XGEVA

XGEVA -  injection de denosumab  
AMGEN

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser XGEVA ™ en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour XGEVA.

Xgeva (denosumab)
l'injection, pour l'utilisation sous-cutanée
Approbation américaine initiale : 2010


INDICATIONS ET USAGE

Xgeva est un GRADE ligand (RANKL) l'inhibiteur indiqué pour :

  • La prévention d'événements squelettiques et liés dans les patients avec les métastases d'os des tumeurs fermes (1.1)

Restriction importante d'utilisation : Xgeva n'est pas indiqué pour la prévention d'événements squelettiques et liés dans les patients avec myeloma multiple (1.2)


DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Administrez 120 mgs toutes les 4 semaines comme une injection sous-cutanée dans le bras supérieur, la cuisse supérieure, ou l'abdomen (2.1)
  • Administrez du calcium et la vitamine D comme nécessaire pour traiter ou prévenir hypocalcemia (2.1)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  • Le millilitre de 120 mgs/1.7 (70 mgs/millilitres) la fiole de l'utilisation simple (3)

CONTRE-INDICATIONS

  • Personne (4)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Hypocalcemia : hypocalcemia sévère peut se produire dans les patients recevant Xgeva. Corrigez hypocalcemia avant de lancer Xgeva. Les niveaux de calcium de moniteur et complètent suffisamment tous les patients du calcium et de la vitamine D (5.1)
  • Osteonecrosis de la mâchoire peut se produire dans les patients recevant Xgeva. Exécutez un examen oral avant de commencer Xgeva. Moniteur pour les symptômes. Évitez des procédures dentaires envahissantes pendant le traitement avec Xgeva (5.2)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

  • Les réactions défavorables les plus communes dans les patients recevant Xgeva (l'incidence par patient plus grande qu'ou égal à 25 %) étaient fatigue/asthenia, hypophosphatemia et nausée (6.1)

Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Amgen Inc à 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) ou à FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.


UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Grossesse : Basé sur les données d'animal, peut provoquer le mal foetal. Programme de Surveillance de grossesse disponible (8.1)
  • Mères infirmières : Peut diminuer le développement de glande mammaire et la lactation. Arrêtez le médicament ou les soins infirmiers (8.3)
  • Patients de pédiatrie : la Sécurité et l'efficacité non établie (8.4)
  • Affaiblissement rénal : les Patients avec l'autorisation creatinine moins de 30 millilitres/minutes ou la dialyse de réception sont menacés pour hypocalcemia. Suffisamment le complément avec le calcium et la vitamine D (8.6)


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Révisé : 11/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Métastase d'os des Tumeurs Fermes

1.2 Restriction importante d'Utilisation

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dosage recommandé

2.2 Préparation et administration

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Hypocalcemia

5.2 Osteonecrosis de la Mâchoire (ONJ)

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Immunogenicity

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse : Catégorie C

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Affaiblissement rénal

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie

14 ESSAIS CLINIQUES

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET - LE COMITÉ D'ÉTALAGE DE PRINICPAL - LA FIOLE, 120 MGS


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Métastase d'os des Tumeurs Fermes

Xgeva est indiqué pour la prévention d'événements squelettiques et liés dans les patients avec les métastases d'os des tumeurs fermes.

1.2 Restriction importante d'Utilisation

Xgeva n'est pas indiqué pour la prévention d'événements squelettiques et liés dans les patients avec myeloma multiple [voir des Essais cliniques (14)].

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dosage recommandé

La dose recommandée de Xgeva est 120 mgs administrés comme une injection sous-cutanée toutes les 4 semaine s dans le bras supérieur, la cuisse supérieure, ou l'abdomen.

Administrez du calcium et la vitamine D puisque nécessaire pour traiter ou prévenir hypocalcemia [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].

2.2 Préparation et administration

Inspectez visuellement Xgeva pour l'affaire de particulate et la décoloration avant l'administration. Xgeva est un clair, incolore à la solution jaune pâle qui peut contenir des quantités de trace de translucides aux particules proteinaceous blanches. N'utilisez pas si la solution est décolorée ou nuageuse ou si la solution contient beaucoup de particules ou affaire de particulate étrangère.

Avant l'administration, Xgeva peut être enlevé du réfrigérateur et apporté à la température de pièce (jusqu'à 25°C/77°F) par la réputation dans le récipient original. Cela prend généralement 15 à 30 minutes. Ne chauffez pas Xgeva d'autre façon [voir Comment Fourni/Stockage et Manipulant (16)].

