AZITHROMYCIN

AZITHROMYCIN  - azithromycin le comprimé anhydre, le film enduit  
WOCKHARDT LIMITÉ

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Comprimés d'Azithromycin 600 mgs

Rx seulement

Réduire le développement de bactéries résistantes du médicament et maintenir l'efficacité de comprimés azithromycin et d'autres médicaments antibactériens, azithromycin les comprimés devraient être utilisés seulement pour traiter ou prévenir des infections qui sont prouvées ou fortement soupçonné être provoquées par les bactéries.

DESCRIPTION

Les comprimés d'Azithromycin contiennent l'ingrédient actif azithromycin, un azalide, une sous-classe d'antibiotiques macrolide, pour l'administration orale. Azithromycin a le nom chimique (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, les 12, LES 13, 14R)-13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl--L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11 - [[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino) - β-D-xylo-hexopyranosyl] oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one. Azithromycin est tiré d'erythromycin; cependant, il y diffère chimiquement d'erythromycin un atome d'azote substitué au méthyle est incorporé dans l'anneau de lactone. Sa formule moléculaire est C38H72N2O12 et son poids moléculaire est 749. Azithromycin a la formule structurelle suivante :
Structure
Azithromycin anhydre est une poudre amorphe blanche avec une formule moléculaire de C38H72N2O12 et un poids moléculaire de 749.

Le comprimé d'Azithromycin est fourni pour l'administration orale puisque blanc, enduit du film, ovale a formé des comprimés biconvex contenant 600 mgs azithromycin anhydres. En plus, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : la cellulose microcristalline, l'amidon de maïs, croscarmellose le sodium, le magnésium trisilicate, le magnésium stearate, colloidal le dioxyde de silicium, hydroxypropyl la cellulose, le sodium lauryl le sulfate et un manteau de film aqueux se composant de hypromellose, dioxyde de titane et glycol polyéthylénique.


Pharmacokinetics

Suite à l'administration orale, azithromycin est rapidement absorbé et distribué largement partout dans le corps. La distribution rapide d'azithromycin dans les tissus et la haute concentration dans les cellules a pour résultat de façon significative plus haut azithromycin les concentrations dans les tissus que dans le plasma ou le sérum. Le 1 paquet de dose simple g est bioequivalent à quatre 250 mgs azithromycin les capsules.

Les paramètres pharmacokinetic d'azithromycin dans le plasma après avoir dosé conformément aux recommandations étiquetées dans de jeunes adultes en bonne santé et asymptomatic VIH-seropositive les adultes (l'âge 18-40 ans) sont décrits dans le graphique suivant :
MOYEN (LE % DE CV) LE PARAMÈTRE DE PK
LA FORME DE DOSE/DOSAGE (le sérum, sauf comme indiqué) Sujets Jour Non. Cmax (mcg/mL) Tmax (hr) C24 (mcg/mL) AUC (mcg • hr/mL) T½ (hr) L'Excrétion urinaire (le % de dose)
Capsule de mg de 500 mgs/25012Jour 10.412.50.052.6a--4.5
et 250 mgs les Jours 2-512Jour 50.243.20.052.1a--6.5
Comprimés de mg de 1200 mgs/60012Jour 10.662.50.0746.8b40--
%CV(62 %)(79 %)(49 %)(64 %)(33 %)
Comprimé/jour de 600 mgs710.3320.0392.4a
%CV(25 %)(50 %)(36 %)(19 %)
7220.552.10.145.8a84.5--
%CV(18 %)(52 %)(26 %)(25 %)--
Comprimé/jour de 600 mgs (leucocytes)72225210.91464763a82.8--
%CV(49 %)(28 %)(33 %)(42 %)----
aAUC0-24
b0-last

Dans ces études (le Jour de 500 mgs 1, les Jours de 250 mgs 2-5), il n'y avait aucune différence significative dans la disposition d'azithromycin entre les sujets mâles et femelles. Les concentrations de plasma d'azithromycin suite aux doses orales et i.v. simples de 500 mgs déclinées dans un dessin polyphasic ayant pour résultat une demi-vie terminale moyenne de 68 heures. Avec un régime de 500 mgs le Jour 1 et de 250 mgs/jours les Jours 2-5, Cmin et Cmax sont restés essentiellement inchangés à partir du Jour 2 tout le Jour 5 de thérapie. Cependant, sans une dose chargeante, azithromycin Cmin les niveaux exigé
5 à 7 jours pour arriver permanent.

Dans asymptomatic VIH-seropositive les sujets adultes recevant 600 mgs azithromycin les comprimés une fois tous les jours depuis 22 jours, l'état ferme azithromycin les niveaux de sérum a été accompli de jour 15 de dosage.

Quand les capsules azithromycin ont été administrées avec la nourriture, le taux d'absorption (Cmax) d'azithromycin a été réduit de 52 % et la mesure d'absorption (AUC) de 43 %.

Quand la suspension orale d'azithromycin a été administrée avec la nourriture, le Cmax a augmenté de 46 % et l'AUC de 14 %.

Bioavailability absolu de deux comprimés de 600 mgs était 34 % (le % de CV=56). L'administration de deux comprimés de 600 mgs avec la nourriture a augmenté Cmax de 31 % (le % de CV=43) pendant que la mesure d'absorption (AUC) était inchangée (le rapport moyen d'AUCs=1; % de CV=55).

L'AUC d'azithromycin dans les capsules de 250 mgs était non affecté par la co-administration d'un antiacide contenant de l'aluminium et un hydroxyde de magnésium avec les comprimés azithromycin; cependant, le Cmax a été réduit de 24 %. L'administration de cimetidine (800 mgs) deux heures avant azithromycin n'avait aucun effet sur l'absorption azithromycin.

Quand étudié dans les sujets assez âgés en bonne santé de l'âge 65 à 85 ans, les paramètres pharmacokinetic d'azithromycin (le Jour de 500 mgs 1,
Les Jours de 250 mgs 2-5) dans les hommes assez âgés étaient semblables à ceux dans de jeunes adultes; cependant, dans les femmes assez âgées, bien que de plus hautes concentrations maximales (augmenté de 30 à 50 %) aient été observées, aucune accumulation significative ne s'est produite.

Les hautes valeurs dans les adultes pour le volume permanent apparent de distribution (31.1 L/kg) et l'autorisation de plasma (630 millilitres/minutes) suggèrent que la demi-vie prolongée est en raison de la consommation étendue et de la libération ultérieure de médicament des tissus. Le tissu choisi (ou le liquide) la concentration et le tissu (ou le liquide) aux rapports de concentration de plasma/sérum est montré dans la table suivante :
LES CONCENTRATIONS d'AZITHROMYCIN SUITE À DEUX CAPSULES (de 500 mgs) de 250 mgs DANS LES ADULTES
TISSU OU LIQUIDELE TEMPS APRÈS LA DOSE (h)LE TISSU OU LA CONCENTRATION LIQUIDE (mcg/g ou mcg/mL) 1LE PLASMA CORRESPONDANT OU LE NIVEAU DE SÉRUM (mcg/mL)LE TISSU LE PLASMA (LIQUIDE) (LE SÉRUM) LE RAPPORT
PEAU72-960.40.01235
POUMON72-9640.012> 100
SPUTUM*2-410.642
CRACHAT **10-122.90.130
AMYGDALE ***9-184.50.03> 100
AMYGDALE ***1800.90.006> 100
COL DE L'UTÉRUS ****192.80.0470
1High les concentrations de tissu ne devraient pas être interprétées pour être quantitativement rattachées à l'efficacité clinique. L'activité antimicrobienne d'azithromycin est le ph rattaché. Azithromycin est concentré dans la cellule lysosomes qui ont un pH intraorganelle bas, auquel l'activité du médicament est réduite. Cependant, la distribution étendue de médicament aux tissus peut être essentielle à l'activité clinique.
*L'échantillon a été obtenu 2-4 heures après la première dose.
**L'échantillon a été obtenu 10-12 heures après la première dose.
***Le dosage du régime de 2 doses de 250 mgs chacun, séparé par 12 heures.
****L'échantillon a été obtenu 19 heures après une dose simple de 500 mgs.

La distribution de tissu étendue a été confirmée par l'examen de tissus supplémentaires et de liquides (l'os, ejaculum, la prostate, l'ovaire, l'utérus, salpinx, l'estomac, le foie et la vésicule biliaire). Comme il n'y a aucune donnée des études adéquates et bien contrôlées de traitement azithromycin d'infections dans ces sites de corps supplémentaires, la signification clinique de ces données de concentration de tissu est inconnue.

Suite à un régime de 500 mgs le premier jour et de 250 mgs tous les jours depuis 4 jours, concentrations seulement très basses ont été notées dans le liquide cerebrospinal (moins de 0.01 mcg/mL) en présence de meninges non-enflammé.

