officiel du gouvernement du NigerSODIUM DE DIVALPROEX
SODIUM de DIVALPROEX - le comprimé de sodium de divalproex, le film la libération enduite, prolongée
UDL Laboratories, Inc.
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
AVERTISSEMENT ENCADRÉ
AVERTISSEMENT : VIE THREATING RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Hepatotoxicity : l'échec hépatique ayant pour résultat les fatalités s'est produit dans les patients recevant valproic l'acide et ses dérivés. Les enfants moins l'âge de 2 ans sont à considérablement le risque accru de développer hepatotoxicity fatal, surtout ceux sur anticonvulsants multiple, ceux avec les désordres du métabolisme congénitaux, ceux avec les désordres de saisie sévères accompagnés par le retard mental et ceux avec la maladie du cerveau organique. Quand les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex sont utilisés dans ce groupe patient, il devrait être utilisé avec la prudence extrême et comme un agent unique. Les avantages de thérapie devraient être pesés contre les risques. L'incidence de hepatotoxicity fatal diminue considérablement dans les groupes patients progressivement plus vieux.
Ces incidents se produisaient d'habitude pendant les 6 premiers mois de traitement. Hepatotoxicity sérieux ou fatal peut être précédé par les symptômes non-spécifiques tels que la Malaisie, la faiblesse, la léthargie, l'oedème du visage, l'anorexie et le vomissement. Dans les patients avec l'épilepsie, une perte de contrôle de saisie peut se produire aussi. Les patients devraient être contrôlés de près pour l'apparence de ces symptômes. Les épreuves de fonction de foie devraient être exécutées avant la thérapie et à intervalles fréquents par la suite, surtout pendant les 6 premiers mois [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].
Teratogenicity : Valproate peut produire des effets teratogenic tels que les défauts de tube neuronaux (par ex, spina bifida). En conséquence, l'utilisation de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans les femmes de potentiel d'accouchement exige que les avantages de son utilisation soient pesés contre le risque de blessure au foetus. C'est surtout important quand le traitement d'une condition spontanément réversible pas ordinairement associée à la blessure permanente ou au risque de mort (par ex, la migraine) est contemplé [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
Un drap d'information décrivant le potentiel teratogenic de valproate est disponible pour les patients [voir des renseignements d'Assistance Patients (17.8)].
Pancreatitis : les Cas de vie menaçant pancreatitis ont été annoncés tant chez les enfants que chez les adultes recevant valproate. Certains des cas ont été décrits comme hemorrhagic avec une progression rapide des symptômes initiaux à mort. Les cas ont été annoncés peu de temps après l'utilisation initiale aussi bien qu'après plusieurs années d'utilisation. Les patients et les gardiens devraient être avertis que la douleur abdominale, la nausée, le vomissement et/ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancreatitis qui exigent l'évaluation médicale rapide. Si pancreatitis est diagnostiqué, valproate devrait ordinairement être arrêté. Le traitement alternatif pour la condition médicale sous-jacente devrait être lancé comme cliniquement indiqué [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].
1 INDICATIONS ET USAGE
1.1 Manie
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont un valproate et sont indiqués pour le traitement d'épisodes maniaco-dépressifs ou mélangés aigus associés au désordre bipolar, à ou sans traits psychotiques. Un épisode maniaco-dépressif est une période distincte d'humeur anormalement et continuellement élevée, expansive, ou irritable. Les symptômes typiques de manie incluent la pression de discours, hyperactivité automobile, besoin réduit pour le sommeil, le vol d'idées, grandiose, pauvre jugement, agressivité et hostilité possible. Un épisode mélangé est caractérisé par les critères pour un épisode maniaco-dépressif dans la conjonction avec ceux pour un épisode dépressif important (l'humeur déprimée, la perte d'intérêt ou de plaisir dans presque toutes les activités).
L'efficacité de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex est basée en partie sur les études de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans cette indication et a été confirmée dans un procès de 3 semaines avec les patients rencontrant la mémoire-distribuée-partagée-IV les critères de TR pour bipolar I désordre, le type maniaco-dépressif ou mélangé, qui ont été hospitalisés pour la manie aiguë [voit des Études Cliniques (14.1)].
La sécurité et l'efficacité de valproate pour l'utilisation à long terme dans la manie, c'est-à-dire, plus de 3 semaines, n'ont pas été systématiquement évaluées dans les essais cliniques contrôlés. Donc, les pourvoyeurs de soins médicaux qui choisissent d'utiliser des comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex pour les périodes prolongées devraient réévaluer continuellement les avantages du risque à long terme du médicament pour le patient individuel.
1.2 Épilepsie
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont indiqués comme la monothérapie et la thérapie supplémentaire dans le traitement de patients adultes et de patients de pédiatrie en bas à l'âge de 10 ans avec les saisies partielles complexes qui se produisent dans l'isolement ou en association avec d'autres types de saisies. Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont aussi indiqués pour l'utilisation comme la thérapie unique et supplémentaire dans le traitement de saisies d'absence simples et complexes dans les adultes et les enfants 10 ans d'âge ou plus vieux et supplémentairement dans les adultes et les enfants 10 ans d'âge ou plus vieux avec les types de saisie multiples qui incluent des saisies d'absence.
L'absence simple est définie comme l'assombrissement très bref du sensorium ou la perte de conscience accompagnée par de certains renvois épileptiques généralisés sans d'autres signes cliniques détectables. L'absence complexe est le terme utilisé quand d'autres signes sont présents aussi.
1.3 Migraine
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont indiqués pour la prophylaxie de maux de tête de migraine. Il n'y a aucune évidence que les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex sont utiles dans le traitement aigu de maux de tête de migraine. Puisque cela peut être un hasard au foetus, divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium devrait être considéré pour les femmes de potentiel d'accouchement seulement après que ce risque a été tout à fait discuté avec le patient et pesé contre les avantages potentiels de traitement [voir des Avertissements et des Précautions (5.2), des renseignements d'Assistance Patients (17.3)].
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont un produit de la libération prolongée destiné pour une fois par jour l'administration orale. Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex devraient être avalés entiers et ne devraient pas être écrasés ou mâchés.
2.1 Manie
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont administrés oralement. La dose initiale recommandée est 25 mgs/kg/jours donnés une fois tous les jours. La dose devrait être augmentée si rapidement que possible pour accomplir la dose thérapeutique la plus basse qui produit l'effet clinique désiré ou la gamme désirée de concentrations de plasma. Dans un essai clinique contrôlé du placebo de manie aiguë ou de type mélangé, les patients ont été dosés à une réponse clinique avec une concentration de plasma de dépression entre 85 et 125 mcg/mL. Le dosage recommandé maximum est 60 mgs/kg/jours.
Il n'y a aucun corps d'évidence disponible des procès contrôlés pour guider un praticien à plus long terme la direction d'un patient qui s'améliore pendant le traitement de comprimé de la libération prolongée de sodium divalproex d'un épisode maniaco-dépressif aigu. Pendant qu'il est généralement convenu que le traitement pharmacologique au-delà d'une réponse aiguë dans la manie est désirable, tant pour l'entretien de la réponse initiale que pour la prévention de nouveaux épisodes maniaco-dépressifs, il n'y a aucune donnée systématiquement obtenue pour soutenir les avantages de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans un tel traitement à long terme (c'est-à-dire, au-delà de 3 semaines).
2.2 Épilepsie
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont administrés oralement et doivent être avalés entiers. Comme divalproex le dosage de comprimés de la libération prolongée de sodium est titré vers le haut, les concentrations de clonazepam, diazepam, ethosuximide, lamotrigine, tolbutamide, phénobarbital, carbamazepine, et/ou phenytoin peut être affecté [voir des Actions réciproques de Médicament (7.2)].
Saisies Partielles complexes
Pour les adultes et les enfants 10 ans d'âge ou plus vieux.
La monothérapie (la Thérapie Initiale)
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex n'ont pas été systématiquement étudiés comme la thérapie initiale. Les patients devraient lancer la thérapie à 10 à 15 mgs/kg/jours. Le dosage devrait être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 mcg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite.
La probabilité de thrombocytopenia augmente de façon significative à la dépression totale valproate des concentrations de plasma au-dessus de 110 mcg/mL dans les femelles et de 135 mcg/mL dans les mâles. L'avantage de contrôle de saisie amélioré avec de plus hautes doses devrait être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence de réactions défavorables.
Conversion à la Monothérapie
Les patients devraient lancer la thérapie à 10 à 15 mgs/kg/jours. Le dosage devrait être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 mcg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite. Le médicament d'antiépilepsie d'élément (AED) le dosage peut ordinairement être réduit d'environ 25 % toutes les 2 semaines. Cette réduction peut être commencée lors de l'initiation de thérapie de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex, ou retardée par 1 à 2 semaines s'il y a une inquiétude que les saisies se produiront probablement avec une réduction. La vitesse et la durée de retrait de l'élément AED peut être extrêmement variable et les patients devraient être contrôlées de près pendant cette période pour la fréquence de saisie augmentée.
Thérapie supplémentaire
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex peuvent être ajoutés au régime du patient à un dosage de 10 à 15 mgs/kg/jours. Le dosage peut être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 mcg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite.
Dans une étude de thérapie supplémentaire pour les saisies partielles complexes dans lesquelles les patients recevaient carbamazepine ou phenytoin en plus de valproate, aucune adaptation de carbamazepine ou de dosage phenytoin n'était nécessaire [voir des Études Cliniques (14.3)]. Cependant, comme valproate peut communiquer avec ceux-ci ou d'autre AEDs concurremment administré aussi bien que d'autres médicaments, les déterminations de concentration de plasma périodiques d'élément qu'AEDs sont recommandés pendant le premier cours de thérapie [voient des Actions réciproques de Médicament (7)].
Saisies d'Absence simples et Complexes
La dose initiale recommandée est 15 mgs/kg/jours, augmentant à intervalles de semaine de 5 à 10 mgs/kg/jours jusqu'à ce que les saisies soient contrôlées ou les effets secondaires excluent des augmentations de plus. Le dosage recommandé maximum est 60 mgs/kg/jours.
Une bonne corrélation n'a pas été établie entre la dose quotidienne, les concentrations de sérum et l'effet thérapeutique. Cependant, on considère que la concentration de sérum valproate thérapeutique pour la plupart des patients avec les saisies d'absence varie de 50 à 100 mcg/mL. Certains patients peuvent être contrôlés avec de plus bas ou plus hautes concentrations de sérum [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].
Comme divalproex le dosage de comprimés de la libération prolongée de sodium est titré vers le haut, les concentrations de sang de phénobarbital et/ou phenytoin peuvent être affectées [voir des Actions réciproques de Médicament (7.2)].
Les médicaments d'antiépilepsie ne devraient pas être brusquement arrêtés dans les patients dans qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes à cause de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie.
2.3 Migraine
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont indiqués pour la prophylaxie de maux de tête de migraine dans les adultes.
La dose de départ recommandée est 500 mgs une fois tous les jours depuis une semaine, en augmentant par la suite à 1000 mgs une fois tous les jours. Bien que les doses autre que 1000 mgs une fois tous les jours des comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex n'aient pas été évaluées dans les patients avec la migraine, la gamme de dose efficace de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans ces patients est 500 à 1000 mgs/jours. Comme avec d'autres produits valproate, les doses de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex devraient être individualisées et l'adaptation de dose peut être nécessaire. Si un patient exige que de plus petites adaptations de dose que cela disponible avec les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium doivent être utilisées plutôt.
2.4 La conversion des Comprimés de Retarder-libération de Sodium Divalproex aux Comprimés de la Libération prolongée de Sodium Divalproex
Dans les patients adultes et les patients de pédiatrie 10 ans d'âge ou plus vieil avec l'épilepsie recevant auparavant divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium, divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium devraient être administrés une fois tous les jours l'utilisation d'une dose 8 % à de 20 % plus haut que la dose quotidienne totale de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex (la Table 1). Pour les patients dont le total de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex la dose quotidienne ne peut pas être directement converti en comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex, la considération peut être donnée à la discrétion du praticien pour augmenter le total de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex du patient la dose quotidienne au plus haut dosage suivant avant de passer en dose quotidienne totale appropriée de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex.
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| Comprimés de Retarder-libération de Sodium de Divalproex Dose Quotidienne totale (mg) | Comprimés de la Libération prolongée de Sodium de Divalproex (mg) |
| 500* à 625 | 750 |
| 750* à 875 | 1000 |
| 1000* à 1125 | 1250 |
| 1250 à 1375 | 1500 |
| 1500 à 1625 | 1750 |
| 1750 | 2000 |
| 1875 à 2000 | 2250 |
| 2125 à 2250 | 2500 |
| 2375 | 2750 |
| 2500 à 2750 | 3000 |
| 2875 | 3250 |
| 3000 à 3125 | 3500 |
Il y a des données insuffisantes pour permettre une recommandation de facteur de conversion pour les patients avec les doses de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex au-dessus de 3125 mgs/jours. Le plasma valproate Cmin les concentrations pour les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex est équivalent en moyenne aux comprimés de retarder-libération de sodium divalproex, mais peut varier à travers les patients après la conversion. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 mcg/mL) [voir la Pharmacologie Clinique (12.2)].
2.5 Conseil de Dosage général
Le dosage dans les Patients Assez âgés
En raison d'une diminution dans l'autorisation déliée de valproate et peut-être une plus grande sensibilité à la somnolence dans les personnes âgées, la dose de départ devrait être réduite dans ces patients. Les doses de départ dans les personnes âgées plus bas que 250 mgs peuvent seulement être accomplies par l'utilisation de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex. Le dosage devrait être augmenté plus lentement et avec la surveillance régulière pour la consommation liquide et nutritive, la déshydratation, la somnolence et d'autres réactions défavorables. Les réductions de dose ou la cessation de valproate devraient être considérées dans les patients avec la nourriture diminuée ou la consommation liquide et dans les patients avec la somnolence excessive. La dose thérapeutique ultime devrait être accomplie tant sur la base de tolerability que sur la base de réponse clinique [voir des Avertissements et des Précautions (5.12)].
Dose Réactions Défavorables Apparentées
La fréquence d'effets néfastes (les enzymes de foie particulièrement élevées et thrombocytopenia) peut être la dose rattachée. La probabilité de thrombocytopenia a l'air d'augmenter de façon significative au total valproate des concentrations de ≥ 110 mcg/mL (les femelles) ou ≥ 135 mcg/mL (les mâles) [voient des Avertissements et des Précautions (5.6)]. L'avantage d'effet thérapeutique amélioré avec de plus hautes doses devrait être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence de réactions défavorables.
