50111-483-theophylline

THEOPHYLLINE - theophylline le comprimé anhydre, la libération prolongée  
Pliva Inc.

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Comprimés de la Libération prolongée de Theophylline

DESCRIPTION

Theophylline est structurellement classifié comme un methylxanthine. Il se produit comme une poudre blanche, inodore, cristalline avec un goût amer. Theophylline anhydre a le nom chimique 1H-Purine-2,6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl - et est représenté par la formule structurelle suivante :

Theophylline ER les Étiquettes la formule chimique

C7H8N4O2 M.W. 180.17

Ce produit permet un intervalle de dosage de 12 heures pour une majorité de patients et un intervalle de dosage de 24 heures pour les patients choisis (voir le DOSAGE ET la section d'ADMINISTRATION pour la description de populations patientes appropriées).

Chaque comprimé de la libération prolongée pour l'administration orale contient 100 mgs, 200 mgs, 300 mgs ou 450 mgs de theophylline anhydre. Les comprimés contiennent aussi comme les ingrédients inactifs : hypromellose, lactose anhydre, magnésium stearate et povidone.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'Action

Theophylline a deux actions distinctes dans les compagnies aériennes de patients avec l'obstruction réversible; la relaxation de muscle lisse (c'est-à-dire, bronchodilation) et la suppression de la réponse des compagnies aériennes aux stimulus (c'est-à-dire, non-bronchodilator les effets prophylactiques). Pendant que les mécanismes d'action de theophylline ne sont pas connus avec la certitude, les études dans les animaux suggèrent que bronchodilatation est négocié par l'inhibition de deux isozymes de phosphodiesterase (PDE lll et, à une mesure moindre, PDE IV) pendant que les actions prophylactiques non-bronchodilator sont probablement négociées par un ou les plus différents mécanismes moléculaires, qui n'impliquent pas d'inhibition de PDE lll ou d'antagonisme de récepteurs d'adénosine. Certains des effets néfastes associés à theophylline ont l'air d'être négociés par l'inhibition de PDE lll (par ex, hypotension, tachycardia, le mal de tête et emesis) et l'antagonisme de récepteur d'adénosine (par ex, les modifications dans le flux sanguin cérébral).

Theophylline augmente la force de contraction de muscles diaphragmatic. Cette action a l'air d'être en raison de l'amélioration de consommation de calcium par un canal négocié de l'adénosine.

Rapport d'effet de la Concentration de Sérum

Bronchodilation se produit sur le sérum theophylline la gamme de concentration de 5 à 20 mcg/mL. L'amélioration cliniquement importante du contrôle de symptôme a été constatée dans la plupart des études exiger le sérum maximal theophylline les concentrations> 10 mcg/mL, mais patients avec la maladie légère peuvent profiter des concentrations inférieures. Au sérum theophylline les concentrations> 20 mcg/mL, tant la fréquence que la sévérité d'augmentation de réactions défavorable. En général, le maintien du sérum maximal theophylline les concentrations entre 10 et 15 mcg/mL accomplira la plupart de l'avantage thérapeutique potentiel du médicament en minimisant le risque d'événements défavorables sérieux.

Pharmacokinetics

Vue d'ensemble

Theophylline est rapidement et complètement absorbé après l'administration orale dans la solution ou la libération immédiate la forme de dosage orale ferme. Theophylline ne subit pas d'élimination pré-systémique appréciable, distribue librement dans les tissus sans matières grasses et est abondamment transformé par métabolisme dans le foie.

Les pharmacokinetics de theophylline changent considérablement parmi les patients semblables et ne peuvent pas être prédits par l'âge, le sexe, le poids de corps ou d'autres caractéristiques démographiques. En plus, de certaines maladies simultanées et des modifications dans la physiologie normale (voir la Table I) et une co-administration d'autres médicaments (voir la Table II) peuvent changer de façon significative les caractéristiques pharmacokinetic de theophylline. La variabilité dans le sujet dans le métabolisme a été aussi annoncée dans quelques études, surtout dans les patients vivement malades. On recommande, donc, que le sérum theophylline les concentrations soit mesuré fréquemment dans les patients vivement malades (par ex, aux intervalles 24-hr) et périodiquement dans les patients recevant la thérapie à long terme, par ex, à intervalles de 6 à 12 mois. Les mesures plus fréquentes devraient être faites en présence de n'importe quelle condition qui peut changer de façon significative l'autorisation theophylline (voir des PRÉCAUTIONS, des Essais de laboratoire).

La table I.  Moyen et la gamme d'autorisation de corps totale et la demi-vie de theophylline rattaché à l'âge et aux états * physiologiques changés
*
Pour les populations patientes nord-américaines différentes des rapports de littérature. De différents taux d'élimination et d'exigences de dosage conséquentes ont été observés parmi d'autres peuples.
L'autorisation représente le volume de sang complètement dégagé de theophylline par le foie dans une minute. Les valeurs énumérées étaient généralement déterminées au sérum theophylline les concentrations <20 mcg/mL; l'autorisation peut diminuer et la demi-vie peut augmenter lors de plus hautes concentrations de sérum en raison de pharmacokinetics non linéaire.
La gamme annoncée ou la gamme estimée (signifient +/-2 SD) où la gamme réelle pas a annoncé.
§
LE NOMBRE = pas a annoncé ou pas a annoncé dans un format comparable.
Médiane.

Caractéristiques démographiques

Âge

Autorisation de corps totale

moyen (gamme)

(millilitre/kg/minute)

Demi-vie

moyen (gamme)

(hr)

Neonates prématuré

     âge post-natal 3 à 15 jours

     âge post-natal 25 à 57 jours

 

0.29 (0.09 à 0.49)

0.64 (0.04 à 1.2)

 

30 (17 à 43)

20 (9.4 à 30.6)

Bébés de terme

     âge post-natal 1 à 2 jours

     âge post-natal 3 à 30 semaines

 

NR§

NR§

 

25.7 (25 à 26.5)

11 (6 à 29)

Enfants

     1 à 4 ans

     4 à 12 ans

     13 à 15 ans

     6 à 17 ans

 

1.7 (0.5 à 2.9)

1.6 (0.8 à 2.4)

0.9 (0.48 à 1.3)

1.4 (0.2 à 2.6)

 

3.4 (1.2 à 5.6)

NR§

NR§

3.7 (1.5 à 5.9)

Les adultes (16 à 60 ans)

     autrement en bonne santé

     asthmatiques nonfumants

 

 

0.65 (0.27 à 1.03)

 

 

8.7 (6.1 à 12.8)

Assez âgé (> 60 ans)

     les non-fumeurs avec le cardiaque normal,

     le foie et la fonction rénale

 

 

0.41 (0.21 à 0.61)

 

 

9.8 (1.6 à 18)

Maladie simultanée ou

état physiologique changé
Oedème pulmonaire aigu 0.33 (0.07 à 2.45) 19 (3.1 à 82)

COPD-> 60 ans, fermes

     non-fumeur> 1 an

 

0.54 (0.44 à 0.64)

 

11 (9.4 à 12.6)
COPD avec Mon Dieu pulmonale 0.48 (0.08 à 0.88) NR§

Fibrosis cystique (14 à 28 ans)

La fièvre a fréquenté aigu viral
la maladie respiratoire (les enfants 9 à 15 ans)

1.25 (0.31 à 2.2)

 

NR§

6.0 (1.8 à 10.2)

 

7.0 (1.0 à 13)

Maladie de foie - cirrhose

          hépatite aiguë

          cholestasis


0.31 (0.1 à 0.7)

0.35 (0.25 à 0.45)

0.65 (0.25 à 1.45)


32 (10 à 56)

19.2 (16.6 à 21.8)

14.4 (5.7 à 31.8)

Grossesse - 1er trimestre

          2ème trimestre

          3ème trimestre


NR§

NR§

NR§


8.5 (3.1 à 13.9)

8.8 (3.8 à 13.8)

13.0 (8.4 à 17.6)

Septicité avec l'échec de multiorgane

Maladie de thyroïde     - hypothyroid

hyperthyroïde

0.47 (0.19 à 1.9)

0.38 (0.13 à 0.57)

0.8 (0.68 à 0.97)

18.8 (6.3 à 24.1)

11.6 (8.2 à 25)

4.5 (3.7 à 5.6)

NOTEZ : En plus des facteurs énumérés au-dessus, theophylline l'autorisation est augmenté et la demi-vie

diminué par l'hydrate de carbone bas / les hauts régimes de protéine, parenteral la nutrition et la consommation journalière

du boeuf grillé du charbon de bois. Un haut hydrate de carbone / un régime de protéine bas peuvent diminuer l'autorisation et

prolongez la demi-vie de theophylline.

Absorption

Theophylline est rapidement et complètement absorbé après l'administration orale dans la solution ou la libération immédiate la forme de dosage orale ferme. Après une dose simple la libération immédiate theophylline de 5 mgs/kg dans les adultes, une concentration de sérum maximale moyenne d'environ 10 mcg/mL (la gamme 5 à 15 mcg/mL) peut être attendue 1 à 2 heures après la dose. La Co-administration de theophylline avec la nourriture ou les antiacides ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans l'absorption de theophylline des formes de dosage de la libération immédiate.

Étude de la dose simple

(450 mgs)

La dose simple, l'étude croisée bilatérale a été conduite dans seize volontaires masculins en bonne santé sous les conditions de jeûne, avec un comprimé de 450 mgs étant administré à 7h00 avec un verre de 6 onces d'eau. Aucune nourriture ou liquide (autre que l'eau) n'ont été permis depuis 4 heures après lesquelles un déjeuner standard a été servi. Le pic moyen theophylline le niveau de sérum (Cmax) était 6.69 mcg/mL et le temps moyen de concentration de sérum maximale (Tmax) était 8.31 heures.

(300 mgs)

Une étude de mélange de genres de la dose simple a été conduite dans douze volontaires de mâle en bonne santé pour comparer des paramètres pharmacokinetic quand les comprimés de la libération prolongée theophylline ont été administrés avec et sans nourriture. Les sujets ont été jeûnés dans la nuit et ont reçu un comprimé simple de 300 mgs tôt dans le matin suivant.

Quand le dosage a été fait sous les conditions nourries, les sujets ont reçu un petit déjeuner standard se composant de 2 oeufs sur le plat, 2 bandes de lard, le hachis de 4 onces les pommes de terre marron, 1 tranche de toast avec un tout prêt de beurre et de lait non-écrémé de 8 onces 15 minutes en pré-dosant. Aucune nourriture n'a été permise depuis cinq heures en post-dosant, ensuite un déjeuner standard a été servi; à dix heures en post-dosant un dîner standard a été servi. Le pic moyen theophylline les niveaux de sérum pour les deux traitements était 3.7 mcg/mL (le jeûne) et 4.4 mcg/mL (avec la nourriture). Le temps de niveau de sérum maximal a varié du sujet pour faire subir, en se produisant de 4 à 14 heures après le dosage. Cependant, 92 % des sujets avaient des niveaux de sérum au moins 75 % de la valeur maximum à 4 à 8 heures après le dosage, pendant chaque phase.

Ainsi, les échantillons de sang pris 4 à 8 heures en post-dosant devraient se référer au niveau de sérum maximal pour la plupart des patients. Tmax moyen était 6.2 heures (en jeûnant) et 8.7 heures (avec la nourriture). L'AUC respectif (0-inf). car ces traitements étaient 73.3 mcg x hr/mL et 82.2 mcg x hr/mL, respectivement.