Suite à l'administration orale d'une dose simple de 1200 mgs (deux comprimés de 600 mgs), la concentration maximum moyenne dans les leucocytes périphériques était 140 mcg/mL. Les concentrations sont restées au-dessus de 32 mcg/mL pour environ 60 hr. Les demi-vies moyennes pour 6 mâles et 6 femelles étaient 34 hr et 57 hr, respectivement. Le leucocyte aux rapports de Cmax de plasma pour les mâles et les femelles avait 258 ans (±77 %) et 175 (±60 %), respectivement et les rapports AUC étaient 804 (±31 %) et 541 (±28 %), respectivement. La pertinence clinique de ces conclusions est inconnue.

Suite à l'administration orale de doses quotidiennes multiples de 600 mgs (1 comprimé/jour) à asymptomatic VIH-seropositive les adultes, voulez dire que la concentration maximum dans les leucocytes périphériques était 252 mcg/mL (±49 %). Les concentrations de dépression dans les leucocytes périphériques à 146 mcg/mL faits en moyenne permanents (±33 %). Le leucocyte moyen au sérum que le rapport de Cmax était 456 (±38 %) et le leucocyte moyen au sérum le rapport d'AUC était 816 (±31 %). La pertinence clinique de ces conclusions est inconnue.

La protéine de sérum se liant d'azithromycin est variable dans la gamme de concentration se rapprochant de l'exposition humaine, diminuant de 51 % à 0.02 mcg/mL à 7 % à 2 mcg/mL. L'excrétion de Biliary d'azithromycin, principalement comme le médicament inchangé, est une route importante d'élimination. Sur le cours d'une semaine, environ 6 % de la dose administrée apparaissent comme le médicament inchangé dans l'urine.

Insuffisance rénale

Azithromycin pharmacokinetics a été enquêté dans 42 adultes (21 à 85 ans d'âge) avec les degrés divers d'affaiblissement rénal. Suite à l'administration orale d'un 45 tours 1.0 dose g d'azithromycin (4 capsules x de 250 mgs), Cmax moyen et AUC0-120 a augmenté de 5.1 % et de 4.2 %, respectivement dans les sujets avec 10 à 80 millilitres/minutes GFR comparés aux sujets avec la fonction rénale normale (GFR> 80 millilitres/minutes). Cmax moyen et AUC0-120 ont augmenté 61 % et 35 %, respectivement dans les sujets avec le stade de la fin la maladie rénale (GFR <10 millilitres/minutes) comparé aux sujets avec la fonction rénale normale (GFR> 80 millilitres/minutes). (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.)

Insuffisance hépatique

Le pharmacokinetics d'azithromycin dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique n'a pas été établi.

L'effet d'azithromycin sur les niveaux de plasma ou pharmacokinetics de theophylline administré dans les doses multiples adéquates pour atteindre des niveaux de plasma permanents thérapeutiques n'est pas connu. (Voir des PRÉCAUTIONS.)

Mécanisme d'Action

Azithromycin agit en se liant aux ANNÉES 50 ribosomal la sous-unité de micro-organismes susceptibles et, ainsi, en interférant de la synthèse de protéine microbienne. La synthèse d'acide nucléique n'est pas affectée.

Azithromycin se concentre dans phagocytes et fibroblasts comme démontré par les techniques d'incubation in vitro. En utilisant une telle méthodologie, le rapport d'intracellulaires à la concentration extracellular était> 30 après une incubation d'heure. Dans vivo les études suggèrent que la concentration dans phagocytes peut contribuer à la distribution de médicament aux tissus enflammés.

Microbiologie

On a montré qu'Azithromycin est actif contre la plupart des efforts des micro-organismes suivants, tant in vitro que dans les infections cliniques comme décrit dans la section d'USAGE ET les INDICATIONS.

Aerobic Micro-organismes positifs du Gramme
   Staphylococcus aureus
   Streptococcus agalactiae
   Streptococcus pneumoniae
   Streptococcus pyogenes


NOTEZ : Azithromycin démontre la trans-résistance avec les efforts positifs du gramme erythromycin-résistants. La plupart des efforts d'Enterococcus faecalis et de staphylococci methicillin-résistant sont résistants à azithromycin.

Aerobic Micro-organismes négatifs du Gramme
   Haemophilus influenzae
   Moraxella catarrhalis


"D'autres" Micro-organismes
   Chlamydia trachomatis
La production béta-lactamase ne devrait avoir aucun effet sur l'activité azithromycin.
On a montré qu'Azithromycin est actif in vitro et dans la prévention et le traitement de maladie causée par les micro-organismes suivants :

Mycobacteria
   Mycobacterium avium le complexe (MAC) se composant de :
   Mycobacterium avium
   Mycobacterium intracellulare.

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue.

Azithromycin expose des concentrations inhibitrices in vitro minimales (MICs) de 2 mcg/mL ou moins contre la plupart des efforts (de 90 %) des micro-organismes suivants; cependant, la sécurité et l'efficacité d'azithromycin dans le traitement des infections cliniques en raison de ces micro-organismes n'ont pas été établies dans les procès adéquats et bien contrôlés.

Aerobic Micro-organismes positifs du Gramme
   Streptococci (les Groupes C, F, G)
   Groupe de Viridans streptococci

Aerobic Micro-organismes négatifs du Gramme
   Bordetella pertussis
   Campylobacter jejuni
   Haemophilus ducreyi
   Legionella pneumophila


Micro-organismes d'Anaerobic
   Bacteroides bivius
   Clostridium perfringens
   Espèces de Peptostreptococcus


"D'autres" Micro-organismes

   Borrelia burgdorferi
   Mycoplasma pneumoniae
   Treponema pallidum
   Ureaplasma urealyticum

L'Essai de susceptibilité de Bactéries en Excluant Mycobacteria

La puissance in vitro d'azithromycin est nettement affectée par le pH du moyen d'expression de croissance microbiologique pendant l'incubation. L'incubation dans une atmosphère de CO2 de 10 % aura pour résultat la baisse de pH de médias (7.2 à 6.6) au cours de 18 heures et dans une réduction apparente de la puissance in vitro d'azithromycin. Ainsi, le pH initial du moyen d'expression de croissance devrait être 7.2-7.4 et le contenu CO2 de l'atmosphère d'incubation devrait être aussi bas que pratique.

Azithromycin peut être solubilized pour l'essai de susceptibilité in vitro en se dissolvant en quantité minimale d'éthanol de 95 % et en diluant à la concentration de travail avec l'eau.

Techniques de dilution :
Les méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer des concentrations inhibitrices minimales qui fournissent des estimations reproductibles de la susceptibilité de bactéries aux composés antimicrobiens. Une telle procédure standardisée utilise une dilution standardisée method1 (le bouillon, la gélose ou la microdilution) ou équivalent avec la poudre azithromycin. Les valeurs de MIC devraient être interprétées selon les critères suivants :
MIC (mcg/mL)Interprétation
≤ 2Susceptible (S)
4Intermédiaire (I)
≥ 8Résistant (R)
Un rapport de "Susceptibles" indique que l'agent pathogène répondra probablement à la monothérapie avec azithromycin. Un rapport "d'Intermédiaire" indique que le résultat devrait être considéré équivoque et, si le micro-organisme n'est pas complètement susceptible à l'alternative, les médicaments cliniquement réalisables, l'épreuve devrait être répétée. Cette catégorie fournit aussi une zone tampon qui empêche de petits facteurs techniques incontrôlés de provoquer des contradictions importantes dans l'interprétation. Un rapport de "Résistants" indique que les concentrations de médicament d'habitude réalisables ne seront pas inhibitrices probablement et que d'autre thérapie devrait être choisie.

La mesure de MIC ou MBC et concentrations composées antimicrobiennes accomplies peut être appropriée pour guider la thérapie dans quelques infections. (Voir la section de PHARMACOLOGIE CLINIQUE pour les renseignements de plus sur les concentrations de médicament accomplies dans les sites de corps infectés et d'autres propriétés pharmacokinetic de ce produit de médicament antimicrobien.)

Les procédures d'essai de susceptibilité standardisées exigent l'utilisation de micro-organismes de contrôle de laboratoire. La norme azithromycin la poudre devrait fournir les valeurs de MIC suivantes :
Micro-organismeMIC (mcg/mL)
Escherichia coli ATCC 259222.0-8.0
Enterococcus faecalis ATCC 292121.0-4.0
Staphylococcus aureus ATCC 292130.25-1.0
Techniques de diffusion :
Les méthodes quantitatives qui exigent la mesure de diamètres zonaux fournissent aussi des estimations reproductibles de la susceptibilité de bactéries aux composés antimicrobiens. Un tel procedure2 standardisé qui a été recommandé pour l'utilisation avec les disques d'évaluer la susceptibilité de micro-organismes à azithromycin utilise le disque azithromycin 15-mcg. L'interprétation implique la corrélation du diamètre obtenu dans l'épreuve de disques avec la concentration inhibitrice minimale (MIC) pour azithromycin.

