AGRYLIN

AGRYLIN -  capsule d'hydrochlorure d'anagrelide  
Shire US Manufacturing Inc.

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AGRYLIN ®
(anagrelide l'hydrochlorure)
Capsules
Rx seulement

DESCRIPTION

Le nom : AGRYLIN ® (anagrelide l'hydrochlorure)

Forme de dosage : capsules de 0.5 mgs pour l'administration orale

Ingrédient actif : AGRYLIN ® les Capsules contiennent 0.5 mgs de base d'anagrelide (comme anagrelide l'hydrochlorure).

Ingrédients inactifs : le Lactose Anhydre NF, Crospovidone NF, le Monohydrate de Lactose NF, le Magnésium stearate NF, la cellulose Microcristalline NF, Povidone USP.

Classification pharmacologique : agent réduisant la plaquette.

Nom chimique : 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo quinazolin-2 [2,1-b] (3H) - un monohydrate monohydrochloride.

Formule moléculaire : C10H7Cl2N3O • HCl • H2O

Poids moléculaire : 310.55

Formule structurelle :

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Apparence : Poudre blanc cassé
Solubilité : Eau Très légèrement soluble
Dimethyl Sulfoxide Sparingly soluble
Dimethylformamide Sparingly soluble

Pharmacologie clinique

Le mécanisme par lequel anagrelide réduit le décompte de plaquette sanguine fait l'objet d'une enquête encore. Les études dans les patients soutiennent une hypothèse de réduction liée de la dose de la production de plaquette provenant d'une diminution dans l'hypermaturation megakaryocyte. Dans le sang retiré des volontaires normaux a traité avec anagrelide, une perturbation a été trouvée dans la phase postmitotic de développement megakaryocyte et d'une réduction de la grandeur megakaryocyte et de ploidy. Aux doses thérapeutiques, anagrelide ne produit pas de changements significatifs dans les comtes de cellule blancs ou les paramètres de coagulation et peut avoir un effet petit, mais cliniquement insignifiant sur les paramètres de cellule rouges. Anagrelide inhibe l'AMPÈRE cyclique phosphodiesterase III (PDEIII).  Les inhibiteurs de PDEIII peuvent inhiber aussi l'agrégation de plaquette. Cependant, l'inhibition significative d'agré gation de plaquette est observée seulement aux doses d'anagrelide plus haut que les exigés de réduire le décompte de plaquette.

Suite à l'administration orale de 14C-anagrelide dans les gens, plus de 70 % de radioactivité ont été récupérés dans l'urine. Basé sur les données limitées, il a l'air d'y avoir une tendance vers la linéarité de dose entre les doses de 0.5 mgs et de 2.0 mgs. Lors du jeûne et à une dose de 0.5 mgs d'anagrelide, la demi-vie de plasma est 1.3 heures. Les données de temps de concentration de plasma disponibles à l'état ferme dans les patients ont montré qu'anagrelide n'accumule pas dans le plasma après l'administration répétée.

Deux métabolites importants ont été identifiés (RL603 et anagrelide 3-hydroxy).

Il n'y avait aucune différence apparente entre les groupes patients (de pédiatrie contre les patients adultes) pour tmax et t1/2 pour anagrelide, anagrelide 3-hydroxy, ou RL603.

Les données de Pharmacokinetic obtenues des volontaires en bonne santé comparant le pharmacokinetics d'anagrelide dans le nourri et ont jeûné les états ont montré que l'administration d'une dose de 1 mg d'anagrelide avec la nourriture a diminué le Cmax de 14 %, mais a augmenté l'AUC de 20 %.

Pharmacokinetic (PK) les données de pédiatrie (la gamme d'âge 7-14 ans) et l'adulte (la gamme d'âge 16-86 ans) les patients avec thrombocythemia secondaire à un désordre myeloproliferative (MPD), indiquez que la dose - et le corps l'exposition normalisée du poids, Cmax et AUC τ, d'anagrelide était inférieure dans les patients de pédiatrie comparés aux patients adultes (Cmax 48 %, AUC τ 55 %).

Les données de Pharmacokinetic du jeûne les patients assez âgés avec ET (la gamme d'âge 65-75 ans) comparé aux patients adultes jeûnant (la gamme d'âge 22-50 ans) indiquent que le Cmax et AUC d'anagrelide étaient 36 % et de 61 % plus haut respectivement dans les patients assez âgés, mais que le Cmax et AUC du métabolite actif, anagrelide 3-hydroxy, étaient 42 % et de 37 % plus bas respectivement dans les patients assez âgés.