Utilisez une aiguille de 27 jauges pour retirer et injecter les contenus entiers de la fiole. Ne réentrez pas dans la fiole. La fiole de défausse après l'utilisation simple ou l'entrée.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Millilitre de 120 mgs/1.7 (70 mgs/millilitres) fiole de l'utilisation simple.

4 CONTRE-INDICATIONS

Personne.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Hypocalcemia

Xgeva peut provoquer hypocalcemia sévère. Hypocalcemia préexistant correct avant le traitement de Xgeva. Les niveaux de calcium de moniteur et administrent du calcium, du magnésium et la vitamine D comme nécessaire. Les niveaux de moniteur plus fréquemment quand Xgeva est administré avec d'autres médicaments qui peuvent baisser aussi des niveaux de calcium. Avisez que les patients pour contacter un professionnel de soins médicaux pour les symptômes de hypocalcemia [voient des Réactions Défavorables (6.1) et des renseignements d'Assistance Patients (17)].

Basé sur les essais cliniques en utilisant une dose inférieure de denosumab, patients avec une autorisation creatinine moins de 30 millilitres/minutes ou la réception de la dialyse sont au plus grand risque de hypocalcemia sévère comparé aux patients avec la fonction rénale normale. Dans un procès de 55 patients, sans cancer et avec les degrés divers d'affaiblissement rénal, qui a reçu une dose simple de 60 mgs denosumab, 8 de 17 patients avec une autorisation creatinine moins de 30 millilitres/minutes ou la dialyse de réception ont connu des niveaux de calcium de sérum corrigés moins de 8.0 mg/dL en comparaison de 0 de 12 patients avec la fonction rénale normale. Le risque de hypocalcemia au programme de dosage recommandé de 120 mgs toutes les 4 semaines n'a pas été évalué dans les patients avec une autorisation creatinine une dialyse de réception ou moins de 30 millilitres/minutes.

5.2 Osteonecrosis de la Mâchoire (ONJ)

Osteonecrosis de la mâchoire (ONJ) peut se produire dans les patients recevant Xgeva, en manifestant comme la douleur de mâchoire, osteomyelitis, osteitis, l'érosion d'os, la dent ou l'infection periodontal, le mal de dents, gingival l'ulcération, ou l'érosion gingival. La douleur persistante ou la guérison lente de la bouche ou de la mâchoire après la chirurgie dentaire peuvent être aussi des manifestations d'ONJ. Dans les essais cliniques, 2.2 % de patients recevant Xgeva ont développé ONJ; de ces patients, 79 % avaient une histoire d'extraction de dent, pauvre hygiène orale, ou l'utilisation d'un appareil dentaire [voit des Réactions Défavorables (6.1)].

Exécutez un examen oral et appropriez-vous la dentisterie préventive avant l'initiation de Xgeva et périodiquement pendant la thérapie de Xgeva. Conseillez des patients concernant les pratiques d'hygiène orales. Évitez des procédures dentaires envahissantes pendant le traitement avec Xgeva.

Les patients qui sont soupçonnés du fait d'avoir ou qui développent ONJ pendant que sur Xgeva devrait recevoir le soin par un dentiste ou un chirurgien oral. Dans ces patients, la chirurgie dentaire étendue pour traiter ONJ peut exacerber la condition.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables suivantes sont discutées ci-dessous et aussi ailleurs dans le fait d'étiqueter :

  • Hypocalcemia [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)]
  • Osteonecrosis de la Mâchoire [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)]

Les réactions défavorables les plus communes dans les patients recevant Xgeva (l'incidence par patient plus grande qu'ou égal à 25 %) étaient fatigue/asthenia, hypophosphatemia et nausée (voir la Table 1).

La réaction défavorable sérieuse la plus commune dans les patients recevant Xgeva était la dyspnée.

Les réactions défavorables les plus communes ayant pour résultat la cessation de Xgeva étaient osteonecrosis et hypocalcemia.

