoncé en association avec les médicaments antipsychotiques. Les manifestations cliniques de NMS sont hyperpyrexia, rigidité de muscle, a changé le statut mental (en incluant des signes catatoniques) et l'évidence d'instabilité autonomic (le pouls irrégulier ou la tension, tachycardia, diaphoresis et dysrhythmias cardiaque). Les signes supplémentaires peuvent inclure creatine élevé phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis) et échec rénal aigu.

L'évaluation diagnostique de patients avec ce syndrome est compliquée. Dans le fait d'arriver à un diagnostic, il est important d'identifier des cas où la présentation clinique inclut les deux maladie médicale sérieuse (par ex, la pneumonie, l'infection systémique, etc.) et les signes d'extrapyramidal non soignés ou insuffisamment traités et les symptômes (EPS). D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel incluent la toxicité anticholinergic centrale, le coup de chaleur, la fièvre de médicament et le système nerveux central primaire (CNS) la pathologie.

La direction de NMS devrait inclure la cessation 1) immédiate de médicaments antipsychotiques et d'autres médicaments non essentiels à la thérapie simultanée, le traitement symptomatique 2) intensif et la surveillance médicale et 3) le traitement de n'importe quel élément les problèmes médicaux sérieux pour lesquels les traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a aucun accord général des régimes de traitement pharmacologiques spécifiques pour NMS peu compliqué.

Si un patient exige le traitement de médicament antipsychotique après que la récupération de NMS, la réintroduction potentielle de thérapie de médicament devrait être soigneusement considérée. Le patient devrait être soigneusement contrôlé, depuis que les récurrences de NMS ont été annoncées.

Hyperpyrexia, non associé au susdit complexe de symptôme, a été annoncé avec d'autres médicaments antipsychotiques.

D'autre

Les morts soudaines, inattendues se sont produites dans les études expérimentales de conditions autre que le Désordre de Tourette. Ces morts se sont produites pendant que les patients recevaient des dosages dans la gamme de 1 mg par kg. Un mécanisme possible pour de telles morts est le prolongement des patients de prédisposant d'intervalle QT à ventricular arrhythmia. Un électrocardiogramme devrait être exécuté avant que le traitement d'ORAP est lancé et périodiquement par la suite, surtout pendant la période d'adaptation de dose.

ORAP peut avoir un potentiel tumorigenic. Basé sur les études conduites dans les souris, on est connu que pimozide peut produire une augmentation liée de la dose dans les tumeurs pituitaires. La pleine signification de cette conclusion n'est pas connue, mais devrait être prise en considération dans les décisions du médecin et patient d'utiliser ce produit de médicament. Cette conclusion devrait être donnée la considération spéciale quand le patient est l'utilisation jeune et chronique de pimozide est prévu (voir des PRÉCAUTIONS - Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité).

PRÉCAUTIONS

Leukopenia, Neutropenia et Agranulocytosis

Effet de classe

Dans l'essai clinique et/ou post-commercialisant l'expérience, les événements de leukopenia/neutropenia et d'agranulocytosis ont été annoncés temporellement rattachés aux agents antipsychotiques.

Les facteurs de risque possibles pour leukopenia/neutropenia incluent le décompte de leucocyte bas préexistant (WBC) et l'histoire de médicament a incité leukopenia/neutropenia. Les patients avec une histoire de WBC bas cliniquement significatif ou de leukopenia/neutropenia incité de médicament devraient avoir leur numération globulaire complète (CBC) contrôlé fréquemment pendant quelques premiers mois de thérapie et la cessation d'ORAP devrait être considérée au premier signe d'un déclin cliniquement significatif dans WBC faute d'autres facteurs causatifs.

Les patients avec neutropenia cliniquement significatif devraient être soigneusement contrôlés pour la fièvre ou d'autres symptômes ou les signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou des signes se produisent. Les patients avec neutropenia sévère (le comte de neutrophil absolu <1000/mm3) devraient arrêter ORAP et faire suivre leur WBC jusqu'à la récupération.