G.I. Irritation
Les patients qui connaissent l'irritation G.I. peuvent profiter de l'administration du médicament avec la nourriture ou en accumulant lentement la dose d'un niveau bas initial.
Acquiescement
Les patients devraient être informés pour prendre des comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex chaque jour comme prescrit. Si une dose est manquée elle devrait être prise aussitôt que possible, à moins que ce ne soit presque le temps pour la dose suivante. Si une dose est sautée, le patient ne devrait pas doubler la dose suivante.
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
Les comprimés de 250 mgs sont blancs, enduits du film, autour, biconvex, les comprimés non marqués debossed avec le M plus de 177 sur un côté du comprimé et du blanc de l'autre côté. Chaque comprimé contient du sodium divalproex équivalent à 250 mgs d'acide valproic.
Les comprimés de 500 mgs sont blancs, enduits du film, ovales, biconvex, les comprimés non marqués debossed avec le M 473 sur un côté du comprimé et du blanc de l'autre côté. Chaque comprimé contient du sodium divalproex équivalent à 500 mgs d'acide valproic.
4 CONTRE-INDICATIONS
- Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex ne devraient pas être administrés aux patients avec la maladie hépatique ou le dysfonctionnement hépatique significatif [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].
- Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont contre-indiqués dans les patients avec l'hypersensibilité connue au médicament [voir des Avertissements et des Précautions (5.10)].
- Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont contre-indiqués dans les patients avec les désordres de cycle d'urée connus [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)].
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Hepatotoxicity
L'échec hépatique ayant pour résultat les fatalités s'est produit dans les patients recevant valproic l'acide. Ces incidents se produisaient d'habitude pendant les 6 premiers mois de traitement. Hepatotoxicity sérieux ou fatal peut être précédé par les symptômes non-spécifiques tels que la Malaisie, la faiblesse, la léthargie, l'oedème du visage, l'anorexie et le vomissement. Dans les patients avec l'épilepsie, une perte de contrôle de saisie peut se produire aussi. Les patients devraient être contrôlés de près pour l'apparence de ces symptômes. Les épreuves de fonction de foie devraient être exécutées avant la thérapie et à intervalles fréquents par la suite, surtout pendant les 6 premiers mois. Cependant, les pourvoyeurs de soins médicaux ne devraient pas dépendre complètement de la biochimie de sérum comme ces épreuves peuvent ne pas être anormales dans tous les cas, mais devraient considérer aussi les résultats d'histoire médicale provisoire prudente et d'examen physique.
La prudence devrait être observée en administrant valproic les produits acides aux patients avec une histoire préalable de maladie hépatique. Les patients sur anticonvulsants multiple, les enfants, ceux avec les désordres du métabolisme congénitaux, ceux avec les désordres de saisie sévères accompagnés par le retard mental et ceux avec la maladie du cerveau organique peuvent être au risque particulier. L'expérience a indiqué que les enfants moins l'âge de 2 ans sont à considérablement le risque accru de développer hepatotoxicity fatal, surtout ceux avec les conditions susmentionnées. Quand les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex sont utilisés dans ce groupe patient, ils devraient être utilisés avec la prudence extrême et comme un agent unique. Les avantages de thérapie devraient être pesés contre les risques. Au-dessus de cette tranche d'âge, l'expérience dans l'épilepsie a indiqué que l'incidence de hepatotoxicity fatal diminue considérablement dans les groupes patients progressivement plus vieux.
Le médicament devrait être arrêté immédiatement en présence du dysfonctionnement hépatique significatif, soupçonné ou évident. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique a progressé malgré la cessation de médicament [voir l'Avertissement Boxé et les Contre-indications (4)].
5.2 Teratogenicity/Usage dans la Grossesse
L'utilisation de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex pendant la grossesse peut provoquer des malformations congénitales en incluant des défauts de tube neuronaux. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex devraient être considérés pour les femmes de potentiel d'accouchement seulement après que les risques ont été tout à fait discutés avec le patient et pesés contre les avantages potentiels de traitement.
Les données suggèrent qu'il y a une incidence augmentée de malformations congénitales associées à l'utilisation de valproate par les femmes avec les désordres de saisie pendant la grossesse quand comparé à l'incidence dans les femmes avec les désordres de saisie qui n'utilisent pas de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse, l'incidence dans les femmes avec les désordres de saisie qui utilisent d'autres médicaments antiépileptiques et l'incidence de base pour la population générale.
Les données décrites ont été gagnées ci-dessous presque exclusivement des femmes qui ont reçu valproate pour traiter l'épilepsie. Il y a des rapports multiples dans la littérature clinique qui indiquent l'utilisation de médicaments antiépileptiques pendant les résultats de grossesse dans une incidence augmentée de malformations congénitales dans la progéniture. Les médicaments antiépileptiques, en incluant valproate, devraient être administrés aux femmes de potentiel d'accouchement seulement si on montre clairement qu'ils sont essentiels dans la direction de leur condition médicale.
Les médicaments antiépileptiques ne devraient pas être arrêtés brusquement dans les patients dans qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes à cause de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie. Dans les cas individuels où la sévérité et la fréquence du désordre de saisie sont telles que l'enlèvement de médication ne pose pas de menace sérieuse au patient, la cessation du médicament peut être considérée avant et pendant la grossesse, bien que l'on ne puisse pas le dire avec aucune confiance que les saisies même mineures ne posent pas un peu de hasard à l'embryon se développant ou le foetus [voir l'Avertissement Boxé et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].
5.3 Pancreatitis
Les cas de vie menaçant pancreatitis ont été annoncés tant chez les enfants que chez les adultes recevant valproate. Certains des cas ont été décrits comme hemorrhagic avec la progression rapide des symptômes initiaux à mort. Quelques cas se sont produits peu de temps après l'utilisation initiale aussi bien qu'après plusieurs années d'utilisation. Le taux basé sur les cas annoncés excède qui s'est attendu dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels pancreatitis s'est reproduit après le redéfi avec valproate. Dans les essais cliniques, il y avait deux cas de pancreatitis sans étiologie alternative dans 2 416 patients, en représentant expérience de 1 044 années patientes. Les patients et les gardiens devraient être avertis que la douleur abdominale, la nausée, le vomissement, et/ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancreatitis qui exigent l'évaluation médicale rapide. Si pancreatitis est diagnostiqué, divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium devrait ordinairement être arrêté. Le traitement alternatif pour la condition médicale sous-jacente devrait être lancé comme cliniquement indiqué [voir l'Avertissement Boxé].
5.4 Désordres de Cycle d'urée
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex sont contre-indiqués dans les patients avec les désordres de cycle d'urée connus (UCD). L'encéphalopathie de Hyperammonemic, quelquefois fatale, a été annoncée suite à l'initiation de thérapie valproate dans les patients avec les désordres de cycle d'urée, un groupe d'anomalies génétiques rares, particulièrement ornithine transcarbamylase le manque. Avant l'initiation de thérapie de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex, l'évaluation pour UCD devrait être considérée dans les patients suivants : 1) ceux avec une histoire d'encéphalopathie inexpliquée ou de coma, l'encéphalopathie a fréquenté une charge de protéine, une encéphalopathie liée de la grossesse ou postpartum, un retard mental inexpliqué, ou une histoire d'ammoniaque de plasma élevée ou de glutamine; 2) ceux avec le vomissement cyclique et la léthargie, l'irritabilité extrême épisodique, l'ataxie, le PETIT PAIN bas, ou l'évasion de protéine; 3) ceux avec une histoire de famille d'UCD ou une histoire de famille de morts infantiles inexpliquées (particulièrement les mâles); 4) ceux avec d'autres signes ou symptômes d'UCD. Les patients qui développent des symptômes d'encéphalopathie hyperammonemic inexpliquée en recevant valproate la thérapie devraient recevoir le traitement rapide (en incluant la cessation de thérapie valproate) et être évalués pour sous-tendre des désordres de cycle d'urée [voir des Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5.7)].
5.5 Comportement suicidaire et Ideation
Les médicaments antiépileptiques (AEDs), en incluant divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement dans les patients prenant ces médicaments pour n'importe quelle indication. Les patients ont traité avec n'importe quel AED pour n'importe quelle indication devrait être contrôlé pour l'apparition ou le fait de se détériorer de dépression, pensées suicidaires ou comportement, et/ou n'importe quels changements inhabituels dans l'humeur ou le comportement.
Les analyses mises en commun de 199 essais cliniques contrôlés du placebo (mono - et la thérapie supplémentaire) de 11 différents AEDs ont montré que les patients randomisés à un des AEDs avaient environ deux fois le risque (le Risque Relatif réglé 1.8, CI de 95 % : 1.2, 2.7) de la réflexion suicidaire ou du comportement comparé aux patients a randomisé au placebo. Dans ces procès, qui avaient une durée de traitement moyenne de 12 semaines, le taux d'incidence estimé de comportement suicidaire ou d'ideation parmi 27 863 patients AED-traités était 0.43 %, comparés à 0.24 % parmi 16 029 patients traités du placebo, en représentant une augmentation d'environ un cas de réflexion suicidaire ou le comportement pour tous 530 patients a traité. Il y avait quatre suicides dans les patients traités du médicament dans les procès et personne dans les patients traités du placebo, mais le nombre n'est trop petit pour permettre n'importe quelle conclusion de l'effet de médicament sur le suicide.
Le risque accru de pensées suicidaires ou de comportement avec AEDs a été observé dès une semaine après le traitement de médicament de départ avec AEDs et s'est conservé pour la durée de traitement évalué. Puisque la plupart des procès inclus dans l'analyse ne se sont pas étendus au-delà de 24 semaines, le risque de pensées suicidaires ou de comportement au-delà de 24 semaines ne pouvait pas être évalué.
Le risque de pensées suicidaires ou de comportement était généralement conséquent parmi les médicaments dans les données analysées. La conclusion de risque accru avec AEDs de mécanismes variables d'action et à travers une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tout AEDs utilisé pour n'importe quelle indication. Le risque n'a pas varié considérablement par l'âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysés.
La table 2 montre que le risque absolu et relatif par l'indication pour tous a évalué AEDs.
| Indication | Les Patients de placebo avec les Événements Par 1 000 Patients | Les Patients de médicament avec les Événements Par 1 000 Patients | Risque relatif : L'incidence d'Événements dans les Patients/Incidence de Médicament dans les Patients de Placebo | Différence de risque : Les Patients de Médicament supplémentaires avec les Événements Par 1 000 Patients |
| Épilepsie | 1 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psychiatrique | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| D'autre | 1 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
Le risque relatif pour les pensées suicidaires ou le comportement était plus haut dans les essais cliniques pour l'épilepsie que dans les essais cliniques pour les conditions psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient semblables pour l'épilepsie et les indications psychiatriques.
Quelqu'un la considération prescrivant divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium ou autre AED doit équilibrer le risque de pensées suicidaires ou de comportement avec le risque de maladie non soignée. L'épilepsie et beaucoup d'autres maladies pour lesquelles AEDs sont prescrits sont associées à la morbidité et la mortalité et un risque accru de pensées suicidaires et de comportement. Si les pensées suicidaires et le comportement émergent pendant le traitement, le prétraçoir a besoin de réfléchir si l'apparition de ces symptômes dans un patient donné peut être rattachée à la maladie étant traitée.
Les patients, leur caregivers et les familles devraient être informés du fait qu'AEDs augmentent le risque de pensées suicidaires et de comportement et devraient être conseillés du besoin d'être alertes pour l'apparition ou le fait de se détériorer des signes et les symptômes de dépression, n'importe quels changements inhabituels dans l'humeur ou le comportement, ou l'apparition de pensées suicidaires, comportement, ou pensées du mal de soi. Les comportements d'inquiétude devraient être annoncés immédiatement aux pourvoyeurs de soins médicaux.
5.6 Thrombocytopenia
La fréquence d'effets néfastes (les enzymes de foie particulièrement élevées et thrombocytopenia) peut être la dose rattachée. Dans un essai clinique de valproate puisque la monothérapie dans les patients avec l'épilepsie, 34/126 les patients la réception (de 27 %) d'environ 50 mgs/kg/jours en moyenne, avait au moins une valeur de plaquettes ≤ 75 x 109/L. L'environ moitié de ces patients a fait arrêter le traitement, avec le retour de comtes de plaquette à normal. Dans les patients restants, les comtes de plaquette normalisés avec le traitement continué. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopenia avait l'air d'augmenter de façon significative au total valproate des concentrations de ≥ 110 mcg/mL (les femelles) ou ≥ 135 mcg/mL (les mâles). L'avantage thérapeutique qui peut accompagner les plus hautes doses devrait donc être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence d'effets néfastes.
À cause des rapports de thrombocytopenia, l'inhibition de la phase secondaire d'agrégation de plaquette et les paramètres de coagulation anormaux, (par ex, bas fibrinogen), les comtes de plaquette et les épreuves de coagulation sont recommandés avant de lancer la thérapie et aux intervalles périodiques. On recommande que les patients recevant divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium soient contrôlés pour le comte de plaquette et les paramètres de coagulation avant la chirurgie planifiée. L'évidence d'hémorragie, le fait de se faire facilement des bleus, ou un désordre de hemostasis/coagulation est une indication pour la réduction du dosage ou le retrait de thérapie.
5.7 Hyperammonemia
Hyperammonemia a été annoncé en association avec la thérapie valproate et peut être présent en dépit des épreuves de fonction de foie normales. Dans les patients qui développent la léthargie inexpliquée et le vomissement ou les changements dans le statut mental, hyperammonemic l'encéphalopathie devrait être considéré et un niveau d'ammoniaque devrait être mesuré. Hyperammonemia devrait aussi être considéré dans les patients qui présentent l'hypothermie [voir des Avertissements et des Précautions (5.9)]. Si l'ammoniaque est augmentée, valproate la thérapie devrait être arrêté. Les interventions appropriées pour le traitement de hyperammonemia devraient être lancées et de tels patients devraient subir l'enquête pour sous-tendre des désordres de cycle d'urée [voir des Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5.4, 5.8)].
Pendant un procès de manie de pédiatrie contrôlé du placebo, un (1) dans vingt (20) les adolescents (5 %) ont traité avec les niveaux d'ammoniaque de plasma augmentés développés de valproate comparés à aucun (0) les patients ont traité avec le placebo.