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

La sécurité de Xgeva a été évaluée dans trois procès randomisés, doubles aveugles, doubles factices [voient des Essais cliniques (14)] dans lequel un total de 2841 patients avec la métastase d'os du cancer de prostate, le cancer du sein, ou d'autres tumeurs fermes, ou les lésions osseuses lytic de myeloma multiple a reçu au moins une dose de Xgeva. Dans les Procès 1, 2 et 3, les patients ont été randomisés pour recevoir 120 mgs de Xgeva toutes les 4 semaines comme une injection sous-cutanée ou 4 mgs (la dose réglée pour la fonction rénale réduite) de l'acide zoledronic toutes les 4 semaine s par intraveineux (IV) l'injection. Les critères d'entrée ont inclus du calcium de sérum (corrigé) de 8 à 11.5 mg/dL (2 à 2.9 mmol/L) et l'autorisation creatinine 30 millilitres/minutes ou plus grand. Les patients qui avaient reçu IV bisphosphonates ont été exclus, comme étaient des patients avec l'histoire préalable d'ONJ ou osteomyelitis de la mâchoire, un dentaire actif ou une condition de mâchoire exigeant la chirurgie orale, a non-guéri la chirurgie dentaire/orale, ou n'importe quelle procédure dentaire envahissante planifiée. Pendant l'étude, les chimies de sérum en incluant du calcium et du phosphore ont été contrôlées toutes les 4 semaines. L'addition d'un supplément de la vitamine D et de calcium a été recommandée, mais n'exigée.

La durée moyenne d'exposition à Xgeva était 12 mois (la gamme : 0.1 – 41) et la durée moyenne était étude 13 mois (la gamme : 0.1 – 41). Des patients qui ont reçu Xgeva, 46 % étaient la femelle. Quatre-vingt-cinq pour cent étaient l'Hispano-Américain/Latino Blanc, de 5 %, l'asiatique de 6 % et le Noir de 3 %. L'âge moyen était 63 ans (la gamme : 18 – 93). Soixante-quinze pour cent de patients qui ont reçu Xgeva a reçu la chimiothérapie d'élément.

La table 1. L'Incidence par patient de Réactions Défavorables Selected* de N'importe quelle Sévérité (Les procès 1, 2 et 3)
*
Les réactions défavorables ont annoncé dans au moins 10 % de patients recevant Xgeva dans les Procès 1, 2 et 3 et rencontrant un des critères suivants :
- L'incidence d'au moins de 1 % plus grande dans les patients Xgeva-traités, ou
- La différence entre les groupes (n'importe quelle direction) de l'incidence de moins de 1 % et de plus de 5 % plus grande dans les patients a traité avec l'acide zoledronic comparé au placebo (les renseignements Prescrivants américains pour l'acide zoledronic)
Tiré par le laboratoire et au-dessous du laboratoire central baissent la limite de normaux [8.3 – 8.5 mg/dL (2.075 – 2.125 mmol/L) pour le calcium et 2.2 – 2.8 mg/dL (0.71 – 0.9 mmol/L) pour le phosphore]

Système de corps

Xgeva
n = 2841
%

Acide de Zoledronic
n = 2836

%
GASTROINTESTINAL
Nausée31 32
Diarrhée20 19
GÉNÉRAL
Fatigue/Asthenia 45 46
ENQUÊTES
Hypocalcemia 189
Hypophosphatemia 3220
NEUROLOGIQUE
Mal de tête13 14
RESPIRATOIRE
Dyspnée2118
Toux15 15

Anomalies de Minéral/Électrolyte Sévères

  • Hypocalcemia sévère (le calcium de sérum corrigé moins de 7 mg/dL ou moins de 1.75 mmol/L) s'est produit dans 3.1 % de patients a traité avec Xgeva et 1.3 % de patients ont traité avec l'acide zoledronic. Des patients qui ont connu hypocalcemia sévère, 33 % ont connu 2 ou plus épisodes de hypocalcemia sévère et 16 % ont connu 3 ou plus épisodes [voir des Avertissements et des Précautions (5.1) et une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6)].
  • Hypophosphatemia sévère (le phosphore de sérum moins de 2 mg/dL ou moins de 0.6 mmol/L) s'est produit dans 15.4 % de patients a traité avec Xgeva et 7.4 % de patients ont traité avec l'acide zoledronic.

Osteonecrosis de la Mâchoire

Dans les phases de traitement primaires de Procès 1, 2 et 3, ONJ a été confirmé dans 1.8 % de patients dans le groupe de Xgeva et 1.3 % de patients dans le groupe acide zoledronic [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)]. Quand les événements se produisant pendant une phase de traitement prolongée d'environ 4 mois dans chaque procès sont inclus, l'incidence d'ONJ ratifié était 2.2 % dans les patients qui ont reçu Xgeva. Le temps moyen à ONJ était 14 mois (la gamme : 4 – 25).