Général

ORAP (pimozide) peut diminuer les capacités mentales et/ou physiques exigées pour la performance de tâches potentiellement dangereuses, telles que la conduite d'une voiture ou des machines d'exploitation, surtout pendant quelques premiers jours de thérapie.

ORAP produit des effets secondaires anticholinergic et devrait être utilisé avec la prudence dans les individus dont les conditions peuvent être aggravées par l'activité anticholinergic.

ORAP devrait être administré prudemment aux patients avec l'affaiblissement de foie ou de fonction du rein, parce qu'il est transformé par métabolisme par le foie et excrété par les reins.

Antipsychotics devrait être administré avec la prudence aux patients recevant anticonvulsant la médication, avec une histoire de saisies, ou avec les anomalies d'EEG, parce qu'ils peuvent baisser le seuil convulsif. Si indiqué, la thérapie anticonvulsant adéquate devrait être maintenue concomitantly.

Renseignements pour les Patients

Le traitement avec ORAP expose le patient aux risques sérieux. Une décision d'utiliser ORAP chroniquement dans le Désordre de Tourette est celui qui mérite la pleine considération par le patient (ou la famille de patient) aussi bien que par le médecin de traitement. Puisque le but de traitement est l'amélioration symptomatique, la vue du patient du besoin pour le traitement et l'évaluation de réponse est essentielle dans le fait d'évaluer l'impact de thérapie et du fait de peser ses avantages contre les risques. Comme le médecin est la source d'information primaire de l'utilisation d'un médicament dans n'importe quelle maladie, on recommande que les renseignements suivants soient discutés avec les patients et/ou leurs familles.

ORAP est destiné seulement pour l'utilisation dans les patients avec le Désordre de Tourette dont les symptômes sont sévères et qui ne peut pas tolérer, ou qui ne répondent pas à HALDOL ® (haloperidol).

Étant donné la probabilité qu'une proportion de patients a exposé chroniquement à antipsychotics développera tardive dyskinesia, on avise que tous les patients dans qui l'utilisation chronique est contemplée être donnée, si possible, l'information complète de ce risque. La décision d'informer des patients et/ou leurs gardiens doit tenir compte évidemment des circonstances cliniques et de la compétence du patient à comprendre les renseignements fournis.

Il y a des renseignements limités disponibles sur l'utilisation d'ORAP chez les enfants moins de 12 ans d'âge.

Les renseignements disponibles sur ORAP de l'expérience du marketing étrangère et des essais cliniques américains indiquent qu'ORAP a un profil d'effet secondaire semblable à ce d'autres médicaments antipsychotiques. Les patients devraient être informés du fait que tous les types d'effets secondaires associés à l'utilisation d'antipsychotics peuvent être associés à l'utilisation d'ORAP.

En plus, les morts soudaines, inattendues se sont produites dans les patients prenant de hautes doses d'ORAP pour les conditions autre que le Désordre de Tourette. Ces morts peuvent avoir été le résultat d'un effet d'ORAP sur le coeur. Donc, les patients devraient être donnés l'ordre ne pas excéder la dose prescrite d'ORAP et ils devraient réaliser le besoin pour ECG initial et pour ECGs consécutif pendant le traitement.

Aussi, pimozide, à une dose environ 15 fois que donné des humains, a provoqué une augmentation dans le nombre de tumeurs bienveillantes de la glande pituitaire dans les souris femelles. Il n'est pas possible de dire comment important c'est. Les tumeurs semblables n'ont pas été vues dans les rats donnés pimozide, ni aux doses inférieures dans les souris, qui rassure. Cependant, on doit considérer qu'une telle conclusion suggère un risque possible d'utilisation à long terme du médicament.

Puisque les substances dans le jus de pamplemousse peuvent inhiber le métabolisme de pimozide par CYP 3A4, on devrait conseiller aux patients d'éviter du jus de pamplemousse.