Une étude de pharmacokinetic à une dose simple de 1 mg anagrelide dans les sujets avec l'affaiblissement rénal sévère (creatinine l'autorisation <30ml/min) n'a montré aucun effet significatif sur le pharmacokinetics d'anagrelide.

Une étude de pharmacokinetic à une dose simple de 1 mg anagrelide dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré a montré une augmentation de 8 plis dans l'exposition totale (AUC) à anagrelide.

ÉTUDES CLINIQUES

Un total de 942 patients avec les désordres myeloproliferative en incluant 551 patients avec Thrombocythemia Essentiel (ET), 117 patients avec Polycythemia Vera (PV), 178 patients avec la Leucémie Myelogenous Chronique (CML) et 96 patients avec d'autres désordres myeloproliferative (OMPD), a été traité anagrelide dans trois essais cliniques. Les patients avec OMPD ont inclus 87 patients qui avaient Myeloid Metaplasia avec Myelofibrosis (MMM) et 9 patients qui avaient des désordres myeloproliferative inconnus.

Études cliniques

Les patients avec ET, PV, CML, ou MMM ont été diagnostiqués basés sur les critères suivants :

ET

• Le comte de plaquette ≥ 900 000 / μ L sur deux déterminations

• Megakaryocytic profond hyperplasia dans la moelle osseuse

• Absence de chromosome de Philadelphie

• Masse de cellule rouge normale

• Le fer de sérum normal et ferritin et les magasins en fer de moelle normaux

CML

• Granulocyte persistants comptent ≥ 50 000 / μ L sans évidence d'infection

• Basophil absolus comptent ≥ 100 / μ L

• L'évidence pour hyperplasia de la ligne granulocytic dans la moelle osseuse

• Le chromosome de Philadelphie est présent

• Le leucocyte phosphatase alcalin ≤ baisse la limite de la gamme normale de laboratoire

PV +

• A1 masse de cellule rouge Augmentée

• A2 saturation d'oxygène artérielle Normale

• A3 Splenomegaly

• La Plaquette de B1 compte ≥ 400 000 / μ L, en absence de manque en fer ou de saignement

• B2 Leukocytosis (≥ 12 000 / μ L, faute de l'infection)

• B3 leucocyte Élevé phosphatase alcalin

• B4 sérum Élevé B12

+ Le diagnostic positif si A1, A2 et présent d'A3; ou, si aucun splenomegaly, le diagnostic est positif si A1 et A2 sont présents avec des deux de B1, B2, ou B3.

MMM

• Myelofibrotic (hypocellular, fibrotic) la moelle osseuse

• Megakaryocytic proéminent metaplasia dans la moelle osseuse

• Splenomegaly

• Modéré à normo-chromic sévère normocytic l'anémie

• Le comte de cellule blanc peut être variable; (80,000-100,000 / μ L)

• Comte de plaquette augmenté

• Masse de cellule rouge variable; larme poikilocytes

• Normal au haut leucocyte phosphatase alcalin

• Absence de chromosome de Philadelphie

Les patients ont été inscrits aux essais cliniques si leur comte de plaquette était ≥ 900 000 / μ L dans deux occasions ou ≥ 650 000 / μ L dans deux occasions avec la documentation de symptômes associés à thrombocythemia. La durée moyenne de thérapie anagrelide pour ET, PV, CML et patients OMPD avait 65 ans, 67, 40 et 44 semaines, respectivement; 23 % de patients ont reçu le traitement depuis 2 ans. Les patients ont été traités anagrelide commençant aux doses de 0.5-2.0 mgs toutes les 6 heures. La dose a été augmentée si le comte de plaquette était toujours haut, mais à pas plus que 12 mgs chaque jour. L'efficacité a été définie comme la réduction de comte de plaquette à ou près des niveaux physiologiques (150,000-400,000 / μ L). Les critères pour définir des sujets comme "responders" étaient la réduction des plaquettes depuis au moins 4 semaines à 600,000 / μ L, ou d'au moins 50 % de la valeur de ligne de base. Les sujets traités depuis moins de 4 semaines n'ont pas été considérés evaluable. Les résultats sont représentés graphiquement ci-dessous :

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 *x 103 / μ L

+ Neuf cent quarante-deux sujets avec les désordres myeloproliferative ont été inscrits à trois études de recherche. De ceux-ci, 923 avait des comtes de plaquette sur la durée des études.

