officiel du gouvernement du NigerTacrolimus
TACROLIMUS - capsule de tacrolimus
UDL Laboratories, Inc.
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AVERTISSEMENT
La susceptibilité augmentée à l'infection et au développement possible de lymphoma peut provenir d'immunosuppression. Seulement les médecins ont connu dans la thérapie immunosuppressive et la direction de patients de transplant d'organe devrait prescrire des capsules tacrolimus. Les patients recevant le médicament devraient être dirigés dans l'équipement équipé et pourvu en personnel avec le laboratoire adéquat et les ressources médicales d'un grand secours. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir la condition d'information complète pour la suite du patient.
DESCRIPTION
Les capsules de Tacrolimus sont disponibles pour l'administration orale comme les capsules contenant l'équivalent de 0.5 mgs, 1 mg ou 5 mgs de tacrolimus anhydre. Ingrédients inactifs dans les capsules : le lactose anhydre, l'oxyde en fer noir, colloidal le dioxyde de silicium, croscarmellose le sodium, la gélatine, hypromellose, le monohydrate de lactose, le magnésium stearate, le sodium lauryl le sulfate, le dioxyde de titane et l'oxyde en fer jaune. En plus, les capsules de 0.5 mgs contiennent D&C N° 28 Rouge, D&C N° 10 Jaune et FD&C N° 40 Rouge, les capsules de 1 mg contiennent FD&C N° 1 Bleu et FD&C N° 3 Rouge et les capsules de 5 mgs contiennent D&C N° 33 Rouge, D&C N° 28 Rouge et D&C N° 10 Jaune.
L'encre imprimante contient la chose suivante : l'oxyde en fer noir, D&C le Lac d'Aluminium N° 10 Jaune, FD&C le Lac d'Aluminium N° 1 Bleu, FD&C le Lac d'Aluminium N° 2 Bleu, FD&C le Lac d'Aluminium N° 40 Rouge, propylene le glycol et le vernis de gomme-laque.
Tacrolimus, auparavant connu comme FK506, est l'ingrédient actif dans les capsules tacrolimus. Tacrolimus est un macrolide immunosuppressant produit par Streptomyces tsukubaensis. Chimiquement, tacrolimus est désigné comme (-) - (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS) -8-allyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3 - [(E)-2-[(1R, 3R, 4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl] - 1-methylvinyl] -14,16-dimethyoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido [2,1-c] [1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21 (4ème, 23ème) - le-tetron-mono-hydrate.
La structure chimique de tacrolimus est :
Tacrolimus a une formule moléculaire de C44H69NO12 • H2O et un poids de formule de 822.03. Tacrolimus apparaît comme un blanc à la poudre blanc cassé. C'est insoluble dans l'eau, librement soluble dans l'éthanol, très soluble dans le chloroforme et soluble dans le méthanol.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d'Action
Tacrolimus prolonge la survie de l'hôte et a transplanté la greffe dans les modèles de transplant d'animal de foie, rein, moelle osseuse, petit intestin et pancréas, poumon et trachée, peau, cornée et membre.
Dans les animaux, tacrolimus a été démontré pour réprimer un peu d'immunité humoral et, à une plus grande mesure, les réactions négociées de la cellule telles que le refus d'allograft, l'hypersensibilité de type retardée, l'arthrite collagen-incitée, encephalomyelitis allergique expérimental et la greffe contre la maladie d'hôte.
Tacrolimus inhibe l'activation de T-lymphocyte, bien que le mécanisme exact d'action ne soit pas connu. L'évidence expérimentale suggère que tacrolimus se lie à une protéine intracellulaire, FKBP-12. Un complexe de tacrolimus-FKBP-12, calcium, calmodulin et calcineurin est alors formé et l'activité phosphatase de calcineurin inhibée. Cet effet peut prévenir le dephosphorylation et la translocation de facteur nucléaire de T-cellules activées (NF-AT), une pensée composante nucléaire pour lancer la transcription de gène pour la formation de lymphokines (tel qu'interleukin-2, interféron de gamma). Le résultat net est l'inhibition d'activation de T-lymphocyte (c'est-à-dire, immunosuppression).
Pharmacokinetics
L'activité de Tacrolimus est essentiellement en raison du médicament parental. Les paramètres pharmacokinetic (signifient ± S.D.) de tacrolimus ont été déterminés suite à intraveineux (IV) et/ou l'administration (PO) orale dans les volontaires en bonne santé et dans le transplant du rein et les patients de transplant de foie. (Voir la table ci-dessous.)
| Population | N | Route (Dose) | Paramètres | |||||
| Cmax (ng/mL) | Tmax (hr) | AUC (ng●hr/mL) | t½ (hr) | CI (L/hr/kg) | V (L/kg) | |||
| Volontaires en bonne santé | 8 | IV (0.025 mg/kg/ 4 hr) | * | * | 598 † ± 125 | 34.2 ± 7.7 | 0.040 ± 0.009 | 1.91 ± 0.31 |
| 16 | PO (5 mgs) | 29.7 ± 7.2 | 1.6 ± 0.7 | 243 ‡ ± 73 | 34.8 ± 11.4 | 0.041§ ± 0.008 | 1.94§ ± 0.53 | |
| Patients de Transplant du rein | 26 | IV (0.02 mg/kg/12 hr) | * | * | 294 ¶ ± 262 | 18.8 ± 16.7 | 0.083 ± 0.050 | 1.41 ± 0.66 |
| PO (0.2 mgs/kg/jours) | 19.2 ± 10.3 | 3 | 203 ¶ ± 42 | # | # | # | ||
| PO (0.3 mgs/kg/jours) | 24.2 ± 15.8 | 1.5 | 288 ¶ ± 93 | # | # | # | ||
| Patients de Transplant de foie | 17 | IV (0.05 mg/kg/12 hr) | * | * | 3 300 ¶ ± 2 130 | 11.7 ± 3.9 | 0.053 ± 0.017 | 0.85 ± 0.30 |
| PO (0.3 mgs/kg/jours) | 68.5 ± 30 | 2.3 ± 1.5 | 519 ¶ ± 179 | # | # | # | ||
Dû d'interfaire subir la variabilité dans tacrolimus pharmacokinetics, l'individualisation de doser le régime est nécessaire pour la thérapie optimale. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION). Les données de Pharmacokinetic indiquent que les concentrations de sang entières plutôt que les concentrations de plasma servent du compartiment d'échantillonnage plus approprié pour décrire tacrolimus pharmacokinetics.
Absorption
L'absorption de tacrolimus de l'étendue gastrointestinal après l'administration orale est incomplète et variable. Bioavailability absolu de tacrolimus était 17 ± 10 % dans les patients de transplant du rein adultes (N = 26), 22 ± 6 % dans les patients de transplant de foie adultes (N = 17) et 18 ± 5 % dans les volontaires en bonne santé (N = 16).
Une étude de la dose simple conduite dans 32 volontaires en bonne santé a établi le bioequivalence des capsules de 1 mg et de 5 mgs. Une autre étude de dose simple dans 32 volontaires en bonne santé a établi le bioequivalence des capsules de 0.5 mgs et de 1 mg. Les concentrations de sang de maximum de Tacrolimus (Cmax) et la région sous la courbe (AUC) avaient l'air d'augmenter dans une dose la mode proportionnelle dans 18 a jeûné des volontaires en bonne santé recevant une dose orale simple de 3 mgs, 7 mgs et 10 mgs.
Dans 18 rein transplantent des patients, tacrolimus les concentrations de dépression de 3 à 30 ng/mL mesurés à post-dose de 10 à 12 heures (Cmin) corrélé bien avec l'AUC (le coefficient de corrélation 0.93). Dans 24 patients de transplant de foie sur une gamme de concentration de 10 à 60 ng/mL, le coefficient de corrélation était 0.94.
Effets de nourriture
Le taux et la mesure d'absorption tacrolimus étaient les plus grands sous les conditions jeûnées. La présence et la composition de nourriture ont diminué tant le taux que la mesure d'absorption tacrolimus quand administré à 15 volontaires en bonne santé.
L'effet était le plus prononcé avec un repas haut et gros (848 kilocalories, une graisse de 46 %) : voulez dire AUC et Cmax ont été diminués 37 % et 77 %, respectivement; Tmax a été rallongé de 5 plis. Un repas du haut hydrate de carbone (668 kilocalories, un hydrate de carbone de 85 %) AUC moyen diminué et Cmax moyen de 28 % et de 65 %, respectivement.
Dans les volontaires en bonne santé (N = 16), le temps du repas a affecté aussi tacrolimus bioavailability. Quand donné immédiatement suite au repas, voulez dire que Cmax a été réduit 71 % et AUC moyen a été réduit 39 %, par rapport à la condition jeûnée. Quand administré 1.5 heures suite au repas, voulez dire que Cmax a été réduit 63 % et AUC moyen a été réduit 39 %, par rapport à la condition jeûnée.
Dans 11 patients de transplant de foie, tacrolimus a administré 15 minutes après une haute graisse (400 kilocalories, une graisse de 34 %) le petit déjeuner, avait pour résultat AUC diminué (27 ± 18 %) et Cmax (50 ± 19 %), en comparaison d'un état jeûné.
Distribution
La protéine de plasma se liant de tacrolimus est environ 99 % et est indépendante de la concentration sur une gamme de 5 à 50 ng/mL. Tacrolimus est attaché principalement à l'albumine et à alpha-1-acid glycoprotein et a un haut niveau d'association avec erythrocytes. La distribution de tacrolimus entre le sang entier et le plasma dépend de plusieurs facteurs, tels que hematocrit, température au moment de la séparation de plasma, la concentration de médicament et la concentration de protéine de plasma. Dans une étude américaine, le rapport de concentration de sang entière à la concentration de plasma a fait en moyenne 35 (la gamme 12 à 67).
Métabolisme
Tacrolimus est abondamment transformé par métabolisme par la fonction mélangée oxidase le système, essentiellement le cytochrome P-450 le système (CYP3A). On a proposé un sentier du métabolisme menant à la formation de huit métabolites possibles. Demethylation et hydroxylation ont été identifiés comme les mécanismes primaires de biotransformation in vitro. Le métabolite important identifié dans les incubations au foie humain microsomes est tacrolimus 13-demethyl. Dans les études in vitro, on a annoncé qu'un métabolite 31-demethyl a la même activité que tacrolimus.
Excrétion
L'autorisation moyenne suite à IV administration de tacrolimus est 0.040, 0.083 et 0.053 dans les volontaires en bonne santé, les patients de transplant du rein adultes et les patients de transplant de foie adultes, respectivement. Dans l'homme, moins de 1 % de la dose administrée est excrété inchangé dans l'urine.
Dans une étude de balance de masse de IV a administré radiolabeled tacrolimus à six volontaires en bonne santé, la récupération moyenne de radiolabel était 77.8 ± 12.7 %. L'élimination fécale a représenté 92.4 ± 1 % et la demi-vie d'élimination basée sur la radioactivité était 48.1 ± 15.9 heures alors que c'était 43.5 ± 11.6 heures basées sur les concentrations tacrolimus. L'autorisation moyenne de radiolabel était 0.029 ± 0.015 L/hr/kg et autorisation de tacrolimus étaient 0.029 ± 0.009 L/hr/kg. Quand administré PO, la récupération moyenne du radiolabel était 94.9 ± 30.7 %. L'élimination fécale a représenté 92.6 ± 30.7 %, l'élimination urinaire a représenté 2.3 ± 1.1 % et la demi-vie d'élimination basée sur la radioactivité étaient 31.9 ± 10.5 heures alors que c'était 48.4 ± 12.3 heures basées sur les concentrations tacrolimus. L'autorisation moyenne de radiolabel était 0.226 ± 0.116 L/hr/kg et autorisation de tacrolimus 0.172 ± 0.088 L/hr/kg.