Les rapports du laboratoire fournissant des résultats de l'épreuve de susceptibilité simple de disques standard avec 15 mcg azithromycin le disque devraient être interprétés selon les critères suivants :
Diamètre zonal (millimètre)Interprétation
≥ 18(S) Susceptible
14-17(I) Intermédiaire
≤ 13(R) Résistant
L'interprétation devrait être comme mentionné ci-dessus pour les résultats en utilisant des techniques de dilution.

Comme avec les techniques de dilution standardisées, les méthodes de diffusion exigent l'utilisation de micro-organismes de contrôle de laboratoire. Le disque azithromycin 15-mcg devrait fournir les diamètres zonaux suivants dans ces efforts de contrôle de qualité d'essai de laboratoire :
Micro-organismeDiamètre zonal (millimètre)
Staphylococcus aureus ATCC 2592321-26
L'Activité In Vitro d'Azithromycin Contre Mycobacteria.
Azithromycin a démontré l'activité in vitro contre Mycobacterium avium le complexe (MAC) les organismes. Pendant que les techniques de sonde de gène peuvent être utilisées pour distinguer de M. avium et de M. intracellulare, beaucoup d'études ont dit seulement que les résultats sur M. avium le complexe (MAC) isolent. On a montré aussi qu'Azithromycin est actif contre phagocytized M. avium le complexe (MAC) les organismes dans la souris et les cultures de cellule macrophage humaines aussi bien que dans le modèle d'infection de souris beige.

Les méthodologies in vitro différentes employant le bouillon ou les médias fermes à de différents ph, avec et sans dextrose-catalase de l'albumine acide oleic (OADC), ont été utilisées pour déterminer azithromycin MIC les valeurs pour Mycobacterium avium les efforts complexes. En général, azithromycin MIC les valeurs a diminué 4 à 8 pli puisque le pH de médias agar-agar de 7h11 Middlebrook a augmenté de 6.6 à 7.4. À tél. 7.4, azithromycin MIC les valeurs déterminées avec la gélose de Mueller-Hinton étaient 4 pli plus haut que cela observé avec les médias de 7h12 Middlebrook lors de la même Utilisation de ph d'oleic acid-albumin-dextrose-catalase (OADC) dans ces essais a été montré plus loin changer des valeurs de MIC. Le rapport entre azithromycin et clarithromycin MIC les valeurs n'a pas été établi. En général, azithromycin MIC les valeurs ont été remarqués être 2 à 32 pli plus haut que le candidat indépendant clarithromycin de la méthode de susceptibilité employée.

La capacité de corréler des valeurs de MIC et des niveaux de médicament de plasma est difficile puisque azithromycin se concentre dans macrophages et tissus. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

Résistance de médicament

La trans-résistance complète entre azithromycin et clarithromycin a été observée avec Mycobacterium avium le complexe (MAC) isole. Dans la plupart isole, une mutation de point simple à une position qui est homologue à l'Escherichia coli des positions 2058 ou 2059 sur les 23 rRNA le gène sont le mécanisme produisant ce dessin 3,4Mycobacterium de trans-résistance avium le complexe (MAC) isole le spectacle de trans-résistance d'exhibition une augmentation dans azithromycin MICs à 128 mcg/mL avec clarithromycin MICs augmentant à 32 mcg/mL. Ces valeurs de MIC ont été déterminées en employant la méthode d'essais de susceptibilité de dilution de bouillon radiometric avec le moyen d'expression de 7h12 Middlebrook. On ne comprend pas complètement la signification clinique d'azithromycin et la trans-résistance clarithromycin à ce temps mais les données précliniques suggèrent que l'activité réduite aux deux agents se produira après M. avium les efforts complexes produisent les 23 rRNA la mutation.

L'essai de susceptibilité pour Mycobacterium avium le complexe (MAC) :
Les techniques de diffusion de disques et les méthodes de dilution pour l'essai de susceptibilité contre les bactéries positives du Gramme et négatives du Gramme ne devraient pas être utilisées pour déterminer azithromycin MIC les valeurs contre mycobacteria. Les méthodes d'essais de susceptibilité in vitro et les produits diagnostiques actuellement disponibles pour déterminer la concentration inhibitrice minimale (MIC) les valeurs contre Mycobacterium avium le complexe (MAC) les organismes n'ont pas été standardisés ou validés. Azithromycin MIC les valeurs variera selon la méthode d'essais de susceptibilité employée, la composition et le ph de médias et l'utilisation de suppléments nutritionnels. Les points d'arrêt pour déterminer si clinique isole de M. avium ou de M. intracellulare sont susceptibles ou résistants à azithromycin n'ont pas été établis.
La pertinence clinique d'azithromycin les résultats d'essai de susceptibilité in vitro pour d'autres espèces mycobacterial, en incluant Mycobacteriumtuberculosis, en utilisant n'importe quelle méthode d'essais de susceptibilité n'a pas été déterminée.

INDICATIONS ET USAGE

Les comprimés d'Azithromycin sont indiqués pour le traitement de patients avec léger pour modérer des infections (la pneumonie : voir des AVERTISSEMENTS) provoqué par les efforts susceptibles des micro-organismes désignés dans les conditions spécifiques énumérées ci-dessous.

Infections de Mycobacterial
La prophylaxie de Mycobacterium Disséminé avium le complexe (MAC) la Maladie
Le comprimé d'Azithromycin, pris seul ou dans la combinaison avec rifabutin à sa dose approuvée, est indiqué pour la prévention de Mycobacterium disséminé avium le complexe (MAC) la maladie dans les personnes avec avancé VIH l'infection. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, LES ÉTUDES CLINIQUES)

Le traitement de Mycobacterium Disséminé avium le complexe (MAC) la Maladie
Le comprimé d'Azithromycin, pris dans la combinaison avec ethambutol, est indiqué pour le traitement d'infections MAC disséminées dans les personnes avec avancé VIH l'infection. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, LES ÉTUDES CLINIQUES)

CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés d'Azithromycin sont contre-indiqués dans les patients avec l'hypersensibilité connue à azithromycin, erythromycin, n'importe quel macrolide ou antibiotique ketolide

AVERTISSEMENTS

Les réactions allergiques sérieuses, en incluant angioedema, anaphylaxis et les réactions dermatologic en incluant Stevens Johnson Syndrome et toxine epidermal necrolysis ont été annoncées rarement dans les patients sur la thérapie azithromycin. Bien que rare, les fatalités ont été annoncées (voir des CONTRE-INDICATIONS). En dépit du traitement symptomatique initialement réussi des symptômes allergiques, quand la thérapie symptomatique a été arrêtée, les symptômes allergiques se sont reproduits bientôt par la suite dans certains patients sans plus loin azithromycin l'exposition. Ces patients ont exigé des périodes prolongées d'observation et de traitement symptomatique. Le rapport de ces épisodes à la longue demi-vie de tissu d'azithromycin et d'exposition prolongée ultérieure à l'antigène est inconnu à présent.

Si une réaction allergique se produit, le médicament devrait être arrêté et la thérapie appropriée devrait être instituée. Les médecins devraient être conscients que la réapparition des symptômes allergiques peut se produire quand la thérapie symptomatique est arrêtée.

Clostridium difficile la diarrhée associée (CDAD) a été annoncé avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, en incluant azithromycin et peut varier dans la sévérité de la diarrhée légère à la colite fatale. Le traitement avec les agents antibactériens change la flore normale du côlon menant à la croissance excessive de C. difficile.

C. difficile produit de toxines A et B qui contribuent au développement de CDAD. Les efforts de production d'hypertoxine de C. difficile la cause la morbidité augmentée et la mortalité, puisque ces infections peuvent être réfractaires à la thérapie antimicrobienne et peuvent exiger colectomy. CDAD doit être considéré dans tous les patients qui présentent la diarrhée suite à l'utilisation antibiotique. L'histoire médicale prudente est nécessaire depuis que l'on a annoncé que CDAD se produit plus de deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si CDAD est soupçonné ou confirmé, l'utilisation antibiotique en cours non dirigée contre C. difficile aurait besoin d'être arrêtée. Appropriez-vous du liquide et une direction d'électrolyte, une addition d'un supplément de protéine, un traitement antibiotique de C. difficile et l'évaluation chirurgicale devrait être instituée comme cliniquement indiqué.

PRÉCAUTIONS


Général

Puisque azithromycin est principalement éliminé via le foie, la prudence devrait être exercée quand azithromycin est administré aux patients avec la fonction hépatique diminuée. En raison des données limitées dans les sujets avec GFR <10 millilitres/minutes, la prudence devrait être exercée en prescrivant azithromycin dans ces patients. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE - l'Insuffisance Rénale).