AGRYLIN ® était efficace dans les patients phlebotomized aussi bien que dans les patients a traité avec d'autres thérapies d'élément en incluant hydroxyurea, aspirine, interféron, phosphore radioactif et réactifs alkylating.

Indications et Usage

AGRYLIN ® les Capsules sont indiqués pour le traitement de patients avec thrombocythemia, secondaire aux désordres myeloproliferative, pour réduire le décompte de plaquette élevé et le risque de thrombose et améliorer des symptômes associés en incluant thrombo-hemorrhagic les événements (voir des ÉTUDES CLINIQUES, UN DOSAGE ET UNE ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

Anagrelide est contre-indiqué dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère. L'exposition à anagrelide est augmentée de 8 plis dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE). L'utilisation d'anagrelide dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été étudiée (voir aussi des AVERTISSEMENTS : Hépatique).

AVERTISSEMENTS

Cardiovasculaire

Anagrelide devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec connu ou a soupçonné la maladie du cœur et seulement si les avantages potentiels de thérapie emportent sur les risques potentiels. À cause des effets inotropic positifs et des effets secondaires d'anagrelide, un pré-traitement l'examen cardiovasculaire est recommandé avec la surveillance prudente pendant le traitement. Dans les humains, les doses thérapeutiques d'anagrelide peuvent provoquer des effets cardiovasculaires, en incluant vasodilation, tachycardia, des palpitations et un arrêt du coeur congestive.

Hépatique

L'exposition à anagrelide est augmentée de 8 plis dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE). L'utilisation d'anagrelide dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été étudiée. Les risques potentiels et les avantages de thérapie anagrelide dans un patient avec l'affaiblissement léger et modéré de fonction hépatique devraient être évalués avant que le traitement est commencé. Dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré, la réduction de dose est exigée et les patients devraient être soigneusement contrôlés pour les effets cardiovasculaires (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION pour les recommandations de dosage spécifiques).

Maladies de Poumon interstitielles

On a annoncé que les maladies de poumon interstitielles (en incluant alveolitis allergique, eosinophilic la pneumonie et pneumonitis interstitiel) sont associées à l'utilisation d'anagrelide dans le post-marketing des rapports. La plupart des cas présentés la dyspnée progressive avec les infiltrations de poumon. Le temps de commencement peut varier de 1 semaine à plusieurs années après avoir lancé anagrelide. Dans la plupart des cas, les symptômes se sont améliorés après la cessation d'anagrelide (Voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

PRÉCAUTIONS

Essais de laboratoire :

La thérapie d'Anagrelide exige la surveillance près clinique du patient. Pendant que le comte de plaquette est baissé (d'habitude pendant les deux premières semaines de traitement), les numérations globulaires (l'hémoglobine, les leucocytes) et la fonction rénale (le sérum creatinine, le PETIT PAIN) devrait être contrôlée. Les cas de hepatotoxicity cliniquement significatif (en incluant ALT symptomatique et élévations AST et élévations plus grandes que trois fois l'ULN) ont été annoncés dans le post-marketing de la surveillance. Le foie de mesure fonctionne des épreuves (ALT, AST) avant de lancer anagrelide le traitement et pendant la thérapie.

Dans 9 sujets recevant une dose simple de 5 mgs d'anagrelide, la tension effective est tombée une moyenne de millimètre 22/15 Hg, d'habitude accompagné par le vertige. Changements seulement minimaux dans la tension ont été observés suite à une dose de 2 mgs.

Le cessation d'AGRYLIN ® le Traitement :

En général, l'interruption de traitement anagrelide est suivie par une augmentation dans le comte de plaquette. Après l'arrêt soudain de thérapie anagrelide, l'augmentation dans le comte de plaquette peut être observée au cours de quatre jours.

Actions réciproques de médicament :

PK limité et/ou études de PD enquêtant sur les actions réciproques possibles entre anagrelide et d'autres médicaments ont été conduits. Dans les études d'action réciproque vivo dans les humains ont démontré que digoxin et warfarin n'affectent pas les propriétés PK d'anagrelide, anagrelide n'affecte non plus les propriétés PK de digoxin ou de warfarin.