Populations spéciales
De pédiatrie
Pharmacokinetics de tacrolimus ont été étudiés dans les patients de transplantation de foie, 0.7 à 13.2 ans d'âge. Suivant de IV administration d'une dose de 0.037 mgs/kg/jours à 12 patients de pédiatrie, voulez dire que la demi-vie terminale, le volume de distribution et d'autorisation étaient 11.5 ± 3.8 heures, 2.6 ± 2.1 L/kg et 0.138 ± 0.071 L/hr/kg, respectivement. Suite à l'administration orale à neuf patients, voulez dire AUC et Cmax étaient 337 ± 167 ng · hr/mL et 48.4 ± 27.9 ng/mL, respectivement. Bioavailability absolu était 31 ± 24 %.
Les concentrations de dépression de sang entières de 31 patients moins de 12 ans ont montré que les patients de pédiatrie avaient besoin de plus hautes doses que les adultes pour accomplir des concentrations de dépression tacrolimus semblables. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.)
Insuffisance rénale et Hépatique
Les paramètres pharmacokinetic moyens pour tacrolimus suite aux administrations simples aux patients avec l'affaiblissement rénal et hépatique sont donnés dans la table suivante.
| Population (Non. des Patients) | Dose | AUC0-t (ng · hr/mL) | t½ (hr) | V (L/kg) | CI (L/hr/kg) |
| Rénal Affaiblissement (n = 12) | 0.02 mg/kg/4 hr IV | 393 ± 123 (t = 60 hr) | 26.3 ± 9.2 | 1.07 ± 0.20 | 0.038 ± 0.014 |
| Hépatique léger Affaiblissement (n = 6) | 0.02 mg/kg/4 hr IV | 367 ± 107 (t = 72 hr) | 60.6 ± 43.8 Gamme : 27.8 à 141 | 3.1 ± 1.6 | 0.042 ± 0.02 |
| 7.7 mg PO | 488 ± 320 (t = 72 hr) | 66.1 ± 44.8 Gamme : 29.5 à 138 | 3.7 ± 4.7* | 0.034 ± 0.019* | |
| Sévère Hépatique Affaiblissement (n = 6, IV) | 0.02 mg/kg/4 hr IV (n = 2) | 762 ± 204 (t = 120 hr) | 198 ± 158 Gamme : 81 à 436 | 3.9 ± 1 | 0.017 ± 0.013 |
| 0.01 mg/kg/8 hr IV (n = 4) | 289 ± 117 (t = 144 hr) | ||||
| (n = 5, PO) † | PO de 8 mgs (n = 1) | 658 (t = 120 hr) | 119 ± 35 Gamme : 85 à 178 | 3.1 ± 3.4* | 0.016 ± 0.011* |
| PO de 5 mgs (n = 4) | 533 ± 156 (t = 144 hr) | ||||
| PO de 4 mgs (n = 1) | |||||
Insuffisance rénale
Tacrolimus pharmacokinetics suite à un 45 tours IV administration ont été déterminés dans 12 patients (sept pas sur la dialyse et cinq sur la dialyse, le sérum creatinine de 3.9 ± 1.6 et 12 ± 2.4 mg/dL, respectivement) avant leur transplant du rein. Les paramètres pharmacokinetic obtenus étaient semblables pour les deux groupes.
L'autorisation moyenne de tacrolimus dans les patients avec le dysfonctionnement rénal était semblable à cela dans les volontaires normaux (voir la table précédente).
Insuffisance hépatique
Tacrolimus pharmacokinetics ont été déterminés dans six patients avec le dysfonctionnement hépatique léger (voulez dire le score de Pugh : 6.2) suite au 45 tours IV et aux administrations orales. L'autorisation moyenne de tacrolimus dans les patients avec le dysfonctionnement hépatique léger n'était pas différente considérablement de cela dans les volontaires normaux (voir la table précédente). Tacrolimus pharmacokinetics ont été étudiés dans six patients avec le dysfonctionnement hépatique sévère (voulez dire le score de Pugh : > 10). L'autorisation moyenne était inférieure considérablement dans les patients avec le dysfonctionnement hépatique sévère, sans tenir compte de la route d'administration.
Course
Une étude formelle pour évaluer la disposition pharmacokinetic de tacrolimus dans les patients de transplant Noirs n'a pas été conduite. Cependant, une comparaison rétrospective de patients de transplant du rein Noirs et caucasiens a indiqué que les patients Noirs ont exigé plus haut tacrolimus aux doses d'atteindre des concentrations de dépression semblables. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.)
Sexe
Une étude formelle pour évaluer l'effet de sexe sur tacrolimus pharmacokinetics n'a pas été conduite; cependant, il n'y avait aucune différence dans le dosage par le sexe dans le procès de transplant du rein. Une comparaison rétrospective de pharmacokinetics dans les volontaires en bonne santé et dans les patients de transplant de foie et de rein n'a indiqué aucune différence basée sur le sexe.
ÉTUDES CLINIQUES
Transplantation de foie
La sécurité et l'efficacité d'immunosuppression tacrolimus-fondé suite à la transplantation de foie orthotopic ont été évaluées dans deux potentiel, randomisé, a non-aveuglé des études de multicentre. On a traité les groupes de contrôle actifs avec un régime immunosuppressive cyclosporine-fondé. Les deux études ont utilisé la glande surrénale d'élément corticosteroids dans le cadre des régimes immunosuppressive. Ces études ont été conçues pour évaluer si les deux régimes étaient équivalents thérapeutiquement, avec le patient et la survie de greffe à 12 mois suite à la transplantation comme les points finals primaires. On a constaté que le régime immunosuppressive tacrolimus-fondé était équivalent aux régimes immunosuppressive cyclosporine-fondés.
Dans un procès, 529 patients ont été inscrits sur 12 sites cliniques aux États-Unis; avant la chirurgie, 263 ont été randomisés au régime immunosuppressive tacrolimus-fondé et 266 à un régime immunosuppressive cyclosporine-fondé (CBIR). Dans 10 des 12 sites, le même protocole CBIR a été utilisé, pendant que deux sites ont utilisé de différents protocoles de contrôle. Ce procès a exclu des patients avec le dysfonctionnement rénal, un échec hépatique fulminant avec l'encéphalopathie du Stade IV et des cancers; on a permis aux patients de pédiatrie (≤ 12 ans).
Dans le deuxième procès, 545 patients ont été inscrits sur huit sites cliniques en Europe; avant la chirurgie, 270 ont été randomisés au régime immunosuppressive tacrolimus-fondé et 275 à CBIR. Dans cette étude, chaque centre a utilisé son protocole de CBIR standard local dans le bras du contrôle actif. Ce procès a exclu des patients de pédiatrie, mais a vraiment permis l'enrôlement de sujets avec le dysfonctionnement rénal, l'échec hépatique fulminant dans l'encéphalopathie du Stade IV et les cancers autre que l'hépatique primaire avec les métastases.
La survie de greffe et de survie patiente d'une année dans les groupes de traitement tacrolimus-fondés était équivalente à ceux dans les groupes de traitement CBIR dans les deux études. La survie patiente totale d'une année (CBIR et groupes de traitement tacrolimus-fondés se sont combinés) était 88 % dans l'étude américaine et 78 % dans l'étude européenne. La survie de greffe totale d'une année (CBIR et groupes de traitement tacrolimus-fondés se sont combinés) était 81 % dans l'étude américaine et 73 % dans l'étude européenne. Dans les deux études, le temps moyen pour passer de IV au dosage de tacrolimus oral était 2 jours.
À cause de la nature du design d'étude, les comparaisons de différences dans les points finals secondaires, tels que l'incidence de refus aigu, le refus réfractaire ou l'utilisation d'OKT3 pour le refus résistant du stéroïde, ne pouvaient pas être de manière fiable faites.
Transplantation du rein
Tacrolimus/Azathioprine
Immunosuppression Tacrolimus-fondé dans la conjonction avec azathioprine et corticosteroids suite à la transplantation du rein a été évalué dans la Phase 3 randomisée, le multicentre, non-aveuglé, l'étude potentielle. Il y avait 412 patients de transplant du rein inscrits sur 19 sites cliniques aux États-Unis. La thérapie d'étude a été lancée quand la fonction rénale était ferme comme indiqué par un sérum creatinine 4 mg/dL (la médiane de 4 jours après la transplantation, la gamme 1 à 14 jours). Les patients moins de 6 ans d'âge ont été exclus.
Il y avait 205 patients randomisés à immunosuppression tacrolimus-fondé et 207 patients ont été randomisés à immunosuppression cyclosporine-fondé. Tous les patients ont reçu la thérapie d'induction prophylactique se composant d'une préparation d'anticorps d'antilymphocyte, corticosteroids et d'azathioprine. Dans l'ensemble un patient d'année et survie de greffe étaient 96.1 % et 89.6 %, respectivement et étaient équivalents entre les bras de traitement.
À cause de la nature du design d'étude, les comparaisons de différences dans les points finals secondaires, tels que l'incidence de refus aigu, le refus réfractaire ou l'utilisation d'OKT3 pour le refus résistant du stéroïde, ne pouvaient pas être de manière fiable faites.
Tacrolimus/Mycophenolate Mofetil (MMF)
Immunosuppression Tacrolimus-fondé dans la conjonction avec MMF, corticosteroids et induction ont été étudiés. Dans un randomisé, l'étiquette ouverte, le procès de multicentre (l'Étude 1), 1 589 patients de transplant du rein ont reçu tacrolimus (Le groupe C, n = 401), sirolimus (Le groupe D, n = 399), ou un de deux régimes cyclosporine (Le groupe A, n = 390 et le Groupe B, n = 399) dans la combinaison avec MMF et corticosteroids; tous les patients, sauf ceux dans un des deux groupes cyclosporine, ont reçu aussi l'induction avec daclizumab. L'étude a été conduite à l'extérieur des États-Unis; la population d'étude était le Caucasien de 93 %. Dans cette étude, la mortalité à 12 mois dans les patients recevant tacrolimus/MMF était semblable (2.7 %) comparés aux patients recevant cyclosporine/MMF (3.3 % et 1.8 %) ou sirolimus/MMF (3 %). Les patients dans le groupe tacrolimus ont exposé des taux d'autorisation creatinine plus haut estimés (eCLcr) l'utilisation de la formule Cockcroft-Gault (la Table 1) et ont connu moins d'échecs d'efficacité, définis comme la biopsie le refus aigu prouvé (BPAR), la perte de greffe, la mort, et/ou ont perdu à la suite (la Table 2) par rapport à chacun des trois autres groupes. Les patients ont randomisé à tacrolimus/MMF développeraient mieux la diarrhée et le diabète après la transplantation et a connu des taux semblables d'infections comparées aux patients randomisés à l'un ou l'autre le régime cyclosporine/MMF (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).