La repolarisation cardiaque prolongée et l'intervalle QT, en transmettant un risque de développer arrhythmia cardiaque et torsades de pointes, ont été vus dans le traitement avec d'autre macrolides. Un effet semblable avec azithromycin ne peut pas être complètement exclu dans les patients au risque accru pour la repolarisation cardiaque prolongée.

L'exacerbation de symptômes de myasthenia gravis et de nouveau commencement de syndrome myasthenic a été annoncée dans les patients recevant azithromycin la thérapie.

Le fait de prescrire azithromycin le comprimé faute d'une infection bactérienne prouvée ou fortement soupçonnée ou d'une indication prophylactique ne fournira pas probablement d'avantage au patient et augmente le risque du développement de bactéries résistantes du médicament.

Renseignements pour les Patients

Les comprimés d'Azithromycin et la suspension orale peuvent être pris avec ou sans nourriture. Cependant, tolerability augmenté a été observé quand les comprimés sont pris avec la nourriture.

On devrait avertir aussi des patients de ne pas prendre de l'aluminium - et les antiacides contenant le magnésium et azithromycin simultanément.

Le patient devrait être ordonné d'arrêter azithromycin immédiatement et contacter un médecin s'il en est tels les signes d'une réaction allergique se produisent.

Les patients devraient être conseillés ce les médicaments antibactériens en incluant azithromycin les comprimés devraient seulement être utilisés pour traiter des infections bactériennes. Ils ne traitent pas d'infections virales (par ex, le coryza). Quand les comprimés azithromycin sont prescrits pour traiter une infection bactérienne, on devrait dire aux patients que bien qu'il soit populaire de se sentir mieux premier au cours de thérapie, la médication devrait être prise exactement comme dirigé. Le fait de sauter des doses ou en n'accomplissant pas le plein cours de thérapie (le 1 mai) diminue l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmentent la probabilité que les bactéries développeront la résistance et ne seront pas treatable par le comprimé azithromycin ou d'autres médicaments antibactériens dans l'avenir.

La diarrhée est un problème commun provoqué par les antibiotiques qui finit d'habitude quand l'antibiotique est arrêté. Quelquefois après le traitement de départ avec les antibiotiques, les patients peuvent développer des tabourets saturés d'eau et ensanglantés (avec ou sans crampes d'estomac et fièvre) même pas plus tard qu'au moins deux mois après avoir pris la dernière dose de l'antibiotique. Si cela se produit, les patients devraient contacter leur médecin aussitôt que possible.

Actions réciproques de médicament

L'aluminium - et les antiacides contenant le magnésium réduit les niveaux de sérum maximaux (le taux), mais pas l'AUC (la mesure) d'azithromycin l'absorption (de 500 mgs).

L'administration de cimetidine (800 mgs) deux heures avant azithromycin n'avait aucun effet sur azithromycin l'absorption (de 500 mgs).

Une dose orale simple de 1200 mgs azithromycin (2 600 mgs x azithromycin les comprimés) n'a pas changé le pharmacokinetics d'une dose orale simple de 800 mgs de fluconazole dans les sujets adultes en bonne santé.

L'exposition totale (AUC) et la demi-vie d'azithromycin suite à la dose de comprimé orale simple de 1200 mgs étaient inchangées et la réduction de Cmax n'était pas significative (la diminution moyenne de 18 %) par coadministration avec 800 mgs fluconazole.

Une dose orale simple de 1200 mgs azithromycin (2 600 mgs x azithromycin les comprimés) n'avait aucun effet significatif sur le pharmacokinetics d'indinavir (800 mgs indinavir tid depuis 5 jours) dans les sujets adultes en bonne santé.

Coadministration d'une dose orale simple de 1200 mgs azithromycin (2 600 mgs x azithromycin les comprimés) avec nelfinavir permanent (750 mgs tid) aux sujets adultes en bonne santé a produit une diminution d'environ 15 % dans AUC0-8 moyen de nelfinavir et de son métabolite M8. Voulez dire que Cmax de nelfinavir et de son métabolite M8 n'ont pas été de façon significative affectés. Aucune adaptation de dosage de nelfinavir n'est exigée quand nelfinavir est coadministered avec azithromycin.

Coadministration de nelfinavir (750 mgs tid) à l'état ferme avec une dose orale simple de 1200 mgs azithromycin a augmenté aUC0-moyen d'azithromycin d'environ un facteur de 2 temps (la gamme de jusqu'à 4 fois) de cela quand azithromycin a été donné seul. Cmax moyen d'azithromycin en a été aussi augmenté par environ un facteur de 2 temps (la gamme de jusqu'à 5 fois) quand azithromycin a été donné seul. L'adaptation de dose d'azithromycin n'est pas recommandée. Cependant, quand administré dans la conjonction avec nelfinavir, la surveillance étroite pour les effets secondaires connus d'azithromycin, tels que les anomalies d'enzyme de foie et l'audition de l'affaiblissement, est justifiée. (Voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES.)

L'administration suivante de trimethoprim/sulfamethoxazole DS (le mg de 160 mgs/800) depuis 7 jours aux sujets adultes en bonne santé, coadministration de 1200 mgs azithromycin (2 600 mgs x azithromycin les comprimés) le 7ème jour n'avait aucun effet significatif sur les concentrations maximales (Cmax), l'exposition totale (AUC) et l'excrétion urinaire de trimethoprim ou de sulfamethoxazole.

Coadministration de trimethoprim/sulfamethoxazole DS depuis 7 jours n'avait aucun effet significatif sur la concentration maximale (Cmax) et l'exposition totale (AUC) d'azithromycin suite à l'administration de la dose de comprimé simple de 1200 mgs aux sujets adultes en bonne santé.

L'administration d'une dose orale simple de 600 mgs d'azithromycin n'avait aucun effet sur le pharmacokinetics d'efavirenz donné aux doses de 400 mgs depuis 7 jours aux sujets adultes en bonne santé.

Efavirenz, quand administré à une dose de 400 mgs depuis sept jours a produit une augmentation de 22 % dans le Cmax d'azithromycin administré comme une dose orale simple de 600 mgs, pendant que l'AUC d'azithromycin n'a pas été affecté.

Azithromycin (le Jour de 500 mgs 1, les Jours de 250 mgs 2-5) n'a pas affecté les niveaux de plasma ou pharmacokinetics de theophylline administré comme une dose intraveineuse simple. L'effet d'azithromycin sur les niveaux de plasma ou pharmacokinetics de theophylline administré dans les doses multiples ayant pour résultat les niveaux permanents thérapeutiques de theophylline n'est pas connu. Cependant, l'utilisation simultanée de macrolides et de theophylline a été associée aux augmentations dans les concentrations de sérum de theophylline. Donc, jusqu'à ce que les données de plus ne soient disponibles, la pratique médicale prudente dicte la surveillance prudente de plasma theophylline les niveaux dans les patients recevant azithromycin et theophylline concomitantly.

Bien que, dans une étude de 22 hommes en bonne santé, un cours de 5 jours d'azithromycin n'ait pas affecté le temps prothrombin d'une dose par la suite administrée de warfarin, les rapports post-du marketing spontanés suggèrent que l'administration d'élément d'azithromycin peut potentiate les effets d'anticoagulants oraux. Les temps de Prothrombin devraient être soigneusement contrôlés pendant que les patients reçoivent azithromycin et anticoagulants oraux concomitantly.

Les adaptations de dose ne sont pas indiquées quand azithromycin et zidovudine sont coadministered. Quand zidovudine (100 mgs q3h x 5) était coadministered avec le quotidien azithromycin (600 mgs, n=5 ou 1200 mgs, n=7), Cmax moyen, AUC et Clr ont augmenté de 26 % (le CV 54 %), 10 % (le CV 26 %) et 38 % (le CV 114 %), respectivement. AUC moyen de phosphorylated zidovudine augmenté de 75 % (le CV 95 %), pendant que zidovudine glucuronide Cmax et AUC ont augmenté de moins de 10 %. Dans une autre étude, l'adjonction de 1 gramme azithromycin par semaine à un régime de 10 mgs/kg tous les jours zidovudine a résulté à 25 % (le CV 70 %) et 13 % (le CV 37 %) des augmentations dans zidovudine Cmax et AUC, respectivement. Zidovudine glucuronide signifient Cmax et AUC a augmenté de 16 % (le CV 61 %) et 8 % (le CV 32 %), respectivement.

Les doses de 1200 mgs/jours azithromycin depuis 14 jours dans 6 sujets ont augmenté Cmax de didanosine concurremment administré (200 mgs q.12h) de 44 % (le CV de 54 %) et AUC de 14 % (le CV de 23 %). Cependant, aucun de ces changements ne se distinguait de façon significative les produits dans un placebo parallèle contrôlent le groupe de sujets.