Les élévations d'Asymptomatic d'ammoniaque sont plus répandu et quand le présent, exigez la surveillance étroite de niveaux d'ammoniaque de plasma. Si l'élévation se conserve, la cessation de thérapie valproate devrait être considérée.
5.8 Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use
L'administration d'élément de topiramate et d'acide valproic a été associée à hyperammonemia avec ou sans encéphalopathie dans les patients qui ont toléré n'importe quel médicament seul. Les symptômes cliniques d'encéphalopathie hyperammonemic incluent souvent des modifications aiguës dans le niveau de conscience et/ou fonction cognitive avec la léthargie ou le vomissement. L'hypothermie peut être aussi une manifestation de hyperammonemia [voir des Avertissements et des Précautions (5.9)]. Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes ont diminué avec la cessation de n'importe quel médicament. Cet événement défavorable n'est pas en raison d'une action réciproque pharmacokinetic. On n'est pas connu si la monothérapie topiramate est associée à hyperammonemia. Les patients avec les erreurs innées de métabolisme ou d'hépatique réduit mitochondrial l'activité peuvent être à un risque accru pour hyperammonemia avec ou sans encéphalopathie. Bien que non étudié, une action réciproque de topiramate et d'acide valproic puisse exacerber des défauts existants ou démasquer des manques dans les personnes susceptibles. Dans les patients qui développent la léthargie inexpliquée, le vomissement, ou les changements dans le statut mental, hyperammonemic l'encéphalopathie devrait être considéré et un niveau d'ammoniaque devrait être mesuré [voir des Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5.7)].
5.9 Hypothermie
L'hypothermie, définie comme une goutte involontaire dans la température de coeur de corps à <35°C (95°F), a été annoncée en association avec la thérapie valproate tant dans la conjonction avec que faute de hyperammonemia. Cette réaction défavorable peut se produire aussi dans les patients utilisant l'élément topiramate avec valproate après avoir commencé topiramate le traitement ou après avoir augmenté la dose quotidienne de topiramate [voir des Actions réciproques de Médicament (7.3)]. La considération devrait être donnée à l'arrêt valproate dans les patients qui développent l'hypothermie, qui peut être manifestée par une variété d'anomalies cliniques en incluant la léthargie, la confusion, le coma et les modifications significatives dans d'autres systèmes d'organe importants tels que les systèmes cardiovasculaires et respiratoires. La direction clinique et l'évaluation devraient inclure l'examen de niveaux d'ammoniaque de sang.
5.10 Réactions d'Hypersensibilité de Multiorgane
Les réactions d'hypersensibilité de multiorgane étaient rarement annoncées en association temporelle proche à l'initiation de thérapie valproate dans les patients adultes et de pédiatrie (le temps moyen à la détection 21 jours : variez 1 à 40 jours). Bien qu'il y ait eu un nombre limité de rapports, beaucoup de ces cas avaient pour résultat l'hospitalisation et au moins une mort a été annoncée. Les signes et les symptômes de ce désordre étaient divers; cependant, les patients typiquement, bien que pas exclusivement, présenté la fièvre et les rougeurs aient fréquenté d'autre participation de système d'organe. D'autres manifestations associées peuvent inclure lymphadenopathy, hépatite, anomalies d'essai de fonction de foie, hematological les anomalies (par ex, eosinophilia, thrombocytopenia, neutropenia), pruritus, nephritis, oliguria, le syndrome hepato-rénal, arthralgia et asthenia. Puisque le désordre est variable dans son expression, d'autres symptômes de système d'organe et signes, non notés ici, peuvent se produire. Si cette réaction est soupçonnée, valproate devrait être arrêté et un traitement alternatif a commencé. Bien que l'existence de sensibilité fâchée avec d'autres médicaments qui produisent ce syndrome soit peu claire, l'expérience parmi les médicaments associés à l'hypersensibilité de multiorgane l'indiquerait pour être une possibilité.
5.11 Action réciproque avec les Antibiotiques Carbapenem
Les antibiotiques de Carbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem) peuvent réduire le sérum valproic les concentrations acides aux niveaux sousthérapeutiques, ayant pour résultat la perte de contrôle de saisie. Le sérum valproic les concentrations acides devrait être contrôlé fréquemment après avoir lancé carbapenem la thérapie. La thérapie antibactérienne ou anticonvulsant alternative devrait être considérée si le sérum valproic la goutte de concentrations acide de façon significative ou le contrôle de saisie se détériore [voir des Actions réciproques de Médicament (7.1)].
5.12 Somnolence dans les Personnes âgées
Dans un double aveugle, un procès de multicentre de valproate dans les patients assez âgés avec la démence (l'âge moyen = 83 ans), les doses ont été augmentées de 125 mgs/jours à une dose prévue de 20 mgs/kg/jours. Une de façon significative plus haute proportion de patients valproate a fait comparer la somnolence au placebo et bien que pas statistiquement significatif, il y avait une plus haute proportion de patients avec la déshydratation. Les cessations pour la somnolence étaient de façon significative plus hautes aussi qu'avec le placebo. Dans certains patients avec la somnolence (environ une moitié), a été associé là la consommation nutritive réduite et la perte de poids. Il y avait une tendance pour les patients qui ont connu ces événements pour avoir une concentration d'albumine de ligne de base inférieure, baisser l'autorisation valproate et un plus haut PETIT PAIN. Dans les patients assez âgés, le dosage devrait être augmenté plus lentement et avec la surveillance régulière pour la consommation liquide et nutritive, la déshydratation, la somnolence et d'autres réactions défavorables. Les réductions de dose ou la cessation de valproate devraient être considérées dans les patients avec la nourriture diminuée ou la consommation liquide et dans les patients avec la somnolence excessive [voir le Dosage et l'administration (2.4)].
5.13 Surveillance : Concentration de Plasma de Médicament
Depuis valproic l'acide peut communiquer avec les médicaments concurremment administrés qui sont capables de l'induction d'enzyme, les déterminations de concentration de plasma périodiques de valproate et de médicaments d'élément sont recommandées pendant le premier cours de thérapie [voir des Actions réciproques de Médicament (7)].
5.14 Effet sur les Épreuves de Fonction de Thyroïde et de Ketone
Valproate est partiellement éliminé dans l'urine comme un keto-métabolite qui peut mener à une fausse interprétation de l'urine ketone l'épreuve.
Il y a eu des rapports d'épreuves de fonction de thyroïde changées associées à valproate. La signification clinique d'entre ceux-ci est inconnue.
5.15 Effet sur la Réplication Virulente VIH et CMV
Il y a des études in vitro qui suggèrent que valproate stimule la réplication des virus VIH et CMV sous de certaines conditions expérimentales. La conséquence clinique, n'est pas connu s'il en est tels. Supplémentairement, la pertinence de ces conclusions in vitro est incertaine pour les patients recevant la thérapie antiretroviral au maximum répressive. Néanmoins, ces données devraient être tenues compte en interprétant les résultats de la surveillance régulière de la charge virale dans les patients VIH infectés recevant valproate ou quand le fait de suivre CMV a infecté des patients cliniquement.
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Puisque les études cliniques sont conduites sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les renseignements sur les réactions défavorables de pédiatrie sont présentés dans la section 8.
6.1 Manie
L'incidence de jeunes du traitement événements a été vérifiée basée sur les données combinées de deux essais cliniques contrôlés du placebo de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans le traitement d'épisodes maniaco-dépressifs associés au désordre bipolar.
La table 3 résume ces réactions défavorables a annoncé pour les patients dans ces procès où le taux d'incidence dans la libération prolongée de sodium divalproex le groupe traité du comprimé était plus grand que 5 % et plus grand que l'incidence de placebo.
| ||
| Événement défavorable | Comprimés de la Libération prolongée de Sodium de Divalproex (N = 338) | Placebo (N = 263) |
| Somnolence | 26 % | 14 % |
| Dyspepsie | 23 % | 11 % |
| Nausée | 19 % | 13 % |
| Vomissement | 13 % | 5 % |
| Diarrhée | 12 % | 8 % |
| Vertige | 12 % | 7 % |
| Douleur | 11 % | 10 % |
| Douleur abdominale | 10 % | 5 % |
| Blessure accidentelle | 6 % | 5 % |
| Asthenia | 6 % | 5 % |
| Pharyngite | 6 % | 5 % |
Les réactions défavorables supplémentaires suivantes ont été annoncées par plus grand que 1 %, mais pas plus de 5 % de la libération prolongée de sodium divalproex les patients traités du comprimé dans les essais cliniques contrôlés :
Corps dans l'ensemble : le Mal de dos, le Syndrome de Grippe, l'Infection, l'Infection Fongique.
Système cardiovasculaire : Hypertension.
Système digestif : la Constipation, la Bouche Sèche, la Flatulence.
Hemic et Système Lymphatique : Ecchymosis.
Désordres du métabolisme et Nutritifs : Oedème Périphérique.
Système de Musculoskeletal : Myalgia.
Système nerveux : la Démarche Anormale, Hypertonia, le Tremblement.
Système respiratoire : Rhinitis.
Peau et Appendices : Pruritus, Rougeurs.
Sentiments spéciaux : Conjonctivite.
Système urogénital : Infection d'Étendue Urinaire, Vaginitis.
6.2 Épilepsie
Basé sur un procès contrôlé du placebo de thérapie supplémentaire pour le traitement de saisies partielles complexes, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium étaient généralement bien tolérés avec la plupart des réactions défavorables estimées comme léger pour se modérer dans la sévérité. L'intolérance était la raison primaire pour la cessation dans la retarder-libération de sodium divalproex les patients traités des comprimés (6 %), comparés à 1 % de patients traités du placebo.
La table 4 énumère de jeunes du traitement réactions défavorables qui ont été annoncées par 5 % ≥ de retarder-libération de sodium divalproex les patients traités des comprimés et pour lequel l'incidence était plus grande que dans le groupe de placebo, dans le procès contrôlé du placebo de thérapie supplémentaire pour le traitement de saisies partielles complexes. Depuis que les patients ont été aussi traités avec d'autres médicaments d'antiépilepsie, il n'est pas possible, dans la plupart des cas, de déterminer si les réactions défavorables suivantes peuvent être attribuées aux comprimés de retarder-libération de sodium divalproex seuls, ou la combinaison de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex et d'autres médicaments d'antiépilepsie.
| Système/Événement de Corps | Sodium de Divalproex Retardé - Comprimés de libération (%) (N = 77) | Placebo (%) (N = 70) |
| Corps dans l'ensemble | ||
| Mal de tête | 31 | 21 |
| Asthenia | 27 | 7 |
| Fièvre | 6 | 4 |
| Système de Gastrointestinal | ||
| Nausée | 48 | 14 |
| Vomissement | 27 | 7 |
| Douleur abdominale | 23 | 6 |
| Diarrhée | 13 | 6 |
| Anorexie | 12 | 0 |
| Dyspepsie | 8 | 4 |
| Constipation | 5 | 1 |
| Système nerveux | ||
| Somnolence | 27 | 11 |
| Tremblement | 25 | 6 |
| Vertige | 25 | 13 |
| Diplopia | 16 | 9 |
| Vision d'Amblyopia/Blurred | 12 | 9 |
| Ataxie | 8 | 1 |
| Nystagmus | 8 | 1 |
| Lability Émotionnel | 6 | 4 |
| Réflexion Anormale | 6 | 0 |
| Amnésie | 5 | 1 |
| Système respiratoire | ||
| Syndrome de grippe | 12 | 9 |
| Infection | 12 | 6 |
| Bronchite | 5 | 1 |
| Rhinitis | 5 | 4 |
| D'autre | ||
| Alopécie | 6 | 1 |
| Perte de poids | 6 | 0 |
La table 5 énumère de jeunes du traitement réactions défavorables qui ont été annoncées par 5 % ≥ de patients dans la haute dose valproate le groupe et pour lequel l'incidence était plus grande que dans le groupe de dose bas, dans un procès contrôlé de traitement de monothérapie de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex de saisies partielles complexes. Depuis que les patients étaient titrés d'un autre médicament d'antiépilepsie pendant la première portion du procès, il n'est pas possible, dans beaucoup de cas, de déterminer si les réactions défavorables suivantes peuvent être attribuées aux comprimés de retarder-libération de sodium divalproex seuls, ou la combinaison de valproate et d'autres médicaments d'antiépilepsie.
| ||
| Système/Événement de Corps | Haute Dose (%) (N = 131) | Dose basse (%) (N = 134) |
| Corps dans l'ensemble | ||
| Asthenia | 21 | 10 |
| Système digestif | ||
| Nausée | 34 | 26 |
| Diarrhée | 23 | 19 |
| Vomissement | 23 | 15 |
| Douleur abdominale | 12 | 9 |
| Anorexie | 11 | 4 |
| Dyspepsie | 11 | 10 |
| Système de Hemic/Lymphatic | ||
| Thrombocytopenia | 24 | 1 |
| Ecchymosis | 5 | 4 |
| Du métabolisme/Nutritif | ||
| Gain de poids | 9 | 4 |
| Oedème périphérique | 8 | 3 |
| Système nerveux | ||
| Tremblement | 57 | 19 |
| Somnolence | 30 | 18 |
| Vertige | 18 | 13 |
| Insomnie | 15 | 9 |
| Nervosité | 11 | 7 |
| Amnésie | 7 | 4 |
| Nystagmus | 7 | 1 |
| Dépression | 5 | 4 |
| Système respiratoire | ||
| Infection | 20 | 13 |
| Pharyngite | 8 | 2 |
| Dyspnée | 5 | 1 |
| Peau et Appendices | ||
| Alopécie | 24 | 13 |
| Sentiments spéciaux | ||
| Vision d'Amblyopia/Blurred | 8 | 4 |
| Tinnitus | 7 | 1 |
Les réactions défavorables supplémentaires suivantes ont été annoncées par plus grand que 1 % mais moins de 5 % des 358 patients a traité avec valproate dans les procès contrôlés de saisies partielles complexes :
Corps dans l'ensemble : le Mal de dos, la douleur de poitrine, la Malaisie.
Système cardiovasculaire : Tachycardia, hypertension, palpitation.
Système digestif : l'appétit augmenté, la flatulence, hematemesis, eructation, pancreatitis, periodontal l'abcès.
Hemic et Système Lymphatique : Petechia.
Désordres du métabolisme et Nutritifs : SGOT a augmenté, SGPT a augmenté.
Système de Musculoskeletal : Myalgia, tic, arthralgia, crampes de jambe, myasthenia.
Système nerveux : l'Inquiétude, la confusion, la démarche anormale, paresthesia, hypertonia, incoordination, les rêves anormaux, le désordre de personnalité.