Étude de la dose multiple

(300 mgs)

La dose multiple, l'étude permanente a été conduite sous les conditions nourries. Trois hauts gros repas contents ont été servis à 6h30, 12 midi et 18h30. Dix-neuf sujets normaux ont été dosés à 300 mgs toutes les 12 heures (19h00 et 7h00) pour huit doses. Le dosage a commencé une demi-heure après le repas du soir avec la dose d'essai se produisant une demi-heure après le petit déjeuner. À permanent, la concentration maximale moyenne était 8.8 mcg/mL et la concentration de dépression moyenne était 5.9 mcg/mL.

Le temps de concentration maximale (Tmax) était 6.2 heures. La fraction de pour cent moyenne de fluctuation [(Cmax - Cmin/Cmin) x 100] était 49 % pour cette formulation et régime de dosage.

Les sujets utilisés pour cette étude ont exposé une demi-vie moyenne de 8.3 heures (la gamme 5.2 à 12.2) et une autorisation moyenne de 3.5 L/hour (la gamme 2.3 à 5.6) comme déterminé dans une étude d'autorisation de la dose simple séparée en utilisant 500 mgs de la libération immédiate theophylline, avant cette étude de la dose multiple.

(200 mgs)

La dose multiple, l'étude permanente a été conduite dans seize sujets normaux, avec un comprimé de 200 mgs donné toutes les 12 heures pour huit doses. Trois hauts gros repas contents ont été servis à 6h30, 12 midi et 18h30 en Dosant ont commencé une demi-heure après le repas du soir avec la dose d'essai se produisant une demi-heure après le petit déjeuner. À permanent suivant de la huitième dose, Cmax moyen était 5.1 mcg/mL et Cmin moyen était 3.7 mcg/mL. Le temps moyen pour culminer la concentration était 6.2 heures. La fraction de pour cent moyenne de fluctuation était 39 %.

Les sujets utilisés pour cette étude ont exposé une demi-vie moyenne de 8.7 heures (la gamme 5.0 à 14.6) et une autorisation moyenne de 3.6 L/hour (la gamme 2.2 à 6.1).

(100 mgs)

La dose multiple, l'étude permanente a été conduite dans seize sujets normaux, avec trois comprimés de 100 mgs donnés toutes les 12 heures pour huit doses. Trois hauts gros repas contents ont été servis à 6h30, 12 midi et 18h30 en Dosant ont commencé une demi-heure après le repas du soir avec la dose d'essai se produisant une demi-heure après le petit déjeuner. À permanent suivant de la huitième dose, Cmax moyen était 8.1 mcg/mL et Cmin moyen était 5.6 mcg/mL. Le temps moyen pour culminer la concentration était 6.2 heures. La fraction de pour cent moyenne de fluctuation était 45 %.

Les sujets utilisés pour cette étude étaient le même comme les utilisés dans l'étude auparavant citée de 200 mgs.

Une fois par jour Dosage

La dose multiple, l'étude permanente a été conduite sous les conditions nourries avec une fois par jour le dosage. Les conditions fédérales étaient le même comme les auparavant cités. Seize sujets ont été dosés à 2 comprimés x de 300 mgs chaque matin à 8h00 pour cinq doses. À permanent, Cmax moyen était 11.7 mcg/mL et Cmin moyen était 3.4 mcg/mL. La fraction de pour cent moyenne de fluctuation était 244 %. Tmax moyen était 8.7 heures.

Les sujets utilisés dans la susdite étude ont exposé une demi-vie moyenne de 7.9 heures (la gamme 5.3 à 13.4) et une autorisation moyenne de 3.8 L/hour (la gamme 2.3 à 5.7).

Distribution

Dès que theophylline entre dans la circulation systémique, environ 40 % est attaché à la protéine de plasma, essentiellement l'albumine. Theophylline délié distribue partout dans l'eau de corps, mais distribue pauvrement dans la graisse de corps. Le volume apparent de distribution de theophylline est environ 0.45 L/kg (la gamme 0.3 à 0.7 L/kg) basé sur le poids de corps idéal. Theophylline passe librement à travers le délivre, dans le lait de poitrine et dans le liquide cerebrospinal (CSF). La salive theophylline les concentrations se rapproche des concentrations de sérum déliées, mais n'est pas fiable pour la surveillance de routine ou thérapeutique à moins que les techniques spéciales ne soient utilisées. Une augmentation dans le volume de distribution de theophylline, essentiellement en raison de la réduction de la protéine de plasma se liant, se produit dans neonates prématuré, patients avec la cirrhose hépatique, a non corrigé acidemia, les personnes âgées et dans les femmes pendant le troisième trimestre de grossesse. Dans de tels cas, le patient peut montrer des signes de toxicité au total (attaché + délié) les concentrations de sérum de theophylline dans la gamme thérapeutique (10 à 20 mcg/mL) en raison des concentrations élevées du médicament délié pharmacologiquement actif. Pareillement, un patient avec theophylline diminué se liant peut avoir une concentration de médicament totale sousthérapeutique pendant que la concentration déliée pharmacologiquement active est dans la gamme thérapeutique. Si sérum seulement total theophylline la concentration est mesuré, cela peut mener à une augmentation de dose inutile et potentiellement dangereuse. Dans les patients avec la protéine réduite se liant, la mesure de sérum délié theophylline la concentration fournit un moyen plus fiable d'adaptation de dosage que la mesure de sérum total theophylline la concentration. Généralement, les concentrations de theophylline délié devraient être maintenues dans la gamme de 6 à 12 mcg/mL.

Métabolisme

Suite au dosage oral, theophylline ne subit pas d'élimination du premier laisser-passer mesurable. Dans les adultes et les enfants au-delà d'un an d'âge, environ 90 % de la dose sont transformés par métabolisme dans le foie. Biotransformation survient par demethylation à 1-methylxanthine et 3-methylxanthine et hydroxylation à l'acide 1,3-dimethyluric. 1-methylxanthine est plus loin hydroxylated, par xanthine oxidase, à l'acide 1-methyluric. Environ 6 % d'une dose theophylline sont N-methylated à la caféine. Theophylline demethylation à 3-methylxanthine est catalysé par cytochrome P-450 1A2, pendant que cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent le hydroxylation à l'acide 1,3-dimethyluric. Demethylation à 1-methyl-xanthine a l'air d'être catalysé par cytochrome P-450 1A2 ou par cytochrome de près apparenté. Dans neonates, le sentier N-demethylation est absent pendant que la fonction du sentier hydroxylation est déficiente nettement. L'activité de ces sentiers augmente lentement aux niveaux maximums avant un an d'âge.

La caféine et 3-methylxanthine est les seuls métabolites theophylline avec l'activité pharmacologique. 3-methylxanthine a environ un dixième l'activité pharmacologique de theophylline et les concentrations de sérum dans les adultes avec la fonction rénale normale sont <1 mcg/mL. Dans les patients avec le stade de la fin la maladie rénale, 3-methylxanthine peut accumuler aux concentrations qui se rapprochent de la concentration theophylline non transformée par métabolisme. Les concentrations de caféine sont non détectables d'habitude dans les adultes sans tenir compte de la fonction rénale. Dans neonates, la caféine peut accumuler aux concentrations qui se rapprochent de la concentration theophylline non transformée par métabolisme et ainsi, exercent un effet pharmacologique.

Tant le N-demethylation que les sentiers hydroxylation de theophylline biotransformation sont limités de la capacité. En raison de la large variabilité interasservie du taux de métabolisme theophylline, la non-linéarité d'élimination peut commencer dans certains patients au sérum theophylline des concentrations> 10 mcg/mL. Comme cette non-linéarité a pour résultat plus que les changements proportionnels dans le sérum theophylline les concentrations avec les changements dans la dose, il est recommandé de faire des augmentations ou des diminutions dans la dose dans de petites augmentations pour accomplir des changements désirés dans le sérum theophylline les concentrations (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, la Table VI). La prédiction exacte de dépendance de la dose de métabolisme theophylline dans les patients n'est pas possible a priori, mais les patients avec de très hauts taux d'autorisation initiaux (c'est-à-dire, le sérum bas permanent theophylline les concentrations à de susdites doses moyennes) ont la plus grande probabilité de connaître de grands changements dans le sérum theophylline la concentration en réponse aux changements de dosage.

Excrétion

Dans neonates, environ 50 % de la dose theophylline sont excrétés inchangés dans l'urine. Au-delà des trois premiers mois de vie, environ 10 % de la dose theophylline sont excrétés inchangés dans l'urine. Le reste est excrété dans l'urine principalement comme l'acide 1,3-dimethyluric (35 à 40 %), l'acide 1-methyluric (20 à 25 %) et 3-methylxanthine (15 à 20 %). Comme peu de theophylline est excrété inchangé dans l'urine et comme les métabolites actifs de theophylline (c'est-à-dire, la caféine, 3-methylxanthine) n'accumulent pas aux niveaux cliniquement significatifs même face au stade de la fin de maladie rénale, aucune adaptation de dosage pour l'insuffisance rénale n'est nécessaire dans les adultes et les enfants> 3 mois d'âge. Par contre, la grande fraction de la dose theophylline excrétée dans l'urine comme theophylline inchangé et caféine dans neonates exige l'attention prudente à la réduction de dose et à la surveillance fréquente de sérum theophylline les concentrations dans neonates avec la fonction rénale réduite (voir des AVERTISSEMENTS).

Concentrations de sérum à Permanent

Après les doses multiples de theophylline, permanent est atteint dans 30 à 65 heures (40 heures moyennes) dans les adultes. À permanent, sur un régime de dosage avec les intervalles de 6 heures, la concentration de dépression moyenne attendue est environ 60 % de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie theophylline moyenne de 8 heures. La différence entre le pic et les concentrations de dépression est plus grande dans les patients avec l'autorisation theophylline plus rapide. Dans les patients avec la haute autorisation theophylline et les demi-vies d'environ 4 à 5 heures, telles que l'âge d'enfants 1 à 9 ans, le sérum de dépression theophylline la concentration peut être seulement 30 % de pic avec un intervalle de dosage de 6 heures. Dans ces patients une formulation de la libération lente permettrait un plus long intervalle de dosage (8 à 12 heures) avec une plus petite différence de pic/dépression.

Les Populations spéciales (voir la Table I pour l'autorisation moyenne et les valeurs de demi-vie)

Vieillard

L'autorisation de theophylline est diminuée par une moyenne de 30 % dans les adultes assez âgés en bonne santé (> 60 yrs) comparé à de jeunes adultes en bonne santé. L'attention prudente à la réduction de dose et à la surveillance fréquente de sérum theophylline les concentrations est exigée dans les patients assez âgés (voir des AVERTISSEMENTS).

Pédiatrie

L'autorisation de theophylline est très basse dans neonates (voir des AVERTISSEMENTS). L'autorisation de Theophylline atteint des valeurs maxima avant un an d'âge, reste relativement constante jusqu'à environ 9 ans d'âge et diminue ensuite lentement d'environ 50 % aux valeurs adultes à environ l'âge 16. L'excrétion rénale de theophylline inchangé dans neonates s'élève à environ 50 % de la dose, comparée à environ 10 % chez les enfants plus vieux que trois mois et dans les adultes. L'attention prudente à la sélection de dosage et à la surveillance de sérum theophylline les concentrations est exigée dans les patients de pédiatrie (voir des AVERTISSEMENTS et un DOSAGE ET UNE ADMINISTRATION).

Sexe

Les différences de sexe dans l'autorisation theophylline sont relativement petites et improbables d'être de la signification clinique. La réduction significative de l'autorisation theophylline, cependant, a été annoncée dans les femmes le 20ème jour du cycle menstruel et pendant le troisième trimestre de grossesse.

