officiel du gouvernement du NigerCOMBIVIR
COMBIVIR - lamivudine et le comprimé de zidovudine, le film enduit
Compagnie de Soins médicaux de ViiV
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
AVERTISSEMENT : LA TOXICITÉ DE HEMATOLOGIC, MYOPATHY, L'ACIDOSE LACTIQUE, LES EXACERBATIONS D'HÉPATITE B
Zidovudine, un des 2 ingrédients actifs dans COMBIVIR ® (lamivudine et zidovudine) les Comprimés, a été associé à la toxicité hematologic en incluant neutropenia et à l'anémie, particulièrement dans les patients avec avancé VIH 1 maladie [voit des Avertissements et des Précautions (5.1)].
L'utilisation prolongée de zidovudine a été associée à myopathy symptomatique [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
L'acidose lactique et hepatomegaly avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside seuls ou dans la combinaison, en incluant lamivudine, zidovudine et d'autre antiretrovirals. Suspendez le traitement si les conclusions cliniques ou de laboratoire suggestives d'acidose lactique ou de hepatotoxicity prononcé se produisent [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].
Les exacerbations aiguës d'hépatite B ont été annoncées dans les patients qui sont co-infected avec l'hépatite B le virus (HBV) et VIH 1 et ont arrêté lamivudine, qui est une composante de COMBIVIR. La fonction hépatique devrait être contrôlée de près tant avec la suite clinique qu'avec de laboratoire depuis au moins plusieurs mois dans les patients qui arrêtent COMBIVIR et sont co-infected avec VIH 1 et HBV. Si approprie, l'initiation d'antihépatite B la thérapie peut être justifiée [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)].
1 INDICATIONS ET USAGE
COMBIVIR, une combinaison de deux analogues nucleoside, est indiqué dans la combinaison avec d'autre antiretrovirals pour le traitement de VIH 1 infection.
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 Les adultes et les Adolescents Pesant 30 kg
La dose orale recommandée de COMBIVIR dans les adultes HIV-1-infected et les adolescents pesant plus grand qu'ou égal à 30 kg est 1 comprimé (contenant 150 mgs de lamivudine et 300 mgs de zidovudine) deux fois par jour.
2.2 Patients de pédiatrie
Le dosage oral recommandé de Comprimés COMBIVIR marqués pour les patients de pédiatrie qui pèsent plus grand qu'ou égal à 30 kg et pour qui une forme de dosage orale ferme est appropriée est 1 comprimé administré deux fois par jour.
Avant de prescrire des Comprimés de COMBIVIR, les enfants devraient être évalués pour la capacité d'avaler des comprimés. Si un enfant est incapable de manière fiable avaler un comprimé COMBIVIR, les formulations orales liquides devraient être prescrites : EPIVIR ® (lamivudine) la Solution Orale et RETROVIR ® (zidovudine) le Sirop.
2.3 Patients Exigeant l'Adaptation de Dosage
Puisque COMBIVIR est un comprimé de combinaison de la dose fixée, il ne devrait pas être prescrit pour les patients de pédiatrie pesant moins de 30 kg ou les patients exigeant l'adaptation de dosage, tels que ceux avec la fonction rénale réduite (creatinine l'autorisation moins de 50 millilitres/minutes ), les patients avec l'affaiblissement hépatique, ou les patients connaissant des réactions défavorables limitant la dose. Les formulations orales liquides et fermes des composantes individuelles de COMBIVIR sont disponibles pour ces populations.
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
Les Comprimés de COMBIVIR sont blancs, marqués, enduits du film, a modifié des comprimés à la forme de la capsule, debossed sur les deux visages de comprimé, tels cela quand débourré la moitié, le plein “GX FC3” le code est présent sur les deux moitiés du comprimé (“GX” sur un visage et “FC3” sur le visage opposé du comprimé).
4 CONTRE-INDICATIONS
Les Comprimés de COMBIVIR sont contre-indiqués dans les patients avec l'hypersensibilité auparavant démontrée cliniquement significative (par ex, anaphylaxis, le syndrome de Stevens-Johnson) à n'importe laquelle des composantes du produit.
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Suppression de Toxicité/Moelle osseuse de Hemotologic
Zidovudine, une composante de COMBIVIR, a été associé à la toxicité hematologic en incluant neutropenia et à l'anémie, particulièrement dans les patients avec avancé VIH 1 maladie. COMBIVIR devrait être utilisé avec la prudence dans les patients qui font attester le compromis de moelle osseuse par le comte de granulocyte moins de 1 000 cells/mm3 ou hémoglobine moins de 9.5 g/dL [voient des Réactions Défavorables (6.1)].
Les numérations globulaires fréquentes sont fortement recommandées dans les patients avec avancé VIH 1 maladie qui sont traités COMBIVIR. Les numérations globulaires périodiques sont recommandées pour d'autres patients HIV-1-infected. Si l'anémie ou neutropenia se développent, l'interruption de dosage peut être nécessaire.
5.2 Myopathy
Myopathy et myositis, avec les changements pathologiques semblables à cela produit par VIH 1 maladie, ont été associés à l'utilisation prolongée de zidovudine et peuvent se produire donc avec la thérapie avec COMBIVIR.
5.3 Acidosis/Hepatomegaly Lactique Avec Steatosis
L'acidose lactique et hepatomegaly avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside seuls ou dans la combinaison, en incluant lamivudine, zidovudine et d'autre antiretrovirals. Une majorité de ces cas a été dans les femmes. L'obésité et l'exposition nucleoside prolongée peuvent être des facteurs de risque. La prudence particulière devrait être exercée en administrant COMBIVIR à n'importe quel patient avec les facteurs de risque connus pour la maladie de foie; cependant, les cas ont été aussi annoncés dans les patients sans facteurs de risque connus. Le traitement avec COMBIVIR devrait être suspendu dans n'importe quel patient qui développe des conclusions cliniques ou de laboratoire suggestives d'acidose lactique ou de hepatotoxicity prononcé (qui peut inclure hepatomegaly et steatosis même faute des élévations transaminase marquées).
5.4 Les patients Avec VIH 1 et l'Hépatite B la Co-infection Virulente
Exacerbations de post-traitement d'Hépatite : Dans les essais cliniques dans les patients non-HIV-1-infected traités lamivudine pour HBV chronique, l'évidence clinique et de laboratoire d'exacerbations d'hépatite s'est produite après la cessation de lamivudine. Ces exacerbations ont été découvertes essentiellement par le sérum les élévations d'ALT en plus de la réapparition d'hépatite B l'ADN viral (l'ADN de HBV). Bien que la plupart des événements aient l'air d'avoir été limités de soi, les fatalités ont été annoncées dans certains cas. Les événements semblables ont été annoncés de post-commercialiser l'expérience après les changements de lamivudine-contenir VIH 1 régimes de traitement aux régimes non-lamivudine-containing dans les patients infectés tant avec VIH 1 qu'avec HBV. La relation causale à la cessation de traitement lamivudine est inconnue. Les patients devraient être de près contrôlés tant avec la suite clinique qu'avec de laboratoire depuis au moins plusieurs mois après le traitement s'arrêtant. Il y a l'évidence insuffisante pour déterminer si la réinitiation de lamivudine change le cours d'exacerbations de post-traitement d'hépatite.
Les Différences importantes Parmi Lamivudine-contenir des produits : les Comprimés de COMBIVIR contiennent une plus haute dose du même ingrédient actif (lamivudine) qu'EPIVIR-HBV ® (lamivudine) les Comprimés et la Solution Orale. EPIVIR-HBV a été développé pour traiter l'hépatite chronique avec laquelle B. Safety et efficacité de lamivudine n'ont pas été établis pour le traitement d'hépatite chronique B dans les patients co-infected VIH 1 et HBV.