Système respiratoire : la Sinusite, la toux a augmenté, la pneumonie, epistaxis.
Peau et Appendices : les Rougeurs, pruritus, sèchent la peau.
Sentiments spéciaux : la perversion de Goût, la vision anormale, la surdité, les médias d'otite.
Système urogénital : l'incontinence urinaire, vaginitis, dysmenorrhea, amenorrhea, la fréquence urinaire.
6.3 Migraine
Basé sur deux essais cliniques contrôlés du placebo et leur extension à long terme, valproate était généralement bien toléré avec la plupart des réactions défavorables estimées comme léger pour se modérer dans la sévérité. Des 202 patients exposés à valproate dans les procès contrôlés du placebo, 17 % arrêtés pour l'intolérance. C'est comparé à un taux de 5 % pour les 81 patients de placebo. En incluant le long terme - l'étude d'extension, les réactions défavorables ont annoncé puisque la raison primaire pour la cessation par 1 % ≥ de 248 patients valproate-traités était l'alopécie (6 %), la nausée et/ou vomissant (de 5 %), le gain de poids (2 %), le tremblement (2 %), la somnolence (1 %), a élevé SGOT et/ou SGPT (1 %) et dépression (1 %).
La table 6 inclut ces réactions défavorables a annoncé pour les patients dans le procès contrôlé du placebo où le taux d'incidence dans la libération prolongée de sodium divalproex le groupe traité des comprimés était plus grand que 5 % et était plus grand que cela pour les patients de placebo.
| ||
| Événement de Système de corps | Comprimés de la Libération prolongée de Sodium de Divalproex (N = 122) | Placebo (N = 115) |
| Système de Gastrointestinal | ||
| Nausée | 15 % | 9 % |
| Dyspepsie | 7 % | 4 % |
| Diarrhée | 7 % | 3 % |
| Vomissement | 7 % | 2 % |
| Douleur abdominale | 7 % | 5 % |
| Système nerveux | ||
| Somnolence | 7 % | 2 % |
| D'autre | ||
| Infection | 15 % | 14 % |
Les réactions défavorables supplémentaires suivantes ont été annoncées par plus grand que 1 %, mais pas plus de 5 % de la libération prolongée de sodium divalproex les patients traités des comprimés et avec une plus grande incidence que le placebo dans l'essai clinique contrôlé du placebo pour la prophylaxie de migraine :
Corps dans l'ensemble : blessure accidentelle, infection virale.
Système digestif : appétit augmenté, désordre de dent.
Désordres du métabolisme et Nutritifs : Oedème, gain de poids.
Système nerveux : la démarche anormale, le vertige, hypertonia, l'insomnie, la nervosité, le tremblement, le vertige.
Système respiratoire : Pharyngite, rhinitis.
Peau et Appendices : Rougeurs.
Sentiments spéciaux : Tinnitus.
La table 7 inclut ces réactions défavorables a annoncé pour les patients dans les procès contrôlés du placebo où le taux d'incidence dans le groupe valproate-traité était plus grand que 5 % et était plus grand que cela pour les patients de placebo.
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| Réaction de Système de corps | Sodium de Divalproex Comprimés de retarder-libération (N = 202) | Placebo (N = 81) |
| Système de Gastrointestinal | ||
| Nausée | 31 % | 10 % |
| Dyspepsie | 13 % | 9 % |
| Diarrhée | 12 % | 7 % |
| Vomissement | 11 % | 1 % |
| Douleur abdominale | 9 % | 4 % |
| Appétit augmenté | 6 % | 4 % |
| Système nerveux | ||
| Asthenia | 20 % | 9 % |
| Somnolence | 17 % | 5 % |
| Vertige | 12 % | 6 % |
| Tremblement | 9 % | 0 % |
| D'autre | ||
| Gain de poids | 8 % | 2 % |
| Mal de dos | 8 % | 6 % |
| Alopécie | 7 % | 1 % |
Les réactions défavorables supplémentaires suivantes ont été annoncées par plus grand que 1 %, mais pas plus de 5 % des 202 patients valproate-traités dans les essais cliniques contrôlés :
Corps dans l'ensemble : douleur de poitrine.
Système cardiovasculaire : Vasodilatation.
Système digestif : la Constipation, la bouche sèche, la flatulence et stomatitis.
Hemic et Système Lymphatique : Ecchymosis.
Désordres du métabolisme et Nutritifs : oedème périphérique.
Système de Musculoskeletal : crampes de Jambe.
Système nerveux : les rêves anormaux, la confusion, paresthesia, le désordre de discours et la réflexion des anomalies.
Système respiratoire : la Dyspnée et la sinusite.
Peau et Appendices : Pruritus.
Système urogénital : Metrorrhagia.
6.4 D'autres Populations Patientes
Manie
Les réactions défavorables suivantes non énumérées ont été annoncées auparavant par plus grand que 1 % de comprimé de retarder-libération de sodium divalproex a traité des patients et avec une plus grande incidence que le placebo dans les procès contrôlés du placebo d'épisodes maniaco-dépressifs associés au désordre bipolar :
Corps dans l'ensemble : les Fraîcheurs, les fraîcheurs et la fièvre, le niveau de médicament a augmenté, la rigidité de cou.
Système cardiovasculaire : Arrhythmia, hypotension, hypotension postural.
Système digestif : Dysphagia, incontinence fécale, gastro-entérite, glossitis, hémorragie de gomme, ulcération de bouche.
Hemic et Système Lymphatique : l'Anémie, le temps saignant a augmenté, leucopenia.
Désordres du métabolisme et Nutritifs : Hypoproteinemia.
Système de Musculoskeletal : Arthrose.
Système nerveux : l'Agitation, la réaction catatonique, dysarthria, les hallucinations, hypokinesia, la psychose, les réflexes ont augmenté, le désordre de sommeil, tardive dyskinesia.
Système respiratoire : Hoquet.
Peau et Appendices : Discoid lupus erythematosus, erythema nodosum, furunculosis, maculopapular les rougeurs, seborrhea, le fait de suer, vesiculobullous les rougeurs.
Sentiments spéciaux : la Conjonctivite, les yeux secs, le désordre d'oeil, la douleur d'oeil, la photophobie, goûte la perversion.
Système urogénital : Cystite, désordre menstruel.
Épilepsie
Les réactions défavorables qui ont été annoncées avec toutes les formes de dosage de valproate des procès d'épilepsie, les rapports spontanés et d'autres sources sont énumérées ci-dessous par le système de corps.
Gastrointestinal
Les effets secondaires le plus communément annoncés lors de l'initiation de thérapie sont la nausée, le vomissement et l'indigestion. Ces effets sont transitoires d'habitude et exigent rarement la cessation de thérapie. La diarrhée, les crampes abdominales et la constipation ont été annoncées. Tant l'anorexie avec une perte de poids que l'appétit augmenté avec le gain de poids ont été aussi annoncés. Dans certains patients, dont beaucoup ont fonctionnel ou anatomique (en incluant ileostomy ou colostomy) gastrointestinal les désordres avec les temps de transit de GI raccourcis, ont post-commercialisé là des rapports de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans le tabouret.
Effets de CNS
Les effets sédatifs se sont produits dans les patients recevant valproate seul, mais se produisent le plus souvent dans les patients recevant la thérapie de combinaison. La sédation diminue d'habitude sur la réduction d'autre médication antiépileptique. Le tremblement (peut être la dose rattachée), les hallucinations, l'ataxie, le mal de tête, nystagmus, diplopia, asterixis, "les taches avant les yeux", dysarthria, vertige, confusion, hypesthesia, vertige, incoordination et parkinsonism ont été annoncés avec l'utilisation de valproate. Les cas rares de coma se sont produits dans les patients recevant valproate seul ou dans la conjonction avec le phénobarbital. Dans l'encéphalopathie de cas rare avec ou sans fièvre s'est développé peu de temps après l'introduction de monothérapie valproate sans évidence de dysfonctionnement hépatique ou d'inopportunément haut plasma valproate les niveaux. Bien que la récupération ait été décrite suite au retrait de médicament, il y a eu des fatalités dans les patients avec l'encéphalopathie hyperammonemic, particulièrement dans les patients avec les désordres de cycle d'urée sous-jacents [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)].
Plusieurs rapports ont noté l'atrophie cérébrale réversible et la démence en association avec la thérapie valproate.
Dermatologic
L'alopécie transitoire, les rougeurs de peau, la photosensibilité, a généralisé pruritus, erythema multiforme et Stevens-Johnson Syndrome. Les cas rares de toxine epidermal necrolysis ont été annoncés en incluant un cas fatal dans un vieux bébé de 6 mois prenant valproate et plusieurs autres médications d'élément. Un cas supplémentaire de toxine epidermal necrosis ayant pour résultat la mort a été annoncé dans un patient de 35 ans avec le SIDA prenant plusieurs médications d'élément et avec une histoire de réactions de médicament cutanées multiples. Les réactions de peau sérieuses ont été annoncées avec l'administration d'élément de lamotrigine et valproate [voient des Actions réciproques de Médicament (7)].
Psychiatrique
Le revers émotionnel, la dépression, la psychose, l'agression, l'hyperactivité, l'hostilité et la détérioration de comportement.
Musculoskeletal
Faiblesse.
Hematologic
Thrombocytopenia et inhibition de la phase secondaire d'agrégation de plaquette peuvent être reflétés dans le temps saignant changé, petechiae, le fait de se faire facilement des bleus, la formation d'hématome, epistaxis et l'hémorragie franche [voit des Avertissements et des Précautions (5.6) et des Actions réciproques de Médicament (7)]. Lymphocytosis relatif, macrocytosis, hypofibrinogenemia, leukopenia, eosinophilia, l'anémie en incluant macrocytic avec ou sans manque folate, suppression de moelle osseuse, pancytopenia, aplastic l'anémie, agranulocytosis et la fièvre intermittente aiguë porphyria.
Hépatique
Les élévations mineures de transaminases (par ex, SGOT et SGPT) et LDH sont fréquentes et ont l'air d'être la dose rattachée. De temps en temps, les résultats d'essai de laboratoire incluent des augmentations dans le sérum bilirubin et les changements anormaux dans d'autres épreuves de fonction de foie. Ces résultats peuvent refléter que hepatotoxicity potentiellement sérieux [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)].
Endocrine
Menses irrégulier, amenorrhea secondaire, agrandissement de poitrine, galactorrhea et enflure de glande parotid. Les épreuves de fonction de thyroïde anormales [voient des Avertissements et des Précautions (5.13)].
Il y a eu des rapports spontanés rares de maladie d'ovaire polycystique. Un rapport d'effet et de cause n'a pas été établi.
Pancréatique
Pancreatitis aigus en incluant des fatalités [voient des Avertissements et des Précautions (5.3)].
Du métabolisme
Hyperammonemia [voient des Avertissements et des Précautions (5.7)], hyponatremia et la sécrétion ADH inconvenante .
Il y a eu des rapports rares du syndrome de Fanconi se produisant principalement chez les enfants.
Les concentrations carnitine diminuées ont été annoncées bien que la pertinence clinique soit indéterminée.
Hyperglycinemia s'est produit et a été associé à un résultat fatal dans un patient avec nonketotic préexistant hyperglycinemia.
Genitourinary
Enuresis et infection d'étendue urinaire.
Sentiments spéciaux
L'audition de la perte, réversible ou irréversible, a été annoncée; cependant, un rapport d'effet et de cause n'a pas été établi. La douleur d'oreille a été aussi annoncée.
D'autre
La réaction allergique, anaphylaxis, l'oedème des extrémités, lupus erythematosus, la douleur d'os, la toux a augmenté, la pneumonie, les médias d'otite, bradycardia, vasculitis cutané, la fièvre et l'hypothermie.
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
7.1 Les effets de Médicaments Coadministered sur l'Autorisation Valproate
Les médicaments qui affectent le niveau d'expression d'enzymes hépatiques, particulièrement ceux qui élèvent des niveaux de glucuronosyltransferases, peuvent augmenter l'autorisation de valproate. Par exemple, phenytoin, carbamazepine et le phénobarbital (ou primidone) peut doubler l'autorisation de valproate. Ainsi, les patients sur la monothérapie auront généralement de plus longues demi-vies et de plus hautes concentrations que les patients recevant la polythérapie avec les médicaments d'antiépilepsie.
Par contre, on peut s'attendre à ce qu'aux médicaments qui sont des inhibiteurs de cytochrome P450 isozymes, par ex, les antidépresseurs, aient peu d'effet sur l'autorisation valproate parce que cytochrome P450 microsomal l'oxydation négociée est un sentier du métabolisme secondaire relativement mineur comparé à glucuronidation et à oxydation béta.
À cause de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance de valproate et les concentrations de médicament d'élément devraient être augmentées chaque fois que les médicaments d'incitant d'enzyme sont introduits ou retirés.
La liste suivante fournit des renseignements sur le potentiel pour une influence de plusieurs médications communément prescrites sur valproate pharmacokinetics. La liste n'est pas exhaustive cela ne pourrait non plus être, comme de nouvelles actions réciproques sont continuellement annoncées.
Les médicaments Pour lesquels une Action réciproque Potentiellement Importante A Été Observée
Aspirine
Une étude impliquant le coadministration d'aspirine aux doses fébrifuges (11 à 16 mgs/kg) avec valproate aux patients de pédiatrie (n = 6) a révélé une diminution dans la protéine se liant et une inhibition de métabolisme de valproate. Valproate la fraction libre a été augmenté de 4 plis en présence de l'aspirine comparée à valproate seul. Le β - le sentier d'oxydation se composant de l'acide 2-E-valproic, l'acide de 3-OH-valproic et l'acide valproic 3-keto a été diminué de 25 % de métabolites totaux excrétés sur valproate seul à 8.3 % en présence de l'aspirine.
Si en effet l'action réciproque observée dans cette étude s'applique aux adultes est inconnu, mais la prudence devrait être observée si valproate et aspirine doivent être coadministered.
Antibiotiques de Carbapenem
Une réduction cliniquement significative du sérum valproic la concentration acide a été annoncée dans les patients recevant carbapenem les antibiotiques (ertapenem, imipenem, meropenem) et peut avoir pour résultat la perte de contrôle de saisie. On ne comprend pas bien le mécanisme de cette action réciproque. Le sérum valproic les concentrations acides devrait être contrôlé fréquemment après avoir lancé carbapenem la thérapie. La thérapie antibactérienne ou anticonvulsant alternative devrait être considérée si le sérum valproic la goutte de concentrations acide de façon significative ou le contrôle de saisie se détériore [voir des Avertissements et des Précautions (5.11)].