Essais de laboratoire

Un ECG devrait être fait à la ligne de base et périodiquement par la suite tout au long de la période d'adaptation de dose. N'importe quelle indication de prolongement d'intervalle QTc au-delà d'une limite absolue de 0.47 secondes (les enfants) ou 0.52 secondes (les adultes), ou à plus de 25 % au-dessus de la ligne de base originale du patient devrait être considérée une base pour arrêter l'augmentation de dose de plus (voir des CONTRE-INDICATIONS) et la considération d'une dose inférieure.

Depuis que hypokalemia a été associé à ventricular arrhythmias, insuffisance de potassium, secondaire aux diurétiques, la diarrhée, ou d'autre cause, devrait être corrigée avant que la thérapie d'ORAP est lancée et le potassium normal maintenu pendant la thérapie.

Actions réciproques de médicament

Puisque ORAP prolonge l'intervalle QT de l'électrocardiogramme, un effet additif sur l'intervalle QT serait prévu si administré avec d'autres médicaments, tels que phenothiazines, tricyclic les antidépresseurs ou les réactifs antiarrhythmic, qui prolongent l'intervalle QT. En conséquence, pimozide ne devrait pas être donné avec dofetilide, sotalol, quinidine, d'autre Classe Ia et III anti-arrhythmics, mesoridazine, thioridazine, chlorpromazine, droperidol, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, halofantrine, mefloquine, pentamidine, l'arsenic trioxide, levomethadyl l'acétate, dolasetron mesylate, probucol, tacrolimus, ziprasidone, ou d'autres médicaments qui ont démontré le prolongement QT comme un de leurs effets pharmacodynamic. Aussi, l'utilisation d'antibiotiques macrolide dans les patients avec les intervalles QT prolongés était rarement associée à ventricular arrhythmias. Une telle administration d'élément ne devrait pas être entreprise (voir des CONTRE-INDICATIONS).

Pimozide et Celexa

Dans une étude contrôlée, une dose simple de 2 mgs pimozide co-administered avec racemic citalopram 40 mgs donnés une fois tous les jours depuis 11 jours a été associée à une augmentation moyenne dans les valeurs de QTc d'environ 10 msec comparés à pimozide donné seul. Racemic citalopram n'a pas changé AUC moyen ou Cmax de pimozide. Le mécanisme de cette action réciproque pharmacodynamic n'est pas connu.

Comme ORAP est en partie transformé par métabolisme via CYP 3A4, il ne devrait pas être administré concomitantly avec les inhibiteurs de ce système du métabolisme, tels qu'azole les agents antifongiques et les médicaments d'inhibiteur protease (voir des CONTRE-INDICATIONS).

Comme CYP 1A2 peut contribuer aussi au métabolisme d'ORAP, les prétraçoirs devraient être conscients du potentiel théorique pour les actions réciproques de médicament avec les inhibiteurs de ce système enzymatic.

ORAP peut être capable de potentiating CNS des dépresseurs, en incluant des analgésiques, des sédatifs, anxiolytics et de l'alcool.

Les rapports de cas rares ont suggéré des effets additifs possibles de pimozide et de fluoxetine menant à bradycardia.

L'administration d'élément de pimozide et de sertraline devrait être contre-indiquée (Voir des CONTRE-INDICATIONS).

Action réciproque avec la Nourriture

Les patients devraient éviter du jus de pamplemousse parce qu'il peut inhiber le métabolisme de pimozide par CYP 3A4.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Les études de Carcinogenicity ont été conduites dans les souris et les rats. Dans les souris, pimozide provoque une augmentation liée de la dose dans les tumeurs pituitaires et mammaires.