Course

Les différences de Pharmacokinetic dans l'autorisation theophylline due de courir n'ont pas été étudiées.

Insuffisance rénale

Seulement une petite fraction, par ex, environ 10 %, de la dose theophylline administrée est excrétée inchangée dans l'urine d'enfants plus grands que trois mois d'âge et d'adultes. Comme peu de theophylline est excrété inchangé dans l'urine et comme les métabolites actifs de theophylline (c'est-à-dire, la caféine, 3-methylxanthine) n'accumulent pas aux niveaux cliniquement significatifs même face au stade de la fin de maladie rénale, aucune adaptation de dosage pour l'insuffisance rénale n'est nécessaire dans les adultes et les enfants> 3 mois d'âge. Par contre, environ 50 % de la dose theophylline administrée sont excrétés inchangés dans l'urine dans neonates. L'attention prudente à la réduction de dose et à la surveillance fréquente de sérum theophylline les concentrations est exigée dans neonates avec la fonction rénale diminuée (voir des AVERTISSEMENTS).

Insuffisance hépatique

L'autorisation de Theophylline est diminuée de 50 % ou plus dans les patients avec l'insuffisance hépatique (par ex, la cirrhose, l'hépatite aiguë, cholestasis). L'attention prudente à la réduction de dose et à la surveillance fréquente de sérum theophylline les concentrations est exigée dans les patients avec la fonction hépatique réduite (voir des AVERTISSEMENTS).

Arrêt du coeur de Congestive (CHF)

L'autorisation de Theophylline est diminuée de 50 % ou plus dans les patients avec CHF. La mesure de réduction de l'autorisation theophylline dans les patients avec CHF a l'air d'être directement corrélée à la sévérité de la maladie cardiaque. Depuis theophylline l'autorisation est indépendant du flux sanguin de foie, la réduction de l'autorisation a l'air d'être en raison de la fonction de hepatocyte diminuée, plutôt qu'a réduit perfusion. L'attention prudente à la réduction de dose et à la surveillance fréquente de sérum theophylline les concentrations est exigée dans les patients avec CHF (voir des AVERTISSEMENTS).

Fumeurs

Le tabagisme de marijuana et de tabac a l'air d'augmenter l'autorisation de theophylline par l'induction de sentiers du métabolisme. On a montré que l'autorisation de Theophylline augmente d'environ 50 % dans de jeunes fumeurs de tabac adultes et d'environ 80 % dans les fumeurs de tabac assez âgés comparés au nontabagisme des sujets. On a montré aussi que l'exposition fumée passive augmente l'autorisation theophylline de jusqu'à 50 %. L'abstinence du tabac fumant depuis une semaine provoque une réduction d'environ 40 % dans l'autorisation theophylline. L'attention prudente à la réduction de dose et à la surveillance fréquente de sérum theophylline les concentrations est exigée dans les patients qui arrêtent de fumer (voir des AVERTISSEMENTS). On a montré que l'utilisation de gomme de nicotine n'a aucun effet sur l'autorisation theophylline.

Fièvre

La fièvre, sans tenir compte de sa cause sous-jacente, peut diminuer l'autorisation de theophylline. L'ampleur et la durée de la fièvre ont l'air d'être directement corrélées au niveau de diminution d'autorisation theophylline. Les données précises manquent, mais une température de 39°C (102°F) depuis au moins 24 heures est tenue probablement de produire une augmentation cliniquement significative dans le sérum theophylline les concentrations. Les enfants avec les taux rapides d'autorisation theophylline (c'est-à-dire, ceux qui exigent une dose qui est plus grande considérablement que la moyenne [par ex,> 22 mgs/kg/jours] pour accomplir un sérum maximal thérapeutique theophylline la concentration quand afebrile) peuvent être au plus grand risque d'effets toxiques de l'autorisation diminuée pendant la fièvre soutenue. L'attention prudente à la réduction de dose et à la surveillance fréquente de sérum theophylline les concentrations est exigée dans les patients avec la fièvre soutenue (voir des AVERTISSEMENTS).

Divers

D'autres facteurs associés à l'autorisation theophylline diminuée incluent le troisième trimestre de grossesse, septicité avec l'échec d'organe multiple et hypothyroidism. L'attention prudente à la réduction de dose et à la surveillance fréquente de sérum theophylline les concentrations est exigée dans les patients avec n'importe laquelle de ces conditions (voir des AVERTISSEMENTS). D'autres facteurs associés à l'autorisation theophylline augmentée incluent hyperthyroidism et fibrosis cystique.

Études cliniques

Dans les patients avec l'asthme chronique, en incluant des patients avec l'asthme sévère exigeant a inhalé corticosteroids ou le jour alternant corticosteroids oral, beaucoup d'études cliniques ont montré que theophylline diminue la fréquence et la sévérité de symptômes, en incluant des exacerbations nocturnes et diminue le "comme nécessaire” l'utilisation du béta 2 inhalé agonists. On a montré aussi que Theophylline réduit le besoin pour les cours courts de prednisone oral quotidien pour soulager des exacerbations d'obstruction de compagnie aérienne qui sont peu réceptives à bronchodilators dans les asthmatiques.

Dans les patients avec la maladie pulmonaire obstructionniste chronique (COPD), les études cliniques ont montré que la dyspnée de diminutions de theophylline, le piégeage aérien, le travail de respiration et améliorent contractility de muscles diaphragmatic avec l'amélioration presque pas des mesures de fonction pulmonaires.

INDICATIONS ET USAGE

Les comprimés de la libération prolongée de Theophylline sont indiqués pour le traitement des symptômes et de l'obstruction d'écoulement d'air réversible associée à l'asthme chronique et d'autres maladies de poumon chroniques, par ex, l'emphysème et la bronchite chronique.

CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés de la libération prolongée de Theophylline sont contre-indiqués dans les patients avec une histoire d'hypersensibilité à theophylline ou à d'autres composantes dans le produit.

AVERTISSEMENTS

Maladie simultanée

Theophylline devrait être utilisé avec la prudence extrême dans les patients avec les conditions cliniques suivantes en raison du risque accru d'exacerbation de la condition simultanée :

          Maladie d'ulcère digestive active

          Désordres de saisie

Arrhythmias cardiaque (n'en incluant pas bradyarrhythmias).

Les conditions qui Réduisent l'Autorisation Theophylline

Il y a plusieurs causes sans hésiter identifiables d'autorisation theophylline réduite. Si la dose quotidienne totale n'est pas convenablement réduite en présence de ces facteurs de risque, la toxicité theophylline sévère et potentiellement fatale peut se produire. L'examen attentif doit être donné aux avantages et aux risques d'utilisation de theophylline et du besoin pour la surveillance plus intensive de sérum theophylline des concentrations dans les patients avec les facteurs de risque suivants :

Âge

Neonates (le terme et prématuré), les enfants <1 an, assez âgé (> 60 ans).

Maladies simultanées

L'oedème pulmonaire aigu, congestive l'arrêt du coeur, Mon-Dieu-pulmonale, la fièvre (≥ 102 ° depuis 24 heures ou plus; ou les élévations de température moindres pour de plus longues périodes), la fonction rénale réduite dans les bébés <3 mois d'âge, septicité avec l'échec de multiorgane et choc.

Cessation de Tabagisme

Actions réciproques de médicament

En ajoutant un médicament qui inhibe le métabolisme theophylline (par ex, cimetidine, erythromycin, tacrine) ou en arrêtant un médicament concurremment administré qui améliore le métabolisme theophylline (par ex, carbamazepine, rifampin). (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament, la Table II).

Quand les Signes ou les Symptômes de Toxicité Theophylline sont Présents

Chaque fois qu'un patient recevant theophylline développe la nausée ou le vomissement, le vomissement particulièrement répétitif, ou d'autres signes ou les symptômes en harmonie avec la toxicité theophylline (même si une autre cause peut être soupçonnée), les doses supplémentaires de theophylline devraient être refusées et un sérum theophylline la concentration mesurée immédiatement. Les patients devraient être donnés l'ordre ne pas continuer n'importe quel dosage qui provoque des effets néfastes et différer des doses ultérieures jusqu'à ce que les symptômes aient résolu, auquel temps le praticien peut donner l'ordre au patient de reprendre le médicament à un dosage inférieur (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, en Dosant des Directives, la Table VI).

Augmentations de dosage

Les augmentations dans la dose de theophylline ne devraient pas être faites en réponse à une exacerbation aiguë de symptômes de maladie de poumon chronique comme theophylline fournit peu d'avantage ajouté à agonists beta2-sélectif inhalé et à cortico-stéroïdes systémiquement administrés dans cette circonstance et augmente le risque d'effets néfastes. Un sérum permanent maximal theophylline la concentration devrait être mesuré avant d'augmenter la dose en réponse aux symptômes chroniques persistants pour s'assurer si une augmentation dans la dose est sûre. Avant d'augmenter la dose theophylline sur la base d'une concentration de sérum basse, le praticien devrait réfléchir si l'échantillon de sang a été obtenu à un temps approprié dans le rapport à la dose et si le patient a adhéré au régime prescrit (voir des PRÉCAUTIONS, des Essais de laboratoire).

Comme le taux d'autorisation theophylline peut être dépendant de la dose (c'est-à-dire, les concentrations de sérum permanentes peuvent augmenter démesurément à l'augmentation dans la dose), une augmentation dans la dose basée après une mesure de concentration de sérum sousthérapeutique devrait être conservatrice. En général, le fait de limiter des augmentations de dose à environ 25 % de la dose quotidienne totale précédente réduira le risque d'augmentations excessives involontaires dans le sérum theophylline la concentration (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, la Table VI).

PRÉCAUTIONS

Général

L'examen attentif des médicaments réagissant réciproquement différents et des conditions physiologiques qui peuvent changer l'autorisation theophylline et exiger l'adaptation de dosage devrait se produire avant l'initiation de thérapie theophylline, avant les augmentations dans la dose theophylline et pendant confirment (voir des AVERTISSEMENTS). La dose de theophylline choisi pour l'initiation de thérapie devrait être basse et, si toléré, augmenté lentement pour la durée d'une semaine ou plus longue avec la dose finale guidée en contrôlant le sérum theophylline les concentrations et la réponse clinique du patient (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, la Table V).

Surveillance de Serum Theophylline Concentrations

Le sérum theophylline les mesures de concentration est disponible sans hésiter et devrait être utilisé pour déterminer si le dosage est approprié. Spécifiquement, le sérum theophylline la concentration devrait être mesuré comme suit :

  1. En lançant la thérapie pour guider l'adaptation de dosage finale après la titration.
  2. Avant de faire une dose augmenter pour déterminer si la concentration de sérum est sousthérapeutique dans un patient qui continue à être symptomatique.
  3. Chaque fois que les signes ou les symptômes de toxicité theophylline sont présents.
  4. Chaque fois qu'il y a une nouvelle maladie, le fait de se détériorer d'une maladie chronique ou d'un changement dans le régime de traitement du patient qui peut changer l'autorisation theophylline (par ex, la fièvre> 102°F soutenu depuis 24 heures, hépatite, ou médicaments énumérés dans la Table II est ajoutée ou arrêtée).