6.2 Immunogenicity

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il y a le potentiel pour immunogenicity. En utilisant un electrochemiluminescent construisant un pont immunoassay, moins de 1 % (7/2758) des patients avec les métastases osseuses a traité avec les doses denosumab variant de 30-180 mgs toutes les 4 semaines ou toutes les 12 semaines depuis jusqu'à 3 ans a évalué positif pour attacher des anticorps. Aucun patient avec les anticorps se liant positifs n'a évalué positif pour neutraliser des anticorps comme évalué l'utilisation d'un essai biologique in vitro basé sur la cellule chemiluminescent. Il n'y avait aucune évidence de profil de pharmacokinetic changé, profil de toxicité, ou réponse clinique associée au développement d'anticorps se liant.

L'incidence de formation d'anticorps dépend hautement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. Supplémentairement, l'incidence observée d'un anticorps positif (en incluant le fait de neutraliser l'anticorps) le résultat d'essai peut être sous l'influence de plusieurs facteurs, en incluant la méthodologie d'essai, la manipulation de promotion, le chronométrage de collection de promotion, médications d'élément et maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison d'anticorps à denosumab avec l'incidence d'anticorps à d'autres produits peut induire en erreur.

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

Aucun procès d'action réciproque de médicament du médicament formel n'a été conduit avec Xgeva.

Dans les essais cliniques dans les patients avec le cancer du sein metastatic à l'os, Xgeva a été administré dans la combinaison avec le traitement d'anticancer standard. Le sérum denosumab les concentrations à 1 et 3 mois et à réductions du marqueur de chiffre d'affaires d'os uNTx/Cr (le N-terminus urinaire telopeptide corrigé pour creatinine) à 3 mois était semblable dans les patients avec et sans thérapie bisphosphonate intraveineuse préalable.

Il n'y avait aucune évidence que les traitements d'anticancer différents ont affecté l'exposition systémique denosumab et l'effet pharmacodynamic. Le sérum denosumab les concentrations à 1 et 3 mois n'a pas été changé par la chimiothérapie d'élément et/ou la thérapie d'hormone. La réduction moyenne d'uNTx/Cr de la ligne de base au mois 3 était semblable entre les patients recevant la chimiothérapie d'élément et/ou la thérapie d'hormone [voir la Pharmacologie Clinique (12.2)].

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse : Catégorie C

Il n'y a aucun procès adéquat et bien contrôlé de Xgeva dans les femmes enceintes. Utilisez Xgeva pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus. Encouragez des femmes qui deviennent enceintes pendant le traitement de Xgeva pour s'inscrire au Programme de Surveillance de Grossesse d'Amgen. Les patients ou leurs médecins devraient appeler 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) pour s'inscrire.

Dans une étude du développement embryofetal, cynomolgus les singes a reçu denosumab sous-cutané chaque semaine pendant organogenesis aux doses jusqu'à de 6.5 plis plus haut que la dose humaine recommandée de 120 mgs toutes les 4 semaine s, basé sur le poids de corps (le mg/kg). Aucune évidence de toxicité maternelle ou de mal foetal n'a été observée. Cependant, cette étude a évalué seulement la toxicité foetale pendant le premier trimestre et les noeuds de lymphe foetaux n'ont pas été examinés. Les effets du développement défavorables potentiels provenant des expositions pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres n'ont pas été évalués dans les animaux [voir la Toxicologie Nonclinique (13.2)].

Dans les souris obtenues par manipulation génétique dans lesquelles le gène pour le GRADE ligand (RANKL) a été effacé (une “souris de knock-out”), l'absence de RANKL a provoqué le noeud de lymphe foetal agenesis et mené à l'affaiblissement post-natal de croissance d'os et de dentition. Les souris de knock-out RANKL enceintes ont montré aussi que la maturation changée de la glande mammaire maternelle, en menant à la lactation diminuée postpartum [voit l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3)].

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si Xgeva est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de Xgeva, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

L'exposition maternelle à Xgeva pendant la grossesse peut diminuer le développement de glande mammaire et la lactation basée sur les études d'animal dans les souris enceintes manquant du RANK/RANKL le sentier faisant des signes qui ont montré que la maturation changée de la glande mammaire maternelle, en menant à la lactation diminuée postpartum [voit la Toxicologie Nonclinique (13.2)].

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de Xgeva dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies. Le traitement avec Xgeva peut diminuer la croissance d'os chez les enfants avec les plaques de croissance ouvertes et peut inhiber l'éruption de dentition.