Felbamate
Une étude impliquant le coadministration de 1200 mgs/jours de felbamate avec valproate aux patients avec l'épilepsie (n = 10) a révélé une augmentation dans la concentration de pic de valproate moyenne de 35 % (de 86 à 115 mcg/mL) comparé à valproate seul. L'augmentation de la dose felbamate à 2400 mgs/jours a augmenté la concentration de pic de valproate moyenne à 133 mcg/mL (une autre augmentation de 16 %). Une diminution dans le dosage valproate peut être nécessaire quand la thérapie felbamate est lancée.
Rifampin
Une étude impliquant l'administration d'une dose simple de valproate (7 mgs/kg) 36 heures après 5 nuits de dosage quotidien avec rifampin (600 mgs) a révélé une augmentation de 40 % dans l'autorisation orale de valproate. L'adaptation de dosage de Valproate peut être nécessaire quand c'est coadministered avec rifampin.
Les médicaments Pour lesquels aucune Action réciproque ou une Action réciproque Probable Cliniquement Sans importance N'ont Été Observées
Antiacides
Une étude impliquant le coadministration de 500 mgs valproate avec les antiacides communément administrés (Maalox, Trisogel et Titralac - 160 doses mEq) n'a pas révélé d'effet sur la mesure d'absorption de valproate.
Chlorpromazine
Une étude impliquant l'administration de 100 à 300 mgs/jours de chlorpromazine aux patients schizophrènes recevant déjà valproate (l'OFFRE de 200 mgs) a révélé une augmentation de 15 % dans les niveaux de plasma de dépression de valproate.
Haloperidol
Une étude impliquant l'administration de 6 à 10 mgs/jours de haloperidol aux patients schizophrènes recevant déjà valproate (l'OFFRE de 200 mgs) n'a révélé aucun changement significatif dans les niveaux de plasma de dépression valproate.
Cimetidine et Ranitidine
Cimetidine et ranitidine n'affectent pas l'autorisation de valproate.
7.2 Les effets de Valproate sur d'Autres Médicaments
On a constaté que Valproate est un faible inhibiteur d'un P450 isozymes, epoxide hydrase et glucuronosyltransferases.
La liste suivante fournit des renseignements sur le potentiel pour une influence de valproate coadministration sur le pharmacokinetics ou pharmacodynamics de plusieurs médications communément prescrites. La liste n'est pas exhaustive, comme de nouvelles actions réciproques sont continuellement annoncées.
Les médicaments Pour lesquels une Action réciproque Valproate Potentiellement Importante A Été Observée
Amitriptyline/Nortriptyline
L'administration d'une dose orale simple de 50 mgs d'amitriptyline à 15 volontaires normaux (dix mâles et cinq femelles) qui a reçu valproate (l'OFFRE de 500 mgs) avait pour résultat une diminution de 21 % dans l'autorisation de plasma d'amitriptyline et une diminution de 34 % dans l'autorisation nette de nortriptyline. Les rapports post-du marketing rares d'utilisation simultanée de valproate et d'amitriptyline ayant pour résultat un niveau amitriptyline augmenté ont été reçus. L'utilisation simultanée de valproate et d'amitriptyline était rarement associée à la toxicité. La surveillance de niveaux amitriptyline devrait être considérée pour les patients prenant valproate concomitantly avec amitriptyline. La considération devrait être donnée à la baisse de la dose d'amitriptyline/nortriptyline en présence de valproate.
Carbamazepine/carbamazepine-10,11-Epoxide
Les niveaux de sérum de carbamazepine (CBZ) ont diminué 17 % pendant que ce de carbamazepine-10,11-epoxide (CBZ-E) a augmenté de 45 % sur coadministration de valproate et de CBZ aux patients épileptiques.
Clonazepam
L'utilisation d'élément d'acide valproic et de clonazepam peut inciter le statut d'absence dans les patients avec une histoire de saisies de type d'absence.
Diazepam
Valproate déplace diazepam de ses sites de liant d'albumine de plasma et inhibe son métabolisme. Coadministration de valproate (1500 mgs tous les jours) a augmenté la fraction libre de diazepam (10 mgs) de 90 % dans les volontaires en bonne santé (n = 6). L'autorisation de plasma et le volume de distribution pour diazepam libre ont été réduits de 25 % et de 20 %, respectivement, en présence de valproate. La demi-vie d'élimination de diazepam est restée inchangée après l'adjonction de valproate.
Ethosuximide
Valproate inhibe le métabolisme d'ethosuximide. L'administration d'un 45 tours ethosuximide la dose de 500 mgs avec valproate (800 à 1600 mgs/jours) aux volontaires en bonne santé (n = 6) a été accompagnée par une augmentation de 25 % dans la demi-vie d'élimination d'ethosuximide et d'une diminution de 15 % dans son autorisation totale en comparaison ethosuximide seul. Les patients recevant valproate et ethosuximide, surtout avec d'autre anticonvulsants, devraient être contrôlés pour les modifications dans les concentrations de sérum des deux médicaments.
Lamotrigine
Dans une étude permanente impliquant dix volontaires en bonne santé, la demi-vie d'élimination de lamotrigine a augmenté de 26 à 70 heures avec valproate coadministration (une augmentation de 165 %). La dose de lamotrigine devrait être réduite quand coadministered avec valproate. Les réactions de peau sérieuses (telles que Stevens-Johnson Syndrome et toxine epidermal necrolysis) ont été annoncées avec l'élément lamotrigine et l'administration valproate. Voir l'insertion de paquet lamotrigine pour les détails sur lamotrigine dosant avec l'élément valproate l'administration.
Phénobarbital
On a constaté que Valproate a inhibé le métabolisme de phénobarbital. Coadministration de valproate (l'OFFRE de 250 mgs depuis 14 jours) avec le phénobarbital aux sujets normaux (n = 6) avait pour résultat une augmentation de 50 % dans la demi-vie et une diminution de 30 % dans l'autorisation de plasma de phénobarbital (la dose simple de 60 mgs). La fraction de dose de phénobarbital a excrété inchangé augmenté de 50 % en présence de valproate.
Il y a l'évidence pour la dépression CNS sévère, avec ou sans élévations significatives de barbiturique ou de concentrations de sérum valproate. Tous les patients recevant la thérapie de barbiturique d'élément devraient être de près contrôlés pour la toxicité neurologique. Les concentrations de barbiturique de sérum devraient être obtenues, si possible et le dosage de barbiturique a diminué, si approprie.
Primidone, qui est transformé par métabolisme à un barbiturique, peut être impliqué dans une action réciproque semblable avec valproate.
Phenytoin
Valproate déplace phenytoin de ses sites de liant d'albumine de plasma et inhibe son métabolisme hépatique. Coadministration de valproate (TID de 400 mgs) avec phenytoin (250 mgs) dans les volontaires normaux (n = 7) a été associé à une augmentation de 60 % dans la fraction libre de phenytoin. L'autorisation de plasma totale et le volume apparent de distribution de phenytoin ont augmenté 30 % en présence de valproate. Tant l'autorisation que le volume apparent de distribution de phenytoin libre ont été réduits de 25 %.
Dans les patients avec l'épilepsie, il y a eu des rapports de saisies de percée se produisant avec la combinaison de valproate et de phenytoin. Le dosage de phenytoin devrait être réglé comme exigé par la situation clinique.
Tolbutamide
Des expériences in vitro, la fraction déliée de tolbutamide a été augmentée de 20 % à 50 % quand ajouté aux échantillons de plasma pris des patients a traité avec valproate. La pertinence clinique de ce déplacement est inconnue.
Warfarin
Dans une étude in vitro, valproate a augmenté la fraction déliée de warfarin de jusqu'à 32.6 %. La pertinence thérapeutique de cela est inconnue; cependant, les épreuves de coagulation devraient être contrôlées si la thérapie acide valproic est instituée dans les patients prenant des anticoagulants.
Zidovudine
Dans six patients qui étaient seropositive pour VIH, l'autorisation de zidovudine (100 mgs q8h) a été diminuée de 38 % après l'administration de valproate (250 mgs ou 500 mgs q8h); la demi-vie de zidovudine était non affectée.
Les médicaments Pour lesquels aucune Action réciproque ou une Action réciproque Probable Cliniquement Sans importance N'ont Été Observées
Acetaminophen
Valproate n'avait aucun effet sur n'importe lequel des paramètres pharmacokinetic d'acetaminophen quand il a été concurremment administré à trois patients épileptiques.
Clozapine
Dans les patients psychotiques (n = 11), aucune action réciproque n'a été observée quand valproate était coadministered avec clozapine.
Lithium
Coadministration de valproate (l'OFFRE de 500 mgs) et le carbonate de lithium (TID de 300 mgs) aux volontaires masculins normaux (n = 16) n'avait aucun effet sur kinetics permanent de lithium.
Lorazepam
L'administration d'élément de valproate (l'OFFRE de 500 mgs) et lorazepam (l'OFFRE de 1 mg) dans les volontaires masculins normaux (n = 9) a été accompagnée par une diminution de 17 % dans l'autorisation de plasma de lorazepam.
Stéroïdes Contraceptifs oraux
L'administration d'une dose simple d'ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) à six femmes sur valproate (l'OFFRE de 200 mgs) la thérapie depuis 2 mois n'a pas révélé d'action réciproque pharmacokinetic.
7.3 Topiramate
L'administration d'élément d'acide valproic et de topiramate a été associée à hyperammonemia avec et sans encéphalopathie [voir des Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5.7, 5.8)]. L'administration d'élément de topiramate avec l'acide valproic a été aussi associée à l'hypothermie dans les patients qui ont toléré n'importe quel médicament seul. Il peut être prudent d'examiner des niveaux d'ammoniaque de sang dans les patients dans qui le commencement d'hypothermie a été annoncé [voir des Avertissements et des Précautions (5.7, 5.9)].
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Effets de Teratogenic : Catégorie de Grossesse D.
L'utilisation de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex pendant la grossesse peut provoquer des malformations congénitales en incluant des défauts de tube neuronaux. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex devraient être considérés pour les femmes de potentiel d'accouchement seulement après que les risques ont été tout à fait discutés avec le patient et pesés contre les avantages potentiels de traitement.
Données humaines
Malformations congénitales
L'Enregistrement de Grossesse de Médicament Antiépileptique nord-américain a signalé 16 cas de malformations congénitales parmi la progéniture de 149 femmes avec l'épilepsie qui ont été exposées à la monothérapie acide valproic pendant le premier trimestre de grossesse aux doses d'environ 1000 mgs par jour, pour un taux de prédominance de 10.7 % (CI de 95 % 6.3 % à 16.9 %). Trois des 149 progénitures (2 %) avaient des défauts de tube neuronaux et 6 des 149 (4 %) avaient des malformations moins sévères. Parmi les femmes épileptiques qui ont été exposées à d'autres monothérapies de médicament antiépileptiques pendant la grossesse (1 048 patients) le taux de malformation était 2.9 % (CI de 95 % 2 % à 4.1 %). Il y avait une augmentation de 4 plis dans les malformations congénitales parmi les bébés avec valproic les mères exposées de l'acide comparées avec les traités d'autres monothérapies antiépileptiques comme un groupe (le Rapport de Cote 4; CI de 95 % 2.1 à 7.4). Ce risque accru ne reflète pas de comparaison contre aucun médicament antiépileptique spécifique, mais le risque contre le groupe hétérogène de toutes les autres monothérapies de médicament antiépileptiques combinées. On s'attend à ce qu'au risque de teratogenic augmenté de l'acide valproic dans les femmes avec l'épilepsie soit reflété dans un risque accru dans d'autres indications (par ex, la migraine ou le désordre bipolar).
La plus forte association d'usage valproate maternel avec les malformations congénitales est avec les défauts de tube neuronaux (comme discuté sous le sous-titre suivant). Cependant, d'autres anomalies congénitales (par ex, craniofacial les défauts, les malformations cardiovasculaires et les anomalies impliquant des systèmes de corps différents), compatible et incompatible avec la vie, ont été annoncées. Les données suffisantes pour déterminer l'incidence de ces anomalies congénitales ne sont pas disponibles.
Défauts de Tube neuronaux
L'incidence de défauts de tube neuronaux dans le foetus est augmentée dans les mères recevant valproate pendant le premier trimestre de grossesse. Les Centres pour le Contrôle de Maladie (CDC) ont estimé que le risque d'acide valproic a exposé des femmes ayant des enfants avec spina bifida pour être environ 1 % à 2 %. Le Collège américain d'Obstétriciens et de Gynécologues (ACOG) estime le risque démographique général pour les défauts de tube neuronaux congénitaux comme 0.14 % à 0.2 %.
Les épreuves pour découvrir le tube neuronal et d'autres défauts utilisant des procédures actuellement acceptées devraient être considérées une partie de soin prénatal de routine dans les femmes enceintes recevant valproate.
L'évidence suggère que les femmes enceintes qui reçoivent l'addition d'un supplément acide folic peuvent être au risque diminué pour les défauts de tube neuronaux congénitaux dans leur progéniture comparée aux femmes enceintes pas recevant folic l'acide. Si le risque de défauts de tube neuronaux dans la progéniture de femmes recevant valproate est réduit spécifiquement par l'addition d'un supplément acide folic est inconnu. La diète folic l'addition d'un supplément acide tant avant que pendant la grossesse devrait être régulièrement recommandée aux patients contemplant la grossesse.
D'autres Effets de Grossesse Défavorables
Les patients prenant valproate peuvent se développer les anomalies coagulant [voient des Avertissements et des Précautions (5.6)]. Un patient qui avait bas fibrinogen en prenant anticonvulsants multiple en incluant valproate a donné naissance à un bébé avec afibrinogenemia qui est mort par la suite de l'hémorragie. Si valproate est utilisé dans la grossesse, les paramètres coagulant devraient être contrôlés soigneusement.
Les patients prenant valproate peuvent se développer l'échec hépatique [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)]. Les échecs hépatiques fatals, dans un nouveau-né et dans un bébé, ont été annoncés suite à l'utilisation maternelle de valproate pendant la grossesse.
Données d'animal
Les études de reproduction ont démontré teratogenicity valproate-incité. Les incidences augmentées de malformations, aussi bien que le retard de croissance intrautérin et la mort, ont été observées dans les souris, les rats, les lapins et les singes suite à l'exposition prénatale à valproate. Les malformations du système squelettique sont les anomalies structurelles les plus communes produites dans les animaux expérimentaux; cependant, les défauts de fermeture de tube neuronaux ont été observés dans les souris exposées pendant organogenesis au plasma maternel valproate les concentrations 2.3 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine.