Pour guider une augmentation de dose, l'échantillon de sang devrait être obtenu au moment du sérum maximal attendu theophylline la concentration : 6 à 7 heures après une dose à permanent. Pour la plupart des patients, permanents sera atteint après 3 jours de dosage quand aucune dose n'a été manquée, aucune dose supplémentaire n'a été ajoutée et aucune des doses n'a été prise aux intervalles inégaux. Une concentration de dépression (c'est-à-dire, à la fin de l'intervalle de dosage) ne fournit aucun renseignement utile supplémentaire et peut mener à une augmentation de dose inconvenante comme le sérum maximal theophylline la concentration peut être au moins deux fois plus grand que la concentration de dépression avec une formulation de la libération immédiate. Si l'échantillon de sérum est tiré plus de sept heures après la dose, les résultats doivent être interprétés avec la prudence comme la concentration peut ne pas être pensive de la concentration maximale. Par contre, quand les signes ou les symptômes de toxicité theophylline sont présents, l'échantillon de sérum devrait être obtenu aussitôt que possible, analysé immédiatement et le résultat a annoncé au praticien sans retard. Dans les patients dans qui la protéine de sérum diminuée se liant est soupçonnée (par ex, la cirrhose, les femmes pendant le troisième trimestre de grossesse), la concentration de theophylline délié devrait être mesurée et le dosage réglé pour accomplir une concentration déliée de 6 à 12 mcg/mL.

Les concentrations de salive de theophylline ne peuvent pas être utilisées de manière fiable pour régler le dosage sans techniques spéciales.

Effets sur les Essais de laboratoire

À la suite de ses effets pharmacologiques, theophylline lors des concentrations de sérum dans la 10 à 20 gamme de mcg/mL augmente modestement du glucose de plasma (d'un moyen de % de 88 mgs au % de 98 mgs), l'acide urique (d'un moyen de 4 mg/dL à 6 mg/dL), les acides gras libres (d'un moyen de 451 µεq/L à 800 µεq/L, le cholestérol total (d'un moyen de 140 contre 160 mg/dL), HDL (d'un moyen de 36 à 50 mg/dL), le rapport de HDL/LDL (d'un moyen de 0.5 à 0.7) et l'excrétion de cortisol libre urinaire (d'un moyen de 44 à 63 mcg/24 hr). Theophylline lors des concentrations de sérum dans la 10 à 20 gamme de mcg/mL peut diminuer aussi transitoirement des concentrations de sérum de triiodothyronine (144 auparavant, 131 après une semaine et 142 ng/dl après 4 semaines de theophylline). L'importance clinique de ces changements devrait être pesée contre l'avantage thérapeutique potentiel de theophylline dans les patients individuels.

Renseignements pour les Patients

Le patient (ou le donateur de parent/soin) devrait être donné l'ordre chercher le conseil médical chaque fois que la nausée, le vomissement, le mal de tête persistant, l'insomnie ou le coeur rapide battu se produisent pendant le traitement avec theophylline, même si une autre cause est soupçonnée. Le patient devrait être donné l'ordre contacter leur praticien s'ils développent une nouvelle maladie, surtout si accompagné par une fièvre persistante, s'ils connaissent le fait de se détériorer d'une maladie chronique, s'ils commencent ou arrêtent de fumer des cigarettes ou de la marijuana, ou si un autre praticien ajoute une nouvelle médication ou arrête une médication auparavant prescrite. Les patients devraient être donnés l'ordre informer tous les praticiens impliqués dans leur soin qu'ils prennent theophylline, surtout quand une médication est ajoutée ou effacée de leur traitement. Les patients devraient être donnés l'ordre pas changer la dose, le chronométrage de la dose, ou la fréquence d'administration sans première consultation leur praticien. Si une dose est manquée, le patient devrait être donné l'ordre prendre la dose suivante au temps d'habitude programmé et pas essayer de compenser la dose manquée.

Les comprimés de la libération prolongée de Theophylline ne devraient pas être mâchés ou écrasés. En dosant sur une fois tous les jours (q24h) la base, les comprimés devraient être pris entiers et pas la fissure.

Actions réciproques de médicament

Actions réciproques de médicament du médicament

Theophylline communique avec une large variété de médicaments. L'action réciproque peut être pharmacodynamic, c'est-à-dire, les modifications en réponse thérapeutique à theophylline ou un autre médicament ou occurrence d'effets néfastes sans un changement dans le sérum theophylline la concentration. Plus fréquemment, cependant, l'action réciproque est pharmacokinetic, c'est-à-dire, le taux d'autorisation theophylline est changé par un autre médicament ayant pour résultat le sérum augmenté ou diminué theophylline les concentrations. Theophylline change seulement rarement le pharmacokinetics d'autres médicaments.

Les médicaments énumérés dans la Table II ont le potentiel pour produire pharmacodynamic cliniquement significatif ou actions réciproques pharmacokinetic avec theophylline. Les renseignements dans la colonne "d'Effet" de la Table II supposent que le médicament réagissant réciproquement est ajouté à un régime theophylline permanent. Si theophylline est lancé dans un patient qui prend déjà un médicament qui inhibe l'autorisation theophylline (par ex, cimetidine, erythromycin), la dose de theophylline exigé d'accomplir un sérum thérapeutique theophylline la concentration sera plus petite. Inversement, si theophylline est lancé dans un patient qui prend déjà un médicament qui améliore l'autorisation theophylline (par ex, rifampin), la dose de theophylline exigé d'accomplir un sérum thérapeutique theophylline la concentration sera plus grande. La cessation d'un médicament d'élément qui augmente l'autorisation theophylline aura pour résultat l'accumulation de theophylline aux niveaux potentiellement toxiques, à moins que la dose theophylline ne soit convenablement réduite. La cessation d'un médicament d'élément qui inhibe l'autorisation theophylline aura pour résultat le sérum diminué theophylline des concentrations, à moins que la dose theophylline ne soit convenablement augmentée.

Les médicaments énumérés dans la Table III ont été ou documentés pour ne pas communiquer avec theophylline ou ne produisent pas d'action réciproque cliniquement significative (c'est-à-dire, <le changement de 15 % dans l'autorisation theophylline).

La liste de médicaments dans les Tables II et III est actuelle à partir du 9 février 1995. De nouvelles actions réciproques sont continuellement annoncées pour theophylline, surtout avec de nouvelles entités chimiques. Le praticien ne devrait pas supposer qu'un médicament ne communique pas avec theophylline s'il n'est pas énuméré dans la Table II. Avant l'adjonction d'un médicament nouvellement disponible dans un patient recevant theophylline, on devrait consulter l'insertion de paquet du nouveau médicament et/ou la littérature médicale pour déterminer si une action réciproque entre le nouveau médicament et theophylline a été annoncée.

La table II. Actions réciproques de médicament cliniquement significatives avec theophylline.*
*
Faites allusion aux PRÉCAUTIONS, les Actions réciproques de Médicament pour les renseignements de plus concernant la table.
L'effet moyen sur la concentration theophylline permanente ou d'autre effet clinique pour les actions réciproques pharmacologiques. Les patients individuels peuvent connaître de plus grands changements dans le sérum theophylline la concentration que la valeur énumérée.
MédicamentType d'Action réciproqueEffet
AdénosineTheophylline bloque des récepteurs d'adénosine.De plus hautes doses d'adénosine peuvent être tenues d'accomplir l'effet désiré.
AlcoolUne grande dose simple d'alcool (3 millilitres/kg de whisky) diminue l'autorisation theophylline depuis jusqu'à 24 heures.

Augmentation de 30 %

Allopurinol

Les diminutions theophylline l'autorisation aux doses allopurinol ≥600 mgs/jours.

Augmentation de 25 %
AminoglutethimideLes augmentations theophylline l'autorisation par l'induction d'activité d'enzyme microsomal. Diminution de 25 %
CarbamazepineSemblable à aminoglutethimide.Diminution de 30 %
CimetidineLes diminutions theophylline l'autorisation en inhibant cytochrome P450 1A2.Augmentation de 70 %
CiprofloxacinSemblable à cimetidine.Augmentation de 40 %
ClarithromycinSemblable à erythromycin.Augmentation de 25 %
DiazepamBenzodiazepines augmentent des concentrations CNS d'adénosine, un dépresseur CNS puissant, pendant que theophylline bloque des récepteurs d'adénosine.De plus grandes doses diazepam peuvent être tenues de produire le niveau désiré de sédation. La cessation de theophylline sans réduction de dose diazepam peut avoir pour résultat la dépression respiratoire.
DisulfiramLes diminutions theophylline l'autorisation en inhibant hydroxylation et demethylation.Augmentation de 50 %
EnoxacinSemblable à cimetidine.Augmentation de 300 %
EphedrineSynergistic CNS effetsLa fréquence augmentée de nausée, nervosité et insomnie.
ErythromycinLe métabolite d'Erythromycin diminue l'autorisation theophylline en inhibant cytochrome P450 3A3.Augmentation de 35 %. Erythromycin les concentrations de sérum permanentes diminuent par une quantité semblable.
OestrogèneL'oestrogène contenant des contraceptifs oraux diminue l'autorisation theophylline d'une manière dépendante de la dose. L'effet de progestérone sur l'autorisation theophylline est inconnu. Augmentation de 30 %
FlurazepamSemblable à diazepam.Semblable à diazepam.
FluvoxamineSemblable à cimetidine.Semblable à cimetidine.
HalothaneHalothane sensibilise le myocardium à catecholamines, theophylline la libération d'augmentations de catecholamines endogène.

Le risque accru de ventricular arrhythmias.

Interféron, Alpha-A recombinant humainDiminutions theophylline autorisation. Augmentation de 100 %
Isoproterenol (IV)Augmentez l'autorisation theophylline.Augmentation de 20 %
KetaminePharmacologiquePeut baisser le seuil de saisie theophylline.
Lithium Theophylline augmente l'autorisation de lithium rénale.La dose de lithium exigée d'accomplir une concentration de sérum thérapeutique a augmenté une moyenne de 60 %.
LorazepamSemblable à diazepam.Semblable à diazepam.
Methotrexate (MTX)Diminutions theophylline autorisation.L'augmentation de 20 % après la dose basse MTX, la plus haute dose MTX peut avoir un plus grand effet.
MexiletineSemblable à disulfiram.Augmentation de 80 %
MidazolamSemblable à diazepam.Semblable à diazepam.
MoricizineAugmentations theophylline autorisation.Diminution de 25 %
PancuroniumTheophylline peut contrarier neuromuscular non-dépolarisant le bloquant des effets; peut-être en raison de l'inhibition phosphodiesterase.La plus grande dose de pancuronium peut être tenue d'accomplir le blocus de neuromuscular.
PentoxifyllineDiminutions theophylline autorisation.Augmentation de 30 %
Phénobarbital (PB)Semblable à aminoglutethimide.La diminution de 25 % après deux semaines de PB simultané.
PhenytoinPhenytoin augmente l'autorisation theophylline en augmentant microsomal l'activité d'enzyme. Theophylline diminue l'absorption phenytoin. Le sérum theophylline et les concentrations phenytoin diminuent environ 40 %.
PropafenoneLes diminutions theophylline l'autorisation et l'action réciproque pharmacologique.Augmentation de 40 %. L'effet de bloquant béta 2 peut diminuer l'efficacité de theophylline.
PropranololSemblable à cimetidine et à action réciproque pharmacologique.Augmentation de 100 %. L'effet de bloquant béta 2 peut diminuer l'efficacité de theophylline.
RifampinLes augmentations theophylline l'autorisation en augmentant cytochrome P450 1A2 et 3A3 l'activité.Diminution de 20 à 40 %
SulfinpyrazoneAugmentez l'autorisation theophylline en augmentant demethylation et hydroxylation. Diminue l'autorisation rénale de theophylline. Augmentation de 20 %
TacrineSemblable à cimetidine, aussi l'autorisation rénale d'augmentations de theophylline.Augmentation de 90 %
ThiabendazoleDiminutions theophylline autorisation.Augmentation de 190 %
TiclopidineDiminutions theophylline autorisation.Augmentation de 60 %
Troleandomycin Semblable à erythromycin.Augmentation de 33 à 100 % selon la dose troleandomycin.
VerapamilSemblable à disulfiram.Augmentation de 20 %
La table III. Les médicaments qui ont été documentés pour ne pas communiquer avec theophylline ou médicaments qui ne produisent aucune action réciproque cliniquement significative avec theophylline.*
*
Faites allusion aux PRÉCAUTIONS, les Actions réciproques de Médicament pour les renseignements concernant la table.
albuterol, famotidinenizatidine
systémique et inhalé felodipinenorfloxacin
amoxicillinfinasterideofloxacin
ampicillin, hydrocortisoneomeprazole
avec ou sans isoflurane prednisone, prednisolone
sulbactam isoniazidranitidine
atenololisradipinerifabutin
azithromycinvaccin de grippe roxithromycin
caféine, ketoconazolesorbitol
 ingestion alimentaire lomefloxacin(les doses purgatives ne font pas
cefaclormebendazole interdiction theophylline
co-trimoxazole medroxyprogesteroneabsorption)
(trimethoprim et methylprednisolone sucralfate
sulfamethoxazole) metronidazoleterbutaline, systémique
diltiazemmetoprololterfenadine
dirithromycinnadolol tetracycline
enflurane nifedipinetocainide