Quand on a traité des souris depuis jusqu'à 18 mois avec pimozide, les changements de glande pituitaires développés dans les femelles seulement. Ces changements ont été caractérisés comme hyperplasia aux doses se rapprochant de la dose humaine et de l'adénome aux doses environ quinze fois la dose humaine recommandée maximum sur un mg par base de kg. Le mécanisme pour l'induction de tumeurs pituitaires dans les souris n'est pas connu.

Les tumeurs de glande mammaires dans les souris femelles ont été aussi augmentées, mais ces tumeurs sont attendues dans les rongeurs a traité avec les médicaments antipsychotiques qui élèvent des niveaux prolactin. L'administration chronique d'un antipsychotique provoque aussi des niveaux prolactin élevés dans les humains. Les expériences de culture de tissu indiquent qu'environ un tiers de cancers du sein humains est prolactin-dépendant in vitro, un facteur d'importance potentielle si la prescription de ces médicaments est contemplée dans un patient avec un cancer du sein auparavant découvert. Bien que les dérangements tels que galactorrhea, amenorrhea, gynecomastia et impuissance aient été annoncés avec les médicaments antipsychotiques, la signification clinique de sérum élevé prolactin les niveaux est inconnue pour la plupart des patients. Ni les études cliniques ni les études d'epidemiologic conduites n'ont montré à ce jour une association entre l'administration chronique de ces médicaments et tumorigenesis mammaire. L'évidence disponible, cependant, est considérée trop limitée pour être concluante à ce temps.

Dans une étude de carcinogenicity de 24 mois dans les rats, les animaux ont reçu jusqu'à 50 fois la dose humaine recommandée maximum. Aucune incidence augmentée de tumeurs totales ou de tumeurs sur n'importe quel site n'a été observée dans aucun sexe. À cause du nombre limité d'animaux en survivant à cette étude, le sens de ces résultats est peu clair.

Pimozide n'avait pas d'activité mutagenic dans l'épreuve d'Ames avec quatre efforts d'essai bactériens, dans la souris l'épreuve mortelle dominante ou dans l'épreuve de micronoyau dans les rats.

Les études de reproduction dans les animaux n'étaient pas adéquates pour évaluer tous les aspects de fertilité. Néanmoins, pimozide administré de rats avait prolongé des cycles d'oestrus, un effet aussi produit par d'autres médicaments antipsychotiques.

Grossesse

Catégorie C

Les études de reproduction exécutées dans les rats et les lapins aux doses orales jusqu'à 8 fois la dose humaine maximum n'ont pas révélé d'évidence de teratogenicity. Dans le rat, cependant, ce multiple de la dose humaine avait pour résultat des grossesses diminuées et le développement retardé de foetus. On croit que ces effets sont en raison d'une inhibition ou d'un retard dans l'implantation qui est aussi observée dans les rongeurs a administré d'autres médicaments antipsychotiques. Dans le lapin, la toxicité maternelle, la mortalité, a diminué le gain de poids et embryotoxicity en incluant des résorptions augmentées étaient liés de la dose. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, pimozide devrait être donné à une femme enceinte seulement si les avantages potentiels de traitement emportent clairement sur les risques potentiels.

Effets de Nonteratogenic

Neonates exposés aux médicaments antipsychotiques, pendant le troisième trimestre de grossesse sont menacés pour extrapyramidal et/ou symptômes de privation suite à la livraison. Il y a eu des rapports d'agitation, hypertonia, hypotonia, tremblement, somnolence, détresse respiratoire et désordre mangeant dans ces neonates. Ces complications ont varié dans la sévérité; pendant que dans certains cas les symptômes ont été limités de soi, dans d'autres cas neonates ont exigé le soutien de service de soins intensifs et ont prolongé l'hospitalisation.

ORAP devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

Travail et Livraison

Ce médicament n'a aucune utilisation reconnue dans le travail ou la livraison.