Les données préliminaires suggèrent que coadministration d'azithromycin et de rifabutin n'a pas affecté nettement les concentrations de sérum moyennes de n'importe quel médicament. L'administration de 250 mgs azithromycin tous les jours depuis 10 jours (500 mgs le premier jour) les concentrations moyennes produites d'azithromycin 1 jour après la dernière dose de 53 ng/mL quand coadministered avec 300 mgs tous les jours rifabutin et 49 mgs/millilitres quand coadministered avec le placebo. Les concentrations moyennes 5 jours après la dernière dose étaient 23 ng/mL et 21 ng/mL dans les deux groupes de sujets. L'administration de 300 mgs rifabutin depuis 10 jours a produit des concentrations moyennes de rifabutin une moitié du jour après la dernière dose de 60 mgs/millilitres quand coadministered avec 250 mgs quotidiens azithromycin et 71 ng/mL quand coadministered avec le placebo. Les concentrations moyennes 5 jours après la dernière dose étaient 8.1 ng/mL et 9.2 ng/mL dans les deux groupes de sujets.

Les actions réciproques de médicament suivantes n'ont pas été annoncées dans les essais cliniques avec azithromycin; cependant, aucune étude d'action réciproque de médicament spécifique n'a été exécutée pour évaluer l'action réciproque de médicament du médicament potentielle. Néanmoins, ils ont été observés avec les produits macrolide. Jusqu'à ce que les données de plus ne soient développées concernant les actions réciproques de médicament quand azithromycin et ces médicaments sont utilisés concomitantly, la surveillance prudente de patients est conseillée :
Niveaux digoxin Digoxin-élevés.

Ergotamine ou toxicité ergot dihydroergotamine-aiguë caractérisée par vasospasm périphérique sévère et dysesthesia.

Triazolam-diminuez l'autorisation de triazolam et peut augmenter ainsi l'effet pharmacologique de triazolam.

Les médicaments transformés par métabolisme par le cytochrome P450 les élévations du système de sérum carbamazepine, cyclosporine, hexobarbital et phenytoin
Niveaux.

Actions réciproques d'Essai de laboratoire : Il n'y a aucune action réciproque d'essai de laboratoire annoncée.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité : les études à long terme dans les animaux n'ont pas été exécutées pour évaluer le potentiel cancérigène. Azithromycin n'a montré aucun potentiel mutagenic dans les essais de laboratoire standard : la souris lymphoma l'essai, le lymphocyte humain clastogenic l'essai et la moelle osseuse de souris clastogenic l'essai.

Grossesse : Effets de Teratogenic. Catégorie de grossesse B : les études de Reproduction ont été exécutées dans les rats et les souris aux doses jusqu'aux niveaux de dose modérément maternellement toxiques (c'est-à-dire, 200 mgs/kg/jours). On estime que ces doses, basées sur une base mg/m2, sont 4 et 2 fois, respectivement, la dose quotidienne humaine de 500 mgs.
En ce qui concerne la dose de traitement MAC de 600 mgs tous les jours, sur une base mg/m2/day, les doses dans les rats et les souris sont environ 3.3 et
1.7 les temps la dose humaine, respectivement.
En ce qui concerne la dose de prophylaxie MAC de 1200 mgs chaque semaine, sur une base mg/m2/day, les doses dans les rats et les souris sont environ 2 et 1 fois la dose humaine, respectivement.

Aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison d'azithromycin n'a été trouvée. Il n'y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, azithromycin devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.

Mères infirmières : On n'est pas connu si azithromycin est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand azithromycin est administré à une femme infirmière.

Utilisation de pédiatrie : Dans les études cliniques contrôlées, azithromycin a été administré aux patients de pédiatrie variant dans l'âge de 6 mois à 12 ans. Pour les renseignements concernant l'utilisation d'Azithromycin pour la Suspension Orale dans le traitement de patients de pédiatrie, faites allusion s'il vous plaît aux INDICATIONS ET L'USAGE et le DOSAGE ET les sections d'ADMINISTRATION des renseignements prescrivants pour Azithromycin pour le millilitre de 100 mgs/5 de Suspension Oral et les bouteilles de millilitre de 200 mgs/5.

Sécurité dans les Patients de Pédiatrie VIH infectés :
la Sécurité et l'efficacité d'azithromycin pour la prévention ou le traitement de MAC chez les enfants VIH infectés n'ont pas été établies. Les données de sécurité sont disponibles pour 72 enfants 5 mois à 18 ans d'âge (voulez dire 7 ans) qui a reçu azithromycin pour le traitement d'infections opportunistes. La durée moyenne de thérapie était 242 jours (la gamme 3-2004 jours) aux doses de <1 à
52 mgs/kg/jours (signifient 12 mgs/kg/jours). Les événements défavorables étaient semblables aux observés dans la population adulte, dont la plupart ont impliqué l'étendue gastrointestinal. Le traitement s'est entendu l'affaiblissement d'audition réversible chez les enfants a été observé dans 4 sujets (5.6 %). Deux enfants (de 2.8 %) ont arrêté prématurément le traitement en raison des effets secondaires : un dû au mal de dos et un dû à la douleur abdominale, les rougeurs chaudes et froides, le vertige, le mal de tête et l'engourdissement. Un troisième enfant a arrêté en raison d'une anomalie de laboratoire (eosinophilia). Les protocoles selon lesquels ces données sont basées ont spécifié une dose quotidienne de 10-20 mgs/kg/jours (oral et/ou i.v.) d'azithromycin.

Utilisation gériatrique : les paramètres de Pharmacokinetic dans les volontaires plus vieux (65-85 ans) étaient semblables à ceux dans les volontaires plus jeunes (18-40 ans) pour le régime thérapeutique de 5 jours. L'adaptation de dosage n'a pas l'air d'être nécessaire pour les patients plus vieux avec le traitement de réception de fonction rénal et hépatique normal avec ce régime de dosage. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)


Dans les essais cliniques de la dose multiple d'azithromycin oral, 9 % de patients étaient au moins 65 ans d'âge (458/4949) et 3 % de patients (144/4949) étaient au moins 75 ans d'âge. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.
Les comprimés de 600 mgs d'Azithromycin contiennent 2.9 mgs de sodium par comprimé.

Les Patients gériatriques avec les Infections Opportunistes, en Incluant Mycobacterium avium le complexe (MAC) la Maladie : les données de Sécurité sont disponibles pour 30 patients (65-94 ans) a traité avec azithromycin aux doses> 300 mgs/jours depuis un moyen de 207 jours. On a traité ces patients pour une variété d'infections opportunistes, en incluant MAC. Le profil d'effet secondaire était généralement semblable à cela vu dans les patients plus jeunes, à part une plus haute incidence d'effets secondaires se rapportant au système gastrointestinal et à l'affaiblissement réversible d'audition. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Dans les essais cliniques, la plupart des effets secondaires annoncés étaient légers pour se modérer dans la sévérité et étaient réversibles sur la cessation du médicament. Environ 0.7 % des patients des essais cliniques de la dose multiple ont arrêté la thérapie de comprimé azithromycin à cause des effets secondaires liés du traitement. La plupart des effets secondaires menant à la cessation ont été rattachés à l'étendue gastrointestinal, par ex, la nausée, le vomissement, la diarrhée, ou la douleur abdominale. Rarement mais les effets secondaires potentiellement sérieux étaient angioedema et jaunisse cholestatic.

Clinique

Régime de la dose multiple :
En général, les effets secondaires les plus communs dans les patients adultes recevant un régime de la dose multiple de comprimé azithromycin ont été rattachés au système gastrointestinal avec les tabourets de diarrhée (5 %) / les tabourets desserrés (5 %), la nausée (3 %) et la douleur abdominale (3 %) étant le plus fréquemment annoncé.
Nul autre effet secondaire ne s'est produit dans les patients sur le régime de la dose multiple de comprimé azithromycin avec une fréquence plus grande que 1 %. Les effets secondaires qui se sont produits avec une fréquence de 1 % ou moins inclus la chose suivante :

Cardiovasculaire : Palpitations, douleur de poitrine.

Gastrointestinal : la Dyspepsie, la flatulence, le vomissement, melena et la jaunisse cholestatic.

Genitourinary : Monilia, vaginitis et nephritis.

Système nerveux : le Vertige, le mal de tête, le vertige et la somnolence.

Général : Fatigue.

Allergique : les Rougeurs, la photosensibilité et angioedema.

Thérapie chronique avec le régime hebdomadaire de 1200 mgs : La nature d'effets secondaires vus avec 1200 mgs chaque semaine le dosage du régime pour la prévention de Mycobacterium avium l'infection dans sévèrement immunocompromised les patients VIH infectés était semblable aux vus avec les régimes de dosage de court terme. (Voir des ÉTUDES CLINIQUES.)