Dans les rats enceintes, l'administration orale pendant organogenesis d'une dose ≥ 0.5 fois la dose humaine quotidienne recommandée maximum sur une base mg/m2 (MRHD) a produit des malformations (par ex, squelettique, cardiaque et urogénital) et le retard de croissance dans la progéniture. Ces doses avaient pour résultat du plasma maternel maximal valproate des niveaux de ≥ 3.4 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine. Les déficits de comportement ont été annoncés dans la progéniture de rats donnés 0.5 fois le MRHD sur une base mg/m2 partout dans la plupart de grossesse.
Valproate a produit des malformations squelettiques et viscérales dans la progéniture de lapins enceintes donnés une dose orale environ 2 fois le MRHD sur une base mg/m2 pendant organogenesis. Les malformations squelettiques, le retard de croissance et la mort ont été observés dans les singes rhesus suite à une dose orale égale au MRHD sur une base mg/m2 pendant organogenesis. Cette dose avait pour résultat du plasma maternel maximal valproate des niveaux 2.8 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine.
Enregistrement
Pour fournir des renseignements concernant les effets de dans l'exposition utero au sodium divalproex, on conseille aux pourvoyeurs de soins médicaux de recommander que les patients enceintes prenant divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium inscrivent au Médicament Antiépileptique nord-américain (NAAED) l'Enregistrement de Grossesse. Cela peut être fait en appelant numéro vert 1-888-233-2334 et doit être fait par les patients eux-mêmes. Les renseignements sur l'enregistrement peuvent aussi être trouvés sur le site Internet http://www.aedpregnancyregistry.org/.
8.3 Mères infirmières
Valproate est excrété dans le lait de poitrine. On a annoncé que les concentrations dans le lait de poitrine sont 1 % à 10 % de concentrations de sérum.
À cause du potentiel pour les réactions défavorables dans un bébé infirmier, une décision entre le médecin et le patient devrait être prise sur s'il faut arrêter des soins infirmiers ou considérer un traitement de médicament alternatif pour la mère, comme approprié.
8.4 Utilisation de pédiatrie
Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex ont été étudiés dans sept essais cliniques de pédiatrie. Deux des études de pédiatrie ont été contrôlées du placebo pour évaluer l'efficacité de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex pour les indications de manie (150 patients âgés 10 à 17 ans, dont 76 étaient sur les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex) et la migraine (304 patients âgés 12 à 17 ans, dont 231 étaient sur les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex).
Manie
Un malade externe simple de 4 semaines, l'étude double aveugle, contrôlée du placebo de 150 patients âgés 10 à 17 ans d'âge avec le désordre bipolar de pédiatrie a été conduite pour évaluer l'efficacité de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans le traitement de désordre bipolar de pédiatrie. Les doses quotidiennes initiales de 15 mgs/kg (max. 750 mgs/jours) et le dosage flexible a été utilisé pour accomplir une réponse clinique et/ou un sérum prévu valproate le niveau de 80 à 125 mcg/mL avec un jeu de dose admissible maximum à 35 mgs/kg. On a permis des patients sur les médications de stimulant lors de la projection de continuer et maintenir des doses de stimulant actuelles pendant le procès à condition que les doses soient fermes cliniquement. Le point final d'efficacité de procès était le changement de la ligne de base sur l'échelle d'YMRS lors de la visite finale.
Les résultats du procès ont révélé que la dose quotidienne maximum moyenne de 1457 mgs (27.1 mgs/kg) avec un sérum final moyen valproate la concentration de 80 mcg/mL a été atteinte dans cet essai clinique.
L'efficacité n'a pas été établie dans cette étude.
Prophylaxie de migraine
Un 45 tours, double aveugle, contrôlé du placebo, le groupe parallèle, quatre égal armé (le placebo, 250 mgs, 500 mgs et 1000 mgs) le procès a été exécuté pour évaluer l'efficacité de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans les patients adolescents avec la migraine (304 patients, les âges 12 à 17 ans). L'étude s'est composée d'une période de ligne de base de 4 semaines suivie par une période expérimentale de 12 semaines (en incluant une phase de titration initiale de 2 semaines). Le point final primaire était la réduction de la ligne de base dans le taux de mal de tête de migraine de 4 semaines. Le placebo a été comparé à chaque dose.
L'efficacité n'a pas été établie dans cette étude de migraine.
Épilepsie
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex n'ont pas été prouvés être sûrs et efficaces pour l'épilepsie chez les enfants moins de 10 ans d'âge.
Sécurité de pédiatrie
Deux études de pédiatrie de 6 mois ont été conduites pour évaluer la sécurité à long terme de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans l'indication de manie (292 patients âgés de 10 à 17 ans). Deux études de pédiatrie de 12 mois ont été conduites pour évaluer la sécurité à long terme de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans l'indication de migraine (353 patients âgés de 12 à 17 ans). Une étude de 12 mois a été conduite pour évaluer la sécurité de capsules de sodium divalproex (la pincée) dans l'indication de saisies partielles (169 patients âgés de 3 à 10 ans).
Manie d'Études de Sécurité
Sécurité Procès de Manie contrôlé de l'Étude
L'incidence de jeunes du traitement événements pour la population de pédiatrie était basée sur les données du 45 tours l'essai clinique contrôlé du placebo de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans le traitement d'é pisodes maniaco-dépressifs ou mélangés associés au désordre bipolar.
La table 8 inclut ces réactions défavorables a annoncé pour les patients de pédiatrie dans le procès de manie contrôlé du placebo où le taux d'incidence dans le groupe valproate-traité était> 5 % et était au moins deux fois le taux que cela pour les patients de placebo.
| Réaction Défavorable - Terme préféré | Sodium de Divalproex Comprimés de la libération prolongée (N = 76) | Placebo (N = 74) |
| Nausée | 9 % | 1 % |
| Douleur Abdominale supérieure | 8 % | 1 % |
| Somnolence | 7 % | 1 % |
| Ammoniaque augmentée | 5 % | 0 |
| Gastrite | 5 % | 0 |
| Rougeurs | 5 % | 1 % |
En plus, les patients prenant divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium avaient une augmentation moyenne statistiquement significative de 1.5 livres dans le poids et 0.4 unité BMI l'augmentation moyenne des valeurs de ligne de base sur les patients traités du placebo.
Données de Sécurité de Manie de l'étiquette ouverte de l'Étude de Sécurité
Dans les deux études de sécurité à long terme (de 6 mois) dans les patients de pédiatrie (n = 292) entre les âges de 10 et 17 ans, aucune différence cliniquement significative dans le profil de réaction défavorable n'a été observée quand comparé aux adultes.
On a montré que la sécurité et tolerability de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans les patients de pédiatrie était comparable avec ceux dans les adultes [voir des Réactions Défavorables (6.1, 6.2, 6.3)].
Épilepsie d'Études de Sécurité (l'Étiquette ouverte)
La sécurité et tolerability dans cette étude ont été trouvés comparables avec cela observé dans les études d'épilepsie adultes.
La migraine d'Études de Sécurité (Contrôlé et l'Étiquette ouverte)
La sécurité et tolerability dans cette étude ont été trouvés comparables avec cela observé dans les études de migraine adultes.
Expérience de Sécurité préalable
L'expérience a indiqué que les patients de pédiatrie moins l'âge de 2 ans sont à considérablement le risque accru de développer hepatotoxicity fatal, surtout ceux avec les conditions susmentionnées [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.1)]. Quand l'acide valproic est utilisé dans ce groupe patient, il devrait être utilisé avec la prudence extrême et comme un agent unique. Les avantages de thérapie devraient être pesés contre les risques. Au-dessus de l'âge de 2 ans, l'expérience dans l'épilepsie a indiqué que l'incidence de hepatotoxicity fatal diminue considérablement dans les groupes patients progressivement plus vieux.
La variabilité dans la fraction libre limite l'utilité clinique de contrôler le sérum total valproic les concentrations acides. L'interprétation de concentrations acides valproic chez les enfants devrait inclure la considération de facteurs qui affectent le métabolisme hépatique et la protéine se liant.
La sécurité et l'efficacité d'acide valproic pour le traitement de manie aiguë n'ont pas été établies dans les individus au-dessous de l'âge de 18 ans.
La sécurité et l'efficacité d'acide valproic pour la prophylaxie de migraines n'ont pas été étudiées dans les individus au-dessous de l'âge de 12 ans.
Toxicologie du Développement nonclinique
La toxicologie fondamentale et les manifestations pathologic de sodium valproate dans néo-natal (de 4 jours vieux) et le mineur (de 14 jours vieux) les rats sont semblables aux vus dans de jeunes rats adultes. Cependant, les conclusions supplémentaires, en incluant des modifications rénales dans les rats juvéniles et des modifications rénales et retinal dysplasia dans les rats néo-natals, ont été annoncées. Ces conclusions se sont produites à une dose environ égale à la dose humaine quotidienne recommandée maximum (MRHD). Ils n'ont pas été vus à une dose 0.4 fois le MRHD.
8.5 Utilisation gériatrique
Aucun patient au-dessus de l'âge de 65 ans n'a été inscrit aux essais cliniques potentiels doubles aveugles de manie associée à la maladie bipolar. Dans une étude de révision de cas de 583 patients, 72 patients (12 %) étaient plus grands que 65 ans d'âge. Un plus haut pourcentage de patients au-dessus de 65 ans d'âge a signalé la blessure accidentelle, l'infection, la douleur, la somnolence et le tremblement.
La cessation de valproate était de temps en temps associée aux deux derniers événements. Il n'est pas clair si ces événements indiquent le risque supplémentaire ou s'ils proviennent du fait de préexister à la maladie médicale et à l'utilisation de médication d'élément parmi ces patients.
Une étude de patients assez âgés avec la démence a révélé que le médicament a rattaché la somnolence et la cessation pour la somnolence [voir des Avertissements et des Précautions (5.12)]. La dose de départ devrait être réduite dans ces patients et les réductions de dosage ou la cessation devraient être considérées dans les patients avec la somnolence excessive [voir le Dosage et l'administration (2.4)].
Il y a des renseignements insuffisants disponibles pour discerner la sécurité et l'efficacité d'acide valproic pour la prophylaxie de migraines dans les patients de plus de 65.
La capacité de patients assez âgés (la gamme d'âge : 68 à 89 ans) on a montré pour éliminer que valproate est réduit comparé aux adultes plus jeunes (la gamme d'âge : 22 à 26 ans) [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].
8.6 Effet de Maladie
Maladie de foie
[(Voir l'Avertissement Boxé, les Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5) et la Pharmacologie Clinique (12.3)]. La maladie de foie diminue la capacité d'éliminer valproate.
10 SURDOSAGE
Le surdosage avec valproate peut avoir pour résultat la somnolence, le bloc du cœur et le coma profond. Les fatalités ont été annoncées; cependant les patients se sont rétablis des niveaux valproate aussi haut que 2120 mcg/mL.
Dans les situations d'overdose, la fraction de médicament non attaché à la protéine est haute et hemodialysis ou le tandem hemodialysis plus hemoperfusion peut avoir pour résultat l'enlèvement significatif de médicament. L'avantage de lavage gastrique ou d'emesis variera avec le temps depuis l'ingestion. Les mesures d'un grand secours générales devraient être appliquées avec l'attention particulière à l'entretien de production urinaire adéquate.
On a annoncé que Naloxone inverse les effets dépresseurs CNS de valproate sur le dosage. Puisque naloxone pourrait inverser théoriquement aussi les effets antiépileptiques de valproate, il devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec l'épilepsie.
11 DESCRIPTION
Le sodium de Divalproex est un composé de coordination ferme compris du sodium valproate et de l'acide valproic dans un 1:1 le rapport de molaire. Chimiquement il est désigné comme l'hydrogène de sodium bis (2-propylpentanoate). Le sodium de Divalproex a la structure suivante :
Le sodium de Divalproex, USP se produit comme une poudre cristalline blanche avec une odeur caractéristique.
La libération prolongée de sodium de Divalproex les comprimés de 250 mgs et de 500 mgs est pour l'administration orale. Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex contiennent du sodium divalproex dans une fois par jour la formulation de la libération prolongée équivalente à 250 mgs ou à 500 mgs d'acide valproic.
Ingrédients inactifs :
l'hydroxyde d'ammonium, colloidal la silice anhydre, colloidal le dioxyde de silicium, dibutyl sebacate, ethylcellulose, hydroxyethyl la cellulose, hypromellose, oleic l'acide, le polydextrose, le glycol polyéthylénique, silicified la cellulose microcristalline, le dioxyde de titane et triacetin.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
Le sodium de Divalproex se dissocie à l'ion valproate dans l'étendue gastrointestinal. Les mécanismes par lesquels valproate exerce ses effets thérapeutiques n'ont pas été établis. Il a été suggéré que son activité dans l'épilepsie soit rattachée aux concentrations du cerveau augmentées d'acide de gamma-aminobutyric (GABA).
12.2 Pharmacodynamics
Le rapport entre la concentration de plasma et la réponse clinique n'est pas bien documenté. Un facteur de contribution est le non linéaire, la protéine de personne à charge de concentration se liant de valproate qui affecte l'autorisation du médicament. Ainsi, la surveillance de sérum total valproate peut ne pas fournir un index fiable du bioactive valproate les espèces puisque la protéine se liant peut être affectée par l'âge et l'état de maladie (par ex, l'insuffisance hépatique ou rénale, hyperlipidemia).
Épilepsie
On considère communément que la gamme thérapeutique dans l'épilepsie est 50 à 100 mcg/mL de total valproate, bien que certains patients puissent être contrôlés avec de plus bas ou plus hautes concentrations de plasma.
Manie
Dans les essais cliniques contrôlés du placebo de manie aiguë, les patients ont été dosés à la réponse clinique avec les concentrations de plasma de dépression entre 85 et 125 mcg/mL [voir le Dosage et l'administration (2.1)].
12.3 Pharmacokinetics
Absorption/Bioavailability
Bioavailability absolu de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex administrés comme une dose simple après un repas était environ 90 % par rapport à l'injection intraveineuse.