Actions réciproques de nourriture du médicament

La prise theophylline les comprimés de la libération prolongée immédiatement après avoir ingéré un haut gros repas content (45 graisse g, 55 hydrates de carbone g, 28 protéine g, 789 calories) peut avoir pour résultat un peu plus haut Cmax et Tmax retardé et une un peu plus grande mesure d'absorption quand comparé à la prise de cela dans l'état de jeûne. L'influence du type et la quantité d'autres aliments, aussi bien que l'intervalle de temps entre le médicament et la nourriture, n'ont pas été étudiées.

L'Effet d'Autres Médicaments sur les Mesures de Concentration de Sérum Theophylline

La plupart de sérum theophylline les essais dans l'utilisation clinique est immunoassays qui sont spécifiques pour theophylline. D'autres xanthines tels que la caféine, dyphylline et pentoxifylline ne sont pas découverts par ces essais. Quelques médicaments (par ex, cefazolin, cephalothin), cependant, peuvent interférer de certaines techniques HPLC. La caféine et les métabolites xanthine dans neonates ou patients avec le dysfonctionnement rénal peuvent faire la lecture de quelques méthodes de bureau de réactif sèches être plus haute que le sérum réel theophylline la concentration.

Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité

Les études de carcinogenicity à long terme ont été réalisées dans les souris (les doses orales 30 à 150 mgs/kg) et les rats (les doses orales 5 à 75 mgs/kg). Les résultats sont à l'examen.

Theophylline a été étudié dans la salmonella d'Ames, dans vivo et in vitro cytogenetics, le micronoyau et les systèmes d'essai d'ovaire de hamster chinois et n'a pas été montré être genotoxic.

Dans une étude de reproduction continue de 14 semaines, theophylline, administré aux paires s'accouplant de souris B6C3F1 aux doses orales de 120, 270 et 500 mgs/kg (environ 1.0 à 3.0 fois la dose humaine sur une base mg/m2) a diminué la fertilité, comme attesté par les diminutions dans le nombre de chiots vivants par détritus, les diminutions dans le nombre moyen de détritus par paire fertile et les augmentations dans la période de gestation à la haute dose aussi bien que les diminutions dans la proportion de chiots nés vivant au milieu et à la haute dose. Dans les études de toxicité de 13 semaines, theophylline a été administré aux rats F344 et aux souris B6C3F1 aux doses orales de 40 à 300 mgs/kg (environ 2.0 fois la dose humaine sur une base mg/m2). À la haute dose, la toxicité systémique a été observée dans les deux espèces en incluant des diminutions dans le poids testicular.

Grossesse

Catégorie C

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Supplémentairement, il n'y a aucune étude de teratogenicity dans les non-rongeurs (par ex, les lapins). On n'a pas montré que Theophylline soit teratogenic dans le CD 1 souris aux doses orales jusqu'à 400 mgs/kg, environ 2.0 fois la dose humaine sur une base mg/m2 ou dans le CD 1 rats aux doses orales jusqu'à 260 mgs/kg, environ 3.0 fois la dose humaine recommandée sur une base mg/m2. À une dose de 220 mgs/kg, embryotoxicity a été observé dans les rats faute de la toxicité maternelle.

Mères infirmières

Theophylline est excrété dans le lait de poitrine et peut provoquer l'irritabilité ou d'autres signes de toxicité légère dans les bébés humains infirmiers. La concentration de theophylline dans le lait de poitrine est d'équivalent à la concentration de sérum maternelle. Un bébé ingérant un litre de lait de poitrine contenant 10 à 20 mcg/mL de theophylline un jour recevra probablement 10 à 20 mgs de theophylline par jour. Les effets néfastes sérieux dans le bébé sont improbables à moins que la mère n'ait le sérum toxique theophylline les concentrations.

Utilisation de pédiatrie

Theophylline est sûr et efficace pour les indications approuvées dans les patients de pédiatrie. La dose d'entretien de theophylline doit être choisie avec la prudence dans les patients de pédiatrie comme le taux d'autorisation theophylline est extrêmement variable à travers la gamme d'âge de neonates aux adolescents (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, la Table I, les AVERTISSEMENTS et le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, la Table V).

Utilisation gériatrique

Les patients assez âgés sont au de façon significative plus grand risque de connaître la toxicité sérieuse de theophylline que les patients plus jeunes en raison de pharmacokinetic et de changements de pharmacodynamic associés au vieillissement. L'autorisation de Theophylline est réduite dans les patients plus grands que 60 ans d'âge, ayant pour résultat le sérum augmenté theophylline les concentrations en réponse à une dose theophylline donnée. La protéine se liant peut être diminuée dans la conséquence assez âgée d'une plus grande proportion du sérum total theophylline la concentration dans la forme déliée pharmacologiquement active. Les patients assez âgés ont l'air aussi d'être plus sensibles aux effets toxiques de theophylline après le surdosage chronique que les patients plus jeunes. Pour ces raisons, la dose quotidienne maximum de theophylline dans les patients plus grands que 60 ans d'âge ne devrait pas excéder ordinairement 400 mgs/jours à moins que le patient ne continue à être symptomatique et le sérum permanent maximal theophylline la concentration est <10 mcg/mL (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION). Les doses de Theophylline plus grandes que 400 mg/d devraient être prescrites avec la prudence dans les patients assez âgés.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables associées à theophylline sont généralement légères quand le sérum maximal theophylline les concentrations est <20 mcg/mL et se compose principalement des effets néfastes semblables à la caféine transitoires tels que la nausée, le vomissement, le mal de tête et l'insomnie. Quand le sérum maximal theophylline les concentrations excède 20 mcg/mL, cependant, theophylline produit une large gamme de réactions défavorables en incluant le vomissement persistant, arrhythmias cardiaque et les saisies intraitables qui peuvent être mortelles (voir OVERDOSAGE). Les réactions défavorables semblables à la caféine transitoires se produisent dans environ 50 % de patients quand la thérapie theophylline est lancée aux doses plus haut que les doses initiales recommandées (par ex,> 300 mgs/jours dans les adultes et> 12 mgs/kg/jours chez les enfants au-delà de 1 an d'âge). Pendant l'initiation de thérapie theophylline, les effets néfastes semblables à la caféine peuvent changer transitoirement le comportement patient, surtout chez les enfants d'âge scolaire, mais cette réponse se conserve rarement. L'initiation de thérapie theophylline à une dose basse avec la titration lente ultérieure à une dose maximum liée de l'âge prédéterminée réduira de façon significative la fréquence de ces effets néfastes transitoires (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, la Table V). Dans un petit pourcentage de patients (<3 % d'enfants et <10 % d'adultes) les effets néfastes semblables à la caféine se conservent pendant la thérapie d'entretien, même au sérum maximal theophylline les concentrations dans la gamme thérapeutique (c'est-à-dire, 10 à 20 mcg/mL). La réduction de dosage peut soulager les effets néfastes semblables à la caféine dans ces patients, cependant, les effets néfastes persistants devraient avoir pour résultat une réévaluation du besoin pour la thérapie theophylline continuée et l'avantage thérapeutique potentiel de traitement alternatif.

D'autres réactions défavorables qui ont été annoncées au sérum theophylline les concentrations <20 mcg/mL incluent la diarrhée, l'irritabilité, l'agitation, les tremblements de muscle squelettiques parfaits et diuresis transitoire. Dans les patients avec l'hypoxie secondaire à COPD, atrial multifocal tachycardia et battement ont été annoncés au sérum theophylline les concentrations 15 mcg/mL. Il y a eu quelques rapports isolés de saisies au sérum theophylline les concentrations <20 mcg/mL dans les patients avec une maladie neurologique sous-jacente ou dans les patients assez âgés. L'occurrence de saisies dans les patients assez âgés avec le sérum theophylline les concentrations <20 mcg/mL peut être secondaire au liant de protéine diminué ayant pour résultat une plus grande proportion du sérum total theophylline la concentration dans la forme déliée pharmacologiquement active. Les caractéristiques cliniques des saisies ont signalé dans les patients avec le sérum theophylline des concentrations <20 mcg/mL étaient plus légers généralement que les saisies associées au sérum excessif theophylline des concentrations provenant d'une overdose (c'est-à-dire, ils étaient transitoires généralement, s'arrêtaient souvent sans thérapie anticonvulsant et n'avaient pas pour résultat residua neurologique).

La table IV. Les manifestations de          Pourcentage de toxicité * theophylline de patients ont annoncé avec le signe ou le symptôme
*
Ces données sont tirées de deux études dans les patients avec le sérum theophylline les concentrations> 30 mcg/mL. Dans la première étude (l'Étude #1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119:1161-67), les données ont été potentiellement recueillies de 249 cas consécutifs de toxicité theophylline renvoyée à un centre de poison régional pour la consultation. Dans la deuxième étude (l'Étude #2 - Sessler, l'Am J Med 1990; 88:567-76), les données ont été rétrospectivement recueillies de 116 cas avec le sérum theophylline les concentrations> 30 mcg/mL parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de sérum theophylline les concentrations dans trois départements d'urgence. Les différences dans l'incidence de manifestations de toxicité theophylline entre les deux études peuvent refléter la sélection de promotion à la suite du design d'étude (par ex, dans l'Étude #1, 48 % des patients avaient des intoxications aiguës contre seulement 10 % dans l'Étude #2) et de différentes méthodes pour signaler des résultats.
LE NOMBRE = Pas a annoncé dans une manière comparable.