La thérapie chronique avec le régime quotidien de 600 mgs s'est combinée avec ethambutol : La nature d'effets secondaires vus avec 600 mgs tous les jours le dosage du régime pour le traitement de Mycobacterium avium l'infection complexe dans sévèrement immunocompromised les patients VIH infectés était semblable aux vus avec les régimes de dosage de court terme. Cinq pour cent de patients ont connu l'affaiblissement d'audition réversible dans l'essai clinique essentiel pour le traitement de MAC disséminé dans les patients avec le SIDA. L'audition de l'affaiblissement a été annoncée avec les antibiotiques macrolide, surtout à de plus hautes doses. D'autre traitement a rattaché des effets secondaires se produisant dans> 5 % de sujets et vu n'importe quand pendant une médiane de 87.5 jours de thérapie incluent : la douleur abdominale (14 %), la nausée (14 %), vomissant (de 13 %), la diarrhée (12 %), la flatulence (5 %), le mal de tête (5 %) et la vision anormale (5 %). Les cessations du traitement en raison des anomalies de laboratoire ou des effets secondaires ont considéré rattaché au médicament d'étude produit dans 8/88 (9.1 %) de sujets.

Régime de dose simple de 1 gramme : En général, les effets secondaires les plus communs dans les patients recevant un régime de la dose simple de 1 gramme de comprimé azithromycin ont été rattachés au système gastrointestinal et étaient plus fréquemment annoncés que dans les patients recevant le régime de la dose multiple.
Les effets secondaires qui se sont produits dans les patients sur le régime de dosage d'un gramme simple de comprimé azithromycin avec une fréquence de 1 % ou une plus grande diarrhée incluse / des tabourets desserrés (7 %), la nausée (5 %), la douleur abdominale (5 %), vomissant (de 2 %), la dyspepsie (1 %) et vaginitis (1 %).

Post-Marketing de l'Expérience

Les événements défavorables ont annoncé avec azithromycin pendant la période post-du marketing dans les patients adultes et/ou de pédiatrie pour qui une relation causale ne peut pas être établie incluez :

Allergique : Arthralgia, oedème, urticaria, angioedema.

Cardiovasculaire : Arrhythmias en incluant ventricular tachycardia, hypotension. Il y a eu des rapports rares de prolongement QT et de torsades de pointes.

Gastrointestinal : l'Anorexie, la constipation, la dyspepsie, la flatulence, le vomissement/diarrhée ayant pour résultat rarement la déshydratation, la colite pseudomembraneuse, pancreatitis, candidiasis oral, pyloric stenosis et les rapports rares de décoloration de langue.

Général : Asthenia, paresthesia, fatigue, Malaisie et anaphylaxis (rarement fatal).

Genitourinary : nephritis interstitiel et échec rénal aigu, vaginitis.

Hematopoietic : Thrombocytopenia.

Liver/Biliary : la fonction de foie anormale en incluant l'hépatite et la jaunisse cholestatic, aussi bien que les cas rares d'hépatique necrosis et d'échec hépatique, dont certains ont eu pour résultat la mort.

Système nerveux : les Convulsions, le vertige/vertige, le mal de tête, la somnolence, l'hyperactivité, la nervosité, l'agitation et la syncope.

Psychiatrique : réaction agressive et inquiétude.

Peau/Appendices : Pruritus, les réactions de peau rarement sérieuses en incluant erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrome et la toxine epidermal necrolysis.

Sentiments spéciaux : en Entendant des dérangements en incluant l'audition de la perte, la surdité, et/ou tinnitus, les rapports de perversion de goût/odeur et/ou perte.

Anomalies de laboratoire


Les anomalies significatives (sans tenir compte du rapport de médicament) se produisant pendant les essais cliniques ont été annoncées comme suit :

Avec une incidence de 1-2 %, le sérum élevé creatine phosphokinase, le potassium, ALT (SGPT), GGT et AST (SGOT).

Avec une incidence de moins de 1 %, leukopenia, neutropenia, un comte de plaquette diminué, le sérum élevé phosphatase alcalin, bilirubin, PETIT PAIN, creatinine, glucose de sang, LDH et phosphate.

Quand la suite a été fournie, les changements dans les essais de laboratoire avaient l'air d'être réversibles.
Dans les essais cliniques de la dose multiple impliquant plus de 3000 patients, 3 patients ont arrêté la thérapie à cause des anomalies d'enzyme de foie liées du traitement et 1 à cause d'une anomalie de fonction rénale.

Dans une phase j'administre des somnifères à l'étude d'action réciproque exécutée dans les volontaires normaux, 1 de 6 sujets donnés la combinaison d'azithromycin et de rifabutin,
1 de 7 donné rifabutin seul et 0 de 6 donné azithromycin seul a développé neutropenia cliniquement significatif (> 500 cells/mm3).

Les anomalies de laboratoire vues dans les essais cliniques pour la prévention de Mycobacterium disséminé avium la maladie dans sévèrement immunocompromised les patients VIH infectés sont présentées dans la section d'ÉTUDES CLINIQUE.

Thérapie chronique (durée moyenne : 87.5 jours, gamme : 1-229 jours) cela avait pour résultat des anomalies de laboratoire dans <les sujets de 5 % avec les valeurs de ligne de base normales dans le procès essentiel du traitement de MAC disséminé dans sévèrement immunocompromised les patients VIH infectés ont traité avec 600 mgs azithromycin tous les jours dans la combinaison avec ethambutol incluez : une réduction de neutrophils absolu à> 50 % de la limite inférieure de normaux (10/52, 19 %) et une augmentation à cinq fois la limite supérieure de normaux dans phosphatase alcalin (3/35, 9 %). Ces conclusions dans les sujets avec les valeurs de ligne de base normales sont semblables quand comparé à tous les sujets pour les analyses de réductions neutrophil (22/75 [29 %]) et ont élevé phosphatase alcalin (16/80 [20 %]). La causalité de ces anomalies de laboratoire en raison de l'utilisation de médicament d'étude n'a pas été établie.

LE DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (Voir des INDICATIONS ET UN USAGE.)


Utilisation de pédiatrie

Pour la suspension de pédiatrie, faites allusion s'il vous plaît aux INDICATIONS ET L'USAGE et le DOSAGE ET les sections d'ADMINISTRATION des renseignements prescrivants pour azithromycin pour le millilitre de 100 mgs/5 de suspension oral et le millilitre de 200 mgs/5.

Les comprimés d'Azithromycin peuvent être pris sans égard à la nourriture. Cependant, tolerability augmenté a été observé quand les comprimés sont pris avec la nourriture.

Prévention de MAC Infections Disséminé
La dose recommandée de comprimé azithromycin pour la prévention de Mycobacterium disséminé avium le complexe (MAC) la maladie est : 1200 mgs pris une fois chaque semaine. Cette dose de comprimé azithromycin peut être combinée avec le régime de dosage approuvé de rifabutin.

Traitement de MAC Infections Disséminé
Le comprimé d'Azithromycin devrait être pris à une dose quotidienne de 600 mgs, dans la combinaison avec ethambutol à la dose quotidienne recommandée de
15 mgs/kg. D'autres médicaments antimycobacterial qui ont montré l'activité in vitro contre MAC peuvent être ajoutés au régime d'azithromycin plus ethambutol à la discrétion de pourvoyeur de soins de santé ou du médecin.
Insuffisance rénale : Aucune adaptation de dosage n'est recommandée pour les sujets avec l'affaiblissement rénal (GFR≤80mL/min). AUC0-120 moyen était semblable dans les sujets avec 10-80 millilitres/minutes GFR comparés aux sujets avec la fonction rénale normale, alors qu'il a augmenté 35 % dans les sujets avec GFR <10mL/min comparé aux sujets avec la fonction rénale normale. La prudence devrait être exercée quand azithromycin est administré aux sujets avec l'affaiblissement rénal sévère. (Voir l'Insuffisance rénale de la PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

Insuffisance hépatique :
Les pharmacokinetics d'azithromycin dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique n'ont pas été établis. Aucune recommandation d'adaptation de dosage ne peut être faite dans les patients avec la fonction hépatique diminuée. (Voir l'Affaiblissement hépatique de la PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

COMMENT FOURNI

Les comprimés d'Azithromycin 600 mgs sont fournis comme les comprimés biconvex à la forme ovale enduits du film blancs debossed avec W962 sur un côté et d'autre plaine de côté contenant 600 mgs azithromycin anhydres. Ceux-ci sont emballés comme suit :

Bouteilles de 30 : NDC 64679-962-01

Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77 ° F). [Voir USP la Température de Pièce Contrôlée].