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| Groupe | eCLcr [le millilitre/minute] au Mois 12* | ||||
| N | MOYEN | SD | MÉDIANE | Différence de traitement avec le Groupe C (CI DE 99.2 % †) | |
| (A) CsA/MMF/CS | 390 | 56.5 | 25.8 | 56.9 | -8.6 (13.7,-3.7) |
| (B) CsA/MMF/CS/Daclizumab | 399 | 58.9 | 25.6 | 60.9 | -6.2 (-11.2,-1.2) |
| (C) Tac/MMF/CS/Daclizumab | 401 | 65.1 | 27.4 | 66.2 | - |
| (D) Siro/MMF/CS/Daclizumab | 399 | 56.2 | 27.4 | 57.3 | -8.9 (-14.1,-3.9) |
| Total | 1 589 | 59.2 | 26.8 | 60.5 | |
| Clé : CaA = Cyclosporine, CS = Corticosteroids, Tac = Tacrolimus, Siro = Sirolimus | |||||
| ||||
| A N = 390 | B N = 399 | C N = 401 | D N = 399 | |
| Échec total | 141 (36.2 %) | 126 (31.6 %) | 82 (20.4 %) | 185 (46.4 %) |
| Composantes d'échec d'efficacité | ||||
| BPAR | 113 (29 %) | 106 (26.6 %) | 60 (15 %) | 152 (38.1 %) |
| Mort d'exclusion de perte de greffe | 28 (7.2 %) | 20 (5 %) | 12 (3 %) | 30 (7.5 %) |
| Mortalité | 13 (3.3 %) | 7 (1.8 %) | 11 (2.7 %) | 12 (3 %) |
| Perdu à la suite | 5 (1.3 %) | 7 (1.8 %) | 5 (1.3 %) | 6 (1.5 %) |
| Différence de traitement de échec d'efficacité comparé à Le Groupe C (CI* de 99.2 %) | 15.8 LE % (7.1 %, 24.3 %) | 11.2 LE % (2.7 %, 19.5 %) | - | 26 % (17.2 %, 34.7 %) |
| Groupez-vous un = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C = Tac/MMF/CS/Daclizumab et D = Siro/MMF/CS/Daclizumab | ||||
La cible spécifiée du protocole tacrolimus les concentrations de dépression (Ctrough, Tac) étaient 3 à 7 ng/mL; cependant, le Ctroughs moyen observé, Tac s'est rapproché de 7 ng/mL partout dans l'étude de 12 mois (la Table 3).
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| Temps | La médiane (P10 à P90 *) tacrolimus les concentrations de dépression de sang entières (ng/mL) |
| Le jour 30 (N = 366) | 6.9 (4.4 à 11.3) |
| Le jour 90 (N = 351) | 6.8 (4.1 à 10.7) |
| Le jour 180 (N = 355) | 6.5 (4 à 9.6) |
| Le jour 365 (N = 346) | 6.5 (3.8 à 10) |
La cible spécifiée du protocole cyclosporine les concentrations de dépression (Ctrough, CsA) pour le Groupe B étaient 50 à 100 ng/mL; cependant, le Ctroughs moyen observé, CsA s'est rapproché de 100 ng/mL partout dans l'étude de 12 mois. La cible spécifiée du protocole Ctroughs, CsA pour le Groupe A étaient 150 à 300 ng/mL depuis les 3 premiers mois et 100 à 200 ng/mL à partir du mois 4 au mois 12; le Ctroughs moyen observé, CsA s'est rapproché de 225 ng/mL depuis les 3 premiers mois et de 140 ng/mL à partir du mois 4 au mois 12.
Pendant que les patients dans tous les groupes ont commencé MMF à 1 OFFRE de g, la dose MMF a été réduite à <2 g/day dans 63 % de patients dans le bras de traitement tacrolimus par le mois 12 (la Table 4); environ 50 % de ces réductions de dose MMF étaient en raison des événements défavorables. Par comparaison, la dose MMF a été réduite à <2 g/day à 49 % et à 45 % de patients dans les deux bras cyclosporine (Le groupe A et le Groupe B, respectivement), par le mois 12 et environ 40 % de réductions de dose MMF étaient en raison des événements défavorables.
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| Période de temps (Jours) | Dose MMF faite en moyenne du temps (g/day) * | ||
| <2 | 2 | > 2 | |
| 0 à 30 (N = 364) | 37 % | 60 % | 2 % |
| 0 à 90 (N = 373) | 47 % | 51 % | 2 % |
| 0 à 180 (N = 377) | 56 % | 42 % | 2 % |
| 0 à 365 (N = 380) | 63 % | 36 % | 1 % |
| La dose MMF faite en moyenne du temps = (la dose de MMF totale) / (la durée de traitement) | |||
Dans une seconde randomisée, l'étiquette ouverte, le procès de multicentre (l'Étude 2), 424 patients de transplant du rein ont reçu tacrolimus (n = 212) ou cyclosporine (n = 212) dans la combinaison avec l'OFFRE MMF de 1 gramme, basiliximab l'induction et corticosteroids. Dans cette étude, le taux pour le point final combiné de biopsie le refus aigu prouvé, l'échec de greffe, la mort et/ou perdu à la suite à 12 mois dans le groupe tacrolimus/MMF était semblable au taux dans le groupe cyclosporine/MMF. Il y avait, cependant, un déséquilibre dans la mortalité à 12 mois dans ces patients recevant tacrolimus/MMF (4.2 %) comparés à ceux qui reçoivent cyclosporine/MMF (2.4 %), en incluant des cas attribués à overimmunosuppression (la Table 5).
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| Tacrolimus/MMF (n = 212) | Cyclosporine/MMF (n = 212) | |
| Échec total | 32 (15.1 %) | 36 (17 %) |
| Composantes d'échec d'efficacité | ||
| BPAR | 16 (7.5 %) | 29 (13.7 %) |
| Mort d'exclusion de perte de greffe | 6 (2.8 %) | 4 (1.9 %) |
| Mortalité | 9 (4.2 %) | 5 (2.4 %) |
| Perdu à la suite | 4 (1.9 %) | 1 (0.5 %) |
| Différence de traitement d'échec d'efficacité comparé au groupe tacrolimus/MMF (CI* DE 95 %) | - | 1.9 (-5.2 %, 9 %) |
La cible spécifiée du protocole tacrolimus les concentrations de dépression de sang entières (Ctrough, Tac) dans l'Étude 2 étaient 7 à 16 ng/mL depuis les 3 premiers mois et 5 à 15 ng/mL par la suite. Le Ctroughs moyen observé, Tac s'est rapproché de 10 ng/mL pendant les 3 premiers mois et de 8 ng/mL à partir du mois 4 au mois 12 (la Table 6).
| |
| Temps | La médiane (P10 à P90 *) tacrolimus les concentrations de dépression de sang entières (ng/mL) |
| Le jour 30 (N = 174) | 10.5 (6.3 à 16.8) |
| Le jour 60 (N = 179) | 9.2 (5.9 à 15.3) |
| Le jour 120 (N = 176) | 8.3 (4.6 à 13.3) |
| Le jour 180 (N = 171) | 7.8 (5.5 à 13.2) |
| Le jour 365 (N = 178) | 7.1 (4.2 à 12.4) |
La cible spécifiée du protocole cyclosporine les concentrations de sang entières (Ctrough, CsA) étaient 125 à 400 ng/mL depuis les 3 premiers mois et 100 à 300 ng/mL par la suite. Le Ctroughs moyen observé, CsA s'est rapproché de 280 ng/mL pendant les 3 premiers mois et de 190 ng/mL à partir du mois 4 au mois 12.
Les patients dans les deux groupes ont commencé MMF à 1 OFFRE de g. La dose MMF a été réduite à <2 g/day par le mois 12 dans 62 % de patients dans le groupe tacrolimus/MMF (la Table 7) et dans 47 % de patients dans le groupe cyclosporine/MMF. Environ 63 % et 55 % de ces réductions de dose MMF étaient à cause des événements défavorables dans le groupe tacrolimus/MMF et le groupe cyclosporine/MMF, respectivement.
| |||
| Période de temps (Jours) | Dose MMF faite en moyenne du temps (g/day) * | ||
| <2 | 2 | > 2 | |
| 0 à 30 (N = 212) | 25 % | 69 % | 6 % |
| 0 à 90 (N = 212) | 41 % | 53 % | 6 % |
| 0 à 180 (N = 212) | 52 % | 41 % | 7 % |
| 0 à 365 (N = 212) | 62 % | 34 % | 4 % |
| La dose MMF faite en moyenne du temps = (la dose de MMF totale) / (la durée de traitement) | |||
INDICATIONS ET USAGE
Les capsules de Tacrolimus sont indiquées pour la prophylaxie de refus d'organe dans les patients recevant allogeneic le foie ou les transplants du rein. On recommande que les capsules tacrolimus soient utilisées concomitantly avec la glande surrénale corticosteroids. Dans les destinataires de transplant du rein, on recommande que tacrolimus soient utilisés dans la conjonction avec azathioprine ou mycophenolate mofetil (MMF).
CONTRE-INDICATIONS
Les capsules de Tacrolimus sont contre-indiquées dans les patients avec une hypersensibilité à tacrolimus. L'injection de Tacrolimus est contre-indiquée dans les patients avec une hypersensibilité à HCO-60 (polyoxyl 60 huile de ricin hydrogenated).
AVERTISSEMENTS
(Voir l'AVERTISSEMENT boxé.)
Diabète de Transplant post Mellitus
Le diabète de transplant post dépendant de l'insuline mellitus (PTDM) a été annoncé dans 20 % de patients de transplant du rein tacrolimus-traités sans histoire de prétransplant de diabète mellitus dans l'étude de la Phase III (voir des Tables ci-dessous). Le temps moyen au commencement de PTDM était 68 jours. La dépendance d'insuline était réversible dans 15 % de ces patients PTDM en un an et à 50 % à transplant de poste de 2 années. Les patients de transplant du rein noirs et hispaniques étaient à un risque accru de développement de PTDM.
| ||
| Statut de PTDM* | Tacrolimus | CBIR |
| Les patients sans histoire de prétransplant de diabète mellitus. | 151 | 151 |
| Le nouveau commencement PTDM*, la 1ère Année | 30/151 (20 %) | 6/151 (4 %) |
| Encore la personne à charge d'insuline en un an dans ceux sans histoire préalable de diabète. | 25/151 (17 %) | 5/151 (3 %) |
| Le nouveau commencement PTDM* poste un an | 1 | 0 |
| Les patients avec PTDM* à 2 ans | 16/151 (11 %) | 5/151 (3 %) |
| ||||
| Patient Course | Tacrolimus | CBIR | ||
| Non. de Patients à Risque | Patients Qui Développé PTDM* | Non. des Patients À Risque | Patients Qui PTDM* développé | |
| Noir | 41 | 15 (37 %) | 36 | 3 (8 %) |
| Hispano-Américain | 17 | 5 (29 %) | 18 | 1 (6 %) |
| Caucasien | 82 | 10 (12 %) | 87 | 1 (1 %) |
| D'autre | 11 | 0 (0 %) | 10 | 1 (10 %) |
| Total | 151 | 30 (20 %) | 151 | 6 (4 %) |
Le diabète de transplant post dépendant de l'insuline mellitus a été annoncé à 18 % et à 11 % de patients de transplant de foie tacrolimus-traités et était réversible à 45 % et à 31 % de ces patients à un transplant de poste d'année, dans les Etats-Unis et les études randomisées européennes, respectivement (voir la Table ci-dessous). L'hyperglycémie a été associée à l'utilisation de tacrolimus à 47 % et à 33 % de destinataires de transplant de foie dans les Etats-Unis et les études randomisées européennes, respectivement et peut exiger le traitement (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).