Apparition de HBV Lamivudine-résistant : Dans non les patients VIH infectés ont traité avec lamivudine pour l'hépatite chronique B, l'apparition de HBV lamivudine-résistant a été découverte et a été associée à la réponse de traitement diminuée (voir de pleins renseignements prescrivants pour EPIVIR-HBV pour les renseignements supplémentaires). L'apparition d'hépatite B les variantes virulentes associées à la résistance à lamivudine a été aussi annoncée dans les patients HIV-1-infected qui ont reçu lamivudine-contenant antiretroviral les régimes en présence de l'infection simultanée avec l'hépatite B le virus.
5.5 Utilisez Avec d'Autre, Lamivudine-, Zidovudine-, et/ou Emtricitabine-contenant des produits
COMBIVIR est une combinaison de la dose fixée de lamivudine et de zidovudine. COMBIVIR ne devrait pas être administré concomitantly avec d'autre lamivudine-ou zidovudine-contenant des produits en incluant EPIVIR ® (lamivudine) les Comprimés et la Solution Orale, les Comprimés d'EPIVIR-HBV et la Solution Orale, RETROVIR ® (zidovudine) les Comprimés, les Capsules, le Sirop et IV Injection, EPZICOM ® (abacavir le sulfate et lamivudine) les Comprimés, ou TRIZIVIR ® (abacavir le sulfate, lamivudine et zidovudine) les Comprimés; ou l'emtricitabine-entretien des produits, en incluant ATRIPLA ® (efavirenz, emtricitabine et tenofovir), EMTRIVA ® (emtricitabine), ou TRUVADA ® (emtricitabine et tenofovir).
5.6 Utilisez Avec l'Interféron - et les Régimes Ribavirin-fondés
Les études in vitro ont montré que ribavirin peut réduire le phosphorylation de pyrimidine nucleoside les analogues tels que lamivudine et zidovudine. Bien qu'aucune évidence d'un pharmacokinetic ou d'une action réciproque pharmacodynamic (par ex, la perte de HIV-1/HCV virologic la suppression) n'ait été vue quand ribavirin était coadministered avec lamivudine ou zidovudine dans HIV-1/HCV co-infected les patients [voient la Pharmacologie Clinique (12.3)], l'hépatique decompensation (certains fatals) s'est produit dans HIV-1/HCV co-infected les patients recevant la combinaison antiretroviral la thérapie pour VIH 1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirin. Les patients recevant l'interféron alfa avec ou sans ribavirin et COMBIVIR devraient être de près contrôlés pour la toxicité associée au traitement, surtout l'hépatique decompensation, neutropenia et l'anémie. La cessation de COMBIVIR devrait être considérée comme médicalement appropriée. La réduction de dose ou la cessation d'interféron alfa, ribavirin, ou tous les deux devraient aussi être considérés si la toxicité clinique se détériorant est observée, en incluant l'hépatique decompensation (par ex, l'Enfant-Pugh plus grand que 6) (voir le complet prescrire des renseignements pour l'interféron et ribavirin).
L'exacerbation d'anémie a été annoncée dans HIV-1/HCV co-infected les patients recevant ribavirin et zidovudine. On ne conseille pas à la Co-administration de ribavirin et zidovudine.
5.7 Pancreatitis
COMBIVIR devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec une histoire de pancreatitis ou d'autres facteurs de risque significatifs pour le développement de pancreatitis. Le traitement avec COMBIVIR devrait être arrêté immédiatement si les signes cliniques, les symptômes, ou les anomalies de laboratoire suggestives de pancreatitis se produisent [voir des Réactions Défavorables (6.1)].
5.8 Syndrome de Reconstitution Immunisé
Le syndrome de reconstitution immunisé a été annoncé dans les patients a traité avec la combinaison antiretroviral la thérapie, en incluant COMBIVIR. Pendant la phase initiale de combinaison antiretroviral le traitement, les patients dont les systèmes immunitaires répondent peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes nonchalantes ou persistantes (telles que Mycobacterium avium l'infection, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii la pneumonie [PCP], ou la tuberculose), qui peut nécessiter l'évaluation de plus et le traitement.
5.9 Grosse Redistribution
La redistribution/accumulation de graisse de corps en incluant l'obésité centrale, dorsocervical le gros agrandissement (la bosse de buffle), le fait de perdre périphérique, le soin du visage l'agrandissement se perdant, de poitrine et “cushingoid l'apparence” a été observée dans les patients recevant antiretroviral la thérapie. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Une relation causale n'a pas été établie.
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Les réactions défavorables suivantes sont discutées dans le plus grand détail dans d'autres sections du fait d'étiqueter :
- La toxicité de Hematologic, en incluant neutropenia et l'anémie [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.1)].
- Myopathy symptomatiques [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.2)].
- L'acidose lactique et hepatomegaly avec steatosis [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.3)].
- Les exacerbations aiguës d'hépatite B [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.4)].
- L'hépatique decompensation dans les patients co-infected avec VIH 1 et l'hépatite C [voit des Avertissements et des Précautions (5.6)].
- L'exacerbation d'anémie dans HIV-1/HCV co-infected les patients recevant ribavirin et zidovudine [voit des Avertissements et des Précautions (5.6)].
- Pancreatitis [voient des Avertissements et des Précautions (5.7)].
6.1 Expérience d'Essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Lamivudine Plus Zidovudine Administré Comme les Formulations Séparées : Dans 4 procès randomisés, contrôlés de 300 mgs par jour EPIVIR plus 600 mgs par jour RETROVIR, les réactions défavorables choisies suivantes et les anomalies de laboratoire ont été observées (voir les Tables 1 et 2).
| Réaction défavorable | EPIVIR plus RETROVIR (n = 251) |
| Corps dans l'ensemble | |
| Mal de tête | 35 % |
| Malaisie & fatigue | 27 % |
| Fièvre ou fraîcheurs | 10 % |
| Digestif | |
| Nausée | 33 % |
| Diarrhée | 18 % |
| Nausée & vomissement | 13 % |
| Anorexie et/ou appétit diminué | 10 % |
| Douleur abdominale | 9 % |
| Crampes abdominales | 6 % |
| Dyspepsie | 5 % |
| Système nerveux | |
| Neuropathie | 12 % |
| Insomnie & d'autres désordres de sommeil | 11 % |
| Vertige | 10 % |
| Désordres dépressifs | 9 % |
| Respiratoire | |
| Signes nasaux & symptômes | 20 % |
| Toux | 18 % |
| Peau | |
| Rougeurs de peau | 9 % |
| Musculoskeletal | |
| Douleur de Musculoskeletal | 12 % |
| Myalgia | 8 % |
| Arthralgia | 5 % |
Pancreatitis a été observé dans 9 des 2 613 patients adultes (0.3 %) qui a reçu EPIVIR dans les essais cliniques contrôlés [voir des Avertissements et des Précautions (5.7)].
Les anomalies de laboratoire choisies observées pendant la thérapie sont énumérées dans la Table 2.
Épreuve (Niveau anormal) | EPIVIR plus RETROVIR % (n) |
| Neutropenia (ANC <750/mm3) | 7.2 % (237) |
| L'anémie (Hgb <8.0 g/dL) | 2.9 % (241) |
| Thrombocytopenia (les plaquettes <50,000/mm3) | 0.4 % (240) |
| ALT (> 5.0 x ULN) | 3.7 % (241) |
| AST (> 5.0 x ULN) | 1.7 % (241) |
| Bilirubin (> 2.5 x ULN) | 0.8 % (241) |
| Amylase (> 2.0 x ULN) | 4.2 % (72) |
| ULN = la limite Supérieure de normaux. | |
| ANC = comte de neutrophil Absolu. | |
| n = Le nombre de patients a évalué. | |
| des Fréquences de ces anomalies de laboratoire étaient plus hautes dans les patients avec les anomalies de laboratoire légères à la ligne de base. | |
6.2 Post-marketing de l'Expérience
En plus des réactions défavorables annoncées des essais cliniques, les réactions suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation d'EPIVIR, RETROVIR, et/ou COMBIVIR. Puisqu'ils sont annoncés volontairement d'une population de grandeur inconnue, les estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Ces événements ont été choisis pour l'inclusion en raison d'une combinaison de leur sérieux, une fréquence de reportages, ou la connexion causale potentielle à EPIVIR, RETROVIR, et/ou COMBIVIR.