Dans deux études d'action réciproque cliniques dans les sujets en bonne santé, co-administration de la dose simple anagrelide 1 mg et l'aspirine 900 mgs ou la dose répétée anagrelide 1 mg une fois tous les jours et l'aspirine 75 mgs ont montré tous les jours une fois plus grand ex vivo les effets d'agrégation d'antiplaquette que l'administration d'aspirine seule. Co-administered anagrelide 1 mg et les doses simples de 900 mgs d'aspirine n'avaient aucun effet de saigner le temps, prothrombin le temps (PT) ou ont activé le temps thromboplastin partiel (aPTT). 

Les risques potentiels et les avantages d'utilisation d'élément d'anagrelide avec l'aspirine devraient être évalués, particulièrement dans les patients avec un haut profil de risque pour l'hémorragie, avant que le traitement est commencé.

Les études d'action réciproque de médicament n'ont pas été conduites avec concomitantly utilisé des autres médications communes avec anagrelide dans les essais cliniques qui étaient acetaminophen, furosemide, fer, ranitidine, hydroxyurea et allopurinol.

Anagrelide est transformé par métabolisme au moins en partie par CYP1A2. On est connu que CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, en incluant fluvoxamine et de tels médicaments pourraient influencer théoriquement défavorablement l'autorisation d'anagrelide. Anagrelide démontre un peu d'activité inhibitrice limitée vers CYP1A2 qui peut présenter un potentiel théorique pour l'action réciproque avec d'autres médicaments co-administered partageant ce mécanisme d'autorisation par ex theophylline.

Anagrelide est un inhibiteur d'AMPÈRE cyclique PDE III. Les effets de médicaments avec les propriétés semblables telles qu'inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol peuvent être exacerbés par anagrelide.

Il y a un rapport de cas simple qui suggère que sucralfate peut interférer de l'absorption anagrelide.

La nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur le bioavailability d'anagrelide.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité :

Dans un rat de deux années carcinogenicity étudient une plus haute incidence d'adenocarcinoma utérin, par rapport aux commandes, a été observé dans les femelles recevant 30mg/kg/day (humain d'au moins 174 fois l'exposition d'AUC après 1 mg deux fois par jour la dose). La glande surrénale phaeochromocytomas a été augmentée par rapport aux commandes dans les mâles recevant 3mg/kg/day et au-dessus et dans les femelles recevant 10mg/kg/day et au-dessus (au moins 10 et 18 fois l'exposition AUC respectivement humaine après 1 mg deux fois par jour la dose). L'hydrochlorure d'Anagrelide n'était pas genotoxic dans l'épreuve d'Ames, la souris lymphoma la cellule (L5178Y, TK +/-) l'épreuve de mutation avancée, l'épreuve d'égarement de chromosome de lymphocyte humaine, ou l'épreuve de micronoyau de souris. On a constaté que l'hydrochlorure d'Anagrelide aux doses orales jusqu'à 240 mgs/kg/jours (1 440 mg/m2/day, 195 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) n'avait aucun effet sur la fertilité et la performance reproductrice de rats masculins. Cependant, dans les rats, aux doses orales de 60 mgs/kg/jours (360 mg/m2/day, 49 fois la dose humaine maximum recommandée a basé sur la région de surface de corps) ou plus haut, il a perturbé l'implantation quand administré dans la première grossesse et a retardé ou a bloqué la parturition quand administré dans la dernière grossesse.

Grossesse :

Catégorie de grossesse C.

(i) Effets de Teratogenic

Les études de Teratology ont été exécutées dans les rats enceintes aux doses orales jusqu'à 900 mgs/kg/jours (5 400 mg/m2/day, 730 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) et dans les lapins enceintes aux doses orales jusqu'à 20 mgs/kg/jours (240 mg/m2/day, 32 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) et n'ont révélé aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison de l'hydrochlorure anagrelide.

(ii) Effets de Nonteratogenic

Une fertilité et une étude de performance reproductrice exécutée dans les rats ont révélé que l'hydrochlorure anagrelide aux doses orales de 60 mgs/kg/jours (360 mg/m2/day, 49 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) ou l'implantation plus haut perturbée et a exercé l'effet néfaste sur la survie d'embryon / la survie foetale.