| Statut de PTDM* | Étude américaine | Étude européenne | |||||
| Tacrolimus | CBIR | Tacrolimus | CBIR | ||||
| Patients en danger † | 239 | 236 | 239 | 249 | |||
| Nouveau Commencement PTDM* | 42 (18 %) | 30 (13 %) | 26 (11 %) | 12 (5 %) | |||
| Les patients encore sur l'insuline en un an | 23 (10 %) | 19 (8 %) | 18 (8 %) | 6 (2 %) | |||
Nephrotoxicity
Tacrolimus peut provoquer nephrotoxicity, particulièrement quand utilisé dans de hautes doses. Nephrotoxicity a été annoncé dans environ 52 % de patients de transplantation du rein et à 40 % et à 36 % de patients de transplantation de foie recevant tacrolimus dans les Etats-Unis et les procès randomisés européens, respectivement. Nephrotoxicity plus manifeste est vu tôt après la transplantation, caractérisée en augmentant le sérum creatinine et une diminution dans la production d'urine. Les patients avec la fonction rénale diminuée devraient être contrôlés de près puisque le dosage de tacrolimus aurait besoin d'être réduit. Dans les patients avec les élévations persistantes de sérum creatinine qui sont peu réceptifs aux adaptations de dosage, la considération devrait être donnée au changement en autre thérapie immunosuppressive. Le soin devrait être pris dans l'utilisation tacrolimus avec d'autres médicaments nephrotoxic. En particulier, pour éviter l'excès nephrotoxicity, tacrolimus ne devrait pas être utilisé simultanément avec cyclosporine. Tacrolimus ou cyclosporine devraient être arrêtés au moins 24 heures avant de lancer l'autre. En présence de tacrolimus élevé ou de concentrations cyclosporine, dosant avec l'autre médicament devrait être plus loin retardé d'habitude.
Hyperkalemia
Léger à hyperkalemia sévère a été annoncé dans 31 % de destinataires de transplant du rein et à 45 % et 13 % de destinataires de transplant de foie ont traité avec tacrolimus dans les Etats-Unis et les procès randomisés européens, respectivement et peuvent exiger le traitement (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Les niveaux de potassium de sérum devraient être contrôlés et les diurétiques épargnant le potassium ne devraient pas être utilisés pendant la thérapie tacrolimus (voir des PRÉCAUTIONS).
Neurotoxicity
Tacrolimus peut provoquer neurotoxicity, particulièrement quand utilisé dans de hautes doses. Neurotoxicity, en incluant le tremblement, le mal de tête et d'autres changements dans la fonction automobile, le statut mental et la fonction sensorielle ont été annoncés dans environ 55 % de destinataires de transplant de foie dans les deux études randomisées. Le tremblement s'est produit plus souvent dans les patients de transplant du rein tacrolimus-traités (54 %) comparés aux patients cyclosporine-traités. L'incidence d'autres événements neurologiques dans les patients de transplant du rein était semblable dans les deux groupes de traitement (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Le tremblement et le mal de tête ont été associés à de hautes concentrations de sang entières de tacrolimus et peuvent répondre à l'adaptation de dosage. Les saisies se sont produites dans les patients adultes et de pédiatrie recevant tacrolimus (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Le coma et le délire ont été aussi associés à de hautes concentrations de plasma de tacrolimus.
Les patients ont traité avec tacrolimus ont été annoncés développer le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES). Les symptômes indiquant PRES incluent le mal de tête, a changé le statut mental, les saisies, les dérangements visuels et l'hypertension. Le diagnostic peut être confirmé par la procédure radiologique. Si PRES est soupçonné ou diagnostiqué, le contrôle de tension devrait être maintenu et la réduction immédiate d'immunosuppression est conseillée. Ce syndrome est caractérisé par le renversement de symptômes sur la réduction ou la cessation d'immunosuppression.
Malveillance et Désordres Lymphoproliferative
Comme dans les patients recevant d'autre immunosuppressants, les patients recevant tacrolimus sont au risque accru de développer lymphomas et d'autres malveillances, particulièrement de la peau. Le risque a l'air d'être rattaché à l'intensité et à la durée d'immunosuppression, plutôt qu'à l'utilisation de n'importe quel agent spécifique. Un désordre lymphoproliferative (LPD) rattaché au Virus Epstein-Barr (EBV) l'infection a été annoncé dans les destinataires de transplant d'organe immunosuppressed. Le risque de LPD semble le plus grand dans de petits enfants qui sont menacés pour l'infection EBV primaire pendant qu'immunosuppressed ou qui sont échangés à tacrolimus suite à la thérapie immunosuppression à long terme. À cause du danger de sursuppression du système immunitaire qui peut augmenter la susceptibilité à l'infection, la combinaison immunosuppressant la thérapie devrait être utilisée avec la prudence.
Infections Virales latentes
Les patients d'Immunosuppressed sont au risque accru pour les infections opportunistes, en incluant l'activation d'infections virales latentes. Ceux-ci incluent nephropathy associé de virus BK et le virus JC a associé leukoencephalopathy multifocal progressif (PML) qui ont été observés dans les patients recevant tacrolimus. Ces infections peuvent mener à sérieux, en incluant fatal, les résultats.
Réactions d'Anaphylactic
Quelques patients recevant tacrolimus l'injection ont connu des réactions anaphylactic. Bien que la cause exacte de ces réactions ne soit pas connue, d'autres médicaments avec les dérivés d'huile de ricin dans la formulation ont été associés à anaphylaxis dans un petit pourcentage de patients. À cause de ce risque potentiel d'anaphylaxis, tacrolimus l'injection devrait être réservé pour les patients qui sont incapables de prendre des capsules tacrolimus.
Les patients recevant tacrolimus l'injection devraient être sous l'observation continue depuis au moins les 30 premières minutes suite au début de l'injection et à intervalles fréquents par la suite. Si les signes ou les symptômes d'anaphylaxis se produisent, l'injection devrait être arrêtée. Une solution aqueuse d'epinephrine devrait être disponible au chevet aussi bien qu'une source d'oxygène.
PRÉCAUTIONS
Général
L'hypertension est un effet néfaste commun de thérapie tacrolimus (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). L'hypertension légère ou modérée est plus fréquemment annoncée que l'hypertension sévère. La thérapie d'Antihypertensive peut être exigée; le contrôle de tension peut être accompli par n'importe lequel des agents antihypertensive communs. Comme tacrolimus peut provoquer hyperkalemia, on devrait éviter des diurétiques épargnant le potassium. Pendant que les agents de bloquant de canal du calcium peuvent être efficaces dans le traitement de l'hypertension tacrolimus-associée, le soin devrait être pris comme l'interférence avec le métabolisme tacrolimus peut exiger une réduction de dosage (voir des Actions réciproques de Médicament).
Rénalement et Patients Hépatiquement Diminués
Pour les patients avec l'insuffisance rénale une évidence suggère que les doses inférieures doivent être utilisées (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE et le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
L'utilisation de tacrolimus dans les destinataires de transplant de foie connaissant le transplant post l'affaiblissement hépatique peut être associée au risque accru de développer l'insuffisance rénale rattachée à de hauts niveaux de sang entiers de tacrolimus. Ces patients devraient être contrôlés de près et les adaptations de dosage devraient être considérées. Une évidence suggère que les doses inférieures doivent être utilisées dans ces patients (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
Hypertrophée de Myocardial
L'hypertrophée de Myocardial a été annoncé en association avec l'administration de tacrolimus et est généralement manifesté par echocardiographically a démontré des augmentations concentriques dans le mur postérieur ventricular gauche et interventricular septum l'épaisseur. L'hypertrophée a été observé dans les bébés, les enfants et les adultes. Cette condition semble réversible dans la plupart des cas suite à la réduction de dose ou à la cessation de thérapie. Dans un groupe de 20 patients avec pré et le post-traitement echocardiograms qui a fait la preuve d'hypertrophée myocardial, les concentrations de sang entières tacrolimus moyennes pendant la période avant le diagnostic d'hypertrophée myocardial ont varié de 11 à 53 ng/mL dans les bébés (N = 10, l'âge 0.4 à 2 ans), 4 à 46 ng/mL chez les enfants (N = 7, l'âge 2 à 15 ans) et 11 à 24 ng/mL dans les adultes (N = 3, l'âge 37 à 53 ans).
Dans les patients qui développent l'échec rénal ou les manifestations cliniques de dysfonctionnement ventricular en recevant tacrolimus la thérapie, echocardiographic l'évaluation devrait être considéré. Si l'hypertrophée myocardial est diagnostiqué, la réduction de dosage ou la cessation de tacrolimus devraient être considérées.
Renseignements pour les Patients
Les patients devraient être informés du besoin pour les essais de laboratoire appropriés répétés pendant qu'ils reçoivent tacrolimus. Ils devraient être donnés des instructions de dosage complètes, ont conseillé des risques potentiels pendant la grossesse et ont informé du risque accru de neoplasia. Les patients devraient être informés du fait que les changements dans le dosage ne devraient pas être entrepris sans première consultation leur médecin.
Les patients devraient être informés du fait que tacrolimus peut provoquer le diabète mellitus et devrait être conseillé du besoin de voir leur médecin s'ils développent des mictions fréquentes, une soif augmentée ou une faim.
Comme avec d'autres agents immunosuppressive, par suite du risque potentiel de changements de peau malfaisants, l'exposition à la lumière du soleil et à la lumière (UV) ultraviolette devrait être limitée en portant des vêtements protecteurs et une utilisation d'un sunscreen avec un haut facteur de protection.
Essais de laboratoire
Le sérum creatinine, le potassium et le glucose de jeûne devraient être évalués régulièrement. La surveillance de routine de systèmes du métabolisme et hematologic devrait être exécutée comme cliniquement justifié.
Actions réciproques de médicament
En raison du potentiel pour l'additif ou l'affaiblissement synergistic de fonction rénale, le soin devrait être pris en administrant tacrolimus avec les médicaments qui peuvent être associés au dysfonctionnement rénal. Ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à, aminoglycosides, amphotericin B et cisplatin. L'expérience clinique initiale avec le coadministration de tacrolimus et de cyclosporine avait pour résultat additive/synergistic nephrotoxicity. Les patients échangés de cyclosporine à tacrolimus devraient recevoir la première dose tacrolimus dès que que 24 heures après la dernière dose cyclosporine. Le dosage peut être plus loin retardé en présence des niveaux cyclosporine élevés.