Corps dans l'ensemble : la Redistribution/accumulation de graisse de corps [voit des Avertissements et des Précautions (5.9)].
Cardiovasculaire : Cardiomyopathy.
Endocrine et du Métabolisme : Gynecomastia, hyperglycémie.
Gastrointestinal : pigmentation mucosal orale, stomatitis.
Général : Vasculitis, faiblesse.
Hemic et Lymphatique : l'Anémie, (en incluant la cellule rouge pure aplasia et les anémies progressant sur la thérapie), lymphadenopathy, splenomegaly.
Hépatique et Pancréatique : l'acidose lactique et l'hépatique steatosis, pancreatitis, l'exacerbation de post-traitement d'hépatite B [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.3), (5.4), (5.7)].
Hypersensibilité : les réactions de Sensitization (en incluant anaphylaxis), urticaria.
Musculoskeletal : la faiblesse de Muscle, l'élévation de CPK, rhabdomyolysis.
Nerveux : Paresthesia, neuropathie périphérique, saisies.
Respiratoire : sons/respiration asthmatique d'haleine anormaux.
Peau : l'Alopécie, erythema multiforme, le syndrome de Stevens-Johnson.
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
Aucune étude d'action réciproque de médicament n'a été conduite en utilisant des Comprimés de COMBIVIR [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].
7.1 Agents d'Antiretroviral
Lamivudine:Zalcitabine : Lamivudine et zalcitabine peuvent inhiber phosphorylation intracellulaire l'un de l'autre. Donc, l'utilisation de COMBIVIR dans la combinaison avec zalcitabine n'est pas recommandée.
Zidovudine:Stavudine : On devrait éviter l'utilisation d'élément de COMBIVIR avec stavudine depuis qu'un rapport opposé avec zidovudine a été démontré in vitro.
Analogues de Nucleoside Affectant la Réplication d'ADN : Quelques analogues nucleoside affectant la réplication d'ADN, tels que ribavirin, contrarient l'activité antivirale in vitro de zidovudine contre VIH 1; on devrait éviter l'utilisation d'élément de tels médicaments.
7.2 Doxorubicin
Zidovudine : On devrait éviter l'utilisation d'élément de COMBIVIR avec doxorubicin depuis qu'un rapport opposé avec zidovudine a été démontré in vitro.
7.3 Moelle de Hematologic/Bone Agents de Suppressive/Cytotoxic
Zidovudine : Coadministration de ganciclovir, l'interféron alfa, ribavirin et d'autre moelle osseuse les agents répressifs ou cytotoxic peut augmenter la toxicité hematologic de zidovudine.
7.4 L'interféron - et les Régimes Ribavirin-fondés
Lamivudine : Bien qu'aucune évidence d'un pharmacokinetic ou d'une action réciproque pharmacodynamic (par ex, la perte de HIV-1/HCV virologic la suppression) n'ait été vue quand ribavirin était coadministered avec lamivudine dans HIV-1/HCV co-infected les patients, l'hépatique decompensation (certains fatals) s'est produit dans HIV-1/HCV co-infected les patients recevant la combinaison antiretroviral la thérapie pour VIH 1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirin [voir des Avertissements et des Précautions (5.5), une Pharmacologie Clinique (12.3)].
7.5 Trimethoprim/Sulfamethoxazole (TMP/SMX)
Lamivudine : Aucun changement dans la dose de n'importe quel médicament n'est recommandé. Il n'y a aucun renseignement concernant l'effet sur lamivudine pharmacokinetics de plus hautes doses de TMP/SMX telles que les utilisés pour traiter PCP.
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Catégorie de grossesse C.
Résumé de Risque foetal : Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de COMBIVIR (lamivudine et zidovudine) dans les femmes enceintes. Les données d'essai clinique démontrent que le traitement zidovudine maternel pendant la grossesse réduit la transmission verticale de VIH 1 infection au foetus. Les études de reproduction d'animal exécutées avec lamivudine et zidovudine ont montré embryotoxicity augmenté et malformations foetales (zidovudine) et ont augmenté embryolethality (lamivudine). COMBIVIR devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.
Enregistrement de Grossesse d'Antiretroviral : Pour contrôler des résultats maternels et foetaux de femmes enceintes exposées à COMBIVIR et à d'autres agents antiretroviral, un Enregistrement de Grossesse Antiretroviral a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer des patients en appelant 1-800-258-4263.
Considérations cliniques : le Traitement de VIH pendant la grossesse optimise la santé tant de la mère que du foetus. Les données d'essai clinique reconsidérées par FDA démontrent que le traitement zidovudine maternel réduit de façon significative la transmission verticale de VIH 1 infection au foetus [voir des Études Cliniques (14.2)]. Les données publiées suggèrent que la combinaison antiretroviral les régimes peut réduire le taux de transmission verticale encore plus loin.
Pharmacokinetics de lamivudine et de zidovudine dans les femmes enceintes sont semblables au pharmacokinetics dans les femmes nonenceintes. Aucune adaptation de dose n'est nécessaire pendant la grossesse.
Dans un essai clinique, les événements défavorables parmi les femmes HIV-1-infected n'étaient pas différents parmi les femmes non soignées et les femmes ont traité avec zidovudine. On n'est pas connu si les risques d'événements défavorables associés à lamivudine sont changés dans les femmes enceintes comparées avec d'autres patients HIV-1-infected (voir des données Humaines ci-dessous).
Données de Data:Human : Lamivudine : Lamivudine pharmacokinetics ont été étudiés dans les femmes enceintes pendant 2 études cliniques conduites en Afrique du Sud. L'étude a évalué pharmacokinetics dans : 16 femmes à gestation de 36 semaines en utilisant 150 mgs lamivudine deux fois par jour avec zidovudine, 10 femmes à gestation de 38 semaines en utilisant 150 mgs lamivudine deux fois par jour avec zidovudine et 10 femmes à gestation de 38 semaines en utilisant lamivudine 300 mgs deux fois par jour sans d'autre antiretrovirals. Lamivudine pharmacokinetics dans les femmes enceintes étaient semblables aux vus dans les adultes nonenceintes et dans les femmes postpartum. Les concentrations de Lamivudine étaient généralement semblables dans les échantillons de sérum de cordon ombilical et maternel, néo-natal.
Zidovudine : Un procès randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo a été conduit dans les femmes enceintes HIV-1-infected pour déterminer l'utilité de zidovudine pour la prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission. Le traitement de Zidovudine pendant la grossesse a réduit le taux de maternels et foetaux VIH 1 transmission de 24.9 % pour les bébés nés aux mères traitées du placebo à 7.8 % pour les bébés nés aux mères a traité avec zidovudine. Il n'y avait aucune différence dans les événements défavorables liés de la grossesse entre les groupes de traitement. Les anomalies congénitales se sont produites avec la fréquence semblable entre neonates né aux mères qui ont reçu zidovudine et neonates né aux mères qui ont reçu le placebo. Les anomalies observées ont inclus des problèmes d'embryogenesis (avant 14 semaines) ou ont été reconnues sur les ultrasons auparavant ou immédiatement après que l'initiation de médicament d'étude [voit des Études Cliniques (14.2)].