Overdose aiguë

(Grande Ingestion Simple)

Surdosage Chronique

(Doses Excessives multiples)

Signe/Symptôme

Asymotomatic

Gastointestinal

Étudiez 1        Étude 2

(n = 157)        (n = 14)

NOMBRE                0

Étudiez 1        Étude 2

(n = 92)        (n = 102)

NOMBRE                6

Vomissement

Douleur abdominale

Diarrhée

Hematemesis

73                 93

NOMBRE                21

NOMBRE                0

NOMBRE                0

30                 61

NOMBRE                12

NOMBRE                14

NOMBRE                 2

Du métabolisme/Autre

Hypokalemia

Hyperglycémie

Dérangement acide/basé

Rhabdomyolysis

 

85                79

98                NOMBRE

34                21

NOMBRE                7

 

44                 43

18                 NOMBRE

9                   5

NOMBRE                0

Cardiovasculaire

Sinus tachycardia

D'autre supraventricular

tachycardias

Ventricular prématuré bat

Atrial fibrillation ou battement

Atrial multifocal tachycardia

Ventricular arrhythmias

instabilité de hemodynamic

Hypotension/shock

 

100             86

2                  21

 

3                 21

1                 NOMBRE

0                 NOMBRE

7                 14

 

NOMBRE                21

 

100               62

12                14

 

10               19

12               NOMBRE

2                 NOMBRE

40               0

 

NOMBRE                8

Neurologique

Nervosité

Tremblements

Désorientation

Saisies

Mort

 

NOMBRE               64

38                29

NOMBRE                7

5                  14

3                  21

 

NOMBRE               21

16                14

NOMBRE               11

14                 5

10                 4

SURDOSAGE

Général

Le chronicity et le dessin de surdosage theophylline influencent de façon significative des manifestations cliniques de toxicité, direction et résultat. Il y a deux présentations communes : (1) l'overdose aiguë, c'est-à-dire, l'ingestion d'une grande dose excessive simple (> 10 mgs/kg) comme cela se produit dans le contexte d'une tentative de suicide ou d'une erreur de médication isolée et (2) le surdosage chronique, c'est-à-dire, l'ingestion de doses répétées qui sont excessives pour le taux du patient d'autorisation theophylline. Les causes les plus communes de surdosage theophylline chronique incluent le patient ou l'erreur de donateur de soin dans le dosage, le praticien prescrivant d'une dose excessive ou d'une dose normale en présence des facteurs connus diminuer le taux d'autorisation theophylline et d'augmentation de la dose en réponse à une exacerbation de symptômes sans première mesure du sérum theophylline la concentration pour déterminer si une augmentation de dose est sûre.

La toxicité sévère de l'overdose theophylline est un événement relativement rare. Dans une organisation d'entretien de santé, la fréquence d'admissions d'hôpital pour le surdosage chronique de theophylline était environ 1 par exposition de 1000 années de la personne. Dans une autre étude, parmi 6000 échantillons de sang obtenus pour la mesure de sérum theophylline la concentration, pour n'importe quelle raison, des patients a traité dans un département d'urgence, 7 % étaient dans la 20 à 30 gamme de mcg/mL et 3 % étaient> 30 mcg/mL. Environ les deux tiers des patients avec le sérum theophylline les concentrations dans la 20 à 30 gamme de mcg/mL avaient une ou plusieurs manifestations de toxicité pendant que> 90 % de patients avec le sérum theophylline les concentrations> 30 mcg/mL ont été cliniquement enivrés. Pareillement, dans d'autres rapports, la toxicité sérieuse de theophylline est vue principalement lors des concentrations de sérum> 30 mcg/mL.

Plusieurs études ont décrit les manifestations cliniques d'overdose theophylline et ont essayé de déterminer les facteurs qui prédisent la toxicité très grave. En général, les patients qui connaissent une overdose aiguë connaîtront moins probablement des saisies que les patients qui ont connu un surdosage chronique, à moins que le sérum maximal theophylline la concentration ne soit> 100 mcg/mL. Après un surdosage chronique, les saisies généralisées, arrhythmias cardiaque très grave et la mort peuvent se produire au sérum theophylline des concentrations> 30 mcg/mL. La sévérité de toxicité après le surdosage chronique est plus fortement corrélée avec l'âge du patient que le sérum maximal theophylline la concentration; les patients> 60 ans sont au plus grand risque pour la toxicité sévère et la mortalité après un surdosage chronique. Le fait de préexister ou la maladie simultanée peut augmenter aussi de façon significative la susceptibilité d'un patient à une manifestation toxique particulière, par ex. Les patients avec les désordres neurologiques ont un risque accru de saisies et les patients avec la maladie cardiaque ont un risque accru d'arrhythmias cardiaque pour un sérum donné theophylline la concentration comparée aux patients sans la maladie sous-jacente.

La fréquence de manifestations annoncées différentes d'overdose theophylline selon le mode d'overdose est énumérée dans la Table IV.

D'autres manifestations de toxicité theophylline incluent des augmentations dans le calcium de sérum, creatine kinase, myoglobin et le comte de leucocyte, les diminutions dans le phosphate de sérum et le magnésium, l'infarctus myocardial aigu et la rétention urinaire dans les hommes avec uropathy obstructionniste.

Les saisies ont associé au sérum theophylline des concentrations> 30 mcg/mL sont souvent résistants à la thérapie anticonvulsant et peuvent avoir pour résultat la blessure du cerveau irréversible sinon rapidement contrôlée. La mort de la toxicité theophylline est secondaire le plus souvent à l'arrestation de cardiorespiratory et/ou l'encéphalopathie hypoxic suite aux saisies généralisées prolongées ou à arrhythmias cardiaque intraitable la provocation hemodynamic le compromis.

Direction d'overdose  

Les Recommandations générales pour les Patients avec les Symptômes d'Overdose Theophylline ou de Serum Theophylline Concentrations> 30 mcg/mL (la Note : le Sérum theophylline les concentrations peut continuer à augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux.)

  1. En instituant simultanément le traitement, contactez un centre de poison régional pour obtenir des renseignements actualisés et un conseil à propos du fait d'individualiser les recommandations qui suivent.
  2. Instituez le soin d'un grand secours, en incluant l'établissement d'accès intraveineux, l'entretien de la compagnie aérienne et la surveillance d'electrocardiographic.
  3. Traitement de saisies : À cause de la haute morbidité et de la mortalité associée aux saisies theophylline-incitées, le traitement devrait être rapide et agressif. La thérapie d'Anticonvulsant devrait être lancée avec benzodiazepine intraveineux, par ex, diazepam, dans les augmentations de 0.1 à 0.2 mgs/kg toutes les 1 à 3 minutes jusqu'à ce que les saisies soient terminées. On devrait traiter des saisies répétitives avec une dose chargeante de phénobarbital (20 mgs/kg ont infusé plus de 30 à 60 minutes). Les rapports de cas d'overdose theophylline dans les humains et les études d'animal suggèrent que phenytoin est inefficace dans le fait de terminer des saisies theophylline-incitées. Les doses de benzodiazepines et de phénobarbital exigé de terminer des saisies theophylline-incitées sont près des doses qui peuvent provoquer la dépression respiratoire sévère ou l'arrestation respiratoire; le praticien devrait donc être disposé à fournir a aidé la ventilation. Les patients assez âgés et les patients avec COPD peuvent être plus susceptibles aux effets dépresseurs respiratoires d'anticonvulsants. Le coma incité au barbiturique ou l'administration d'anesthésie générale peuvent être tenus de terminer des saisies répétitives ou un statut epilepticus. L'anesthésie générale devrait être utilisée avec la prudence dans les patients avec l'overdose theophylline parce que les anesthésiques volatils fluorinated peuvent sensibiliser le myocardium à catecholamines endogène libéré par theophylline. Enflurane semble moins probable d'être associé à cet effet que halothane et peut, donc, être plus sûr. Le bloquant de Neuromuscular des agents seuls ne devrait pas être utilisé pour terminer des saisies comme ils abolissent les manifestations musculoskeletal sans terminer l'activité de saisie dans le cerveau.
  4. Prévoyez le besoin pour anticonvulsants : Dans les patients avec l'overdose theophylline qui sont au haut risque pour les saisies theophylline-incitées, par ex, les patients avec les overdoses aiguës et le sérum theophylline les concentrations> 100 mcg/mL ou surdosage chronique dans les patients> 60 ans d'âge avec le sérum theophylline les concentrations> 30 mcg/mL, le besoin pour la thérapie anticonvulsant devrait être prévu. Un benzodiazepine tel que diazepam devrait être tiré dans une seringue et gardé au chevet du patient et le personnel médical autorisé pour traiter des saisies devrait être disponible immédiatement. Dans les patients choisis au haut risque pour les saisies theophylline-incitées, la considération devrait être donnée à l'administration de thérapie anticonvulsant prophylactique. Les situations où la thérapie anticonvulsant prophylactique devrait être considérée dans de hauts patients de risque incluent des retards prévus dans l'institution des méthodes pour l'enlèvement extracorporeal de theophylline (par ex. Le transfert d'un haut patient de risque d'une facilité de soins de santé à un autre pour l'enlèvement extracorporeal) et les circonstances cliniques qui interfèrent de façon significative des efforts d'améliorer l'autorisation theophylline (par ex, un neonate où la dialyse peut ne pas être réalisable techniquement ou un patient avec le vomissement peu réceptif aux antiémétiques qui est incapable de tolérer la dose multiple le charbon de bois activé oral). Dans les études d'animal, on a montré que l'administration prophylactique de phénobarbital, mais pas phenytoin, retarde le commencement de saisies généralisées theophylline-incitées et augmente la dose de theophylline exigé d'inciter des saisies (c'est-à-dire, augmente nettement le LD50). Bien qu'il n'y ait aucune étude contrôlée dans les humains, une dose chargeante de phénobarbital intraveineux (20 mgs/kg ont infusé plus de 60 minutes) peut retarder ou prévenir des saisies très graves dans de hauts patients de risque pendant que les efforts d'améliorer l'autorisation theophylline sont continués. Le phénobarbital peut provoquer la dépression respiratoire, particulièrement dans les patients assez âgés et les patients avec COPD.
  5. Traitement d'arrhythmias cardiaque : le Sinus tachycardia et simple ventricular prématuré bat ne sont pas de funestes présages d'arrhythmias très grave, ils n'exigent pas de traitement faute du compromis de hemodynamic et ils résolvent avec le refus du sérum theophylline des concentrations. D'autre arrhythmias, surtout les associés au compromis de hemodynamic, devrait être traité la thérapie antiarrhythmic appropriée pour le type d'arrhythmia.
  6. Décontamination de Gastrointestinal : le charbon de bois activé oral (0.5 g/kg jusqu'à 20 g et répétition au moins une fois 1 à 2 heures après la première dose) est extrêmement efficace dans le fait de bloquer l'absorption de theophylline partout dans l'étendue gastrointestinal, même quand administré plusieurs heures après l'ingestion. Si le patient vomit, le charbon de bois devrait être administré par un tube nasogastric ou après l'administration d'un antiémétique. On devrait éviter des antiémétiques de Phenothiazine tels que prochlorperazine ou perphenazine comme ils peuvent baisser le seuil de saisie et provoquer fréquemment des réactions dystonic. Une dose simple de sorbitol peut être utilisée pour promouvoir stooling pour faciliter l'enlèvement de theophylline attaché au charbon de bois de l'étendue gastrointestinal. Sorbitol, cependant, devrait être dosé avec la prudence comme c'est un purgatif puissant qui peut provoquer du liquide profond et des anomalies d'électrolyte, particulièrement après les doses multiples. On devrait éviter des combinaisons fixées commercialement disponibles de charbon de bois liquide et sorbitol dans de petits enfants et après la première dose dans les adolescents et les adultes comme ils ne tiennent pas compte de l'individualisation de dosage de sorbitol et de charbon de bois. On devrait éviter le sirop d'Ipecac dans les overdoses theophylline. Bien qu'ipecac incite emesis, il ne réduit pas l'absorption de theophylline à moins que n'administré au cours de 5 minutes d'ingestion et est moins efficace même alors que le charbon de bois activé oral. De plus, ipecac a incité emesis peut se conserver depuis plusieurs heures après une dose simple et diminuer de façon significative la rétention et l'efficacité de charbon de bois activé oral.
  7. Le sérum theophylline la concentration surveillant : Le sérum theophylline la concentration devrait être mesuré immédiatement après la présentation, 2 à 4 heures plus tard et ensuite aux intervalles suffisants, par ex, toutes les 4 heures, pour guider des décisions de traitement et évaluer l'efficacité de thérapie. Le sérum theophylline les concentrations peut continuer à augmenter après la présentation du patient pour les soins médicaux à la suite de l'absorption continuée de theophylline de l'étendue gastrointestinal. La surveillance sérielle de sérum theophylline les concentrations de sérum devrait être continuée jusqu'à ce qu'il soit clair que la concentration ne monte plus et est revenue aux niveaux nontoxiques.
  8. Procédures de surveillance générales : la surveillance d'Electrocardiographic devrait être lancée sur la présentation et continuée jusqu'à ce que le sérum theophylline le niveau ne soit revenu à un niveau nontoxique. Les électrolytes de sérum et le glucose devraient être mesurés sur la présentation et aux intervalles appropriés indiqués par les circonstances cliniques. Le liquide et les anomalies d'électrolyte devraient être rapidement corrigés. La surveillance et le traitement devrait être continuée jusqu'à ce que la concentration de sérum ne diminue au-dessous de 20 mcg/mL.
  9. Améliorez l'autorisation de theophylline : la Dose multiple le charbon de bois activé oral (par ex, 0.5 mgs/kg jusqu'à 20 g, toutes les deux heures) augmente l'autorisation de theophylline au moins double par l'absorption de theophylline sécrété dans les liquides gastrointestinal. Le charbon de bois doit être retenu dans et traverser, l'étendue gastrointestinal pour être efficace; emesis devrait donc être contrôlé par l'administration d'antiémétiques appropriés. Sinon, le charbon de bois peut être administré continuellement par un tube nasogastric dans la conjonction avec les antiémétiques appropriés. Une dose simple de sorbitol peut être administrée avec le charbon de bois activé pour promouvoir stooling pour faciliter l'autorisation de theophylline adsorbé de l'étendue gastrointestinal. Sorbitol seul n'améliore pas d'autorisation de theophylline et devrait être dosé avec la prudence pour prévenir stooling excessif qui peut avoir pour résultat du liquide sévère et des déséquilibres d'électrolyte. On devrait éviter des combinaisons fixées commercialement disponibles de charbon de bois liquide et sorbitol dans de petits enfants et après la première dose dans les adolescents et les adultes comme ils ne tiennent pas compte de l'individualisation de dosage de sorbitol et de charbon de bois. Dans les patients avec le vomissement intraitable, extracorporeal les méthodes pour l'enlèvement theophylline devrait être institué (voir OVERDOSAGE, Enlèvement d'Extracorporeal).