Les médicaments qui Peuvent Changer des Concentrations Tacrolimus
Depuis tacrolimus est transformé par métabolisme principalement par les systèmes d'enzyme CYP3A, les substances connues inhiber ces enzymes peuvent diminuer le métabolisme ou augmenter bioavailability de tacrolimus comme indiqué par le sang entier augmenté ou les concentrations de plasma. Les médicaments connus inciter ces systèmes d'enzyme peuvent avoir pour résultat un métabolisme augmenté de tacrolimus ou de bioavailability diminué comme indiqué par le sang entier diminué ou les concentrations de plasma. La surveillance de concentrations de sang et d'adaptations de dosage appropriées est essentielle quand de tels médicaments sont utilisés concomitantly.
| ||
| Calcium Canal Blockers | Antifongique Agents | Macrolide Antibiotiques |
| diltiazem | clotrimazole | clarithromycin |
| nicardipine | fluconazole | erythromycin |
| nifedipine | itraconazole | troleandomycin |
| verapamil | ketoconazole † | |
| voriconazole | ||
| Gastrointestinal Agents de Prokinetic | D'autre Médicaments | |
| cisapride | bromocriptine | |
| metoclopramide | chloramphenicol | |
| cimetidine | ||
| cyclosporine | ||
| danazol | ||
| ethinyl estradiol | ||
| methylprednisolone | ||
| lansoprazole ‡ | ||
| omeprazole | ||
| inhibiteurs de protease | ||
| nefazodone | ||
| l'hydroxyde en aluminium du magnésium | ||
| |
| Anticonvulsants | Antimicrobials |
| carbamazepine | rifabutin |
| phénobarbital | caspofungin |
| phenytoin | rifampin |
| Préparations faites avec des herbes | D'autres Médicaments |
| Rue John Wort | sirolimus |
La rue John Wort (Hypericum perforatum) incite CYP3A4 et P-glycoprotein. Comme tacrolimus est un substrate pour CYP3A4, il y a le potentiel que l'utilisation de rue John Wort dans les patients recevant tacrolimus pourrait avoir pour résultat des niveaux tacrolimus réduits.
Dans une étude de mélange de genres de la dose simple dans les volontaires en bonne santé, coadministration de tacrolimus et de l'hydroxyde en aluminium du magnésium avait pour résultat une augmentation de 21 % dans tacrolimus moyen AUC et une diminution de 10 % dans tacrolimus moyen Cmax par rapport à l'administration tacrolimus seule.
Dans une étude de six volontaires normaux, une diminution significative dans bioavailability oral tacrolimus (14 ± 6 % contre 7 ± 3 %) a été observée avec l'élément rifampin l'administration (600 mgs). En plus, il y avait une augmentation significative dans l'autorisation tacrolimus (0.036 ± 0.008 L/hr/kg contre 0.053 ± 0.010 L/hr/kg) avec l'élément rifampin l'administration.
Les études d'action réciproque avec les médicaments utilisés dans VIH la thérapie n'ont pas été conduites. Cependant, le soin devrait être exercé quand les médicaments qui sont nephrotoxic (par ex, ganciclovir) ou qui sont transformés par métabolisme par CYP3A (par ex, nelfinavir, ritonavir) sont administrés concomitantly avec tacrolimus. Basé sur une étude clinique de cinq destinataires de transplant de foie, coadministration de tacrolimus avec nelfinavir a augmenté des concentrations de sang de tacrolimus de façon significative et, par conséquent, une réduction de la dose tacrolimus par une moyenne de 16 plis était nécessaire pour maintenir la dépression moyenne tacrolimus les concentrations de sang de 9.7 ng/mL. Ainsi, la surveillance fréquente de concentrations de sang tacrolimus et d'adaptations de dosage appropriées est essentielle quand nelfinavir est utilisé concomitantly. Tacrolimus peut affecter le pharmacokinetics d'autres médicaments (par ex, phenytoin) et augmenter leur concentration. Le jus de pamplemousse affecte le métabolisme CYP3A-négocié et devrait être évité (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
Suite à coadministration de tacrolimus et de sirolimus (2 ou 5 mgs/jours) dans les patients de transplant rénaux fermes, voulez dire tacrolimus AUC0-12 et Cmin diminué environ de 30 % par rapport à tacrolimus seul. Voulez dire tacrolimus AUC0-12 et Cmin suite à coadministration de 1 mg/jour de sirolimus a diminué environ 3 % et 11 %, respectivement. La sécurité et l'efficacité de tacrolimus utilisé dans la combinaison avec sirolimus pour la prévention de refus de greffe n'ont pas été établies et ne sont pas recommandées.
D'autres Actions réciproques de Médicament
Immunosuppressants peut affecter la vaccination. Donc, pendant le traitement avec tacrolimus, la vaccination peut être moins efficace. On devrait éviter l'utilisation de vaccins vivants; les vaccins vivants peuvent inclure, mais ne sont pas limités à la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio orale, BCG, la fièvre jaune et TY 21a la typhoïde 1
À une dose MMF donnée, mycophenolic l'acide (MPA) l'exposition est plus haute avec tacrolimus coadministration qu'avec cyclosporine coadministration en raison des différences dans l'interruption de la recirculation enterohepatic de MPA. Les praticiens devraient être conscients qu'il y a aussi un potentiel pour l'exposition MPA augmentée après le mélange de genres de cyclosporine à tacrolimus dans les patients concomitantly recevant MMF ou MPA.
Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité
Une incidence augmentée de malveillance est une complication reconnue d'immunosuppression dans les destinataires de transplants d'organe. La plupart des formes communes de néoplasmes sont le lymphomas de non-Hodgkin et les carcinomes de la peau. Comme avec d'autres thérapies immunosuppressive, le risque de malveillances dans les destinataires tacrolimus peut être plus haut que dans la population normale, en bonne santé. Les désordres de Lymphoproliferative associés à l'infection Virulente Epstein-Barr ont été vus. Il a été annoncé que la réduction ou la cessation d'immunosuppression peuvent provoquer les lésions à la régression.
Aucune évidence de genotoxicity n'a été vue dans bactérien (La salmonella et E. coli) ou mammifère (le hamster chinois les cellules tirées du poumon) les essais in vitro de mutagenicity, l'essai de CHO/HGPRT in vitro de mutagenicity, ou dans vivo clastogenicity les essais exécutés dans les souris; tacrolimus n'a pas provoqué de synthèse d'ADN surprise dans le rongeur hepatocytes.
Les études de Carcinogenicity ont été réalisées dans le mâle et les rats et les souris. Dans l'étude de souris de 80 semaines et dans le rat de 104 semaines font les études aucun rapport d'incidence de tumeur au dosage tacrolimus n'a été trouvé. Les plus hautes doses utilisées dans les études de rat et de souris étaient 0.8 à 2.5 fois (les souris) et 3.5 à 7.1 fois (les rats) la gamme de dose clinique recommandée de 0.1 à 0.2 mgs/kg/jours quand corrigé pour la région de surface de corps.
Aucun affaiblissement de fertilité n'a été démontré dans les études de mâle et de rats. Tacrolimus, donné oralement à 1 mg/kg (0.7 à 1.4X la gamme de dose clinique recommandée de 0.1 à 0.2 mgs/kg/jours basés sur les corrections de région de surface de corps) au mâle et aux rats, avant et pendant le fait de s'accoupler, aussi bien qu'aux barrages pendant la gestation et la lactation, a été associé à embryolethality et aux effets néfastes sur la reproduction femelle. Les effets sur la fonction reproductrice femelle (la parturition) et les effets embryolethal ont été indiqués par un plus haut taux de perte de pré-implantation et des nombres augmentés de chiots non livrés et nonréalisables. Quand donné à 3.2 mgs/kg (2.3 à 4.6X la gamme de dose clinique recommandée basée sur la correction de région de surface de corps), tacrolimus a été associé à la toxicité maternelle et paternelle aussi bien que la toxicité reproductrice en incluant des effets néfastes marqués sur les cycles d'oestrus, la parturition, la viabilité de chiot et les malformations de chiot.
Grossesse
Effets de Teratogenic. Catégorie C
Dans les études de reproduction dans les rats et les lapins, les effets néfastes sur le foetus ont été observés principalement aux niveaux de dose qui étaient toxiques aux barrages. Tacrolimus aux doses orales de 0.32 et 1 mg/kg pendant organogenesis dans les lapins a été associé à la toxicité maternelle aussi bien qu'une augmentation dans l'incidence d'avortements; ces doses sont équivalentes à 0.5 à 1X et 1.6 à 3.3X la gamme de dose clinique recommandée (0.1 à 0.2 mgs/kg) basé sur les corrections de région de surface de corps. À la plus haute dose seulement, une incidence augmentée de malformations et de variations du développement a été aussi vue. Tacrolimus, aux doses orales de 3.2 mgs/kg pendant organogenesis dans les rats, a été associé à la toxicité maternelle et a provoqué une augmentation dans de dernières résorptions, des nombres diminués de naissances vivantes et a diminué le poids de chiot et la viabilité. Tacrolimus, donné oralement à 1 et 3.2 mgs/kg (équivalent à 0.7 à 1.4X et 2.3 à 4.6X la gamme de dose clinique recommandée basée sur les corrections de région de surface de corps) aux rats enceintes après organogenesis et pendant la lactation, a été associé aux poids de chiot réduits.
Aucune réduction de la fertilité mâle ou femelle n'était évidente.
Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Tacrolimus est transféré à travers le délivre. L'utilisation de tacrolimus pendant la grossesse a été associée à hyperkalemia néo-natal et à dysfonctionnement rénal. Tacrolimus devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel à la mère justifie le risque potentiel au foetus.
Mères infirmières
Comme tacrolimus est excrété dans le lait humain, on devrait éviter des soins infirmiers.
Patients de pédiatrie
L'expérience avec tacrolimus dans les patients du rein de pédiatrie est limitée. Les transplants de foie réussis ont été exécutés dans les patients de pédiatrie (les âges jusqu'à 16 ans) utilisant tacrolimus. Deux procès activement contrôlés randomisés de tacrolimus dans la transplantation de foie primaire ont inclus 56 patients de pédiatrie. Trente et un patients ont été randomisés à tacrolimus-fondé et 25 aux thérapies cyclosporine-fondées. Supplémentairement, un minimum de 122 patients de pédiatrie ont été étudiés dans un procès incontrôlé de tacrolimus dans la vie de la transplantation de foie de donateur apparentée. Les patients de pédiatrie exigeaient généralement à de plus hautes doses de tacrolimus de maintenir des concentrations de dépression de sang de tacrolimus semblable aux patients adultes (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Transplantation de foie
Les principales réactions défavorables de tacrolimus sont le tremblement, le mal de tête, la diarrhée, l'hypertension, la nausée et la fonction rénale anormale. Ceux-ci se produisent avec oral et IV administration de tacrolimus et peuvent répondre à une réduction du dosage. La diarrhée était quelquefois associée à d'autres plaintes gastrointestinal telles que la nausée et le vomissement.
Hyperkalemia et hypomagnesemia se sont produits dans les patients recevant tacrolimus la thérapie. L'hyperglycémie a été notée dans beaucoup de patients; certains peuvent exiger la thérapie d'insuline (voir des AVERTISSEMENTS).