Une étude périnatale et post-natale exécutée dans les rats a révélé que l'hydrochlorure anagrelide aux doses orales de 60 mgs/kg/jours (360 mg/m2/day, 49 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) ou le retard plus haut produit ou le blocage de parturition, les morts de nonlivrer des barrages enceintes et leurs foetus complètement développés et a augmenté la mortalité dans les chiots nés.

Il y a cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée avec l'hydrochlorure anagrelide dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, anagrelide l'hydrochlorure devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.

Toxicologie nonclinique :

Dans l'étude de rat de 2 années, une augmentation significative dans les lésions non-neoplastic a été observée dans les mâles traités d'anagrelide et les femelles dans la glande surrénale (medullary hyperplasia), le coeur (myocardial l'hypertrophée et la distension de chambre), le rein (hydronephrosis, la dilatation tubulaire et urothelial hyperplasia) et l'os (le fémur enostosis). Les effets vasculaires ont été observés dans les tissus du pancréas (arteritis/periarteritis, intimal la prolifération et l'hypertrophée médial), le rein (arteritis/periarteritis, intimal la prolifération et l'hypertrophée médial), le nerf sciatique (mineralization vasculaire) et les testicules (l'atrophie tubulaire et l'infarctus vasculaire) dans anagrelide ont traité des mâles.

Cinq femmes sont devenues enceintes pendant que sur le traitement anagrelide aux doses de 1 à 4 mgs/jours. Le traitement a été arrêté aussitôt que l'on s'est rendu compte qu'ils étaient enceintes. Tous les bébés normaux, en bonne santé livrés. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. L'hydrochlorure d'Anagrelide devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

Anagrelide n'est pas recommandé dans les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du mal potentiel au foetus. Les femmes de potentiel d'accouchement devraient être instruites qu'ils ne doivent pas être enceintes et qu'ils devraient utiliser la contraception en prenant anagrelide. Anagrelide peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte.

Mères infirmières :

On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour la réaction défavorable sérieuse dans les bébés infirmiers de l'hydrochlorure anagrelide, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

Utilisation de pédiatrie :

Les désordres de Myeloproliferative sont rares dans les patients de pédiatrie et les données limitées sont disponibles dans cette population. Une sécurité d'étiquette ouverte et une étude de PK/PD (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE) ont été conduites dans 17 patients de pédiatrie 7-14 ans d'âge (8 patients 7-11 ans d'âge et 9 patients 11-14 ans d'âge, âge moyen de 11 ans; 8 mâles et 9 femelles) avec thrombocythemia secondaire à ET en comparaison de 18 patients adultes (signifient l'âge de 63 ans, 9 mâles et 9 femelles). Avant l'entrée sur l'étude, 16 de 17 patients de pédiatrie et 13 de 18 patients adultes avaient reçu le traitement anagrelide pour une moyenne de 2 ans. La dose quotidienne totale de départ moyenne, déterminée par la révision de graphique rétrospective, pour de pédiatrie et l'adulte ET les patients qui avaient reçu anagrelide avant l'entrée d'étude était 1 mg pour chacune des trois tranches d'âge (7-11 et les patients de 11-14 ans et les adultes). La dose de départ pour 6 patients anagrelide-naïfs lors de l'entrée d'étude était 0.5 mgs une fois tous les jours. Lors de l'achèvement d'étude, les doses d'entretien quotidiennes totales moyennes étaient semblables à travers les tranches d'âge, la médiane de 1.75 mgs pour les patients de 7-11 ans d'âge, 2 mgs dans les patients 11-14 ans d'âge et 1.5 mgs pour les adultes.

L'étude a évalué le pharmacokinetic (PK) et pharmacodynamic (PD) le profil d'anagrelide, en incluant des comtes de plaquette (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La fréquence d'événements défavorables observés dans les patients de pédiatrie était semblable aux patients adultes. Les événements défavorables les plus communs observés dans les patients de pédiatrie étaient la fièvre, epistaxis, le mal de tête et la fatigue pendant un traitement de 3 mois d'anagrelide dans l'étude. Les événements défavorables qui avaient été annoncés dans ces patients de pédiatrie avant l'étude et ont été considérés être rattachés au traitement anagrelide basé sur la révision rétrospective étaient la palpitation, le mal de tête, la nausée, le vomissement, la douleur abdominale, le mal de dos, l'anorexie, la fatigue et les crampes du muscle. Les épisodes de taux de pouls augmenté et systolic diminué ou tension diastolic au-delà des gammes normales faute des symptômes cliniques ont été observés dans certains patients. AEs annoncés étaient en harmonie avec le profil pharmacologique connu d'anagrelide et de la maladie sous-jacente. Il n'y avait aucune tendance apparente ou différences dans les types d'événements défavorables observés entre les patients de pédiatrie comparés avec ceux des patients adultes. Aucune différence totale dans le dosage et la sécurité n'a été observée entre les patients de pédiatrie et adultes.