Zidovudine pharmacokinetics ont été étudiés dans une étude de la Phase 1 de 8 femmes pendant le trimestre dernier de grossesse. Pendant que la grossesse a progressé, il n'y avait aucune évidence d'accumulation de médicament. Les pharmacokinetics de zidovudine étaient semblables à ce d'adultes nonenceintes. En harmonie avec la transmission passive du médicament à travers le délivre, zidovudine les concentrations dans le plasma néo-natal lors de la naissance étaient essentiellement égaux à ceux dans le plasma maternel lors de la livraison.
Données d'animal : Lamivudine : les études de reproduction d'Animal exécutées aux doses orales jusqu'à 130 et 60 fois la dose adulte dans les rats et les lapins, respectivement, n'ont révélé aucune évidence de teratogenicity en raison de lamivudine. Augmenté tôt embryolethality s'est produit dans les lapins aux niveaux d'exposition semblables à ceux dans les humains. Cependant, il n'y avait aucune indication de cet effet dans les rats aux niveaux d'exposition jusqu'à 35 fois ceux dans les humains. Basé sur les études d'animal, lamivudine traverse le délivre et est transféré au foetus [voir la Toxicologie Nonclinique (13.2)].
Zidovudine : les résorptions foetales augmentées se sont produites dans les rats enceintes et les lapins ont traité avec les doses de zidovudine qui a produit des concentrations de plasma de médicament 66 à 226 fois (les rats) et 12 à 87 fois (les lapins) la concentration de plasma humaine maximale permanente moyenne suite à une dose simple de 100 mgs de zidovudine. Il n'y avait nulle autre anomalie du développement annoncée. Dans une autre étude de toxicité du développement, les rats enceintes ont reçu zidovudine jusqu'aux doses presque mortelles qui ont produit des concentrations de plasma maximales humain de pic de 350 fois les concentrations de plasma (300 fois l'exposition quotidienne [AUC] dans les humains donnés 600 mgs/jours zidovudine). Cette dose a été associée à la toxicité maternelle marquée et à une incidence augmentée de malformations foetales. Cependant, il n'y avait aucun signe de teratogenicity aux doses jusqu'à un cinquième la dose mortelle [voit la Toxicologie Nonclinique (13.2)].
8.3 Mères infirmières
Les Centres pour le Contrôle de Maladie et la Prévention recommandent que les mères HIV-1-infected aux États-Unis pas allaitent leurs bébés pour éviter de risquer la transmission post-natale de VIH 1 infection. Tant à cause du potentiel pour VIH 1 transmission qu'à cause des réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers, les mères devraient être données l'ordre ne pas allaiter s'ils reçoivent COMBIVIR.
Bien qu'aucune étude d'excrétion COMBIVIR dans le lait de poitrine n'ait été exécutée, les études de lactation exécutées avec lamivudine et zidovudine montrent que les deux médicaments sont excrétés dans le lait de poitrine humain. Les échantillons de lait de poitrine obtenu de 20 mères recevant lamivudine la monothérapie (300 mgs deux fois par jour) ou la thérapie de combinaison (150 mgs lamivudine deux fois par jour et 300 mgs zidovudine deux fois par jour) avaient des concentrations mesurables de lamivudine. Dans une autre étude, après l'administration d'une dose simple de 200 mgs zidovudine à 13 femmes HIV-1-infected, la concentration moyenne de zidovudine était semblable dans le lait humain et le sérum.
8.4 Utilisation de pédiatrie
COMBIVIR ne devrait pas être administré aux patients de pédiatrie pesant moins de 30 kg, parce que c'est une combinaison de la dose fixée qui ne peut pas être réglée pour cette population patiente.
8.5 Utilisation gériatrique
Les études cliniques de COMBIVIR n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament. COMBIVIR n'est pas recommandé pour les patients avec la fonction rénale diminuée (c'est-à-dire, creatinine l'autorisation moins de 50 millilitres/minutes ) parce que c'est une combinaison de la dose fixée qui ne peut pas être réglée.
8.6 Affaiblissement rénal
La réduction des dosages de lamivudine et de zidovudine est recommandée pour les patients avec la fonction rénale diminuée. Les patients avec l'autorisation creatinine moins de 50 millilitres/minutes ne devraient pas recevoir COMBIVIR parce que c'est une combinaison de la dose fixée qui ne peut pas être réglée.
8.7 Affaiblissement hépatique
Une réduction de la dose quotidienne de zidovudine peut être nécessaire dans les patients avec léger pour se modérer a diminué la fonction hépatique ou la cirrhose de foie. COMBIVIR n'est pas recommandé pour les patients avec la fonction hépatique diminuée parce que c'est une combinaison de la dose fixée qui ne peut pas être réglée.
10 SURDOSAGE
COMBIVIR : Il n'y a aucun antidote connu pour COMBIVIR.
Lamivudine : Un cas d'un adulte ingérant 6 grammes de lamivudine a été annoncé; il n'y avait aucun signe clinique ou symptômes notés et les épreuves de hematologic sont restées normales. Puisqu'une quantité négligeable de lamivudine a été enlevée via hemodialysis (de 4 heures), dialyse peritoneal ambulatoire continue et automatisée la dialyse peritoneal, il n'est pas connu si continu hemodialysis fournirait l'avantage clinique dans un événement d'overdose lamivudine.
Zidovudine : les overdoses aiguës de zidovudine ont été annoncées dans les patients de pédiatrie et les adultes. Ces expositions impliquées jusqu'à 50 gramme s. Les seules conclusions conséquentes étaient la nausée et le vomissement. D'autres occurrences annoncées ont inclus le mal de tête, le vertige, la somnolence, la léthargie, la confusion et 1 rapport d'une grande saisie mal. Les changements de Hematologic étaient transitoires. Tous les patients se sont rétablis. Hemodialysis et dialyse peritoneal ont l'air d'avoir un effet négligeable sur l'enlèvement de zidovudine, pendant que l'élimination de son métabolite primaire, 3-azido-3-deoxy-5-O--D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV), est améliorée.
11 DESCRIPTION
COMBIVIR : les Comprimés de COMBIVIR sont des comprimés de combinaison contenant lamivudine et zidovudine. Lamivudine (EPIVIR) et zidovudine (RETROVIR, azidothymidine, AZT, ou ZDV) sont des analogues nucleoside synthétiques avec l'activité contre VIH 1.
Les Comprimés de COMBIVIR sont pour l'administration orale. Chaque comprimé enduit du film contient 150 mgs de lamivudine, 300 mgs de zidovudine et les ingrédients inactifs colloidal le dioxyde de silicium, hypromellose, le magnésium stearate, la cellulose microcristalline, le glycol polyéthylénique, polysorbate 80, l'amidon de sodium glycolate et le dioxyde de titane.
Lamivudine : Le nom chimique de lamivudine est (2R, cis)-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H)-pyrimidin-2-one. Lamivudine est (le-) enantiomer d'un analogue dideoxy de cytidine. Lamivudine a été appellé aussi (-) 2 , 3 -dideoxy, 3 -thiacytidine. Il a une formule moléculaire de C8H11N3O3S et un poids moléculaire de 229.3. Il a la formule structurelle suivante :
Lamivudine est un blanc au solide cristallin blanc cassé avec une solubilité d'environ 70 mgs/millilitres dans l'eau à 20°C.
Zidovudine : Le nom chimique de zidovudine est 3 -azido-3 -deoxythymidine. Il a une formule moléculaire de C10H13N5O4 et un poids moléculaire de 267.24. Il a la formule structurelle suivante :
Zidovudine est un blanc au solide beige, inodore, cristallin avec une solubilité de 20.1 mgs/millilitres dans l'eau à 25°C.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
COMBIVIR est un agent antiviral [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)].
12.3 Pharmacokinetics
Pharmacokinetics dans Adults:COMBIVIR : Un Comprimé COMBIVIR était bioequivalent à 1 Comprimé EPIVIR (150 mgs) plus 1 Comprimé RETROVIR (300 mgs) suite à l'administration de la dose simple au jeûne les sujets en bonne santé (n = 24).