L'incidence d'événements défavorables a été déterminée dans deux procès de transplant de foie comparatifs randomisés parmi 514 patients recevant tacrolimus et stéroïdes et 515 patients recevant un régime cyclosporine-fondé (CBIR). La proportion de patients signalant plus qu'un événement défavorable était 99.8 % dans le groupe tacrolimus et 99.6 % dans le groupe CBIR. Les précautions doivent être prises y comparant l'incidence d'événements défavorables dans l'étude américaine dans l'étude européenne. Les renseignements de transplant post de 12 mois de l'étude américaine et de l'étude européenne sont présentés ci-dessous. Les deux études ont inclus aussi de différentes populations patientes et les patients ont été traités les régimes immunosuppressive d'intensités différant. Les événements défavorables ont annoncé à 15 % ≥ dans les patients tacrolimus (les résultats d'étude combinés) sont présentés ci-dessous pour les deux procès contrôlés dans la transplantation de foie :
| ÉTUDE AMÉRICAINE | ÉTUDE EUROPÉENNE | |||
| Tacrolimus (N = 250) | CBIR (N = 250) | Tacrolimus (N = 264) | CBIR (N = 265) | |
| Système nerveux | ||||
| Le mal de tête (voir des AVERTISSEMENTS) | 64 % | 60 % | 37 % | 26 % |
| Le tremblement (voir des AVERTISSEMENTS) | 56 % | 46 % | 48 % | 32 % |
| Insomnie | 64 % | 68 % | 32 % | 23 % |
| Paresthesia | 40 % | 30 % | 17 % | 17 % |
| Gastrointestnal | ||||
| Diarrhée | 72 % | 47 % | 37 % | 27 % |
| Nausée | 46 % | 37 % | 32 % | 27 % |
| Constipation | 24 % | 27 % | 23 % | 21 % |
| LFT Anormal | 36 % | 30 % | 6 % | 5 % |
| Anorexie | 34 % | 24 % | 7 % | 5 % |
| Vomissement | 27 % | 15 % | 14 % | 11 % |
| Cardiovasculaire | ||||
| L'hypertension (voir des PRÉCAUTIONS) | 47 % | 56 % | 38 % | 43 % |
| Urogénital | ||||
| La Fonction du rein Anormale (voir des AVERTISSEMENTS) | 40 % | 27 % | 36 % | 23 % |
| Creatinine Augmenté (voir des AVERTISSEMENTS) | 39 % | 25 % | 24 % | 19 % |
| LE PETIT PAIN Augmenté (voir des AVERTISSEMENTS) | 30 % | 22 % | 12 % | 9 % |
| Infection d'Étendue urinaire | 16 % | 18 % | 21 % | 19 % |
| Oliguria | 18 % | 15 % | 19 % | 12 % |
| Du métabolisme et Nutritif | ||||
| Hyperkalemia (voir des AVERTISSEMENTS) | 45 % | 26 % | 13 % | 9 % |
| Hypokalemia | 29 % | 34 % | 13 % | 16 % |
| L'hyperglycémie (voir des AVERTISSEMENTS) | 47 % | 38 % | 33 % | 22 % |
| Hypomagnesemia | 48 % | 45 % | 16 % | 9 % |
| Hemic et Lymphatique | ||||
| Anémie | 47 % | 38 % | 5 % | 1 % |
| Leukocytosis | 32 % | 26 % | 8 % | 8 % |
| Thrombocytopenia | 24 % | 20 % | 14 % | 19 % |
| Divers | ||||
| Douleur abdominale | 59 % | 54 % | 29 % | 22 % |
| Douleur | 63 % | 57 % | 24 % | 22 % |
| Fièvre | 48 % | 56 % | 19 % | 22 % |
| Asthenia | 52 % | 48 % | 11 % | 7 % |
| Mal de dos | 30 % | 29 % | 17 % | 17 % |
| Ascites | 27 % | 22 % | 7 % | 8 % |
| Oedème de Peripheal | 26 % | 26 % | 12 % | 14 % |
| Système respiratoire | ||||
| Effusion de Pleural | 30 % | 32 % | 36 % | 35 % |
| Atelectasis | 28 % | 30 % | 5 % | 4 % |
| Dyspnée | 29 % | 23 % | 5 % | 4 % |
| Peau et Appendices | ||||
| Pruritus | 36 % | 20 % | 15 % | 7 % |
| Rougeurs | 24 % | 19 % | 10 % | 4 % |
Les réactions défavorables moins fréquemment observées tant dans la transplantation de foie que dans les patients de transplantation du rein sont décrites sous le paragraphe Annonçait Moins fréquemment les Réactions Défavorables ci-dessous.
Transplantation du rein
Les réactions défavorables les plus communes ont annoncé étaient l'infection, le tremblement, l'hypertension, la fonction rénale anormale, la constipation, la diarrhée, le mal de tête, la douleur abdominale et l'insomnie.
Les événements défavorables qui se sont produits dans 15 % ≥ de patients de transplant du rein ont traité avec tacrolimus dans la conjonction avec azathioprine sont présentés ci-dessous :
| Tacrolimus (N = 205) | CBIR (N = 207) | |
| Système nerveux | ||
| Le tremblement (voir des AVERTISSEMENTS) | 54 % | 34 % |
| Le mal de tête (voir des AVERTISSEMENTS) | 44 % | 38 % |
| Insomnie | 32 % | 30 % |
| Paresthesia | 23 % | 16 % |
| Vertige | 19 % | 16 % |
| Gastrointestinal | ||
| Diarrhée | 44 % | 41 % |
| Nausée | 38 % | 36 % |
| Constipation | 35 % | 43 % |
| Vomissement | 29 % | 23 % |
| Dyspepsie | 28 % | 20 % |
| Cardiovasculaire | ||
| L'hypertension (voir des PRÉCAUTIONS) | 50 % | 52 % |
| Douleur de poitrine | 19 % | 13 % |
| Urogénital | ||
| Creatinine Augmenté (voir des AVERTISSEMENTS) | 45 % | 42 % |
| Infection d'Étendue urinaire | 34 % | 35 % |
| Du métabolisme et Nutritif | ||
| Hypophosphatemia | 49 % | 53 % |
| Hypomagnesemia | 34 % | 17 % |
| Hyperlipemia | 31 % | 38 % |
| Hyperkalemia (voir des AVERTISSEMENTS) | 31 % | 32 % |
| Mellitus de Diabète (voir des AVERTISSEMENTS) | 24 % | 9 % |
| Hypokalemia | 22 % | 25 % |
| L'hyperglycémie (voir des AVERTISSEMENTS) | 22 % | 16 % |
| Oedème | 18 % | 19 % |
| Hemic et Lymphatique | ||
| Anémie | 30 % | 24 % |
| Leukopenia | 15 % | 17 % |
| Divers | ||
| Infection | 45 % | 49 % |
| Oedème périphérique | 36 % | 48 % |
| Asthenia | 34 % | 30 % |
| Douleur abdominale | 33 % | 31 % |
| Douleur | 32 % | 30 % |
| Fièvre | 29 % | 29 % |
| Mal de dos | 24 % | 20 % |
| Système respiratoire | ||
| Dyspnée | 22 % | 18 % |
| Toux Augmentée | 18 % | 15 % |
| Musculoskeletal | ||
| Arthralgia | 25 % | 24 % |
| Peau | ||
| Rougeurs | 17 % | 12 % |
| Pruritus | 15 % | 7 % |
Les événements défavorables qui se sont produits dans 10 % ≥ de patients de transplant du rein ont traité avec tacrolimus dans la conjonction avec MMF dans l'Étude 11 sont présentés ci-dessous :
| Tacrolimus (Le groupe C) (N = 403) | Cyclosporine (Le groupe A) (N = 384) | Cyclosporine (Le groupe B) (N = 408) | |
| Anémie | 17 % | 19 % | 17 % |
| Leucopenia | 13 % | 10 % | 10 % |
| Diarrhée | 25 % | 16 % | 13 % |
| Oedème périphérique | 11 % | 12 % | 13 % |
| Infection d'étendue urinaire | 24 % | 28 % | 24 % |
| Hyperlipidemia | 10 % | 15 % | 13 % |
| L'hypertension (voir des PRÉCAUTIONS) | 13 % | 14 % | 12 % |
Les événements défavorables qui se sont produits dans 15 % ≥ de patients de transplant du rein ont traité avec tacrolimus dans la conjonction avec MMF dans l'Étude 2 sont présentés ci-dessous :
| Tacrolimus (N = 212) | Cyclosporine (N = 212) | |
| Désordres de Gastrointestinal | ||
| Diarrhée | 44 % | 26 % |
| Nausée | 39 % | 47 % |
| Constipation | 36 % | 41 % |
| Vomissement | 26 % | 25 % |
| Dyspepsie | 18 % | 15 % |
| La blessure, l'Empoisonnement et les Complications de Procédure | ||
| Postez la Douleur de Procédure | 29 % | 27 % |
| Complication de Site d'incision | 28 % | 23 % |
| Dysfonctionnement de greffe | 24 % | 18 % |
| Métabolisme et Désordres de Nutrition | ||
| Hypomagnesemia | 28 % | 22 % |
| Hypophosphatemia | 28 % | 21 % |
| Hyperkalemia (voir des AVERTISSEMENTS) | 26 % | 19 % |
| L'hyperglycémie (voir des AVERTISSEMENTS) | 21 % | 15 % |
| Hyperlipidemia | 18 % | 25 % |
| Hypokalemia | 16 % | 18 % |
| Désordres de Système nerveux | ||
| Tremblement | 34 % | 20 % |
| Mal de tête | 24 % | 25 % |
| Sang et Désordres de Système Lymphatiques | ||
| Anémie | 30 % | 28 % |
| Leukopenia | 16 % | 12 % |
| Divers | ||
| Oedème Périphérique | 35 % | 46 % |
| L'hypertension (voir des PRÉCAUTIONS) | 32 % | 35 % |
| Insomnie | 30 % | 21 % |
| Infection d'Étendue urinaire | 26 % | 22 % |
| Sang Creatinine Augmenté | 23 % | 23 % |
Les réactions défavorables moins fréquemment observées tant dans la transplantation de foie que dans les patients de transplantation du rein sont décrites sous le paragraphe Annonçait Moins fréquemment les Réactions Défavorables montrées ci-dessous.
- 1
L'étude 1 a été conduite entièrement à l'extérieur des États-Unis. De telles études signalent souvent une incidence inférieure d'événements défavorables par rapport aux études américaines.
Réactions Défavorables Moins fréquemment Annoncées
Les événements défavorables suivants ont été annoncés dans n'importe quel foie et/ou destinataires de transplant du rein qui ont été traités tacrolimus dans les essais cliniques.