Mères infirmières

On n'est pas connu si pimozide est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour tumorigenicity et effets cardiovasculaires inconnus dans le bébé, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

Utilisation de pédiatrie

Bien que le Désordre de Tourette ait le plus souvent son commencement entre les âges de 2 et 15 ans, renseignements sur l'utilisation et l'efficacité d'ORAP dans les patients moins de 12 ans d'âge sont limités. Une étude d'étiquette ouverte de 24 semaines chez 36 enfants entre les âges de 2 et 12 a démontré que pimozide a un profil de sécurité semblable dans cette tranche d'âge comme dans les patients plus vieux et il n'y avait aucune conclusion de sécurité qui exclurait son utilisation dans cette tranche d'âge.

Puisque son utilisation et sécurité n'ont pas été évaluées dans d'autres désordres d'enfance, ORAP n'est recommandé pour l'utilisation dans aucune condition autre que le Désordre de Tourette.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Général

Réactions d'Extrapyramidal

Neuromuscular (extrapyramidal) les réactions pendant l'administration d'ORAP ® (pimozide) ont été annoncés fréquemment, souvent pendant quelques premiers jours de traitement. Dans la plupart des patients, ces réactions ont impliqué Parkinson-comme les symptômes qui, quand d'abord observé, étaient légers d'habitude à modérément sévère et d'habitude réversible.

D'autres types de réactions neuromuscular (l'agitation automobile, dystonia, akathisia, hyperreflexia, opisthotonos, oculogyric les crises) ont été annoncés bien moins fréquemment. On a annoncé que les réactions extrapyramidal sévères se produisent aux doses relativement basses. Généralement l'occurrence et la sévérité de la plupart des symptômes extrapyramidal sont liées de la dose comme ils se produisent à de relativement hautes doses et ont été montrés disparaître ou devenir moins sévères quand la dose est réduite. L'administration de médicaments antiparkinson tels que benztropine mesylate ou hydrochlorure trihexyphenidyl peut être exigée pour le contrôle de telles réactions. Il devrait être noté que les réactions extrapyramidal persistantes ont été annoncées et que le médicament pourrait devoir être arrêté dans de tels cas.

Retrait Jeunes Signes Neurologiques

Généralement, les patients recevant la thérapie à court terme ne connaissent aucun problème avec la cessation brusque de médicaments antipsychotiques. Cependant, certains patients sur le traitement d'entretien connaissent des signes de dyskinetic transitoires après le retrait brusque. Dans certain de ces cas les mouvements dyskinetic sont indiscernables du syndrome décrit ci-dessous sous "Tardive Dyskinesia" à part la durée. On n'est pas connu si le retrait graduel de médicaments antipsychotiques réduira le taux d'occurrence de retrait les jeunes signes neurologiques, mais jusqu'à ce que l'évidence de plus devienne disponible, il semble raisonnable de progressivement retirer l'utilisation d'ORAP.

Tardive Dyskinesia

ORAP peut être associé à dyskinesias persistant. Tardive dyskinesia, un syndrome se composant de potentiellement irréversible, involontaire, dyskinetic les mouvements, peut apparaître dans certains patients sur la thérapie à long terme ou peut se produire après que la thérapie de médicament a été arrêtée. Le risque a l'air d'être plus grand dans les patients assez âgés sur la thérapie de la haute dose, surtout les femelles. Les symptômes sont persistants et dans certains patients semblent irréversibles. Le syndrome est caractérisé par les mouvements involontaires cadencés de langue, visage, bouche ou mâchoire (par ex, la saillie de langue, le fait de tirer des bouffées de joues, le fait de se plisser de bouche, en mâchant des mouvements). Quelquefois ceux-ci peuvent être accompagnés par les mouvements involontaires d'extrémités et du tronc.

Il n'y a aucun traitement efficace connu pour tardive dyskinesia; les agents d'antiparkinson ne soulagent pas d'habitude les symptômes de ce syndrome. Il est suggéré que tous les réactifs antipsychotiques soient arrêtés si ces symptômes apparaissent. S'il est nécessaire de réinstituer le traitement, ou augmenter le dosage de l'agent, ou échanger à un différent agent antipsychotique, ce syndrome peut être masqué.