Quand donné dans les doses quotidiennes totales égales, le bioavailability de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex est moins que ce de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex. Dans cinq dose multiple fait les études dans les sujets en bonne santé (n = 82) et dans les sujets avec l'épilepsie (n = 86), quand administré sous les conditions de nonjeûne et de jeûne, divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium donnés une fois tous les jours produit une moyenne bioavailability de 89 % par rapport à une dose quotidienne totale égale de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex donnés l'OFFRE, TID, ou QID. Le temps moyen au plasma maximum valproate les concentrations (Cmax) après divalproex l'administration de comprimés de la libération prolongée de sodium a varié de 4 à 17 heures. Après le dosage autrefois quotidien multiple de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex, la fluctuation de pic à la dépression dans le plasma valproate les concentrations était 10 % à de 20 % plus bas que ce de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex réguliers donnés l'OFFRE, TID, ou QID.
La conversion des Comprimés de Retarder-libération de Sodium Divalproex aux Comprimés de la Libération prolongée de Sodium Divalproex
Quand les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex sont donnés dans les doses 8 % à de 20 % plus haut que la dose quotidienne totale de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex, les deux formulations sont bioequivalent. Dans deux études randomisées, croisées, les doses quotidiennes multiples de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex ont été comparées à 8 % à de 20 % plus haut une fois les doses quotidiennes de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex. Dans ces deux études, divalproex le comprimé de la libération prolongée de sodium et les régimes de comprimé de retarder-libération de sodium divalproex étaient équivalents en ce qui concerne la région sous la courbe (AUC; une mesure de la mesure de bioavailability). Supplémentairement, valproate Cmax était inférieur et Cmin était plus haut ou non différent, pour les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex par rapport aux régimes de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex (voir la Table 9).
| Population d'étude | Régimes | Parent Bioavailability | ||
Comprimés de la Libération prolongée de Sodium de Divalproex contre. | AUC24 | Cmax | Cmin | |
| Volontaires en bonne santé (n = 35) | 1000 mgs & 1500 mgs | 1.059 | 0.882 | 1.173 |
| Les patients avec l'épilepsie sur les médicaments d'antiépilepsie du fait d'inciter l'enzyme d'élément (n = 64) | 1000 mgs à 5000 mgs | 1.008 | 0.899 | 1.022 |
Les médicaments d'antiépilepsie d'élément (topiramate, le phénobarbital, carbamazepine, phenytoin et lamotrigine ont été évalués) qui incitent le cytochrome P450 isozyme le système n'ont pas changé de façon significative valproate bioavailability en passant entre les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex et les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex.
Distribution
Protéine se Liant
La protéine de plasma se liant de valproate est la personne à charge de concentration et la fraction libre augmente d'environ 10 % à 40 mcg/mL à 18.5 % à 130 mcg/mL. La protéine se liant de valproate est réduite dans les personnes âgées, dans les patients avec les maladies hépatiques chroniques, dans les patients avec l'affaiblissement rénal et en présence d'autres médicaments (par ex, l'aspirine). Inversement, valproate peut déplacer des médicaments attachés d'une certaine protéine (par ex, phenytoin, carbamazepine, warfarin et tolbutamide) [voir des Actions réciproques de Médicament (7) pour plus d'information détaillée sur les actions réciproques pharmacokinetic de valproate avec d'autres médicaments].
Distribution de CNS
Les concentrations de Valproate dans le liquide cerebrospinal (CSF) se rapprochent des concentrations déliées dans le plasma (environ 10 % de concentration totale).
Métabolisme
Valproate est transformé par métabolisme presque entièrement par le foie. Dans les patients adultes sur la monothérapie, 30 % à 50 % d'une dose administrée apparaissent dans l'urine comme un glucuronide conjugué. Mitochondrial β - l'oxydation est l'autre sentier du métabolisme important, en représentant typiquement plus de 40 % de la dose. D'habitude, moins de 15 % à 20 % de la dose est éliminé par d'autres mécanismes oxidative. Moins de 3 % d'une dose administrée sont excrétés inchangés dans l'urine.
Le rapport entre la dose et le total valproate la concentration est non linéaire; la concentration n'augmente pas proportionnellement avec la dose, mais augmente plutôt à une mesure moindre en raison de la protéine de plasma saturable se liant. Les kinetics de médicament délié sont linéaires.
Élimination
Voulez dire que l'autorisation de plasma et le volume de distribution pour le total valproate sont 0.56 L/hr/1.73 m2 et 11 L/1.73 m2, respectivement. Voulez dire que l'autorisation de plasma et le volume de distribution pour valproate libre sont 4.6 L/hr/1.73 m2 et 92 L/1.73 m2. Voulez dire que la demi-vie terminale pour la monothérapie valproate a varié de 9 à 16 heures suite aux régimes de dosage oraux de 250 mgs à 1000 mgs.
Les estimations citées s'appliquent essentiellement aux patients qui ne prennent pas de médicaments qui affectent l'hépatique transformant des systèmes d'enzyme par métabolisme. Par exemple, les patients prenant des médicaments antiépileptiques incitant l'enzyme (carbamazepine, phenytoin et le phénobarbital) dégageront valproate plus rapidement. À cause de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance de concentrations antiépileptiques devrait être intensifiée chaque fois que les antiépileptiques d'élément sont présentés ou rappelés.
Populations spéciales
Effet d'Âge
De pédiatrie
Le valproate pharmacokinetic le profil suite à l'administration de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex a été caractérisé dans une dose multiple, un nonjeûne, l'étiquette ouverte, une étude de multicentre chez les enfants et les adolescents. Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex une fois les doses quotidiennes ont varié de 250 mgs à 1750 mgs. Une fois l'administration quotidienne de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans les patients de pédiatrie (10 à 17 ans) VPA de plasma produit les profils fois de la concentration semblables à ceux qui ont été observés dans les adultes.
Assez âgé
La capacité de patients assez âgés (la gamme d'âge : 68 à 89 ans) on a montré pour éliminer que valproate est réduit comparé aux adultes plus jeunes (la gamme d'âge : 22 à 26). L'autorisation intrinsèque est réduite de 39 %; la fraction libre est augmentée de 44 %. En conséquence, le dosage initial devrait être réduit dans les personnes âgées [voir le Dosage et l'administration (2.4)].
Effet de Sexe
Il n'y a aucune différence dans l'autorisation déliée réglée de la région de surface de corps entre les mâles et les femelles (4.8 ± 0.17 et 4.7 ± 0.07 L/hr par 1.73 m2, respectivement).
Effet de Course
Les effets de course sur le kinetics de valproate n'ont pas été étudiés.
Effet de Maladie
Maladie de foie
La maladie de foie diminue la capacité d'éliminer valproate. Dans une étude, l'autorisation de valproate libre a été diminuée de 50 % dans sept patients avec la cirrhose et de 16 % dans quatre patients avec l'hépatite aiguë, était comparable avec six sujets en bonne santé. Dans cette étude, la demi-vie de valproate a été augmentée de 12 à 18 heures. La maladie de foie est aussi associée aux concentrations d'albumine diminuées et aux plus grandes fractions déliées (2 à 2.6 augmentation de pli) de valproate. En conséquence, la surveillance de concentrations totales peut induire en erreur comme les concentrations libres peuvent être considérablement élevées dans les patients avec la maladie hépatique alors que les concentrations totales peuvent avoir l'air d'être normales [voir l'Avertissement Boxé, les Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5.1)].
Maladie rénale
Une réduction légère (27 %) dans l'autorisation déliée de valproate a été annoncée dans les patients avec l'échec rénal (creatinine l'autorisation <10 millilitres/minutes); cependant, hemodialysis réduit typiquement des concentrations valproate d'environ 20 %. Donc, aucune adaptation de dosage n'a l'air d'être nécessaire dans les patients avec l'échec rénal. La protéine se liant dans ces patients est considérablement réduite; ainsi, la surveillance des concentrations totales peut induire en erreur.
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Carcinogenesis
L'acide de Valproic a été administré oralement à Sprague Dawley les rats et ICR (HA/ICR) les souris aux doses de 80 et 170 mgs/kg/jours (environ 10 % à 50 % de la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) depuis 2 ans. Une variété de néoplasmes a été observée dans les deux espèces. Les conclusions primaires étaient une augmentation statistiquement significative dans l'incidence de fibrosarcomas sous-cutané dans de hauts rats de mâle de dose recevant valproic l'acide et une dose statistiquement significative a rattaché la tendance pour les adénomes pulmonaires bienveillants dans les souris masculines recevant valproic l'acide. La signification de ces conclusions pour les humains est inconnue.
Mutagenesis
Valproate n'était pas mutagenic dans un essai bactérien in vitro (l'épreuve d'Ames), n'a pas produit d'effets mortels dominants dans les souris et n'a pas augmenté de fréquence d'égarement de chromosome dans un dans vivo cytogenetic l'étude dans les rats. Les fréquences augmentées de soeur chromatid l'échange (SCE) ont été annoncées dans une étude d'enfants épileptiques prenant valproate, mais cette association n'a pas été observée dans une autre étude conduite dans les adultes. Il y a une évidence qui a augmenté les fréquences SCE peuvent être associées à l'épilepsie. La signification biologique d'une augmentation dans la fréquence SCE n'est pas connue.
Fertilité
Les études de toxicité chroniques dans les rats juvéniles et adultes et les chiens ont démontré spermatogenesis réduit et atrophie de testicular aux doses orales de 400 mgs/kg/jours ou plus grand dans les rats (environ équivalent à ou plus grand que la dose quotidienne humaine maximum (MHD) sur une base mg/m2) et de 150 mgs/kg/jours ou plus grand dans les chiens (environ 1.4 fois le MHD ou plus grand sur une base mg/m2). Les études de fertilité dans les rats ont montré jusqu'à 350 mgs/kg/jours aux doses (environ égal au MHD sur une base mg/m2) depuis 60 jours pour ne pas avoir aucun effet sur la fertilité. L'effet de valproate sur le développement testicular et sur la production de sperme et la fertilité dans les humains est inconnu.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Manie
L'efficacité de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex pour le traitement de manie aiguë est basée en partie sur les études établissant l'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex pour cette indication. L'efficacité de comprimé de la libération prolongée de sodium de Divalproex a été confirmée dans un groupe randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo, parallèle, de 3 semaines, l'étude de multicentre. L'étude a été conçue pour évaluer la sécurité et l'efficacité de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans le traitement de bipolar I désordre, type maniaco-dépressif ou mélangé, dans les adultes. Le mâle adulte et les malades qui avaient une mémoire-distribuée-partagée-IV actuelle TR le diagnostic primaire de bipolar I désordre, type maniaco-dépressif ou mélangé et qui ont été hospitalisés pour la manie aiguë, ont été inscrits dans cette étude. Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex ont été lancés à une dose de 25 mgs/kg/jours donnés une fois tous les jours, augmentés de 500 mgs/jours le Jour 3, se sont adaptés ensuite pour accomplir du plasma valproate les concentrations dans la gamme de 85 à 125 mcg/mL. Les doses de comprimé de la libération prolongée de sodium divalproex quotidiennes moyennes pour les cas observés étaient 2362 mgs (la gamme : 500 à 4 000), 2874 mgs (la gamme : 1 500 à 4 500), 2993 mgs (la gamme : 1 500 à 4 500), 3181 mgs (la gamme : 1 500 à 5 000) et 3353 mgs (la gamme : 1 500 à 5 500) aux Jours 1, 5, 10, 15 et 21, respectivement. Voulez dire que les concentrations valproate étaient 96.5 mcg/mL, 102.1 mcg/mL, 98.5 mcg/mL, 89.5 mcg/mL aux Jours 5, 10, 15 et 21, respectivement. Les patients ont été évalués sur l'Échelle d'Estimation de Manie (MME; marquez des gammes de 0 à 52).
Les comprimés de la libération prolongée de sodium de Divalproex étaient de façon significative plus efficaces que le placebo dans la réduction de MME du score total.
14.2 Épilepsie
L'efficacité de valproate dans la réduction de l'incidence de saisies partielles complexes (le CYCLES PER SECOND) qui se produisent dans l'isolement ou en association avec d'autres types de saisie a été établie dans deux procès contrôlés.
Dans un, la multiclinique, l'étude contrôlée du placebo employant un design ajouté, (la thérapie supplémentaire) 144 patients qui ont continué à subir huit ou plus cycles per second par 8 semaines pendant une période de 8 semaines de monothérapie avec les doses de carbamazepine ou de phenytoin suffisant pour assurer des concentrations de plasma dans la "gamme thérapeutique" ont été randomisés pour recevoir, en plus de leur médicament d'antiépilepsie original (AED), les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex ou le placebo. Les patients randomisés devaient être suivis pour un total de 16 semaines. La Table suivante présente les conclusions.
| |||
| Ajouté Traitement | Nombre de Patients | Ligne de base Incidence | Expérimental Incidence |
| Sodium de Divalproex Comprimés de retarder-libération | 75 | 16 | 8.9* |
| Placebo | 69 | 14.5 | 11.5 |
La figure 1 présente la proportion de patients (X axe) dont la réduction en pourcentage de la ligne de base dans les taux de saisie partiels complexes était grande au moins aussi que cela a indiqué sur l'axe Y dans l'étude de thérapie supplémentaire. Une réduction de pour cent positive indique une amélioration (c'est-à-dire, une diminution dans la fréquence de saisie), pendant qu'une réduction de pour cent négative indique le fait de se détériorer. Ainsi, dans un étalage de ce type, la courbe pour un traitement efficace est déplacée à gauche de la courbe pour le placebo. Ce chiffre montre que la proportion de patients accomplissant n'importe quel niveau particulier d'amélioration était plus haute systématiquement pour valproate que pour le placebo. Par exemple, 45 % de patients ont traité avec valproate avait une réduction ≥ de 50 % du taux de saisie partiel complexe comparé à 23 % de patients a traité avec le placebo.