Dans une autre étude de l'étiquette ouverte, anagrelide avait été utilisé avec succès dans 12 patients de pédiatrie (la gamme d'âge 6.8 à 17.4 ans; 6 mâle et 6 femelle), en incluant 8 patients avec ET, 2 patients avec CML, 1 patient avec PV et 1 patient avec OMPD. Les patients ont été commencés sur la thérapie avec 0.5 mgs qid jusqu'à une dose quotidienne maximum de 10 mgs. La durée moyenne de traitement était 18.1 mois avec une gamme de 3.1 à 92 mois. Trois patients ont reçu le traitement pour plus grand que trois ans. D'autres événements défavorables ont annoncé dans les rapports spontanés et les révisions de littérature incluent l'anémie, la photosensibilité cutanée et le comte de leucocyte élevé.

Utilisation gériatrique :

Du nombre total de sujets dans les études cliniques d'AGRYLIN ®, 42.1 % étaient 65 ans et fini, pendant que 14.9 % étaient 75 ans et fini. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponse entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

L'analyse des événements défavorables dans une population se composant de 942 patients dans 3 études cliniques diagnostiquées avec les maladies myeloproliferative d'étiologie variable (ET : 551; PV : 117; OMPD : 274) a montré que tous les groupes de maladie ont le même profil d'événement défavorable. Pendant que les événements défavorables les plus annoncés pendant la thérapie anagrelide ont été légers dans l'intensité et ont diminué dans la fréquence avec la thérapie continuée, les événements défavorables sérieux ont été annoncés dans ces patients. Ceux-ci incluent la chose suivante : l'arrêt du coeur de congestive, myocardial l'infarctus, cardiomyopathy, cardiomegaly, accomplit le bloc du cœur, atrial fibrillation, cerebrovascular l'accident, pericarditis, pericardial l'effusion, pleural l'effusion, les infiltrations pulmonaires, fibrosis pulmonaire, l'hypertension pulmonaire, pancreatitis, l'ulcération gastrique/duodénale et la saisie.

Des 942 patients traités anagrelide pour une durée moyenne d'environ 65 semaines, 161 (17 %) ont été arrêtés de l'étude à cause des événements défavorables ou des résultats d'essai de laboratoire anormaux. Les événements défavorables les plus communs pour la cessation de traitement étaient le mal de tête, la diarrhée, l'oedème, les palpitations et la douleur abdominale. En général, le taux d'occurrence de tous les événements défavorables était 17.9 par 1 000 jours de traitement. Le taux d'occurrence d'événements défavorables a augmenté à de plus hauts dosages d'anagrelide.

Les réactions défavorables le plus fréquemment annoncées à anagrelide (à 5 % ou plus grand de 942 patients avec la maladie myeloproliferative) dans les essais cliniques étaient :

Mal de tête 43.5 %

Palpitations 26.1 %

Diarrhée 25.7 %

Asthenia 23.1 %

Oedème, d'autre 20.6 %

Nausée 17.1 %

Douleur abdominale 16.4 %

Vertige 15.4 %

Douleur, d'autre 15.0 %

Dyspnée 11.9 %

Flatulence 10.2 %

Vomissement 9.7 %

Fièvre 8.9 %

Oedème périphérique 8.5 %

Les rougeurs, en incluant urticaria 8.3 %

Douleur de poitrine 7.8 %

Anorexie 7.7 %

Tachycardia 7.5 %

Pharyngite 6.8 %

Malaisie 6.4 %

Toux 6.3 %

Paresthesia 5.9 %

Mal de dos 5.9 %

Pruritus 5.5 %

Dyspepsie 5.2 %

Les événements défavorables avec une incidence de 1 % à <5 % ont inclus :

Corps dans l'ensemble Système :  les symptômes de Grippe, les fraîcheurs, la photosensibilité.