Recommandations spécifiques

Overdose aiguë

A. La Concentration de sérum> 20 <30 mcg/mL

1. Administrez une dose simple de charbon de bois activé oral.

2. Contrôlez le patient et obtenez un sérum theophylline la concentration dans 2 à 4 heures pour assurer

que la concentration n'augmente pas.

B. La Concentration de sérum> 30 <100 mcg/mL

1. Administrez la dose multiple le charbon de bois activé oral et les mesures pour contrôler emesis.

2. Contrôlez le patient et obtenez des concentrations theophylline sérielles toutes les 2 à 4 heures pour mesurer

l'efficacité de thérapie et guider des décisions de traitement de plus.

3. Instituez l'enlèvement extracorporeal si emesis, saisies, ou arrhythmias cardiaque ne peuvent pas être

suffisamment contrôlé (voir OVERDOSAGE, Enlèvement d'Extracorporeal).

C. Concentration de sérum> 100 mcg/mL

1. Considérez la thérapie anticonvulsant prophylactique.

2. Administrez la dose multiple le charbon de bois activé oral et les mesures pour contrôler emesis.

3. Considérez l'enlèvement extracorporeal, même si le patient n'a pas connu de saisie (voir  

OVERDOSAGE, Enlèvement d'Extracorporeal).

4. Contrôlez le patient et obtenez des concentrations theophylline sérielles toutes les 2 à 4 heures pour mesurer

l'efficacité de thérapie et guider des décisions de traitement de plus.

Surdosage Chronique

A. La Concentration de sérum> 20 <30 mcg/mL (avec les manifestations de toxicité theophylline)

1. Administrez une dose simple de charbon de bois activé oral.

2. Contrôlez le patient et obtenez un sérum theophylline la concentration dans 2 à 4 heures pour l'assurer

la concentration n'augmente pas.

B. La Concentration de sérum> 30 mcg/mL dans les patients <60 ans d'âge

1. Administrez la dose multiple le charbon de bois activé oral et les mesures pour contrôler emesis.

2. Contrôlez le patient et obtenez des concentrations theophylline sérielles toutes les 2 à 4 heures pour mesurer

l'efficacité de thérapie et guider des décisions de traitement de plus.

3. Instituez l'enlèvement extracorporeal si emesis, saisies, ou arrhythmias cardiaque ne peuvent pas être

suffisamment contrôlé (voir OVERDOSAGE, Enlèvement d'Extracorporeal).

C. La Concentration de sérum> 30 mcg/mL dans les patients> 60 ans d'âge

1. Considérez la thérapie anticonvulsant prophylactique.

2. Administrez la dose multiple le charbon de bois activé oral et les mesures pour contrôler emesis.

3. Considérez l'enlèvement extracorporeal même si le patient n'a pas connu de saisie (voir  

OVERDOSAGE, Enlèvement d'Extracorporeal).

4. Contrôlez le patient et obtenez des concentrations theophylline sérielles toutes les 2 à 4 heures pour mesurer

l'efficacité de thérapie et guider des décisions de traitement de plus.

Enlèvement d'Extracorporeal

L'augmentation du taux d'autorisation theophylline par les méthodes extracorporeal peut diminuer rapidement des concentrations de sérum, mais les risques de la procédure doivent être pesés contre l'avantage potentiel. Le charbon de bois hemoperfusion est la méthode la plus efficace pour l'enlèvement extracorporeal, en augmentant theophylline l'autorisation jusqu'aux complications sextuples, mais sérieuses, en incluant hypotension, hypocalcemia, la consommation de plaquette et les diathèses saignants peuvent se produire. Hemodialysis est d'aussi efficace que la dose multiple le charbon de bois activé oral et a un risque inférieur de complications sérieuses que le charbon de bois hemoperfusion. Hemodialysis devrait être considéré comme une alternative quand le charbon de bois hemoperfusion n'est pas réalisable et la dose multiple le charbon de bois oral est inefficace à cause d'emesis intraitable. Le sérum theophylline les concentrations peut rebondir 5 à 10 mcg/mL après la cessation de charbon de bois hemoperfusion ou hemodialysis en raison de la redistribution de theophylline du compartiment de tissu. La dialyse de Peritoneal est inefficace pour l'enlèvement theophylline; les transfusions sanguines de change dans neonates ont été efficaces minimalement.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

En prenant theophylline les comprimés de la libération prolongée immédiatement après qu'un repas content haut et gros peut avoir pour résultat un peu plus haut Cmax et Tmax retardé et un peu plus grande mesure d'absorption. Cependant, les différences sont pas grandes d'habitude et ce produit peut normalement être administré sans égard aux repas (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Actions réciproques de Médicament, les Actions réciproques de nourriture du Médicament).

Les comprimés de la libération prolongée de Theophylline sont recommandés pour la direction chronique ou à long terme et la prévention de symptômes et pas pour l'utilisation dans le traitement des symptômes aigus d'asthme et de bronchospasm réversible.

Considérations générales

Le sérum maximal permanent theophylline la concentration est une fonction de la dose, l'intervalle de dosage et le taux d'absorption theophylline et d'autorisation dans le patient individuel. À cause des différences individuelles marquées dans le taux d'autorisation theophylline, la dose exigée d'accomplir un sérum maximal theophylline la concentration dans la 10 à 20 gamme de mcg/mL varie quadruple parmi les patients autrement semblables faute des facteurs connus changer l'autorisation theophylline (par ex, 400 à 1600 mgs/jours dans les adultes <60 ans et 10 à 36 mgs/kg/jours chez les enfants 1 à 9 ans). Pour une population donnée il n'y a aucun 45 tours theophylline la dose qui fournira des concentrations de sérum tant sûres qu'efficaces à tous les patients. L'administration de la médiane theophylline la dose exigée d'accomplir un sérum thérapeutique theophylline la concentration dans une population donnée peut avoir pour résultat le sérum sousthérapeutique ou potentiellement toxique theophylline les concentrations dans les patients individuels. Par exemple, à une dose de 900 mg/d dans les adultes <60 ans ou 22 mg/kg/d chez les enfants 1 à 9 ans, le sérum maximal permanent theophylline la concentration sera <10 mcg/mL dans environ 30 % de patients, 10 à 20 mcg/mL à environ 50 % et 20 à 30 mcg/mL dans environ 20 % de patients. La dose de theophylline doit être individualisée sur la base du sérum maximal theophylline les mesures de concentration pour accomplir une dose qui fournira à l'avantage potentiel maximum le risque minimal d'effets néfastes.

On peut éviter des effets néfastes semblables à la caféine transitoires et les concentrations de sérum excessives dans metabolizers lent dans la plupart des patients en commençant avec une dose suffisamment basse et en augmentant lentement la dose, si jugé pour être cliniquement indiqué, dans de petites augmentations (voir la Table V). Les augmentations de dose devraient seulement être faites si le dosage précédent est bien toléré et aux intervalles d'aucun moins de 3 jour pour permettre au sérum theophylline les concentrations d'atteindre le nouvel état ferme. L'adaptation de dosage devrait être guidée par le sérum theophylline la mesure de concentration (voir des PRÉCAUTIONS, des Essais de laboratoire et un DOSAGE ET UNE ADMINISTRATION, la Table VI). Les pourvoyeurs de soins de santé devraient donner l'ordre aux patients et aux donateurs de soin d'arrêter n'importe quel dosage qui provoque des effets néfastes, pour différer la médication jusqu'à ce que ces symptômes soient s'en allés et alors reprendre la thérapie à un inférieur, le dosage auparavant toléré (voir des AVERTISSEMENTS).

Si les symptômes du patient sont bien contrôlés, il n'y a aucun effet néfaste apparent et aucun facteur intervenant qui pourrait changer des exigences de dosage (voir des AVERTISSEMENTS et des PRÉCAUTIONS), le sérum theophylline les concentrations ne devrait être contrôlé aux intervalles de 6 mois pour rapidement élever des enfants et aux intervalles annuels pour tous les autres. Dans les patients vivement malades, le sérum theophylline les concentrations devrait être contrôlé à intervalles fréquents, par ex toutes les 24 heures.

Theophylline distribue pauvrement dans la graisse de corps, donc, on devrait calculer la dose de mg/kg sur la base du poids de corps idéal.

La table V contient theophylline le dosage du schéma de titration recommandé pour les patients dans les tranches d'âge différentes et les circonstances cliniques. La table VI contient des recommandations pour l'adaptation de dosage theophylline basée sur le sérum theophylline les concentrations. L'application de ces recommandations de dosage générales aux patients individuels doit tenir compte des caractéristiques cliniques uniques de chaque patient. En général, ces recommandations devraient servir de la limite supérieure pour les adaptations de dosage pour diminuer le risque d'événements défavorables potentiellement sérieux associés à de grandes augmentations inattendues dans le sérum theophylline la concentration.