Dans les rats néo-natals, l'inhibition de RANKL avec une construction d'osteoprotegerin attaché à Fc (OPG-Fc) aux doses moins qu'ou égal à 10 mgs/kg a été associée à l'inhibition de croissance d'os et à l'éruption de dent. Les singes adolescents dosés avec denosumab à 5 et 25 fois (10 et la dose de 50 mgs/kg) plus haut que la dose humaine recommandée de 120 mgs sous-cutanément toutes les 4 semaines (basé sur le mg/kg de poids de corps) avaient des plaques de croissance anormales [voir la Toxicologie Nonclinique (13.2)].

8.5 Utilisation gériatrique

Des patients qui ont reçu Xgeva dans les Procès 1, 2 et 3, 1260 (44 %) étaient 65 ans d'âge ou plus vieux. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces patients et patients plus jeunes.

8.6 Affaiblissement rénal

Dans un procès de 55 patients sans cancer et avec les degrés divers de fonction rénale qui a reçu une dose simple de 60 mgs denosumab, patients avec une autorisation creatinine de moins de 30 millilitres/minutes ou une dialyse de réception étaient au plus grand risque de hypocalcemia sévère avec denosumab comparé aux patients avec la fonction rénale normale. Le risque de hypocalcemia au programme de dosage recommandé de 120 mgs toutes les 4 semaines n'a pas été évalué dans les patients avec une autorisation creatinine de moins de 30 millilitres/minutes ou la dialyse de réception [voir des Avertissements et des Précautions (5.1), des Réactions Défavorables (6.1) et une Pharmacologie Clinique (12.3)].

10 SURDOSAGE

Il n'y a aucune expérience avec le surdosage de Xgeva.

11 DESCRIPTION

Xgeva (denosumab) est un humain IgG2 monoclonal l'anticorps qui se lie à RANKL humain. Denosumab a un poids moléculaire approximatif de 147 kDa et est produit dans obtenu par manipulation génétique mammifère (l'ovaire de hamster chinois) les cellules.

Xgeva est un stérile, sans agent de conservation, clair, incolore à la solution jaune pâle.

Chaque fiole de l'utilisation simple de Xgeva contient 120 mgs denosumab, 4.6 % sorbitol, l'acétate de 18 millimètres, l'Eau pour l'Injection (USP) et l'hydroxyde de sodium à un pH de 5.2.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Xgeva se lie à RANKL, un transmembrane ou protéine soluble essentielle pour la formation, la fonction et la survie d'osteoclasts, les cellules responsables de la résorption d'os. Xgeva empêche RANKL d'activer son récepteur, GRADE, sur la surface d'osteoclasts et de leurs précurseurs. L'activité osteoclast augmentée, stimulée par RANKL, est un médiateur de pathologie d'os dans les tumeurs fermes avec les métastases osseuses.

12.2 Pharmacodynamics

Dans les patients avec le cancer du sein et les métastases d'os, la réduction moyenne d'uNTx/Cr était 82 % pendant 1 semaine suite à l'initiation de Xgeva 120 mgs administrés sous-cutanément. Dans les Procès 1, 2 et 3, la réduction moyenne d'uNTx/Cr de la ligne de base au mois 3 était environ 80 % en 2075 les patients Xgeva-traités.

12.3 Pharmacokinetics

Suite à l'administration sous-cutanée, bioavailability était 62 %. Denosumab a affiché pharmacokinetics non linéaire aux doses au-dessous de 60 mgs, mais augmentations environ proportionnelles de la dose dans l'exposition à de plus hautes doses. Avec les doses sous-cutanées multiples de 120 mgs toutes les 4 semaines dans les patients avec le cancer metastatic à l'os, jusqu'à l'accumulation de 2.8 plis dans le sérum denosumab les concentrations a été observé et l'état ferme a été accompli par 6 mois. À l'état ferme, l'± concentration de dépression de sérum SD moyenne était 20.5 ± 13.5 mcg/mL à la dose de Xgeva recommandée et la demi-vie d'élimination moyenne était 28 jours.

Une population pharmacokinetic l'analyse a été exécutée pour évaluer les effets de caractéristiques démographiques. L'autorisation de Denosumab et le volume de distribution étaient proportionnels au poids de corps. L'exposition permanente suite à l'administration sous-cutanée répétée de 120 mgs toutes les 4 semaines aux sujets de 45 kg et de 120 kg était, respectivement, de 48 % plus haut et de 46 % plus bas que l'exposition du sujet typique de 66 kg.

Populations spécifiques

Les pharmacokinetics de denosumab n'ont pas été affectés par l'âge, le sexe et la course. Les pharmacokinetics de denosumab dans les patients de pédiatrie n'ont pas été évalués.