Système cardiovasculaire :  Arrhythmia, hémorragie, hypertension, maladie cardiovasculaire, angine de poitrine, arrêt du coeur, hypotension postural, thrombose, vasodilatation, migraine, syncope.

Système digestif :  la Constipation, la détresse de GI, l'hémorragie de GI, la gastrite, melena, aphthous stomatitis, eructation.

Hemic & Lymphatic System :  l'Anémie, thrombocytopenia, ecchymosis, lymphadenopathy.

Les comtes de plaquette ci-dessous 100 000 / μ L se sont produits dans 84 patients (ET : 35; PV : 9; OMPD : 40), la réduction ci-dessous 50 000 / μ L s'est produite dans 44 patients (ET : 7; PV : 6; OMPD : 31) pendant que sur la thérapie anagrelide. Thrombocytopenia s'est rétabli rapidement sur la cessation d'anagrelide.

Système hépatique : les enzymes de foie élevées ont été observées dans 3 patients (ET : 2; OMPD : 1) pendant la thérapie anagrelide.

Système de Musculoskeletal :  Arthralgia, myalgia, crampes de jambe.

Système nerveux :  la Dépression, la somnolence, la confusion, l'insomnie, la nervosité, l'amnésie.

Désordres nutritifs :  Déshydratation.

Système respiratoire :  Rhinitis, epistaxis, maladie respiratoire, sinusite, pneumonie, bronchite, asthme.

Peau et Système d'Appendices :  maladie de Peau, alopécie.

Sentiments spéciaux :  Amblyopia, vision anormale, tinnitus, anomalie de terrain visuelle, diplopia.

Système urogénital :  Dysuria, hematuria.

Les anomalies rénales se sont produites dans 15 patients (ET : 10; PV : 4; OMPD : 1). Six ET, 4 PV et 1 avec OMPD ont connu l'échec rénal (environ 1 %) pendant que sur le traitement anagrelide; dans 4 cas, on a considéré que l'échec rénal a été peut-être rattaché au traitement anagrelide. On a constaté que la conservation 11 avait l'affaiblissement rénal préexistant. Les doses ont varié de 1.5-6.0 mgs/jours, avec les périodes d'exposition de 2 à 12 mois. Aucune adaptation de dose n'a été exigée à cause de l'insuffisance rénale.

Le profil d'événement défavorable pour les patients dans trois essais cliniques sur la thérapie anagrelide (à 5 % ou plus grand de 942 patients avec les maladies myeloproliferative) est montré dans l'histogramme suivant :

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Post-marketing des Rapports

Les cas de maladies de poumon interstitielles (en incluant alveolitis allergique, eosinophilic la pneumonie et pneumonitis interstitiel) et hepatotoxicity cliniquement significatif ont été annoncés (Voir des AVERTISSEMENTS, des Maladies de Poumon Interstitielles et des PRÉCAUTIONS, des Essais de laboratoire).

SURDOSAGE

Toxicité aiguë et Symptômes

Les doses orales simples d'hydrochlorure anagrelide à 2 500, 1 500 et 200 mgs/kg dans les souris, les rats et les singes, respectivement, n'étaient pas mortelles. Les symptômes de toxicité aiguë étaient : l'activité automobile diminuée dans les souris et les rats et les tabourets adoucis et l'appétit diminué dans les singes.

Là ont post-commercialisé des rapports de cas d'overdose intentionnelle avec l'hydrochlorure anagrelide. Les symptômes annoncés incluent le sinus tachycardia et le vomissement. Les symptômes ont résolu avec la direction conservatrice. La réduction de plaquette de la thérapie anagrelide est liée de la dose; donc, thrombocytopenia, qui peut provoquer potentiellement le saignement, est attendu du surdosage. Si le surdosage se produit, la toxicité de système nerveux central et cardiaque peut aussi être attendue.