Il a été annoncé que le mouvement vermicular parfait de la langue peut être un premier signe de tardive dyskinesia et si la médication est arrêtée en ce moment-là le syndrome peut ne pas se développer.

Changements d'Electrocardiographic

Les changements d'Electrocardiographic ont été observés dans les essais cliniques d'ORAP dans le Désordre de Tourette et la schizophrénie. Ceux-ci ont inclus le prolongement de l'intervalle QT, le fait de s'éventer, le fait d'entailler et l'inversion de la vague T et l'apparence de vagues U. Les morts soudaines, inattendues et la grande saisie mal se sont produites aux doses au-dessus de 20 mgs/jours.

Neuroleptic Syndrome Malfaisant

Neuroleptic le syndrome malfaisant (NMS) a été annoncé avec ORAP. (Voir des AVERTISSEMENTS pour les renseignements de plus concernant NMS.)

Hyperpyrexia

Hyperpyrexia a été annoncé avec d'autres médicaments antipsychotiques.

Essais cliniques

La tabulation de réaction défavorable suivante a été tirée de 20 patients dans un long essai clinique contrôlé du placebo de 6 semaines d'ORAP dans le Désordre de Tourette.

Système de Corps /
Réaction défavorable
Pimozide
(N = 20)
Placebo
(N = 20)
Corps dans l'ensemble
Mal de tête12
 
Gastrointestinal
Bouche sèche51
Diarrhée10
Nausée02
Vomissement01
Constipation42
Eructations01
Assoiffé10
Augmentation d'appétit10
 
Endocrine
Désordre menstruel01
Sécrétions de poitrine01
 
Musculoskeletal
Crampes du muscle01
Contraction de muscle30
Posture voûtée20
 
CNS
Somnolence73
Sédation145
Insomnie22
Vertige01
Akathisia80
Rigidité20
Désordre de discours20
Changement d'écriture10
Akinesia80
 
Psychiatrique
Dépression23
Excitation01
Nerveux10
Effet de comportement défavorable50
 
Sentiments spéciaux
Dérangement visuel40
Changement de goût10
La sensibilité d'yeux pour s'allumer10
Logement de diminution41
Taches avant les yeux01
 
Urogénital
Impuissance30

La tabulation d'événement défavorable suivante a été tirée de 36 enfants (l'âge 2 à 12) dans un procès ouvert de 24 semaines d'ORAP dans le Désordre de Tourette.

Système de Corps /
Réaction défavorable
Nombre de Patients
Connaître Chaque Événement (%)
Tous les ÉvénementsÉvénements liés du médicament
(N=36)(N=36)
Corps dans l'ensemble
  Asthenia9 (25.0)5 (13.8)
  Mal de tête8 (22.2)1 (2.7)
Gastrointestinal
  Dysphagia1 (2.7)1 (2.7)
  Salivation augmentée5 (13.8)2 (5.5)
Musculoskeletal
  Myalgia1 (2.7)1 (2.7)
Système nerveux central
  Rêveur Anormal1 (2.7)1 (2.7)
  Hyperkinesia2 (5.5)1 (2.7)
  Somnolence 10 (27.7)9 (25.0)
  Torticollis1 (2.7)1 (2.7)
  Tremblement, Membres1 (2.7)1 (2.7)
Psychiatrique
  Effet de Comportement défavorable10 (27.7)8 (22.2)
  Nerveux3 (8.3)2 (5.5)
Peau
  Rougeurs3 (8.3)1 (2.7)
Sentiments spéciaux
  Dérangement visuel2 (5.5)1 (2.7)
Cardiovasculaire
  ECG Anormal1 (2.7)1 (2.7)

Puisque l'expérience d'investigational clinique avec ORAP dans le Désordre de Tourette est limitée, les réactions défavorables rares ne peuvent pas avoir été découvertes. Le médecin devrait estimer que d'autres réactions défavorables associées à antipsychotics peuvent se produire.