Affaiblissement hépatique : Aucun essai clinique n'a été conduit pour évaluer l'effet d'affaiblissement hépatique sur le pharmacokinetics de denosumab.

Affaiblissement rénal : Dans un procès de 55 sujets avec les degrés divers de fonction rénale, en incluant des sujets sur la dialyse, le niveau d'affaiblissement rénal n'avait aucun effet sur le pharmacokinetics et pharmacodynamics de denosumab [voient l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6)].

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Carcinogenicity

Le potentiel cancérigène de denosumab n'a pas été évalué dans les études d'animal à long terme.

Mutagenicity

Le potentiel genotoxic de denosumab n'a pas été évalué.

Affaiblissement de Fertilité

Denosumab n'avait aucun effet sur la fertilité femelle ou les organes reproducteurs mâles dans les singes lors des expositions qui étaient 6.5- à de 25 plis plus haut que la dose humaine observée de 120 mgs sous-cutanément administrés une fois toutes les 4 semaines (basées sur le mg/kg de poids de corps).

13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie

Denosumab est un inhibiteur de résorption d'os osteoclastic via l'inhibition de RANKL. Les primates nonhumains adolescents ont traité avec les doses mensuelles de denosumab plus grand que 5 fois la dose humaine recommandée de 120 mgs avait des plaques de croissance anormales. Puisque l'activité biologique de denosumab dans les animaux est spécifique aux primates nonhumains, l'évaluation d'obtenus par manipulation génétique (le knock-out) les souris ou l'utilisation d'autres inhibiteurs biologiques du sentier RANK/RANKL, OPG-Fc et GRADE-FC, ont fourni des renseignements de sécurité supplémentaires sur l'inhibition du sentier RANK/RANKL dans les modèles de rongeur. Une étude dans les rats 2-week-old donnés l'inhibiteur RANKL OPG-Fc a montré la croissance d'os réduite, les plaques de croissance changées et a diminué l'éruption de dent. Ces changements étaient réversibles partiellement dans ce modèle quand le dosage avec les inhibiteurs RANKL a été arrêté. Les souris de knock-out RANK/RANKL néo-natales ont exposé aussi la croissance d'os réduite et le manque d'éruption de dent. Les souris de knock-out de RANK/RANKL ont exposé aussi l'absence de formation de noeud de lymphe, aussi bien qu'une absence de lactation en raison de l'inhibition de maturation de glande mammaire (le développement de glande lobulo-alvéolaire pendant la grossesse) [voit l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3, 8.4)].

14 ESSAIS CLINIQUES

La sécurité et l'efficacité de Xgeva pour la prévention d'événements squelettiques et liés dans les patients avec les métastases d'os des tumeurs fermes ont été démontrées dans trois international, randomisé (1:1), double aveugle, activement contrôlé, les procès de noninfériorité comparant Xgeva avec l'acide zoledronic. Dans tous les trois procès, les patients ont été randomisés pour recevoir 120 mgs Xgeva sous-cutanément toutes les 4 semaines ou 4 mgs zoledronic l'acide intraveineusement (IV) toutes les 4 semaines (la dose réglée pour la fonction rénale réduite). Les patients avec l'autorisation creatinine moins de 30 millilitres/minutes  ont été exclus. Dans chaque procès, la mesure de résultat principale était la démonstration de noninfériorité de temps au premier événement squelettique et lié (SRE) en comparaison de l'acide zoledronic. Les mesures de résultat d'un grand secours étaient la supériorité de temps à premier SRE et la supériorité de temps à SRE premier et ultérieur; l'essai pour ces mesures de résultat s'est produit si la mesure de résultat principale était significative statistiquement. Un SRE a été défini comme n'importe laquelle de la chose suivante : la fracture de pathologic, la thérapie de radiation à l'os, la chirurgie à l'os, ou la compression de moelle épinière.

Le procès 1 a inscrit 2046 patients avec le cancer du sein avancé et la métastase d'os. Randomization était en couches par une histoire de SRE préalable (oui ou pas), le reçu de chimiothérapie au cours de 6 semaines avant randomization (oui ou pas), l'utilisation de bisphosphonate orale préalable (oui ou pas) et la région (le Japon ou d'autres pays). Quarante pour cent de patients avaient SRE précédent, 40 % la chimiothérapie reçue au cours de 6 semaines avant randomization, 5 % ont reçu bisphosphonates oral préalable et 7 % ont été inscrits du Japon. L'âge moyen était 57 ans, 80 % de patients étaient Blancs et 99 % de patients étaient des femmes. Le nombre moyen de doses administrées était 18 pour denosumab et 17 pour l'acide zoledronic.