Lamivudine : Les propriétés pharmacokinetic de lamivudine dans les patients jeûnant sont résumées dans la Table 3. Suite à l'administration orale, lamivudine est rapidement absorbé et distribué abondamment. Se lier à la protéine de plasma est bas. Environ 70 % d'une dose intraveineuse de lamivudine sont récupérés comme le médicament inchangé dans l'urine. Le métabolisme de lamivudine est une route mineure d'élimination. Dans les humains, le seul métabolite connu est le métabolite trans-sulfoxide (environ 5 % d'une dose orale après 12 heures).
Zidovudine : Les propriétés pharmacokinetic de zidovudine dans les patients jeûnant sont résumées dans la Table 3. Suite à l'administration orale, zidovudine est rapidement absorbé et distribué abondamment. Se lier à la protéine de plasma est bas. Zidovudine est éliminé essentiellement par le métabolisme hépatique. Le métabolite important de zidovudine est GZDV. La région de GZDV sous la courbe (AUC) est de 3 plis plus grande que le zidovudine AUC. La récupération urinaire de zidovudine et de GZDV représente 14 % et 74 % de la dose suite à l'administration orale, respectivement. Un deuxième métabolite, 3 -amino-3 -deoxythymidine (AMT), a été identifié dans le plasma. L'AMT AUC était un cinquième du zidovudine AUC.
| Paramètre | Lamivudine | Zidovudine | ||
| Bioavailability oral (%) | 86 ± 16 | N = 12 | 64 ± 10 | n = 5 |
| Le volume apparent de distribution (L/kg) | 1.3 ± 0.4 | N = 20 | 1.6 ± 0.6 | n = 8 |
| Liant de protéine de plasma (%) | <36 | <38 | ||
| CSF:plasma ratiob | 0.12 [0.04 à 0.47] | n = 38c | 0.60 [0.04 à 2.62] | N = 39d |
| Autorisation systémique (L/hr/kg) | 0.33 ± 0.06 | N = 20 | 1.6 ± 0.6 | n = 6 |
| Autorisation rénale (L/hr/kg) | 0.22 ± 0.06 | N = 20 | 0.34 ± 0.05 | n = 9 |
| Demi-vie d'élimination (hr) e | 5 à 7 | 0.5 à 3 | ||
| des Données présentées comme ± écart-type moyen sauf où noté. | ||||
| b Médiane [gamme]. | ||||
| c Enfants. | ||||
| d Adultes. | ||||
| e gamme Approximative. | ||||
L'effet de Nourriture sur l'Absorption de COMBIVIR : COMBIVIR peut être administré avec ou sans nourriture. Le lamivudine et zidovudine AUC suite à l'administration de COMBIVIR avec la nourriture étaient semblables quand comparé au jeûne des sujets en bonne santé (n = 24).
Populations spéciales :
Grossesse : Voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1).
COMBIVIR : Aucune donnée n'est disponible.
Zidovudine : Zidovudine pharmacokinetics a été étudié dans une étude de la Phase 1 de 8 femmes pendant le trimestre dernier de grossesse. Pendant que la grossesse a progressé, il n'y avait aucune évidence d'accumulation de médicament. Le pharmacokinetics de zidovudine était semblable à ce d'adultes nonenceintes. En harmonie avec la transmission passive du médicament à travers le délivre, zidovudine les concentrations dans le plasma néo-natal lors de la naissance étaient essentiellement égaux à ceux dans le plasma maternel lors de la livraison. Bien que les données soient limitées, la thérapie d'entretien de méthadone dans 5 femmes enceintes n'avait pas l'air de changer zidovudine pharmacokinetics. Dans une population adulte nonenceinte, un potentiel pour l'action réciproque a été identifié.
Mères infirmières : Voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3).
Patients de pédiatrie : COMBIVIR ne devrait pas être administré aux patients de pédiatrie pesant moins de 30 kg.
Patients gériatriques : Les pharmacokinetics de lamivudine et de zidovudine n'ont pas été étudiés dans les patients plus de 65 ans d'âge.
Sexe : Une étude de pharmacokinetic dans le mâle en bonne santé (n = 12) et la femelle (n = 12) les sujets n'a montré aucune différence de sexe dans zidovudine AUC ∞ ou lamivudine AUC ∞ normalisé pour le poids de corps.
Course : Lamivudine : Il n'y a aucune différence de race significative dans lamivudine pharmacokinetics.
Zidovudine : Les pharmacokinetics de zidovudine en ce qui concerne la course n'ont pas été déterminés.
Actions réciproques de médicament : Voir des Actions réciproques de Médicament (7).
Aucune étude d'action réciproque de médicament n'a été conduite en utilisant des Comprimés de COMBIVIR. Cependant, la Table 4 présente des renseignements d'action réciproque de médicament pour les composantes individuelles de COMBIVIR.
Lamivudine Plus Zidovudine : Aucune modification cliniquement significative dans lamivudine ou zidovudine pharmacokinetics n'a été observée dans 12 asymptomatic HIV-1-infected les patients adultes donnés une dose simple de zidovudine (200 mgs) dans la combinaison avec les doses multiples de lamivudine (300 mgs q 12 hr).
| Notez : la MODIFICATION DE DOSE DE ROUTINE DE LAMIVUDINE ET de ZIDOVUDINE N'EST PAS JUSTIFIÉE AVEC COADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS SUIVANTS. | |||||
| Les médicaments Qui Peuvent Changer des Concentrations de Sang Lamivudine | |||||
| Médicament de Coadministered et Dose | Dose de Lamivudine | n | Lamivudine Concentrations | Concentration de Médicament Coadministered | |
| AUC | Variabilité | ||||
Nelfinavir 750 mgs q 8 hr x 7 à 10 jours | 45 tours 150 mgs | 11 | AUC 10 % | CI DE 95 % : 1 % à 20 % | ↔ |
Trimethoprim 160 mg/Sulfamethoxazole 800 mgs tous les jours x 5 jours | 45 tours 300 mgs | 14 | AUC 43 % | CI DE 90 % : 32 % à 55 % | ↔ |
| Les médicaments Qui Peuvent Changer des Concentrations de Sang Zidovudine | |||||
| Médicament de Coadministered et Dose | Dose de Zidovudine | n | Zidovudine Concentrations | Concentration de Médicament Coadministered | |
| AUC | Variabilité | ||||
Atovaquone 750 mgs q 12 hr avec la nourriture | 200 mgs q 8 hr | 14 | AUC 31 % | Gamme 23 % à 78%b | ↔ |
Clarithromycin 500 mgs deux fois par jour | 100 mgs q 4 hr x 7 jours | 4 | AUC 12 % | Gamme 34 % à 14 % | Pas a Annoncé |
Fluconazole 400 mgs tous les jours | 200 mgs q 8 hr | 12 | AUC 74 % | CI DE 95 % : 54 % à 98 % | Pas a Annoncé |
Méthadone 30 à 90 mgs tous les jours | 200 mgs q 4 hr | 9 | AUC 43 % | Gamme 16 % à 64%b | ↔ |
Nelfinavir 750 mgs q 8 hr x 7 à 10 jours | 45 tours 200 mgs | 11 | AUC 35 % | Gamme 28 % à 41 % | ↔ |
Probenecid 500 mgs q 6 hr x 2 jours | 2 mgs/kg q 8 hr x 3 jours | 3 | AUC 106 % | Gamme 100 % à 170%b | Non Évalué |
Rifampin 600 mgs tous les jours x 14 jours | 200 mgs q 8 hr X 14 jours | 8 | AUC 47 % | CI DE 90 % : 41 % à 53 % | Non Évalué |
Ritonavir 300 mgs q 6 hr x 4 jours | 200 mgs q 8 hr x 4 jours | 9 | AUC 25 % | CI DE 95 % : 15 % à 34 % | ↔ |
Acide de Valproic 250 mgs ou 500 mgs q 8 hr x 4 jours | 100 mgs q 8 hr x 4 jours | 6 | AUC 80 % | Gamme 64 % à 130%b | Non Évalué |
| ↑ = Augmentation; ↓ = Diminution; ↔ = aucun changement significatif; AUC = la région sous la concentration contre la courbe de temps; CI = intervalle de confiance. | |||||
| une Cette table n'est pas tout inclus. | |||||
| b la gamme Estimée de différence de pour cent. | |||||
Ribavirin : les données in vitro indiquent que ribavirin réduit phosphorylation de lamivudine, stavudine et zidovudine. Cependant, aucun pharmacokinetic (par ex, les concentrations de plasma ou les concentrations de métabolite actives triphosphorylated intracellulaires) ou pharmacodynamic (par ex, la perte de HIV-1/HCV virologic la suppression) l'action réciproque a été observée quand ribavirin et lamivudine (n = 18), stavudine (n = 10), ou zidovudine (n = 6) étaient coadministered dans le cadre d'un régime de multimédicament à HIV-1/HCV co-infected les patients [voient des Avertissements et des Précautions (5.5)].