LES ÉTUDES CLINIQUES DANS LES PATIENTS AVEC AVANCÉ VIH l'INFECTION POUR LA PRÉVENTION ET LE TRAITEMENT DE MALADIE EN RAISON DE MYCOBACTERIUM DISSÉMINÉ AVIUM LE COMPLEXE (MAC) (Voir des INDICATIONS ET UN USAGE)


Prévention de MAC Disease Disséminé

Deux essais cliniques aveugles randomisés, doubles ont été exécutés dans les patients avec les comtes de CD4 <100 cells/µL. La première étude (155) a comparé azithromycin (1200 mgs une fois chaque semaine) au placebo et a inscrit 182 patients avec un comte de CD4 moyen de 35 cells/µL. La deuxième étude (174) a randomisé 723 patients à l'un ou l'autre azithromycin (1200 mgs une fois chaque semaine), rifabutin (300 mgs tous les jours) ou la combinaison d'entre tous les deux. Le comte de CD4 moyen était 51 cells/µL. Le point final primaire dans ces études a été disséminé la maladie MAC. D'autres points finals ont inclus l'incidence de maladie MAC cliniquement significative et de cessations de la thérapie pour les effets secondaires liés du médicament.

MAC bacteremia

Dans le procès 155, 85 patients ont randomisé pour recevoir azithromycin et 89 patients randomisés pour recevoir le placebo ont rencontré des critères d'entrée d'étude. Les incidences cumulatives à 6, 12 et 18 mois des résultats possibles sont dans la table suivante :
Taux d'Incidence cumulatif, % : le Placebo (n = 89)
MoisMAC Libre et VivantMACExpérience défavorablePerdu à la Suite
669.713.56.710.1
1247.219.115.718
1837.122.51822.5
Taux d'Incidence cumulatif, % : Azithromycin (n = 85)
MoisMAC Libre et VivantMACExpérience défavorablePerdu à la Suite
684.73.59.42.4
1263.58.216.511.8
1844.711.825.917.6
La différence dans un an les taux d'incidence cumulatifs de maladie MAC disséminée (le placebo-azithromycin) est 10.9 %. Cette différence est significative statistiquement (p=0.037) avec un intervalle de confiance de 95 % pour cette différence de (0.8 %, 20.9 %). Le nombre comparable de patients connaissant des événements défavorables et moins de nombre de patients perdus à la suite sur azithromycin devrait être tenu compte en interprétant la signification de cette différence.

Dans le procès 174, 223 patients ont randomisé pour recevoir rifabutin, 223 patients ont randomisé pour recevoir azithromycin et 218 patients randomisés pour recevoir tant rifabutin qu'azithromycin les critères d'entrée d'étude rencontrés. Les incidences cumulatives à 6, 12 et 18 mois des résultats possibles sont enregistrés dans la table suivante :
Taux d'Incidence cumulatif, % : Rifabutin (n = 223)
MoisMAC Libre et VivantMACExpérience défavorablePerdu à la Suite
683.47.28.11.3
1260.115.216.18.5
1840.821.524.213.5
Taux d'Incidence cumulatif, % : Azithromycin (n = 223)
MoisMAC Libre et VivantMACExpérience défavorablePerdu à la Suite
685.23.65.85.4
1265.57.616.110.8
1845.312.123.818.8
Taux d'Incidence cumulatif, % : la Combinaison d'Azithromycin/Rifabutin (n = 218)
MoisMAC Libre et VivantMACExpérience défavorablePerdu à la Suite
689.41.85.53.2
1271.62.815.110.6
1849.16.429.415.1
En comparant les taux d'incidence d'une année cumulative, azithromycin la monothérapie est efficace au moins aussi que rifabutin la monothérapie. La différence (rifabutin-azithromycin) dans taux d'année (7.6 %) est significative statistiquement (p=0.022) avec un intervalle de confiance réglé de 95 % (0.9 %, 14.3 %). Supplémentairement, azithromycin/rifabutin la thérapie de combinaison est plus efficace que rifabutin seul. La différence (rifabutin-azithromycin/rifabutin) dans les taux d'incidence d'une année cumulative (12.5 %) est significative statistiquement (p <0.001) avec un intervalle de confiance réglé de 95 % de (6.6 %, 18.4 %). Le nombre comparable de patients connaissant des événements défavorables et moins de nombre de patients perdus à la suite sur rifabutin devrait être tenu compte en interprétant la signification de cette différence.

Dans l'Étude 174, la sensibilité testing5 a été exécutée sur tout MAC disponible isole des sujets randomisés à azithromycin, rifabutin ou à la combinaison. La distribution de valeurs de MIC pour azithromycin de l'essai de susceptibilité de la percée isole était semblable entre les bras d'étude. Comme l'efficacité d'azithromycin dans le traitement de MAC disséminé n'a pas été établie, la pertinence clinique d'entre ceux-ci in vitro MICs comme un indicateur de susceptibilité ou de résistance n'est pas connu.

MAC Disease Disséminé cliniquement Significatif
En association avec l'incidence diminuée de bacteremia, les patients dans les groupes randomisés à azithromycin seul ou à azithromycin dans la combinaison avec rifabutin ont montré des réductions des signes et des symptômes de maladie MAC disséminée, en incluant la fièvre ou les sueurs nocturnes, la perte de poids et l'anémie.

Les cessations De la Thérapie Pour les Effets secondaires liés du Médicament
Dans l'Étude 155, les cessations pour la toxicité liée du médicament produite dans 8.2 % de sujets ont traité avec azithromycin et 2.3 % d'entre les donnés le placebo (p=0.121). Dans l'Étude 174, plus de sujets ont arrêté de la combinaison d'azithromycin et de rifabutin (22.7 %) que d'azithromycin seul (13.5 %; p=0.026) ou rifabutin seul (15.9 %; p=0.209).

Sécurité
Comme ces patients avec avancé VIH la maladie prenait des médications d'élément multiples et a connu une variété de maladies interactuelles, il était souvent difficile d'attribuer des événements défavorables pour étudier la médication. En général, la nature d'effets secondaires vus sur le régime de dosage hebdomadaire d'azithromycin pour la durée d'environ un an dans les patients avec avancé VIH la maladie était semblable à cela a annoncé auparavant pour les thérapies de cours plus courtes.
L'INCIDENCE D'UN OU PLUSIEURS TRAITEMENT RELATED* LES ÉVÉNEMENTS DÉFAVORABLES ** DANS LES PATIENTS VIH INFECTÉS RECEVANT LA PROPHYLAXIE POUR MAC DISSÉMINÉ SUR ENVIRON 1 AN
Étude 155Étude 174
PlaceboAzithromycin 1200 mgs chaque semaineAzithromycin 1200 mgs chaque semaineRifabutin 300 mgs tous les joursAzithromycin + Rifabutin
(N = 91)(N = 89)(N = 233)(N = 236)(N = 224)
La Durée moyenne de Thérapie (les jours)303.8402.9315296.1344.4
Cessation de Thérapie2.38.213.515.922.7
Système nerveux d'Autonomic
Bouche Sèche00032.7
Système nerveux central
Vertige01.13.91.70.4
Mal de tête0035.54.5
Gastrointestinal
Diarrhée15.452.850.219.150.9
Tabourets desserrés6.619.112.939.4
Douleur abdominale6.62732.212.331.7
Dyspepsie1.194.71.71.8
Flatulence4.4910.75.15.8
Nausée1132.62716.528.1
Vomissement1.16.793.85.8
Général
Fièvre1.102.14.24.9
Fatigue02.23.92.13.1
Malaisie01.10.402.2
Musculoskeletal
Arthralgia0034.27.1
Psychiatrique
Anorexie1.102.12.13.1
Peau & Appendices
Pruritus3.303.93.47.6
Rougeurs3.23.48.19.411.1
Décoloration de peau0002.12.2
Sentiments spéciaux
Tinnitus4.43.40.91.30.9
Audition Diminuée2.21.10.90.40
Uveitis000.41.31.8
Perversion de goût001.32.51.3
*Inclut ces événements considérés peut-être ou probablement rattaché au médicament d'étude
**> Les taux d'événement défavorables de 2 % pour n'importe quel groupe (sauf uveitis).

Les effets secondaires rattachés à l'étendue gastrointestinal ont été vus plus fréquemment dans les patients recevant azithromycin que dans ceux qui reçoivent le placebo ou rifabutin. Dans l'Étude 174, 86 % d'épisodes diarrheal étaient légers pour se modérer dans la nature avec la cessation de thérapie se produisant pour cette raison dans seulement 9/233 (3.8 %) de patients.