Système nerveux : (voir des AVERTISSEMENTS) : les rêves anormaux, l'agitation, l'amnésie, l'inquiétude, la confusion, la convulsion, les pleurs, la dépression, le vertige, ont élevé l'humeur, lability émotionnel, l'encéphalopathie, haemorrhagic le coup, les hallucinations, le mal de tête, hypertonia, incoordination, l'insomnie, monoparesis, myoclonus, la compression de nerf, la nervosité, la névralgie, la neuropathie, paresthesia, la paralysie que les connaissances molles, psychomotrices ont diminuée, la psychose, quadriparesis, la somnolence, en pensant anormal, le vertige, en écrivant a diminué
Sentiments spéciaux : la vision anormale, amblyopia, la douleur d'oreille, les médias d'otite, tinnitus
Gastrointestinal : l'Anorexie, cholangitis, cholestatic la jaunisse, la diarrhée, duodenitis, la dyspepsie, dysphagia, esophagitis, la flatulence, la gastrite, gastroesophagitis, gastrointestinal l'hémorragie, l'augmentation de GGT, le désordre de GI, la perforation de GI, l'hépatite, l'hépatite granulomatous, ileus, l'appétit augmenté, la jaunisse, les lésions hépatiques, l'épreuve de fonction de foie anormale, la nausée, la nausée et le vomissement, oesophagitis moniliasis ulcératif, oral, pseudokyste pancréatique, désordre rectal, stomatitis, vomissement
Cardiovasculaire : ECG anormal, angine de poitrine, arrhythmia, atrial fibrillation, atrial le battement, bradycardia, fibrillation cardiaque, l'échec cardio-pulmonaire, le désordre cardiovasculaire, la douleur de poitrine, congestive l'arrêt du coeur, profondément thrombophlebitis, echocardiogram anormal, l'électrocardiogramme le complexe de QRS anormal, l'électrocardiogramme le segment de RUE anormal, l'arrêt du coeur, la fréquence cardiaque a diminué, l'hémorragie, hypotension, le désordre vasculaire périphérique, phlebitis, hypotension postural, la syncope, tachycardia, la thrombose, vasodilatation
Urogénital : (voir des AVERTISSEMENTS) : l'échec du rein aigu, albuminuria, BK nephropathy, le spasme de vessie, la cystite, dysuria, hematuria, hydronephrosis, l'échec du rein, necrosis tubulaire du rein, nocturia, oliguria, pyuria, la toxine nephropathy, préconise l'incontinence, la fréquence urinaire, l'incontinence urinaire, la rétention urinaire, vaginitis
Du métabolisme/Nutritif : l'Acidose, phosphatase alcalin a augmenté, alkalosis, ALT (SGPT) augmenté, AST (SGOT) augmenté, le bicarbonate a diminué, bilirubinemia, le PETIT PAIN a augmenté, la déshydratation, l'oedème, GGT a augmenté, la goutte, en guérissant anormal, hypercalcemia, hypercholesterolemia, hyperkalemia, hyperlipemia, hyperphosphatemia, hyperuricemia, hypervolemia, hypocalcemia, l'hypoglycémie, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, hypoproteinemia, l'augmentation de dehydrogenase lactique, l'oedème périphérique, le gain de poids
Endocrine : (voir des PRÉCAUTIONS) : le Syndrome de Cushing, le diabète mellitus
Hemic/Lymphatic : le désordre de Coagulation, ecchymosis, haematocrit augmenté, l'hémoglobine anormale, hypochromic l'anémie, leukocytosis, leukopenia, polycythemia, prothrombin diminué, le fer de sérum a diminué, thrombocytopenia
Divers : l'Abdomen la douleur élargie, abdominale, l'abcès, la blessure accidentelle, la réaction allergique, asthenia, le mal de dos, la cellulite, les fraîcheurs, la chute, en se sentant anormal, la fièvre, le syndrome de grippe, ont généralisé l'oedème, la hernie, la mobilité a diminué, la douleur, le péritonite, la réaction de photosensibilité, la septicité, l'intolérance de température, l'ulcère
Musculoskeletal : Arthralgia, les crampes, a généralisé le spasme, le désordre collectif, les crampes de jambe, myalgia, myasthenia, osteoporosis
Respiratoire : l'Asthme, la bronchite, la toux a augmenté, la dyspnée, l'emphysème, les hoquets, le désordre de poumon, la fonction de poumon a diminué, la pharyngite, pleural l'effusion, la pneumonie, pneumothorax, l'oedème pulmonaire, le désordre respiratoire, rhinitis, la sinusite, la modification de voix
Peau : l'Acné, l'alopécie, exfoliative la dermatite, la dermatite fongique, le simplex d'herpès, l'herpès zoster, hirsutism, la peau de néoplasme bienveillante, la décoloration de peau, le désordre de peau, l'ulcère de peau, en suant.
Post-Marketing
Post-Marketing des Événements Défavorables
Les événements défavorables suivants ont été annoncés de l'expérience du marketing mondiale avec tacrolimus. Puisque ces événements sont annoncés volontairement d'une population de grandeur incertaine, sont associés aux maladies d'élément et les thérapies de médicament multiples et les procédures chirurgicales, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition. Les décisions d'inclure ces événements dans le fait d'étiqueter sont basées typiquement sur un ou plus de facteurs suivants : (1) le sérieux de l'événement, (2) la fréquence des reportages, ou (3) la force de connexion causale au médicament.
Il y a eu des rapports spontanés rares d'hypertrophée myocardial associé au dysfonctionnement ventricular cliniquement manifesté dans les patients recevant tacrolimus la thérapie (voir des PRÉCAUTIONS : Hypertrophée de Myocardial).
D'autres événements incluent :
Cardiovasculaire : Atrial fibrillation, atrial le battement, arrhythmia cardiaque, l'arrêt cardiaque, l'électrocardiogramme T la vague anormale, rougissante, myocardial l'infarctus, myocardial ischaemia, pericardial l'effusion, le prolongement de QT, Torsades de pointes, la thrombose veineuse le membre profond, ventricular extrasystoles, ventricular fibrillation
Le conduit de Gastrointestinal:Bile stenosis, la colite, enterocolitis, la gastro-entérite, gastrooesophageal la maladie de reflux, l'hépatique cytolysis, l'hépatique necrosis, hepatotoxicity, a diminué le vidage gastrique, le foie gras, l'ulcération de bouche, pancreatitis haemorrhagic, pancreatitis necrotizing, l'ulcère de l'estomac, venoocclusive la maladie de foie
Hemic/Lymphatic : la coagulation intravasculaire disséminée, neutropenia, pancytopenia, thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
Du métabolisme/Nutritif : Glycosuria, amylase augmenté en incluant pancreatitis, le poids a diminué
Divers : en Sentant des rougeurs nerveuses, chaudes chaudes et froides, se sentant, un échec de multiorgane, un dysfonctionnement de greffe primaire
Système nerveux : le syndrome tunnel carpien, l'infarctus cérébral, hemiparesis, leukoencephalopathy, le trouble mental, mutism, le syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES), leukoencephalopathy multifocal progressif (PML), quadriplegia, désordre de discours, syncope
Respiratoire : le syndrome de détresse respiratoire aigu, la maladie de poumon interstitielle, l'infiltration de poumon, la détresse respiratoire, l'échec respiratoire
Peau : Stevens-Johnson Syndrome, la toxine epidermal necrolysis
Sentiments spéciaux : la Cécité, la cécité cortical, en entendant la perte en incluant la surdité, la photophobie
Urogénital : l'échec rénal aigu, la cystite haemorrhagic, hemolytic-uremic le syndrome, le désordre de miction.
SURDOSAGE
L'expérience de surdosage limitée est disponible. Les surdosages aigus de jusqu'à 30 fois la dose projetée ont été annoncés. Presque tous les cas ont été asymptomatic et tous les patients récupérés sans sequelae. De temps en temps, le surdosage aigu a été suivi par les réactions défavorables en harmonie avec les énumérés dans la section de RÉACTIONS DÉFAVORABLE sauf dans un cas où urticaria transitoire et léthargie ont été observés. Basé sur la pauvre solubilité aqueuse et erythrocyte étendu et la protéine de plasma se liant, il est prévu que tacrolimus n'est dialyzable à aucune mesure significative; il n'y a aucune expérience avec le charbon de bois hemoperfusion. L'utilisation orale de charbon de bois activé a été annoncée dans le traitement des overdoses aiguës, mais l'expérience n'a pas été suffisante pour justifier le fait de recommander son utilisation. Les mesures d'un grand secours générales et le traitement de symptômes spécifiques devraient être suivis dans tous les cas de surdosage.
Dans aigu oral et IV études de toxicité, mortalities ont été vus à ou au-dessus des doses suivantes : dans les rats adultes, 52X la dose orale humaine recommandée; dans les rats immatures, 16X la dose orale recommandée; et dans les rats adultes, 16X l'humain recommandé IV dose (tous basés sur les corrections de région de surface de corps).
DOSAGE ET ADMINISTRATION
NOTEZ : les réactions d'Anaphylactic se sont produites avec injectables contenant des dérivés d'huile de ricin. Voir des AVERTISSEMENTS.
Capsules de Tacrolimus
| ||
| Population patiente | Dose* Oral Initial recommandé | Concentrations de Dépression de Sang Entières typiques |
| Le rein adulte transplante des patients Dans la combinaison avec azathioprine | 0.2 mg/kg/jour | mois 1 à 3 : 7 à 20 ng/mL mois 4 à 12 : 5 à 15 ng/mL |
| Dans la combinaison avec MMF/IL-2 antagoniste de récepteur † | 0.1 mg/kg/jour | mois 1 à 12 : 4 à 11 ng/mL |
| Patients de transplant de foie adultes | 0.10 à 0.15 mgs/kg/jours | mois 1 à 12 : 5 à 20 ng/mL |
| Patients de transplant de foie de pédiatrie | 0.15 à 0.20 mgs/kg/jours | mois 1 à 12 : 5 à 20 ng/mL |
Transplantation de foie
On recommande que les patients lancent la thérapie orale avec les capsules tacrolimus si possible. Si IV thérapie est nécessaire, de conversion de IV à tacrolimus oral est recommandé aussitôt que la thérapie orale peut être tolérée. Cela se produit d'habitude au cours de 2 à 3 jours. La dose initiale de tacrolimus devrait être administrée dès que que 6 heures après la transplantation. Dans un patient recevant une IV injection, la première dose de thérapie orale devrait être donnée 8 à 12 heures après avoir arrêté la IV injection. La dose orale de départ recommandée de capsules tacrolimus est 0.10 à 0.15 mgs/kg/jours administrés dans deux doses quotidiennes divisées toutes les 12 heures. On a annoncé que du jus de pamplemousse de Coadministered augmente des concentrations de dépression de sang tacrolimus dans les patients de transplant de foie. (Voir des Médicaments qui Peuvent Changer des Concentrations Tacrolimus.)
Le dosage devrait être titré basé sur les évaluations cliniques de refus et de tolerability. Abaissez-vous les dosages tacrolimus peuvent être suffisants comme la thérapie d'entretien. La thérapie adjointe avec la glande surrénale corticosteroids est recommandée le premier transplant post.
Le dosage et les concentrations de dépression de sang entières tacrolimus typiques sont montrés dans la table au-dessus; les détails de concentration de sang sont décrits dans la Concentration de Sang Surveillant : Transplantation de Foie ci-dessous.
Transplantation du rein
La dose orale de départ recommandée de tacrolimus (administré toutes les 12 heures dans deux doses divisées) est 0.2 mgs/kg/jours quand utilisé dans la combinaison avec azathioprine ou 0.1 mgs/kg/jours quand utilisé dans la combinaison avec MMF et antagoniste de récepteur IL-2 (voir des ÉTUDES CLINIQUES). La dose initiale de tacrolimus peut être administrée au cours de 24 heures de transplantation, mais devrait être retardée jusqu'à ce que la fonction rénale ne se soit rétablie (comme indiqué par exemple par un sérum creatinine ≤ 4 mg/dL). Les patients noirs peuvent exiger à de plus hautes doses d'accomplir des concentrations de sang comparables. Le dosage et les concentrations de dépression de sang entières tacrolimus typiques sont montrés dans la table au-dessus; les détails de concentration de sang sont décrits dans la Concentration de Sang Surveillant : Transplantation du Rein ci-dessous.