12.4 Microbiologie
Mécanisme d'Action : Lamivudine : Intracellulairement, lamivudine est phosphorylated à son 5 métabolite -triphosphate actif, lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le principal mode d'action de 3TC-TP est l'inhibition de revers transcriptase (RT) via la résiliation de chaîne d'ADN après l'incorporation de l'analogue nucleotide. 3TC-TP est un faible inhibiteur d'ADN cellulaire polymerases α, β et γ.
Zidovudine : Intracellulairement, zidovudine est phosphorylated à son 5 métabolite -triphosphate actif, zidovudine triphosphate (ZDV-TP). Le principal mode d'action de ZDV-TP est l'inhibition de RT via la résiliation de chaîne d'ADN après l'incorporation de l'analogue nucleotide. ZDV-TP est un faible inhibiteur de l'ADN cellulaire polymerases α et γ et a été annoncé être incorporé dans l'ADN de cellules dans la culture.
Activité antivirale : Lamivudine Plus Zidovudine : Dans HIV-1–infected MT-4 les cellules, lamivudine dans la combinaison avec zidovudine aux rapports différents a exposé synergistic antiretroviral l'activité.
Lamivudine : L'activité antivirale de lamivudine contre VIH 1 a été évaluée dans un certain nombre de lignes de cellule (en incluant monocytes et lymphocytes de sang périphériques humains frais) l'utilisation des essais de susceptibilité standard. Les valeurs d'EC50 (les concentrations efficaces de 50 %) étaient dans la gamme de 0.003 à 15 M (1 M = 0.23 mcg/mL). VIH 1 des sujets naïfs de la thérapie sans substitutions d'acide aminé associées à la résistance a donné des valeurs d'EC50 moyennes de 0.429 µM (la gamme : 0.200 à 2.007 µM) de Virco (n = 92 échantillons de ligne de base de COL40263) et à 2.35 µM (1.37 à 3.68 µM) du Monogramme Biosciences (n = 135 échantillons de ligne de base d'ESS30009). Les valeurs d'EC50 de lamivudine contre différent VIH 1 clades (A-G) a varié de 0.001 à 0.120 µM et contre VIH 2 isole de 0.003 à 0.120 M dans le sang périphérique les cellules mononucléaires. Ribavirin (50 M) a diminué l'activité anti-HIV-1 de lamivudine de 3.5 pli dans les cellules MT-4.
Zidovudine : L'activité antivirale de zidovudine contre VIH 1 a été évaluée dans un certain nombre de lignes de cellule (en incluant monocytes et lymphocytes de sang périphériques humains frais). L'EC50 et les valeurs d'EC90 pour zidovudine étaient 0.01 à 0.49 µM (1 M = 0.27 mcg/mL) et 0.1 à 9 M, respectivement. VIH 1 des sujets naïfs de la thérapie sans substitutions d'acide aminé associées à la résistance a donné des valeurs d'EC50 moyennes de 0.011 µM (la gamme : 0.005 à 0.110 µM) de Virco (n = 92 échantillons de ligne de base de COL40263) et à 0.0017 µM (0.006 à 0.0340 µM) du Monogramme Biosciences (n = 135 échantillons de ligne de base d'ESS30009). Les valeurs d'EC50 de zidovudine contre différent VIH 1 clades (A-G) a varié de 0.00018 à 0.02 M et contre VIH 2 isole de 0.00049 à 0.004 M. Dans les études de combinaison de médicament de culture de cellule, zidovudine démontre que l'activité synergistic avec le nucleoside inverse des inhibiteurs transcriptase (NRTIs) abacavir, didanosine, lamivudine et zalcitabine; les non-nucleoside inversent des inhibiteurs transcriptase (NNRTIs) delavirdine et nevirapine; et les inhibiteurs protease (les PIS) indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir; et l'activité additive avec l'interféron alfa. On a constaté que Ribavirin inhibe le phosphorylation de zidovudine dans la culture de cellule.
Résistance : Lamivudine Plus Zidovudine Administré Comme les Formulations Séparées : Dans les patients recevant lamivudine la monothérapie ou la thérapie de combinaison avec lamivudine plus zidovudine, VIH 1 isole de la plupart des patients est devenu phenotypically et génotypiquement résistant à lamivudine au cours de 12 semaines. Dans certains patients recelant le virus zidovudine-résistant à la ligne de base, phenotypic la sensibilité à zidovudine a été restitué par 12 semaines de traitement avec lamivudine et zidovudine. La thérapie de combinaison avec lamivudine plus zidovudine a retardé l'apparition de substitutions d'acide aminé en conférant la résistance à zidovudine.
VIH 1 efforts résistants tant à lamivudine qu'à zidovudine ont été isolés des patients après prolongé lamivudine/zidovudine la thérapie. La résistance double a exigé la présence de substitutions d'acide aminé multiples, dont la plus essentielle peut être G333E. L'incidence de résistance double et la durée de thérapie de combinaison exigée avant la résistance double se produisent sont inconnus.
Lamivudine : Lamivudine-résistant isole de VIH 1 ont été choisis dans la culture de cellule et ont été aussi récupérés des patients a traité avec lamivudine ou lamivudine plus zidovudine. L'analyse génotypique d'isole choisi dans la culture de cellule et récupéré des patients lamivudine-traités a montré que la résistance était en raison d'une substitution d'acide aminé spécifique dans VIH 1 revers transcriptase à codon 184 changement du methionine à isoleucine ou à valine (M184V/I).
Zidovudine : VIH 1 isole avec la susceptibilité réduite à zidovudine ont été choisis dans la culture de cellule et ont été aussi récupérés des patients a traité avec zidovudine. Les analyses génotypiques du fait d'isoler choisi dans la culture de cellule et récupéré des patients zidovudine-traités ont montré des substitutions dans VIH 1 gène RT ayant pour résultat 6 substitutions d'acide aminé (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y ou F et K219Q) qui confèrent la résistance zidovudine. En général, les niveaux supérieurs de résistance ont été associés au plus grand nombre de substitutions d'acide aminé.
Trans-résistance : la trans-résistance a été observée parmi NRTIs.
Lamivudine Plus Zidovudine : la trans-résistance entre lamivudine et zidovudine n'a pas été annoncée. Dans certains patients traités lamivudine seul ou dans la combinaison avec zidovudine, isole ont émergé avec une substitution à codon 184, qui confère la résistance à lamivudine. La trans-résistance à abacavir, didanosine, tenofovir et zalcitabine ont été observés dans certains patients recelant lamivudine-résistant VIH 1 isole. Dans certains patients traités zidovudine plus didanosine ou zalcitabine, isole résistant aux médicaments multiples, en incluant lamivudine, ont émergé (voir sous Zidovudine ci-dessous).