Changements dans les Valeurs de Laboratoire

Dans ces patients immunocompromised avec avancé VIH l'infection, il était nécessaire d'évaluer des anomalies de laboratoire se développant sur l'étude avec les critères supplémentaires si les valeurs de ligne de base étaient à l'extérieur de la gamme normale pertinente.
Prophylaxie Contre Values* de Laboratoire Anormal MAC Disséminé
PlaceboAzithromycin 1200 mgs chaque semaineRifabutin 300 mgs tous les joursAzithromycin & Rifabutin
Hémoglobine<8 g/dl1/51 2 %4/170 2 %4/114 4 %8/107 8 %
Comte de plaquette<50 x 103/mm31/71 1 %4/260 2 %2/182 1 %6/181 3 %
Comte de WBC<1 x 103/mm30/8 0 %2/70 3 %2/47 4 %0/43 0 %
Neutrophils<500/mm30/26 0 %4/106 4 %3/82 4 %2/78 3 %
SGOT> 5 CUBITUS x1/41 2 %8/158 5 %3/121 3 %6/114 5 %
SGPT> 5 x ULN0/49 0 %8/166 5 %3/130 2 %5/117 4 %
Alk Phos> 5 x ULN1/80 1 %4/247 2 %2/172 1 %3/164 2 %
a = Limite supérieure de Normaux
*exclut des sujets à l'extérieur de la gamme normale pertinente à la ligne de base

Traitement de MAC Disease Disséminé

Un essai clinique aveugle randomisé, double (l'Étude 189) a été exécuté dans les patients avec MAC disséminé. Dans ce procès, 246 patients VIH infectés avec MAC disséminé ont reçu 250 mgs azithromycin qd (N=65), azithromycin 600 mgs qd (N=91) ou 500 mgs clarithromycin mettent une enchère (N=90), chacun administré avec 15 mgs/kg ethambutol qd, depuis 24 semaines. Les patients étaient cultivés et cliniquement évalués toutes les 3 semaines toute la semaine 12 et mensuellement par la suite toute la semaine 24. Après la semaine 24, les patients ont été échangés à n'importe quelle thérapie d'étiquette ouverte à la discrétion de l'investigateur et ont suivi tous les 3 mois par le dernier confirment la visite du procès. Les patients ont été suivis de la visite de ligne de base pour une période de jusqu'à 3.7 ans (la médiane : 9 mois). MAC isole récupéré pendant le traitement d'étude ou le post-traitement ont été obtenus dans la mesure du possible.
Le point final primaire était la stérilisation par la semaine 24. La stérilisation était basée sur les données du laboratoire central et a été définie comme deux cultures de sang négatives observées consécutives pour MAC, indépendant de données de culture manquantes entre les deux observations négatives. Les analyses ont été exécutées sur tous les patients randomisés qui avaient une culture de ligne de base positive pour MAC.

Le bras azithromycin de 250 mgs a été arrêté après qu'une analyse provisoire à 12 semaines a montré une autorisation de façon significative inférieure de bacteremia comparé à l'offre clarithromycin de 500 mgs.
Les résultats d'efficacité pour 600 mgs azithromycin qd et les régimes de traitement d'offre clarithromycin de 500 mgs sont décrits dans la table suivante :
La réponse à la thérapie de patients prenant ethambutol et 600 mgs azithromycin qd ou offre clarithromycin de 500 mgs
Azithromycin 600 mgs qdOffre de 500 mgs de Clarithromycin**95.1 Le % CI sur la différence
Les patients avec la culture positive à la ligne de base6857
Semaine 24
Deux sang négatif consécutif cultures* 31/68 (46 %)32/57 (56 %)[-28, 7]
Mortalité16/68 (24 %)15/57 (26 %)[-18, 13]
*Point final primaire
**[L'intervalle de confiance de 95 %] sur la différence dans les taux (azithromycin-clarithromycin)

Le point final primaire, le taux de stérilisation de cultures de sang (deux cultures négatives consécutives) à 24 semaines, était inférieur à 600 mgs azithromycin qd le groupe que dans le groupe d'offre clarithromycin de 500 mgs.

Stérilisation par le Comte de Colonie de Ligne de base
Dans les deux groupes de traitement, les taux de stérilisation à la semaine 24 diminué comme la gamme de MAC cfu/mL augmenté.
Azithromycin 600 mgs (N = 68)L'offre de 500 mgs de Clarithromycin (N = 57)
Les groupes En couches par les Comtes de Colonie MAC à la Ligne de baseNon. (Le %) les Sujets dans le Groupe En couches Stérile à la Semaine 24Non. (Le %) les Sujets dans le Groupe En couches Stérile à la Semaine 24
≤ 10 cfu/mL10/15 (66.7 %)12/17 (70.6 %)
11-100 cfu/mL13/28 (46.4 %)13/19 (68.4 %)
101-1,000 cfu/mL7/19 (36.8 %)5/13 (38.5 %)
1,001-10,000 cfu/mL1/5 (20.0 %)1/5 (20 %)
> 10 000 cfu/mL0/1 (0.0 %)1/3 (33.3 %)

Le Dessin de susceptibilité de MAC Isole

L'essai de susceptibilité a été exécuté sur MAC isole récupéré à la ligne de base, au moment de la percée sur la thérapie ou pendant la suite de post-thérapie. Le T100 radiometric la méthode de bouillon a été employé pour déterminer azithromycin et clarithromycin MIC les valeurs. Azithromycin MIC les valeurs a varié de <4 à> 256 mcg/mL et clarithromycin MICs ont varié de <1 à> 32 mcg/mL. Les résultats de susceptibilité MAC individuels ont démontré qu'azithromycin MIC les valeurs pourrait être 4 à 32 pli plus haut que clarithromycin MIC les valeurs.

Pendant le traitement d'étude et le post-traitement confirment depuis jusqu'à 3.7 ans (la médiane : 9 mois) dans l'étude 189, un total de 6/68 (9 %) et de 6/57 (11 %) des patients a randomisé à 600 mgs azithromycin tous les jours et l'offre clarithromycin de 500 mgs, respectivement, s'est développée la culture de sang MAC isole qui avait une forte augmentation dans les valeurs de MIC. Tous douze MAC isolent avait les ≥256 mcg/mL de MIC azithromycin et le MIC'S clarithromycin> 32 mcg/mL. Ceux-ci haut les valeurs de MIC suggèrent le développement de résistance de médicament. Cependant, à ce temps, les points d'arrêt spécifiques pour séparer MAC susceptible et résistant isolent n'ont été établis pour ni l'un ni l'autre macrolide.

TOXICOLOGIE D'ANIMAL

Phospholipidosis (phospholipid intracellulaire se liant) a été observé dans quelques tissus de souris, rats et chiens donnés des doses multiples d'azithromycin. Il a été démontré dans de nombreux systèmes d'organe (par ex, l'oeil, la racine dorsale ganglia, le foie, la vésicule biliaire, le rein, la rate et le pancréas) dans les chiens a administré des doses qui, basé sur pharmacokinetics, sont aussi basses que 2 fois plus grand que la dose humaine adulte recommandée et dans les rats aux doses comparables avec la dose humaine adulte recommandée. Cet effet a été réversible après le cessation de traitement azithromycin. La signification de ces conclusions pour les humains est inconnue.

RÉFÉRENCES :
  1. Comité national pour les Normes de Laboratoire Cliniques. Les méthodes pour la Dilution les Épreuves de Susceptibilité Antimicrobiennes pour les Bactéries qui Cultivent l'Aerobically-troisième Édition. Le Document M7-A3 de NCCLS Standard approuvé, Vol. 13, N° 25, NCCLS, Villanova, Pennsylvanie, le décembre de 1993.
  2. Comité national pour les Normes de Laboratoire Cliniques. Les Normes de performance pour les Épreuves de Susceptibilité de Disques Antimicrobiennes la cinquième Édition. Le Document M2-A5 de NCCLS Standard approuvé, Vol. 13, N° 24, NCCLS, Villanova, Pennsylvanie, le décembre de 1993.
  3. LES ONDES MOYENNES de Dunne, Foulds G, Retsema JA. Les raisons pour l'utilisation d'azithromycin comme Mycobacterium avium chemoprophylaxis. Médecine J américaine 1997; 102 (5C) :37-49.
  4. Meier A, Kirshner P, Springer B, et autres L'identification de mutations au cours des 23 rRNA le gène de Mycobacterium clarithromycin-résistant intracellulare. Agents d'Antimicrob Chemother. 1994; 38:381-384.
  5. La méthodologie par BANDE CB Inderlied, et autres La détermination de Susceptibilité In Vitro de Mycobacterium avium le Complexe Isole aux Agents Antimicrobiens par les Méthodes Différentes. Agents d'Antimicrob Chemother 1987; 31:1697-1702.

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Tour 131010

étiquette à conteneurs

AZITHROMYCIN 
azithromycin  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)55648-962
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
AZITHROMYCIN ANHYDRE (AZITHROMYCIN) AZITHROMYCIN600 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
AMIDON, MAÏS 
SODIUM DE CROSCARMELLOSE 
MAGNÉSIUM TRISILICATE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
DIOXYDE DE SILICIUM DE COLLOIDAL 
CELLULOSE DE HYDROXYPROPYL 
SODIUM SULFATE DE LAURYL 
HYPROMELLOSES 
DIOXYDE DE TITANE 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 
Caractéristiques de produit
Couleurblanc (blanc enduit du film) Score aucun score
FormeOVALE (ovale a formé biconvex) Grandeur17 millimètres
GoûtCode d'empreinte W962
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
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Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
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