Direction et Traitement

En cas du surdosage, fermez la surveillance clinique du patient est exigée; cela inclut surtout la surveillance du décompte de plaquette thrombocytopenia. Le dosage devrait être diminué ou arrêté, comme approprié, jusqu'à ce que le comte de plaquette revienne à dans la gamme normale.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Le traitement avec AGRYLIN ® les Capsules devrait être lancé sous la surveillance médicale proche. Le dosage de départ recommandé d'AGRYLIN ® pour les patients adultes est 0.5 mgs qid ou l'offre de 1 mg (2 capsules de 0.5 mgs deux fois par jour), qui devrait être maintenu depuis au moins une semaine. Les doses de départ dans les patients de pédiatrie ont varié de 0.5 mgs par jour à 0.5 mgs qid. Puisqu'il y a des données limitées sur la dose de départ appropriée pour les patients de pédiatrie, une dose initiale de 0.5 mgs par jour est recommandée. Tant dans les patients adultes que dans de pédiatrie, le dosage devrait alors être réglé au dosage efficace le plus bas exigé de réduire et maintenir le comte de plaquette ci-dessous 600 000 / μ L et idéalement à la gamme normale. Le dosage devrait être augmenté de pas plus de 0.5 mgs/jours dans n'importe quelle semaine. On ne s'attend pas à ce que le dosage d'entretien soit différent entre les patients adultes et de pédiatrie. Le dosage ne devrait pas excéder 10 mgs/jours ou 2.5 mgs dans une dose simple (voir des PRÉCAUTIONS).

Il n'y a aucune exigence spéciale pour doser la population gériatrique.

On recommande que les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré commencent la thérapie anagrelide à une dose de 0.5 mgs/jours et sont maintenus pour un minimum d'une semaine avec la surveillance prudente d'effets cardiovasculaires. L'augmentation de dosage ne doit pas excéder plus de 0.5 mgs/jours en n'importe-quelle-semaine. Les risques potentiels et les avantages de thérapie anagrelide dans un patient avec l'affaiblissement léger ou modéré de fonction hépatique devraient être évalués avant que le traitement est commencé. L'utilisation d'anagrelide dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été étudiée. L'utilisation d'anagrelide dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère est contre-indiquée (voir des CONTRE-INDICATIONS).

Pour contrôler l'effet d'anagrelide et prévenir l'occurrence de thrombocytopenia, les décomptes de plaquette devraient être exécutés tous les deux jours pendant la première semaine de traitement et au moins chaque semaine par la suite jusqu'à ce que le dosage d'entretien soit atteint.

D'habitude, le comte de plaquette commence à répondre au cours de 7 à 14 jours au dosage convenable. Le temps pour accomplir la réponse, définie comme le comte de plaquette ≤ 600 000 / μ L, a varié de 4 à 12 semaines. La plupart des patients connaîtront une réponse adéquate à une dose de 1.5 à 3.0 mgs/jours. Les patients avec la maladie du cœur connue ou soupçonnée, l'insuffisance rénale, ou le dysfonctionnement hépatique devraient être contrôlés de près.

COMMENT FOURNI

AGRYLIN ® est disponible comme :

0.5 le mg, les capsules opaques, blanches ont imprimé "S063" dans l'encre noire :

NDC 54092-063-01 = la bouteille de 100

Le magasin à 25°C (77°F) les excursions permises à 15-30°C (59-86°F), [Voit USP la Température de Pièce Contrôlée]. Magasin dans un récipient résistant clair.

Fabriqué pour

Shire US Inc.

725 blvd Chesterbrook.

Wayne, Pennsylvanie 19087, les Etats-Unis

1-800-828-2088

© 2010 Shire US Inc.

Rev.06/10 063 0117018 Imprimé aux Etats-Unis

Carton et Étiquettes À conteneurs

NDC 54092-063-01 - la bouteille de 0.5 mgs de 100 capsules

bouteille-05mg

AGRYLIN 
hydrochlorure d'anagrelide  capsule
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)54092-063
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
L'HYDROCHLORURE D'ANAGRELIDE (ANAGRELIDE) HYDROCHLORURE D'ANAGRELIDE0.5 mg
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
LACTOSE, ANHYDRE 
CROSPOVIDONE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
POVIDONE 
Caractéristiques de produit
Couleur(blanc) blanc Score aucun score
FormeCAPSULE (CAPSULE) Grandeur14 millimètres
GoûtCode d'empreinte 063
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
154092-063-01100 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02033314/03/1997

Étiqueteur - Shire US Manufacturing Inc. (964907406)
Registrant - Shire US Inc. (622467447)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
MALLINCKRODT Inc.047021092fabrication
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
DSM Pharmaceuticals Inc.076301910fabrication
Révisé : 12/2010Shire US Manufacturing Inc.