Le procès 2 a inscrit 1776 adultes avec les tumeurs fermes autre que le sein et castrez - le cancer de prostate résistant avec la métastase d'os et myeloma multiple. Randomization était en couches par SRE précédent (oui ou pas), la thérapie d'anticancer systémique au temps de randomization (oui ou pas) et le type de tumeur (le non-petit cancer du poumon de cellule, myeloma, ou d'autre). Quatre-vingt-sept pour cent recevaient la thérapie d'anticancer systémique au moment de randomization, 52 % avaient SRE précédent, 64 % de patients étaient des hommes, 87 % étaient Blancs et l'âge moyen était 60 ans. Un total de 40 % de patients avait le non-petit cancer du poumon de cellule, 10 % avaient myeloma multiple, 9 % avaient le carcinome de cellule rénal et 6 % avaient le petit cancer du poumon de cellule. D'autre tumeur tape chacun a compris moins de 5 % de la population inscrite. Le nombre moyen de doses administrées était 7 tant pour denosumab que pour acide zoledronic.

Le procès 3 s'est inscrit 1901 hommes avec castrent - le cancer de prostate résistant et la métastase d'os. Randomization était en couches par SRE précédent, le niveau de PSA (moins de 10 ng/mL ou 10 ng/mL ou plus grand) et le reçu de chimiothérapie au cours de 6 semaines avant randomization (oui ou pas). Vingt-six pour cent de patients avaient SRE précédent, 15 % de patients avaient PSA moins de 10 ng/mL et 14 % la chimiothérapie reçue au cours de 6 semaines avant randomization. L'âge moyen était 71 ans et 86 % de patients étaient Blancs. Le nombre moyen de doses administrées était 13 pour denosumab et 11 pour l'acide zoledronic.

Xgeva a retardé le temps à premier SRE suite à randomization en comparaison de l'acide zoledronic dans les patients avec le sein ou castrez - le cancer de prostate résistant (CRPC) avec les métastases osseuses (la Table 2). Dans les patients avec la métastase d'os en raison d'autres tumeurs fermes ou de lésions lytic en raison de myeloma multiple, Xgeva était noninférieur à l'acide zoledronic dans le fait de retarder le temps à premier SRE suite à randomization.

La survie totale et la survie sans progression étaient semblables entre les bras dans tous les trois procès. La mortalité était plus haute avec Xgeva dans une analyse de sous-groupe de patients avec myeloma multiple (le rapport de hasard [CI de 95 %] de 2.26 [1.13, 4.50]; n = 180).

La table 2. Les Résultats d'efficacité pour Xgeva Comparé à l'acide Zoledronic
*
CRPC = castrent - le cancer de prostate résistant.
LE NOMBRE = non atteint.
L'essai de supériorité a joué seulement après denosumab démontré pour être noninférieur à l'acide zoledronic dans le procès.
§
Tous les événements squelettiques postrandomization; les nouveaux événements définis par l'occurrence ≥ 21 jours après l'événement précédent.
Les p-valeurs réglées sont présentées.

Procès 1

Cancer du sein de Metastatic

Procès 2

Metastatic les Tumeurs Fermes ou Myeloma Multiple

Procès 3

Metastatic CRPC*

XgevaAcide de ZoledronicXgevaAcide de ZoledronicXgevaAcide de Zoledronic
N10261020886890950951
D'abord Étude SRE
Le nombre de Patients qui avaient SREs (le %)315 (30.7)372 (36.5)278 (31.4)323 (36.3)341 (35.9)386 (40.6)
Composantes de Premier SRE
Radiation à l'Os82 (8.0)119 (11.7)119 (13.4)144 (16.2)177 (18.6)203 (21.3)
Fracture pathologique212 (20.7)238 (23.3)122 (13.8)139 (15.6)137 (14.4)143 (15.0)
Chirurgie à l'Os12 (1.2)8 (0.8)13 (1.5)19 (2.1)1 (0.1)4 (0.4)
Compression de Moelle épinière9 (0.9)7 (0.7)24 (2.7)21 (2.4)26 (2.7)36 (3.8)
Le Temps moyen à SRE (les mois)NOMBRE 26.420.516.320.717.1
Le Rapport de hasard (CI de 95 %) 0.82 (0.71, 0.95)0.84 (0.71, 0.98)0.82 (0.71, 0.95)
P-valeur de noninfériorité<0.001<0.001<0.001
P-valeur de supériorité 0.0100.0600.008
SRE premier et Ultérieur  §
Nombre/Patient Moyen0.460.600.440.490.520.61
Le Rapport de taux (CI de 95 %) 0.77 (0.66, 0.89)0.90 (0.77, 1.04)0.82 (0.71, 0.94)
 P-valeur de supériorité 0.0010.1450.009

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

Xgeva est fourni dans une fiole de l'utilisation simple.