Lamivudine : Voir Lamivudine Plus Zidovudine (au-dessus).
Zidovudine : Dans une étude de 167 patients HIV-1-infected, isole (n = 2) avec la résistance de multimédicament à didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine ont été récupérés des patients traités depuis 1 an avec zidovudine plus didanosine ou zidovudine plus zalcitabine. Le dessin de substitutions d'acide aminé associées à la résistance avec de telles thérapies de combinaison était différent (A62V, V75I, F77L, F116Y, Q151M) du dessin avec la monothérapie zidovudine, avec la substitution Q151M étant le plus communément associée à la résistance de multimédicament. La substitution à codon 151 dans la combinaison avec les substitutions à 62, 75, 77 et 116 résultats dans un virus avec la susceptibilité réduite à didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine. Les mutations analogiques de Thymidine (TAMs) sont choisies par zidovudine et confèrent la trans-résistance à abacavir, didanosine, stavudine, tenofovir et zalcitabine.
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Carcinogenicity : Lamivudine : les études de carcinogenicity à long terme avec lamivudine dans les souris et les rats n'ont fait aucune preuve de potentiel cancérigène lors des expositions jusqu'à 10 fois (les souris) et 58 fois (les rats) les observés dans les humains à la dose thérapeutique recommandée pour VIH 1 infection.
Zidovudine : Zidovudine a été administré oralement à 3 niveaux de dosage pour séparer des groupes de souris et de rats (60 femelles et 60 mâles dans chaque groupe). Les doses quotidiennes simples initiales étaient 30, 60 et 120 mgs/kg/jours dans les souris et 80, 220 et 600 mgs/kg/jours dans les rats. Les doses dans les souris ont été réduites à 20, 30 et 40 mgs/kg/jour après jour 90 à cause de l'anémie liée du traitement, alors que dans les rats seulement la haute dose a été réduite à 450 mgs/kg/jours le jour 91 et ensuite à 300 mgs/kg/jours le jour 279.
Dans les souris, 7 apparence défunte (après 19 mois) les néoplasmes vaginaux (5 nonmetastasizing squamous les carcinomes de cellule, 1 cellule squamous papilloma et 1 polype squamous) se sont produits dans les animaux donnés la plus haute dose. Une apparence défunte squamous la cellule papilloma s'est produite dans le vagin d'un animal de la dose du milieu. Aucune tumeur vaginale n'a été trouvée à la dose la plus basse.
Dans les rats, 2 apparence défunte (après 20 mois), nonmetastasizing les carcinomes de cellule squamous vaginaux s'est produite dans les animaux donnés la plus haute dose. Aucune tumeur vaginale ne s'est produite à la dose basse ou du milieu dans les rats. Nulle autre tumeur liée du médicament n'a été observée dans aucun sexe d'aucune espèce.
Aux doses qui ont produit des tumeurs dans les souris et les rats, l'exposition de médicament estimée (comme mesuré par AUC) était environ 3 fois (la souris) et 24 fois (le rat) l'exposition humaine estimée à la dose thérapeutique recommandée de 100 mgs toutes les 4 heure s.
On n'est pas connu comment prophétique les résultats de rongeur carcinogenicity les études peuvent être pour les humains.
Mutagenicity : Lamivudine : Lamivudine était mutagenic dans un L5178Y/TK +/-la souris lymphoma l'essai et clastogenic dans un essai de cytogenetic en utilisant des lymphocytes humains cultivés. Lamivudine était négatif dans un essai de mutagenicity microbien, dans un essai de transformation de cellule in vitro, dans une épreuve de micronoyau de rat, dans une moelle osseuse de rat cytogenetic l'essai et dans un essai pour la synthèse d'ADN surprise dans le foie de rat.
Zidovudine : Zidovudine était mutagenic dans un L5178Y/TK +/-la souris lymphoma l'essai, positif dans un essai de transformation de cellule in vitro, clastogenic dans un essai de cytogenetic en utilisant des lymphocytes humains cultivés et positif dans les épreuves de micronoyau de rat et de souris après les doses répétées. C'était négatif dans une étude de cytogenetic dans les rats donnés une dose simple.
Affaiblissement de Fertilité : Lamivudine : Dans une étude de performance reproductrice, lamivudine, administré au mâle et aux rats aux doses jusqu'à 130 fois la dose adulte ordinaire basée sur les considérations de région de surface de corps, n'a révélé aucune évidence de fertilité diminuée (jugé selon les taux de conception) et aucun effet sur la survie, la croissance et le développement au fait de sevrer de la progéniture.
Zidovudine : Zidovudine, administré au mâle et aux rats aux doses jusqu'à 7 fois la dose adulte ordinaire basée sur les considérations de région de surface de corps, n'avait aucun effet sur la fertilité jugée selon les taux de conception.
13.2 Études de Toxicologie reproductrices et du Développement
Lamivudine : les études de Reproduction ont été exécutées dans les rats et les lapins aux doses oralement administrées jusqu'à 4 000 mgs/kg/jours et 1 000 mgs/kg/jours , respectivement, en produisant des niveaux de plasma jusqu'à environ 35 fois cela pour l'adulte VIH la dose. Aucune évidence de teratogenicity en raison de lamivudine n'a été observée. L'évidence de premier embryolethality a été vue dans le lapin aux niveaux d'exposition semblables aux observés dans les humains, mais il n'y avait aucune indication de cet effet dans le rat aux niveaux d'exposition jusqu'à 35 fois ceux dans les humains. Les études dans les rats enceintes et les lapins ont montré que lamivudine est transféré au foetus par le délivre.
Zidovudine : les études de teratology orales dans le rat et dans le lapin aux doses jusqu'à 500 mgs/kg/jours n'ont révélé aucune évidence de teratogenicity avec zidovudine. Le traitement de Zidovudine avait pour résultat la toxicité d'embryon / la toxicité foetale comme attesté par une augmentation dans l'incidence de résorptions foetales dans les rats donnés 150 ou 450 mgs/kg/jours et les lapins donnés 500 mgs/kg/jours. Les doses utilisées dans les études de teratology avaient pour résultat le pic zidovudine des concentrations de plasma (après une moitié de la dose quotidienne) dans les rats 66 à 226 fois et dans les lapins 12 à 87 fois, les concentrations de plasma humaines maximales permanentes moyennes (après une sixième de la dose quotidienne) accompli avec la dose quotidienne recommandée (100 mgs toutes les 4 heure s). Dans une expérience in vitro avec la souris fertilisée oocytes, zidovudine l'exposition avait pour résultat une réduction dépendante de la dose de la formation blastocyst. Dans une étude de teratology supplémentaire dans les rats, une dose de 3 000 mgs/kg/jours (très près de la dose mortelle moyenne orale dans les rats de 3 683 mgs /kg) provoqué a marqué la toxicité maternelle et une augmentation dans l'incidence de malformations foetales. Cette dose avait pour résultat le pic zidovudine des concentrations de plasma humain de pic de 350 fois les concentrations de plasma. (AUC estimé dans les rats à ce niveau de dose était 300 fois le quotidien AUC dans les humains donnés 600 mgs/jours.) Aucune évidence de teratogenicity n'a été vue dans cette expérience aux doses de 600 mgs/kg/jours ou moins.
14 ÉTUDES CLINIQUES
Il n'y a eu aucun essai clinique conduit avec COMBIVIR. Voir la Pharmacologie Clinique (12.3) pour les renseignements sur bioequivalence. Un Comprimé COMBIVIR donné est deux fois par jour un régime alternatif aux Comprimés EPIVIR 150 mgs deux fois par jour plus 600 mgs par jour RETROVIR dans les doses divisées.