Figure 1
La deuxième étude a évalué la capacité de valproate de réduire l'incidence de CYCLES PER SECOND quand administré comme AED unique. L'étude a comparé l'incidence de CYCLES PER SECOND parmi les patients randomisés à un bras de traitement de dose haut ou à bas. Les patients avaient les connaissances requises pour l'entrée dans la phase de comparaison randomisée de cette étude seulement si 1) ils ont continué à connaître au moins deux cycles per second par 4 semaines pendant un long terme de 8 à 12 semaine de monothérapie avec les doses adéquates d'un AED (c'est-à-dire, phenytoin, carbamazepine, le phénobarbital, ou primidone) et 2) ils ont fait une transition réussie sur un intervalle de 2 semaines à valproate. Les patients entrant dans la phase randomisée ont été alors apportés à leur dose prévue assignée, ont diminué progressivement leur élément progressivement AED et ont suivi pour un intervalle bien 22 semaines. Moins de 50 % des patients randomisés, cependant, ont accompli l'étude. Dans les patients convertis en monothérapie de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex, le total moyen valproate les concentrations pendant la monothérapie était 71 et 123 mcg/mL dans la dose basse et les hauts groupes de dose, respectivement. La Table suivante présente les conclusions pour tous les patients randomisés qui avait au moins une évaluation post-randomization.
| |||
| Traitement | Nombre des Patients | Ligne de base Incidence | Randomisé Incidence de phase |
| Haute dose Valproate | 131 | 13.2 | 10.7* |
| Dose basse Valproate | 134 | 14.2 | 13.8 |
La figure 2 présente la proportion de patients (X axe) dont la réduction en pourcentage de la ligne de base dans les taux de saisie partiels complexes était grande au moins aussi que cela a indiqué sur l'axe Y dans l'étude de monothérapie. Une réduction de pour cent positive indique une amélioration (c'est-à-dire, une diminution dans la fréquence de saisie), pendant qu'une réduction de pour cent négative indique le fait de se détériorer. Ainsi, dans un étalage de ce type, la courbe pour un traitement plus efficace est déplacée à gauche de la courbe pour un traitement moins efficace. Ce chiffre montre que la proportion de patients accomplissant n'importe quel niveau particulier de réduction était plus haute systématiquement pour la haute dose valproate que pour la dose basse valproate. Par exemple, en échangeant de carbamazepine, phenytoin, phénobarbital ou monothérapie primidone à la haute dose valproate la monothérapie, 63 % de patients n'ont connu aucun changement ou une réduction des taux de saisie partiels complexes comparés à 54 % de patients recevant la dose basse valproate.
Figure 2
Les renseignements sur les études de pédiatrie sont présentés dans la section 8.
14.3 Migraine
Les résultats d'un multicentre, randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo, l'essai clinique du groupe parallèle a démontré l'efficacité de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex dans le traitement prophylactique de mal de tête de migraine. Ce procès a recruté des patients avec une histoire de maux de tête de migraine avec ou sans aura se produisant en moyenne deux fois ou plus d'un mois pour la précédence de trois mois. Les patients avec le groupe ou les maux de tête quotidiens chroniques ont été exclus. On a permis aux femmes de potentiel d'accouchement dans le procès si on a jugé qu'ils ont pratiqué une méthode efficace pour la contraception.
Les patients qui ont connu ≥ 2 maux de tête de migraine dans la période de ligne de base de 4 semaines ont été randomisés dans un 1:1 le rapport aux comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex ou au placebo et traités depuis 12 semaines. Les patients ont lancé le traitement sur 500 mgs une fois tous les jours depuis une semaine et ont été alors augmentés à 1000 mgs une fois tous les jours avec une option d'en permanence diminuer la dose en arrière à 500 mgs une fois tous les jours pendant la deuxième semaine de traitement si l'intolérance s'est produite. Quatre-vingt-dix-huit de 114 libération prolongée de sodium divalproex les patients traités des comprimés (86 %) et 100 de 110 patients traités du placebo (91 %) ont traité au moins 2 semaines a maintenu 1000 mgs une fois la dose quotidienne pour la durée de leurs périodes de traitement. Le résultat de traitement a été évalué sur la base de la réduction du taux de mal de tête de migraine de 4 semaines dans la période de traitement comparée à la période de ligne de base.
Les patients (50 mâle, 187 femelle) variant dans l'âge de 16 à 69 ont été traités les comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex (n = 122) ou le placebo (n = 115). Quatre patients étaient au-dessous de l'âge de 18 et trois étaient au-dessus de l'âge de 65. Deux cent deux patients (101 dans chaque groupe de traitement) ont accompli la période de traitement. La réduction moyenne du taux de mal de tête de migraine de 4 semaines était 1.2 d'une ligne de base moyenne de 4.4 dans le groupe de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex, contre 0.6 d'une ligne de base moyenne de 4.2 dans le groupe de placebo. La différence de traitement était significative statistiquement (voir la figure 3).
La figure 3 la Réduction Moyenne des Taux de Mal de tête de Migraine de 4 semaines
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
Les Comprimés de la Libération prolongée de Sodium de Divalproex sont disponibles contenant divalproex le sodium, USP équivalent à 250 mgs ou à 500 mgs d'acide valproic.
Les comprimés de 250 mgs sont blancs, enduits du film, autour, les comprimés non marqués debossed avec le M plus de 177 sur un côté du comprimé et du blanc de l'autre côté. Ils sont disponibles comme suit :
NDC 51079-766-08 - les paquets d'ampoule de dose d'Unité de 80 (10 cartes de 8 comprimés chacun).
Les comprimés de 500 mgs sont des comprimés blancs, enduits du film, ovales, non marqués debossed avec le M 473 sur un côté du comprimé et du blanc de l'autre côté. Ils sont disponibles comme suit :
NDC 51079-767-08 - les paquets d'ampoule de dose d'Unité de 80 (8 cartes de 10 comprimés chacun).
NDC 51079-767-56 - les cartes perforées de dose d'Unité de 300 (10 cartes perforées de 30 comprimés chacun).
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F). [Voir USP la Température de Pièce Contrôlée.]
* Maalox ® est une marque inscrite de Novartis.
† TitralacTM est une marque de 3M.
Fabriqué par :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
Distribué par :
UDL Laboratories, Inc.
Rockford, Illinois 61103
S-10342 R2
4/10
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
Voir le Patient FDA-approuvé Étiqueter (17.8)
17.1 Hepatotoxicity
Les patients et les gardiens devraient être avertis que la nausée, le vomissement, la douleur abdominale, l'anorexie, la diarrhée, asthenia, et/ou la jaunisse peuvent être des symptômes de hepatotoxicity et, donc, exiger que l'évaluation médicale de plus rapidement [voie des Avertissements et des Précautions (5.1)].
17.2 Pancreatitis
Les patients et les gardiens devraient être avertis que la douleur abdominale, la nausée, le vomissement, et/ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancreatitis et, donc, exiger que l'évaluation médicale de plus rapidement [voie des Avertissements et des Précautions (5.3)].
17.3 Teratogenicity/Usage dans la Grossesse
L'utilisation de valproate pendant la grossesse augmente le risque pour les défauts de tube neuronaux et d'autres malformations. On devrait conseiller aux malades d'âge d'accouchement, qui exigent la thérapie pour l'épilepsie, bipolar le désordre, ou les migraines, des risques d'utilisation de valproate pendant la grossesse et les options thérapeutiques appropriées. C'est particulièrement important quand le traitement d'une condition spontanément réversible pas ordinairement associée à la blessure permanente ou au risque de mort (par ex, la migraine) est considéré. Les patients devraient lire la Brochure d'information Patiente, qui apparaît puisque la dernière section du fait d'étiqueter [voit l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].
Les patients devraient être encouragés à s'inscrire à l'Enregistrement de Grossesse NAAED s'ils deviennent enceintes. Cet enregistrement recueille des renseignements sur la sécurité de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Pour s'inscrire, les patients peuvent appeler numéro vert 1-888-233-2334 [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].
17.4 Réflexion suicidaire et Comportement
Les patients, leur caregivers et les familles devraient être conseillés cela AEDs, en incluant divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium, peuvent augmenter le risque de pensées suicidaires et de comportement et devraient être conseillés du besoin d'être alertes pour l'apparition ou le fait de se détériorer de symptômes de dépression, n'importe quels changements inhabituels dans l'humeur ou le comportement, ou l'apparition de pensées suicidaires, comportement, ou pensées du mal de soi. Les comportements d'inquiétude devraient être annoncés immédiatement aux pourvoyeurs de soins médicaux [voir des Avertissements et des Précautions (5.5)].
17.5 Hyperammonemia
Les patients devraient être informés des signes et des symptômes associés à l'encéphalopathie hyperammonemic et répétés pour informer du fait que le prétraçoir s'il en est tels de ces symptômes se produit [voir des Avertissements et des Précautions (5.7, 5.8)].
17.6 Dépression de CNS
Depuis valproate les produits peut produire la dépression CNS, surtout quand combiné avec un autre dépresseur CNS (par ex, l'alcool), on devrait conseiller aux patients de ne pas se livrer aux activités dangereuses, telles que la conduite d'une automobile ou des machines dangereuses d'exploitation, jusqu'à ce que l'on soit connu qu'ils ne deviennent pas assoupis du médicament.
17.7 Réaction d'Hypersensibilité de Multiorgane
Les patients devraient être instruits qu'une fièvre associée à d'autre participation de système d'organe (les rougeurs, lymphadenopathy, etc.) peut être liée du médicament et devrait être annoncée au médecin immédiatement [voir des Avertissements et des Précautions (5.10)].
17.8 Le fait d'Étiqueter Patient FDA-approuvé
Les renseignements importants pour les Femmes Qui Pourraient Devenir Enceintes De l'Utilisation de Comprimés de la Libération prolongée de Sodium Divalproex.
Lisez s'il vous plaît cette brochure soigneusement avant que vous prenez n'importe laquelle de cette médication. Cette brochure fournit un résumé de renseignements importants sur la prise de cette médication aux femmes qui pourraient devenir enceintes. Si vous avez des questions ou des inquiétudes, ou voulez plus de renseignements sur cette médication, contactez votre docteur ou pharmacien.
Les renseignements Pour les Femmes Qui Pourraient Devenir Enceintes
Vous pouvez obtenir seulement cette médication par la prescription de votre docteur. La décision d'utiliser cette médecine devrait être prise par vous et votre docteur basé sur vos besoins de santé et condition médicale.
Avant de commencer cette médecine, vous devriez savoir que l'utilisation de cette médecine pendant la grossesse provoque une chance augmentée d'anomalies congénitales dans votre bébé. Ces anomalies congénitales peuvent inclure spina bifida et d'autres défauts où le canal spinal ne ferme pas normalement. Ces défauts se produisent d'habitude dans 1 à 2 de tous 1 000 bébés nés aux États-Unis. Les études montrent que pour les bébés nés aux femmes épileptiques qui ont pris valproate dans les 12 premières semaines de grossesse, ces défauts se produisent dans 1 à 2 de tous 100 bébés.
L'utilisation de valproate pendant la grossesse augmente aussi la chance d'autres anomalies congénitales tel à partir du coeur, les os et d'autres parties du corps. Les études suggèrent que d'autres médecines utilisées pour traiter votre condition peuvent aller moins probables provoquer ces défauts.
Les renseignements Pour les Femmes Qui Projettent de Devenir Enceintes
Les femmes utilisant valproate qui projettent de devenir enceintes devraient discuter leurs options de traitement avec leur docteur.
Les renseignements Pour les Femmes Qui Deviennent Enceintes
Si vous devenez enceintes en prenant valproate, vous devriez contacter votre docteur immédiatement.
D'autres renseignements Importants
- Vous devriez prendre votre médecine exactement comme prescrit par votre docteur pour recevoir la plupart d'avantage de votre médecine et réduire le risque d'effets secondaires.
- Si vous avez pris plus que la dose prescrite, contactez votre pièce d'urgence d'hôpital ou centre de poison local immédiatement.
- Votre médecine a été prescrite pour votre condition particulière. Ne l'utilisez pas pour une autre condition ou donnez le médicament à d'autres.
Faits des Anomalies congénitales
Il est important de savoir que les anomalies congénitales peuvent même se produire chez les enfants nés aux femmes qui ne prennent pas de médecines et n'ont pas d'autres facteurs de risque.
Ce résumé fournit des renseignements importants sur l'utilisation de comprimés de la libération prolongée de sodium divalproex aux femmes qui pourraient devenir enceintes. Si vous voudriez plus de renseignements, demandez à votre docteur ou pharmacien de vous permettre de lire le fait d'étiqueter professionnel et discutez-le ensuite avec eux. Si vous avez des questions ou des inquiétudes de la prise de cette médication, vous devriez les discuter avec votre docteur.
Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à FDA à 1-800-FDA-1088.
Fabriqué par :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
Distribué par :
UDL Laboratories, Inc.
Rockford, Illinois 61103
S-10342 R2
4/10
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 250 mgs
NDC 51079-766-08
SODIUM DE DIVALPROEX
LA LIBÉRATION PROLONGÉE
COMPRIMÉS
250 mg*
Activité d'acide de Valproic
80 Comprimés (10 x 8)
*Chaque comprimé enduit du film
contient divalproex
le sodium, USP équivalent à
250 mgs d'acide valproic.
DOSAGE ORDINAIRE : Voir l'accompagnement
le fait de prescrire des renseignements.
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F).
[Voir USP pour la Pièce Contrôlée
Température.]
Fabriqué par :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
(Rx seulement)
S-10336 R1
Emballé et Distribué par :
UDL LABORATORIES, INC.
ROCKFORD, IL 61103
Ce paquet de dose d'unité n'est pas l'enfant résistant.
Pour l'utilisation institutionnelle seulement.
Gardez cela et tous les médicaments de la portée d'enfants.
Ce récipient fournit la résistance claire.
Voir la fenêtre pour le nombre de sort et la date d'expiration.
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 500 mgs
NDC 51079-767-08
SODIUM DE DIVALPROEX
LA LIBÉRATION PROLONGÉE
COMPRIMÉS
500 mg*
Activité d'acide de Valproic
80 Comprimés (8 x 10)
*Chaque comprimé enduit du film
contient divalproex
le sodium, USP équivalent à
500 mgs d'acide valproic.
DOSAGE ORDINAIRE : Voir l'accompagnement prescrire
renseignements.
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F). [Voir
USP pour la Température de Pièce Contrôlée.]
Fabriqué par :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
(Rx seulement)
S-10337 R1
Emballé et Distribué par :
UDL LABORATORIES, INC.
ROCKFORD, IL 61103
Ce paquet de dose d'unité n'est pas l'enfant résistant.
Pour l'utilisation institutionnelle seulement.
Gardez cela et tous les médicaments de la portée d'enfants.
Ce récipient fournit la résistance claire.
Voir la fenêtre pour le nombre de sort et la date d'expiration.
| SODIUM DE DIVALPROEX sodium de divalproex le comprimé, le film la libération enduite, prolongée | ||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA077567 | 15/10/2010 | |
| SODIUM DE DIVALPROEX sodium de divalproex le comprimé, le film la libération enduite, prolongée | ||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA077567 | 15/10/2010 | |
| Étiqueteur - UDL Laboratories, Inc. (039615992) |
| Registrant - UDL Laboratories, Inc. (039615992) |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Mylan Pharmaceuticals Inc. | 059295980 | ANALYSE, FABRICATION | |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| UDL Laboratories, Inc. | 039615992 | REPAQUET, RÉÉTIQUETTE | |