Millilitre de 120 mgs/1.71 fiole par cartonNDC 55513-730-01

Conservez Xgeva dans un réfrigérateur à 2°C à 8°C (36°F à 46°F) dans le carton original. Ne pas geler. Une fois enlevé du réfrigérateur, Xgeva ne doit pas être exposé aux températures au-dessus de 25°C/77°F ou de lumière directe et doit être utilisé au cours de 14 jours. Débarrassez-vous de Xgeva sinon utilisé au cours des 14 jours. N'utilisez pas Xgeva après que la date d'expiration a imprimé sur l'étiquette.

Protégez Xgeva de la lumière directe et de la chaleur.

Évitez la secousse vigoureuse de Xgeva.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Conseillez aux patients de contacter un professionnel de soins médicaux pour n'importe laquelle de la chose suivante :

  • Les symptômes de hypocalcemia, en incluant paresthesias ou raideur de muscle, tic, spasmes, ou crampes [voient des Avertissements et des Précautions (5.1) et des Réactions Défavorables (6.1)]
  • Les symptômes d'ONJ, en incluant la douleur, l'engourdissement, en se gonflant d'ou le drainage de la mâchoire, la bouche, ou les dents [voient des Avertissements et des Précautions (5.2) et des Réactions Défavorables (6.1)]
  • La douleur persistante ou la guérison lente de la bouche ou de la mâchoire après la chirurgie dentaire [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)]
  • La grossesse ou têtant [voit l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1, 8.3)]


Conseillez des patients du besoin pour :

  • Hygiène orale convenable et soin dentaire de routine
  • Informer du fait leur dentiste qu'ils reçoivent Xgeva
  • Éviter des procédures dentaires envahissantes pendant le traitement avec Xgeva


Avisez des patients que denosumab est aussi commercialisé comme Prolia ™. Les patients devraient informer leur pourvoyeur de soins médicaux s'ils prennent Prolia.

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Xgeva ™ (denosumab)

Fabriqué par :
Amgen la Fabrication de Limité, une filiale d'Amgen Inc.
Un Tour de Centre d'Amgen
Un mille de Chênes, Californie 91320-1799

Ce produit, sa production, et/ou son utilisation peuvent être couverts par un ou plusieurs Brevets américains, en incluant No. Breveté américain 6 740 522; 7 411 050; 7 097 834; et 7 364 736, aussi bien que d'autre attente de brevets ou de brevets.

© 2010 Amgen Inc. Tous droits réservés.

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L'ÉTIQUETTE DE PAQUET - LE COMITÉ D'ÉTALAGE DE PRINICPAL - LA FIOLE, 120 MGS

1 Fiole d'Utilisation Simple × de 120 mgs

NDC 55513-730-01

AMGEN ®

XGEVATM

(denosumab)

Millilitre de 120 mgs/1.7

(70 mgs/millilitres)

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Pour l'Utilisation Sous-cutanée Seulement

Millilitre de 120 mgs/1.7

Fiole d'Utilisation simple. Débarrassez-vous de la Portion Neuve.

Solution stérile – Aucun Agent de conservation

Frigorifiez à 2 ° à 8°C (36 ° à 46°F).

Ne pas geler. Évitez la secousse excessive.

Protégez de la lumière directe.

Fabriqué par : Amgen Manufacturing Ltd.,

une filiale d'Amgen Inc.

Un mille de Chênes, Californie 91320-1799

1 graphique


XGEVA 
denosumab  injection
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)55513-730
Route d'administrationSOUS-CUTANÉProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
DENOSUMAB (DENOSUMAB) DENOSUMAB120 mgs à 1.7 millilitres
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SORBITOL78 mgs à 1.7 millilitres
ACÉTATE DE SODIUM1.8 mg à 1.7 millilitres
EAU 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
155513-730-011 FIOLE Dans 1 CARTONcontient une FIOLE, L'UTILISATION SIMPLE
11.7 millilitre Dans 1 FIOLE, L'UTILISATION SIMPLECe paquet est contenu dans le CARTON (55513-730-01)

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