D'autres Réactions Défavorables

En plus des réactions défavorables énumérées au-dessus, les énumérés ont été annoncés ci-dessous dans les essais cliniques américains d'ORAP dans les conditions autre que le Désordre de Tourette.

Corps dans l'ensemble : Asthenia, douleur de poitrine, periorbital l'oedème

Cardiovasculaire/Respiratoire : hypotension postural, hypotension, hypertension, tachycardia, palpitations

Gastrointestinal : la salivation augmentée, la nausée, le vomissement, l'anorexie, la détresse de GI

Endocrine : Perte de libido

Du métabolisme/Nutritif : Gain de poids, perte de poids

Système nerveux central : le Vertige, le tremblement, parkinsonism, l'évanouissement, dyskinesia

Psychiatrique : Excitation

Peau : les Rougeurs, le fait de suer, l'irritation de peau

Sentiments spéciaux : vision floue, cataractes

Urogénital : Nocturia, fréquence urinaire

Post-marketing des Rapports

Les expériences suivantes ont été décrites dans les rapports post-du marketing spontanés. Ces rapports ne fournissent pas de renseignements suffisants pour établir une relation causale claire avec l'utilisation d'ORAP.

Gastrointestinal : Gingival hyperplasia dans un patient

Hematologic : anémie de Hemolytic

Du métabolisme/Nutritif : Hyponatremia

D'autre : Saisie

SURDOSAGE

En général, les signes et les symptômes de surdosage avec ORAP (pimozide) seraient une exagération d'effets pharmacologiques connus et de réactions défavorables, dont la plus proéminente serait : 1) les anomalies d'electrocardiographic, les réactions extrapyramidal 2) sévères, 3) hypotension, 4) un état comateux avec la dépression respiratoire.

En cas du surdosage, lavage gastrique, l'établissement d'une compagnie aérienne brevetée et, au besoin, la respiration mécaniquement aidée est conseillée. La surveillance d'Electrocardiographic devrait commencer immédiatement et continuer jusqu'à ce que les paramètres ECG ne soient dans la gamme normale. Hypotension et effondrement circulatoire peuvent être contrés par l'utilisation de liquides intraveineux, plasma, ou albumine concentrée et agents vasopressor tels que metaraminol, phenylephrine et norepinephrine.

Epinephrine ne devrait pas être utilisé. En cas des réactions extrapyramidal sévères, antiparkinson la médication devrait être administré. À cause de la longue demi-vie de pimozide, les patients qui prennent une overdose devraient être observés depuis au moins 4 jours. Comme avec tous les médicaments, le médecin devrait considérer le fait de contacter un centre de contrôle de poison pour les renseignements supplémentaires sur le traitement d'overdose.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Général

La suppression de tics par ORAP exige une introduction lente et graduelle du médicament. La dose du patient devrait être soigneusement réglée à un point où la suppression de tics et du soulagement permis est équilibrée contre les effets secondaires fâcheux du médicament.

Un ECG devrait être fait à la ligne de base et périodiquement par la suite, surtout pendant la période d'adaptation de dose (voir des AVERTISSEMENTS et des PRÉCAUTIONS - les Essais de laboratoire). On devrait faire que les tentatives périodiques réduisent le dosage d'ORAP pour voir si en effet les tics se conservent au niveau et à la mesure d'abord identifiée. Dans les tentatives de réduire le dosage d'ORAP, la considération devrait être donnée à la possibilité qui augmente de l'intensité de tic et la fréquence peut représenter un phénomène transitoire, lié du retrait, plutôt qu'un retour de symptômes de maladie. Spécifiquement, on devrait permettre qu'une à deux semaines s'écoulent avant que l'on conclut qu'une augmentation dans les manifestations de tic est une fonction du syndrome de maladie sous-jacent, plutôt qu'une réponse au retrait de médicament. Un retrait graduel est recommandé en tout cas.