14.1 Adultes
Lamivudine Plus Zidovudine : Le NUCB3007 (CAESAR) l'étude a été conduit en utilisant des Comprimés de 150 mgs d'EPIVIR (150 mgs deux fois par jour) et les Capsules RETROVIR de 100 mgs (2 100 mgs x 3 fois tous les jours). CAESAR était un multicentre, l'étude double aveugle, contrôlée du placebo étant comparable a continué la thérapie actuelle (zidovudine seul [62 % de patients] ou zidovudine avec didanosine ou zalcitabine [38 % de patients]) à l'adjonction d'EPIVIR ou EPIVIR plus un investigational non-nucleoside inversent l'inhibiteur transcriptase, randomisé 1:2:1. Un total de 1 816 adultes HIV-1-infected avec 25 à 250 (les 122 moyens) CD4 cells/mm3 à la ligne de base a été inscrit : l'âge moyen était 36 ans, 87 % étaient le mâle, 84 % ont été nucleoside-connus et 16 % étaient naïfs de la thérapie. La durée moyenne sur l'étude était 12 mois. Les résultats sont résumés dans la Table 5.
| Point final | La Thérapie actuelle (n = 460) | EPIVIR plus la Thérapie Actuelle (n = 896) | EPIVIR plus un NNRTIa plus la Thérapie Actuelle (n = 460) |
| VIH 1 progression ou mort | 90 (19.6 %) | 86 (9.6 %) | 41 (8.9 %) |
| Mort | 27 (5.9 %) | 23 (2.6 %) | 14 (3.0 %) |
| Un investigational non-nucleoside inversent l'inhibiteur transcriptase non approuvé aux États-Unis. | |||
14.2 La prévention de Maternels et foetaux VIH 1 Transmission
L'utilité de zidovudine seul pour la prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission a été démontrée dans un procès randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo conduit dans les femmes enceintes HIV-1-infected avec CD4 + les comtes de cellule de 200 à 1 818 cells/mm3 (la médiane dans le groupe traité : 560 cells/mm3) qui avait l'exposition précédente presque pas à zidovudine. Zidovudine oral a été lancé entre 14 et 34 semaines de gestation (11 semaines moyennes de thérapie) suivi par IV administration de zidovudine pendant le travail et la livraison. La naissance suivante, neonates a reçu le sirop zidovudine oral depuis 6 semaines. L'étude a montré une différence statistiquement significative dans l'incidence de VIH 1 infection dans le neonates (basé sur la culture virale du sang périphérique) entre le groupe recevant zidovudine et le groupe recevant le placebo. De 363 neonates évalués dans l'étude, le risque estimé de VIH 1 infection était 7.8 % dans le groupe recevant zidovudine et 24.9 % dans le groupe de placebo, une réduction relative du risque de transmission de 68.7 %. Zidovudine a été bien toléré par les mères et les bébés. Il n'y avait aucune différence dans les événements défavorables liés de la grossesse entre les groupes de traitement.
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
Les Comprimés de COMBIVIR, en contenant 150 mgs lamivudine et 300 mgs zidovudine, sont blancs, la capsule marquée, enduite du film, modifiée a formé des comprimés, debossed sur les deux visages de comprimé, tels cela quand débourré la moitié, le plein code "de GXFC3" est présent sur les deux moitiés du comprimé (“GX” sur un visage et “FC3” sur le visage opposé du comprimé). Ils sont disponibles comme suit :
60 Comprimés/Bouteille (NDC 49702-202-18).
Le Paquet de Dose d'unité de 120 (NDC 49702-202-29).
Le magasin entre 2 ° et 30°C (36 ° et 86°F).
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
17.1 Conseil pour le Patient
Neutropenia et Anémie : les Patients devraient être informés du fait que la toxicité importante associée à zidovudine est neutropenia et/ou anémie. On devrait leur dire de l'importance extrême de suivre leurs numérations globulaires de près pendant que sur la thérapie, surtout pour les patients avec avancé VIH 1 maladie [voit des Avertissements et des Précautions (5.1)].
La Co-infection Avec VIH 1 et HBV : les Patients co-infected avec VIH 1 et HBV devraient être informés du fait que la détérioration de maladie de foie s'est produite dans certains cas quand le traitement avec lamivudine a été arrêté. On devrait conseiller aux patients de discuter n'importe quels changements dans le régime avec leur médecin [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)].
Actions réciproques de médicament : On devrait avertir des patients de l'utilisation d'autres médications, en incluant ganciclovir, l'interféron alfa et ribavirin, qui peut exacerber la toxicité de zidovudine [voient des Actions réciproques de Médicament (7.3)].
Redistribution/Accumulation de Graisse de Corps : les Patients devraient être informés du fait que la redistribution ou l'accumulation de graisse de corps peuvent se produire dans les patients recevant antiretroviral la thérapie et que la cause et les effets sur la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus à ce temps [voir des Avertissements et des Précautions (5.9)].
Les renseignements Sur la Thérapie avec COMBIVIR : COMBIVIR n'est pas une cure pour VIH 1 infection et les patients peuvent continuer à connaître des maladies associées à VIH 1 infection, en incluant des infections opportunistes. On devrait conseiller aux patients que l'on n'a pas montré que l'utilisation de COMBIVIR réduise le risque de transmission de VIH 1 à d'autres par le contact sexuel ou la contamination de sang. On devrait conseiller aux patients de l'importance de prendre COMBIVIR exactement comme il est prescrit.
COMBIVIR ne devrait pas être coadministered avec les médicaments contenant lamivudine, zidovudine, ou emtricitabine, en incluant EPIVIR (lamivudine), EPIVIR-HBV (lamivudine), RETROVIR (zidovudine), EPZICOM (abacavir le sulfate et lamivudine), TRIZIVIR (abacavir le sulfate, lamivudine et zidovudine), ATRIPLA (efavirenz, emtricitabine et tenofovir), EMTRIVA (emtricitabine), ou TRUVADA (emtricitabine et tenofovir) [voient des Avertissements et des Précautions (5.5)].
EPIVIR, RETROVIR, EPZICOM et TRIZIVIR sont des marques enregistrées de Soins médicaux ViiV.
Les autres marques énumérées sont des marques de leurs propriétaires respectifs et ne sont pas des marques de Soins médicaux ViiV. Les fabricants de ces marques ne sont pas affiliés à et n'endossent pas de Soins médicaux ViiV ou ses produits.
Fabriqué pour :
Soins médicaux de ViiV
Parc de Triangle de recherche, 27709 nord
par GlaxoSmithKline
Parc de Triangle de recherche, 27709 nord
Lamivudine est fabriqué selon l'accord de
Groupe de Produits pharmaceutiques de comté plc
Basingstoke, le Royaume-Uni
©2010, Soins médicaux de ViiV. Tous droits réservés.
Septembre de 2010
CMB:3PI
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE
NDC 49702-202-18
COMBIVIR ®
(lamivudine et zidovudine)
Mg de 150 mgs/300 de comprimés
Rx seulement
60 Comprimés
Chaque comprimé contient 150 mgs de lamivudine et 300 mgs de zidovudine.
Le magasin entre 2o et 30oC (36o et 86oF).
Voir des renseignements prescrivants pour les renseignements de dosage.
N'utilisez pas si le sceau de sécurité imprimé sous la casquette est cassé ou les disparus.
Fabriqué pour :
Soins médicaux de ViiV
Parc de Triangle de recherche, 27709 nord
par :
GlaxoSmithKline
Parc de Triangle de recherche, 27709 nord
Lamivudine est fabriqué selon l'accord de
Groupe de Produits pharmaceutiques de comté plc
Basingstoke, le Royaume-Uni
Fait au Royaume-Uni
10000000082963 révérend. 8/10
| COMBIVIR lamivudine et zidovudine le comprimé, le film enduit | ||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA020857 | 19/10/2010 | |
| L'étiqueteur - la Compagnie de Soins médicaux de ViiV (027295585) |