La table V. Le dosage de l'initiation et de la titration (comme theophylline anhydre).*
*
Les patients avec le métabolisme plus rapide, cliniquement identifié par plus haut que les exigences de dose moyennes, devraient recevoir une plus petite dose plus fréquemment (toutes les 8 heures) pour prévenir des symptômes de percée provenant des concentrations de dépression basses avant la dose suivante.
A.Les enfants (6 à 15 ans) et les adultes (16 à 60 ans) sans facteurs de risque pour l'autorisation diminuée.

Pas de titration

Enfants <45 kg Les enfants> 45 kg et les adultes
1.

Commencement du Dosage

12 à 14 mgs/kg/jours en haut

à un maximum de

300 mgs/jours se sont divisés

Q12 hrs*  
300 mgs/jours ont divisé Q12 hrs*  
2.

Après 3 jours,

si toléré,

dose d'augmentation à :

16 mgs/kg/jours en haut

à un maximum de

400 mgs/jours se sont divisés

Q12 hrs*   

400 mgs/jours se sont divisés

Q12 hrs*  
3.

Après encore 3 jours,

si toléré,

dose d'augmentation à :

20 mgs/kg/jours jusqu'à

un maximum de

600 mgs/jours

Q12 divisé hrs*   

600 mgs/jours se sont divisés

Q12 hrs*   
B.

Les patients Avec les Facteurs de Risque Pour l'Autorisation Diminuée, Les Personnes âgées (> 60 Ans) Et Ceux Dans qui Il n'est pas Réalisable De Contrôler Serum Theophylline Concentrations :

Chez les enfants 6 à 15 ans d'âge, la finale theophylline la dose ne devrait pas excéder 16 mgs/kg/jours jusqu'à un maximum de 400 mgs/jours en présence des facteurs de risque pour l'autorisation theophylline réduite (voir des AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas réalisable de contrôler le sérum theophylline les concentrations.

Dans les adolescents 16 ans et adultes, en incluant les personnes âgées, la finale theophylline la dose ne devraient pas excéder 400 mgs/jours en présence des facteurs de risque pour l'autorisation theophylline réduite (voir des AVERTISSEMENTS) ou s'il n'est pas réalisable de contrôler le sérum theophylline les concentrations.

La table VI. L'adaptation de dosage guidée par le sérum theophylline la concentration.
*
La réduction de dose et/ou le sérum theophylline la mesure de concentration sont indiqués chaque fois que les effets néfastes sont des anomalies présentes, physiologiques qui peuvent réduire l'autorisation theophylline se produisent (par ex, la fièvre soutenue), ou un médicament qui communique avec theophylline est ajouté ou arrêté (voir des AVERTISSEMENTS).

Sérum maximal

Concentration

Adaptation de dosage

<9.9 mcg/mLSi les symptômes ne sont pas contrôlés et le dosage actuel est toléré, la dose d'augmentation environ 25 %. Revérifiez la concentration de sérum après trois jours pour l'adaptation de dosage de plus.
10 à 14.9 mcg/mL

Si les symptômes sont contrôlés et le dosage actuel est toléré, maintenez la dose et la concentration de sérum de revérification à intervalles * de 6 à 12 mois

Si les symptômes ne sont pas contrôlés et le dosage actuel est toléré considèrent la médication (s) supplémentaire ajoutante au régime de traitement.
15 à 19.9 mcg/mLConsidérez que la diminution de 10 % dans la dose fournit la plus grande marge de sécurité même si le dosage actuel est toléré *
20 à 24.9 mcg/mLLa dose de diminution de 25 % même si aucun effet néfaste n'est présent. Revérifiez la concentration de sérum après 3 jours pour guider l'adaptation de dosage de plus.
25 à 30 mcg/mLLa dose suivante de saut et diminue des doses ultérieures au moins 25 % même si aucun effet néfaste n'est présent. Revérifiez la concentration de sérum après 3 jours pour guider l'adaptation de dosage de plus. Si symptomatique, réfléchissez si le traitement d'overdose est indiqué (voir des recommandations pour le surdosage chronique).
> 30 mcg/mLL'overdose de plaisir comme indiqué (voir des recommandations pour le surdosage chronique). Si theophylline est par la suite repris, la dose de diminution d'au moins 50 % et la concentration de sérum de revérification après 3 jours pour guider l'adaptation de dosage de plus.

Autrefois tous les jours Dosage

Le taux d'absorption lent de cette préparation peut permettre l'administration autrefois quotidienne dans les non-fumeurs adultes avec l'autorisation de corps totale appropriée et d'autres patients avec les exigences de dosage basses. Le dosage autrefois quotidien devrait être considéré seulement après que le patient a été progressivement et de manière satisfaisante titré aux niveaux thérapeutiques avec le dosage de q12h. Le dosage autrefois quotidien devrait être basé sur deux fois la dose q12h et devrait être lancé à la fin du dernier intervalle de dosage de q12h. La concentration de dépression (Cmin) obtenu suite à la conversion au dosage autrefois quotidien peut être inférieure (surtout dans de hauts patients d'autorisation) et la concentration maximale (Cmax) peut être plus haute (surtout dans les patients d'autorisation bas) que cela obtenu avec le dosage de q12h. Si les symptômes se reproduisent, ou les signes de toxicité apparaissent pendant l'intervalle de dosage autrefois quotidien, dosant sur la base q12h devrait être réinstitué.

Il est essentiel que le sérum theophylline les concentrations à être contrôlées auparavant et après le transfert au dosage autrefois quotidien.

La nourriture et la posture, avec les changements associés au rythme circadian, peuvent influencer le taux de taux d'autorisation et/ou d'absorption de theophylline des formes de dosage de la libération prolongée administrées la nuit. Le rapport exact de ceux-ci et ceux-là facteurs aux concentrations de sérum nocturnes et à la signification clinique de telles conclusions exige l'étude supplémentaire. Donc, on ne recommande pas que la libération prolongée theophylline dosant autrefois tous les jours soit administrée la nuit. 

 

COMMENT FOURNI

Comprimés de la Libération prolongée de Theophylline

100 mgs – Blanc à de blanc, autour, biconvex, les comprimés non enduits debossed avec PLIVA et 483 divisé par une ligne de score sur un côté et non marqué de l'autre côté dans les bouteilles de 100 et 500.

200 mgs – Blanc à de blanc, Ovale formé, biconvex, les comprimés non enduits debossed avec PLIVA et 482 sur un côté et marqué de l'autre côté dans les bouteilles de 100, 500 et 1000.

300 mgs – Blanc à de blanc, la capsule formée, biconvex, les comprimés non enduits debossed avec PLIVA et 459 sur un côté et marqué de l'autre côté dans les bouteilles de 100, 500 et 1000.

450 mgs – Blanc à de blanc, la capsule formée, biconvex, les comprimés non enduits debossed avec PLIVA et 518 sur un côté et marqué de l'autre côté dans les bouteilles de 100.

Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [voit USP la Température de Pièce Contrôlée].

Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP, avec une fermeture résistante de l'enfant (comme exigé).

GARDEZ CELA ET TOUTES LES MÉDICATIONS DE LA PORTÉE D'ENFANTS.

Fabriqué En Inde Par :

EMCURE PHARMACEUTICALS LTD.

Hinjwadi, Pune, l'Inde

Fabriqué Pour :

PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE TEVA LES ETATS-UNIS

Sellersville, Pennsylvanie 18960

Révérend. Un 6/2010

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Comprimés de Theophylline 100 mgs 100s l'Étiquette

Theophylline ER les Comprimés 100 mgs 100s le texte d'Étiquette

NDC 50111-483-01

THEOPHYLLINE

LA LIBÉRATION PROLONGÉE

Comprimés

100 mgs

Rx seulement

100 COMPRIMÉS

TEVA

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Comprimés de Theophylline 200 mgs 100s l'Étiquette

Theophylline ER les Comprimés 200 mgs 100s le texte d'Étiquette

NDC 50111-482-01

THEOPHYLLINE

LA LIBÉRATION PROLONGÉE

Comprimés

200 mgs

Rx seulement

100 COMPRIMÉS

TEVA

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Comprimés de Theophylline 300 mgs 100s l'Étiquette

Theophylline ER les Comprimés 300 mgs 100s le texte d'Étiquette

NDC 50111-459-01

THEOPHYLLINE

LA LIBÉRATION PROLONGÉE

Comprimés

300 mgs

Rx seulement

100 COMPRIMÉS

TEVA

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Comprimés de Theophylline 450 mgs 100s l'Étiquette

Theophylline ER les Comprimés 450 mgs 100s le texte d'Étiquette

NDC 50111-518-01

THEOPHYLLINE

LA LIBÉRATION PROLONGÉE

Comprimés

450 mgs

Rx seulement

100 COMPRIMÉS

TEVA


THEOPHYLLINE 
theophylline  comprimé, libération prolongée
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)50111-483
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
THEOPHYLLINE ANHYDRE (THEOPHYLLINE ANHYDRE) THEOPHYLLINE ANHYDRE100 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
HYPROMELLOSE 2208 (100 MPA.S) 
HYPROMELLOSE 2208 (100000 MPA.S) 
LACTOSE ANHYDRE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE K30 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANC (blanc à de blanc) Score2 morceaux
FormeAUTOURGrandeur10 millimètres
GoûtCode d'empreinte PLIVA; 483
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
150111-483-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
250111-483-02500 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA08980713/09/2010

THEOPHYLLINE 
theophylline  comprimé, libération prolongée
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)50111-482
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
THEOPHYLLINE ANHYDRE (THEOPHYLLINE ANHYDRE) THEOPHYLLINE ANHYDRE200 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
HYPROMELLOSE 2208 (100 MPA.S) 
HYPROMELLOSE 2208 (100000 MPA.S) 
LACTOSE ANHYDRE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANC (blanc à de blanc) Score2 morceaux
FormeOVALEGrandeur12 millimètres
GoûtCode d'empreinte PLIVA; 482
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
150111-482-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
250111-482-02500 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
350111-482-031000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

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ANDAANDA08980813/09/2010

THEOPHYLLINE 
theophylline  comprimé, libération prolongée
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)50111-459
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
THEOPHYLLINE ANHYDRE (THEOPHYLLINE ANHYDRE) THEOPHYLLINE ANHYDRE300 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
HYPROMELLOSE 2208 (100 MPA.S) 
HYPROMELLOSE 2208 (100000 MPA.S) 
LACTOSE ANHYDRE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANC (blanc à de blanc) Score2 morceaux
FormeOVALE (la capsule formée) Grandeur14 millimètres
GoûtCode d'empreinte PLIVA; 459
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
150111-459-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
250111-459-02500 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
350111-459-031000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

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Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA08976313/09/2010

THEOPHYLLINE 
theophylline  comprimé, libération prolongée
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)50111-518
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
THEOPHYLLINE ANHYDRE (THEOPHYLLINE ANHYDRE) THEOPHYLLINE ANHYDRE450 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
HYPROMELLOSE 2208 (100 MPA.S) 
LACTOSE ANHYDRE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANC (blanc à de blanc) Score2 morceaux
FormeOVALE (la capsule formée) Grandeur19 millimètres
GoûtCode d'empreinte PLIVA; 518
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
150111-518-01100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

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Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA08123613/09/2010

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Révisé : 09/2010Pliva Inc.