Enfants

Les données de réponse de dose fiables pour les effets d'ORAP (pimozide) sur la manifestation de tic dans les patients de Désordre de Tourette au-dessous de l'âge de douze ne sont pas disponibles.

Le traitement devrait être lancé à une dose de 0.05 mgs/kg de préférence pris une fois à l'heure du coucher. La dose peut être augmentée chaque troisième jour à un maximum de 0.2 mgs/kg pour ne pas excéder 10 mgs/jours.

Adultes

En général, le traitement avec ORAP devrait être lancé avec une dose de 1 à 2 mgs par jour dans les doses divisées. La dose peut être augmentée par la suite tous les deux jours. La plupart des patients sont maintenus à moins de 0.2 mgs/kg par jour, ou 10 mgs/jours, peu importe quel est moins. Les doses plus grandes que 0.2 mgs/kg/jours ou 10 mgs/jours ne sont pas recommandées.

PHARMACOLOGIE D'ANIMAL

Une étude chronique dans les chiens a indiqué que pimozide a provoqué gingival hyperplasia quand administré depuis plusieurs mois à environ 5 fois la dose humaine recommandée maximum. Cette condition était réversible après le retrait.

COMMENT FOURNI

ORAP ® (pimozide) les comprimés de 1 mg sont des comprimés blancs, ovales, marqués, debossed "ORAP 1". Ils sont disponibles dans les bouteilles de 100 (NDC 57844-151-01).

ORAP ® (pimozide) les comprimés de 2 mgs sont des comprimés blancs, ovales, marqués, debossed "LEMMON" sur un côté et "ORAP 2" sur l'autre. Ils sont disponibles dans les bouteilles de 100 (NDC 57844-187-01).

Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15 °-30°C (59 °-86°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée].

Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans le compendium officiel.

Pharmacien : Dispensez dans le récipient résistant de l'enfant.

Fabriqué pour :
PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE PORTE
Div. de Produits pharmaceutiques de Teva les Etats-Unis
Sellersville, Pennsylvanie 18960

Fabriqué par :
PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE TEVA LES ETATS-UNIS
Sellersville, Pennsylvanie 18960

Révérend. Q 08/2010

XXXXXX

PORTE
151
187

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de Comprimé de 1 mg

NDC 57844-151-01

ORAP ® les comprimés 1 mg
(pimozide)

Rx seulement

DOSAGE ORDINAIRE : Pour le dosage et
d'autres renseignements pour l'utilisation, voir
littérature de produit assortie.

PORTE

100 COMPRIMÉS

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de Comprimé de 1 mg

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de Comprimé de 2 mgs

NDC 57844-187-01

ORAP ® les comprimés 2 mgs
(pimozide)

Rx seulement

DOSAGE ORDINAIRE : Pour le dosage et
d'autres renseignements pour l'utilisation, voir
littérature de produit assortie.

PORTE

100 COMPRIMÉS

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de Comprimé de 2 mgs

ORAP 
pimozide  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)57844-151
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
pimozide (pimozide) pimozide1 mg
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
calcium stearate 
cellulose, microcristalline 
lactose anhydre 
amidon, maïs 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore2 morceaux
FormeOVALEGrandeur7 millimètres
GoûtCode d'empreinte ORAP; 1
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
157844-151-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA01747331/07/1984

ORAP 
pimozide  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)57844-187
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
pimozide (pimozide) pimozide2 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
calcium stearate 
cellulose, microcristalline 
lactose anhydre 
amidon, maïs 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore2 morceaux
FormeOVALEGrandeur8 millimètres
GoûtCode d'empreinte LEMMON; ORAP; 2
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
157844-187-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA01747331/07/1984

L'étiqueteur - les Produits pharmaceutiques de Porte (001627975)
Révisé : Produits pharmaceutiques de 12/2010Gate