Les données dans les patients de transplant du rein indiquent que les patients Noirs ont exigé à une plus haute dose d'atteindre des concentrations de dépression comparables comparées aux patients caucasiens.
| Temps Après Transplant | Caucasien n = 114 | Noir n = 56 | ||
| Dose (mg/kg) | Dépression Concentrations (ng/mL) | Dose (mg/kg) | Dépression Concentrations (ng/mL) | |
| Jour 7 | 0.18 | 12 | 0.23 | 10.9 |
| Mois 1 | 0.17 | 12.8 | 0.26 | 12.9 |
| Mois 6 | 0.14 | 11.8 | 0.24 | 11.5 |
| Mois 12 | 0.13 | 10.1 | 0.19 | 11 |
Patients de pédiatrie
Les patients de transplantation de foie de pédiatrie sans préexister au dysfonctionnement rénal ou hépatique ont exigé et ont toléré de plus hautes doses que les adultes pour accomplir des concentrations de sang semblables. Donc, on recommande que la thérapie soit lancée dans les patients de pédiatrie lors d'un commencement de IV dose de 0.03 à 0.05 mgs/kg/jours et d'une dose orale de départ de 0.15 à 0.20 mgs/kg/jours. Les adaptations de dose peuvent être exigées. L'expérience dans les patients de transplantation du rein de pédiatrie est limitée.
Patients avec le Dysfonctionnement Hépatique ou Rénal
En raison de l'autorisation réduite et de la demi-vie prolongée, les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (Pugh ≥ 10) peuvent exiger des doses inférieures de tacrolimus. La surveillance étroite de concentrations de sang est justifiée.
En raison du potentiel pour nephrotoxicity, les patients avec l'affaiblissement rénal ou hépatique devraient recevoir des doses à la valeur la plus basse du recommandé IV et des gammes de dosage orales. Les réductions de plus de la dose au-dessous de ces gammes peuvent être exigées. La thérapie de Tacrolimus devrait être retardée d'habitude jusqu'à 48 heures ou plus longue dans les patients avec oliguria post-en vigueur.
La conversion d'Un Régime Immunosuppressive à Un autre
Les capsules de Tacrolimus ne devraient pas être utilisées simultanément avec cyclosporine. Tacrolimus ou cyclosporine devraient être arrêtés au moins 24 heures avant de lancer l'autre. En présence de tacrolimus élevé ou de concentrations cyclosporine, dosant avec l'autre médicament devrait être plus loin retardé d'habitude.
Surveillance de Concentration de sang
La surveillance de concentrations de sang tacrolimus dans la conjonction avec d'autres paramètres de laboratoire et cliniques est considérée une aide essentielle à la direction patiente pour l'évaluation de refus, toxicité, adaptations de dose et acquiescement. Les facteurs influençant la fréquence de surveillance incluent, mais ne sont pas limités au dysfonctionnement hépatique ou rénal, l'adjonction ou la cessation de médicaments potentiellement réagissant réciproquement et le temps de transplant post. La concentration de sang surveillant n'est pas un remplacement pour rénal et la surveillance de fonction de foie et les biopsies de tissu.
Deux méthodes ont été utilisées pour l'essai de tacrolimus, une enzyme de microparticule immunoassay (MEIA) et ELISA. Les deux méthodes ont le même anticorps monoclonal pour tacrolimus. La comparaison des concentrations dans la littérature publiée aux concentrations patientes en utilisant les essais actuels doit être rendue avec la connaissance détaillée des méthodes d'essai et de matrices biologique employée. Le sang entier est la matrice de choix et les échantillons devraient être recueillis dans les tubes contenant l'éthylène diamine tetraacetic l'acide (EDTA) l'anticoagulant. L'anticoagulation de Heparin n'est pas recommandée à cause de la tendance de former des caillots sur le stockage. Les échantillons qui ne sont pas analysés immédiatement devraient être conservés à la température de pièce ou dans un réfrigérateur et analysés au cours de 7 jours; si les échantillons doivent être gardés plus longs ils devraient être profondément congelés à-20 ° C depuis jusqu'à 12 mois.
Transplantation de foie
Bien qu'il y ait un manque de corrélation directe entre les concentrations tacrolimus et l'efficacité de médicament, les données des études de la Phase II et III de patients de transplant de foie ont montré une incidence augmentante d'événements défavorables avec les concentrations de sang de dépression augmentantes. La plupart des patients sont fermes quand la dépression les concentrations de sang entières est maintenue entre 5 à 20 ng/mL. Les patients de transplant post à long terme sont souvent maintenus à la fin basse de cette gamme prévue.
Les données de l'essai clinique américain montrent que les concentrations de sang entières tacrolimus, comme mesuré par ELISA, étaient la plupart de variable pendant la première transplantation de poste de semaine. Après cette première période, les concentrations de sang de dépression moyennes, mesurées aux intervalles à partir de la deuxième semaine à une transplantation de poste d'année, ont varié de 9.8 ng/mL à 19.4 ng/mL.
La Surveillance de Médicament thérapeutique, 1995, le Tome 17, le Numéro 6 contient un document de consensus et plusieurs papiers de position concernant la surveillance thérapeutique de tacrolimus de la Conférence de Consensus internationale 1995 des Médicaments Immunosuppressive. Faites allusion à ces manuscrits pour les discussions de plus de surveillance de tacrolimus.
Transplantation du rein
Les données d'une étude de la Phase 3 de tacrolimus dans la conjonction avec azathioprine indiquent que les concentrations de dépression de tacrolimus dans le sang entier, comme mesuré par IMx ® étaient la plupart de variable pendant la première semaine de dosage. Pendant les 3 premiers mois de ce procès, 80 % des patients ont maintenu des concentrations de dépression entre 7 à 20 ng/mL et ensuite entre 5 à 15 ng/mL, tout un an.
Dans un essai clinique séparé de tacrolimus dans la conjonction avec MMF et daclizumab, environ 80 % de patients ont maintenu des concentrations de sang entières tacrolimus entre 4 à 11 ng/mL par un transplant de poste d'année.
Dans un autre essai clinique de tacrolimus dans la conjonction avec MMF et basiliximab, environ 80 % de patients ont maintenu des concentrations de sang de dépression entières tacrolimus entre 6 à 16 ng/mL pendant le mois 1 à 3 et, alors, entre 5 à 12 ng/mL à partir du mois 4 tout un an.
Les risques relatifs d'échec d'efficacité et de toxicité sont rattachés aux concentrations de dépression de sang entières tacrolimus. Donc, on recommande que la surveillance de concentrations de dépression de sang entières aide à l'évaluation clinique d'échec d'efficacité et de toxicité.
COMMENT FOURNI :
Les Capsules de Tacrolimus sont disponibles contenant l'équivalent de 0.5 mgs, 1 mg ou 5 mgs de tacrolimus anhydre.
La capsule de 0.5 mgs est une capsule de gélatine de la coquille dure avec une casquette opaque orange clair et un corps opaque gris rempli de blanc à la poudre blanc cassé, axialement imprimée avec MYLAN sur 2045 dans l'encre noire tant sur la casquette que sur le corps. Ils sont disponibles comme suit :
NDC 51079-817-20 - les paquets d'ampoule de dose d'Unité de 100 (10 cartes de 10 capsules chacun).
La capsule de 1 mg est une capsule de gélatine de la coquille dure avec une casquette opaque bleu clair et un corps opaque gris rempli de blanc à la poudre blanc cassé, axialement imprimée avec MYLAN sur 2046 dans l'encre noire tant sur la casquette que sur le corps. Ils sont disponibles comme suit :
NDC 51079-818-20 - les paquets d'ampoule de dose d'Unité de 100 (10 cartes de 10 capsules chacun).
La capsule de 5 mgs est une capsule de gélatine de la coquille dure avec une casquette opaque rouge rubine et un corps opaque gris rempli de blanc à la poudre blanc cassé, axialement imprimée avec MYLAN sur 2047 dans l'encre noire tant sur la casquette que sur le corps. Ils sont disponibles comme suit :
NDC 51079-028-20 - les paquets d'ampoule de dose d'Unité de 100 (10 cartes de 10 capsules chacun).
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F). [Voir USP la Température de Pièce Contrôlée.] Protègent de la lumière.
RÉFÉRENCE
1. CDC : les Recommandations du Comité consultatif sur les Pratiques d'Immunisation : l'Utilisation de vaccins et de globulins immunisé dans les personnes avec immunocompetence changé. MMWR 1993; 42 (RR-4) :1-18.
Fabriqué par :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
Distribué par :
UDL Laboratories, Inc.
Rockford, Illinois 61103
S-10642
12/09
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 0.5 mgs
NDC 51079-817-20
TACROLIMUS
CAPSULES
0.5 mg
100 Capsules (10 x 10)
Chaque capsule contient :
Tacrolimus........ 0.5 mgs
Dosage ordinaire : Voir l'accompagnement
le fait de prescrire des renseignements.
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F).
[Voir USP la Pièce Contrôlée
Température.]
Protégez de la lumière.
Fabriqué par :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
(Rx seulement)
S-10643
Emballé et Distribué par :
UDL LABORATORIES, INC.
ROCKFORD, IL 61103
Ce paquet de dose d'unité n'est pas l'enfant résistant.
Pour l'utilisation institutionnelle seulement.
Gardez cela et tous les médicaments de la portée d'enfants.
Ce récipient fournit la résistance claire.
Voir la fenêtre pour le nombre de sort et la date d'expiration.
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 1 mg
NDC 51079-818-20
TACROLIMUS
CAPSULES
1 mg
100 Capsules (10 x 10)
Chaque capsule contient :
Tacrolimus......... 1 mg
Dosage ordinaire : Voir l'accompagnement
le fait de prescrire des renseignements.
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F).
[Voir USP la Pièce Contrôlée
Température.]
Protégez de la lumière.
Fabriqué par :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
(Rx seulement)
S-10644
Emballé et Distribué par :
UDL LABORATORIES, INC.
ROCKFORD, IL 61103
Ce paquet de dose d'unité n'est pas l'enfant résistant.
Pour l'utilisation institutionnelle seulement.
Gardez cela et tous les médicaments de la portée d'enfants.
Ce récipient fournit la résistance claire.
Voir la fenêtre pour le nombre de sort et la date d'expiration.
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 5 mgs
NDC 51079-028-20
TACROLIMUS
CAPSULES
5 mgs
100 Capsules (10 x 10)
Chaque capsule contient :
Tacrolimus......... 5 mgs
Dosage ordinaire : Voir l'accompagnement
le fait de prescrire des renseignements.
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F).
[Voir USP la Pièce Contrôlée
Température.]
Protégez de la lumière.
Fabriqué par :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
(Rx seulement)
S-10645
Emballé et Distribué par :
UDL LABORATORIES, INC.
ROCKFORD, IL 61103
Ce paquet de dose d'unité n'est pas l'enfant résistant.
Pour l'utilisation institutionnelle seulement.
Gardez cela et tous les médicaments de la portée d'enfants.
Ce récipient fournit la résistance claire.
Voir la fenêtre pour le nombre de sort et la date d'expiration.
| TACROLIMUS tacrolimus capsule | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA090596 | 04/11/2010 | |
| TACROLIMUS tacrolimus capsule | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA090596 | 04/11/2010 | |
| TACROLIMUS tacrolimus capsule | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA090596 | 04/11/2010 | |
| Étiqueteur - UDL Laboratories, Inc. (039615992) |
| Registrant - UDL Laboratories, Inc. (039615992) |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| UDL Laboratories, Inc. | 039615992 | REPAQUET, RÉÉTIQUETTE | |