officiel du gouvernement du NigerENTEREG
ENTEREG - capsule d'alvimopan
Société d'Adolor
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
AVERTISSEMENT : POUR L'UTILISATION D'HÔPITAL À COURT TERME SEULEMENT
ENTEREG est disponible seulement pour à court terme (15 doses) l'utilisation dans les patients hospitalisés. Seulement les hôpitaux qui se sont inscrits dans et ont satisfait tous les besoins pour le Soutien d'Accès ENTEREG et l'Éducation (E.A.S.E). le programme peut utiliser ENTEREG. [voir des Avertissements et des Précautions (5.1 et 5.2)]
1 INDICATIONS ET USAGE
ENTEREG est indiqué pour accélérer le temps à supérieur et baisser la récupération gastrointestinal suite à la grande ou petite chirurgie de résection d'intestin partielle avec anastomosis primaire.
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 Dosage ordinaire dans les Adultes
Car l'hôpital utilise seulement. Le dosage adulte recommandé d'ENTEREG est 12 mgs administrés 30 minutes à 5 heures avant la chirurgie suivie de 12 mgs commençant deux fois par jour le jour après la chirurgie pour un maximum de 7 jours ou jusqu'au renvoi. Les patients ne devraient pas recevoir plus de 15 doses d'ENTEREG.
2.2 Populations spéciales
Utilisation gériatrique : Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients assez âgés [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.5)].
Affaiblissement hépatique : Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger-à-modéré (La Classe A D'enfant-Pugh et B). ENTEREG n'est pas recommandé pour l'utilisation dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (la Classe C D'enfant-Pugh) [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].
Affaiblissement rénal : Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients avec l'affaiblissement rénal léger-à-sévère, mais ils devraient être contrôlés pour les effets néfastes. ENTEREG n'est pas recommandé pour l'utilisation dans les patients avec le stade de la fin la maladie rénale [voit l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].
Course : Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients Noirs, hispaniques et japonais,
cependant, en raison de plus grandes concentrations de plasma ENTEREG observées de 2 plis dans le mâle en bonne santé
Les sujets japonais, les patients japonais devraient être contrôlés pour les effets néfastes possibles. [voir l'Utilisation
dans les Populations Spécifiques (8.8) et la Pharmacologie Clinique (12.3)]
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
Les capsules de gélatine bleues, dures de 12 mgs avec “ADL2698” imprimé tant sur le corps que sur la casquette de la capsule.
4 CONTRE-INDICATIONS
ENTEREG est contre-indiqué dans les patients qui ont pris des doses thérapeutiques d'opioïdes depuis plus de 7 jours consécutifs immédiatement avant de prendre ENTEREG.
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 L'Infarctus de Myocardial dans une Étude de 12 mois dans les Patients a traité avec les Opioïdes pour la Douleur Chronique
Il y avait plus de rapports d'infarctus myocardial dans les patients a traité avec 0.5 mgs alvimopan deux fois par jour comparés avec les patients traités du placebo dans une étude de 12 mois de patients a traité avec les opioïdes pour la douleur chronique. Dans cette étude, la majorité d'infarctus myocardial s'est produite entre 1 et 4 mois après l'initiation de traitement. Ce déséquilibre n'a pas été observé dans d'autres études d'alvimopan, en incluant des études dans les patients subissant la chirurgie de résection d'intestin qui a reçu 12 mgs alvimopan deux fois par jour depuis jusqu'à 7 jours. Une relation causale avec alvimopan n'a pas été établie.
5.2 Programme de distribution pour ENTEREG
ENTEREG est disponible seulement pour les hôpitaux qui s'inscrivent au programme E.A.S.E. Pour s'inscrire au programme E.A.S.E., l'hôpital doit admettre que :
- les personnels d'hôpital qui prescrivent, dispensent, ou administrent ENTEREG ont été fournis le matériel éducatif sur le besoin de limiter l'utilisation d'ENTEREG à l'utilisation à court terme, hospitalisée;
- les patients ne recevront pas plus de 15 doses d'alvimopan; et
- ENTEREG ne sera pas dispensé aux patients après qu'ils ont été renvoyés de l'hôpital.
Contactez le programme E.A.S.E. à 1-866-4ADOLOR (1-866-423-6567).
5.3 Tolérance d'opioïde et Effets néfastes Gastrointestinal-liés
Les patients ont exposé récemment aux opioïdes sont attendus être plus sensibles aux effets de μ - les antagonistes de récepteur d'opioïde, tels qu'ENTEREG. Depuis les actes d'ENTEREG périphériquement, les signes cliniques et les symptômes de sensibilité augmentée seraient probablement limités à l'étendue gastrointestinal (par ex, la douleur abdominale, la nausée et le vomissement, la diarrhée). Les patients recevant plus de 3 doses d'un opioïde pendant la semaine avant la chirurgie n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques ileus post-en vigueur; donc, les capsules de 12 mgs d'ENTEREG devraient être administrées avec la prudence à ces patients.
5.4 Affaiblissement Hépatique sévère
Dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère, il y a un potentiel pour de plus hauts niveaux de plasma de 10 plis de médicament [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Il n'y a aucune étude d'ENTEREG dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère subissant la résection d'intestin. À cause des données limitées disponibles, ENTEREG n'est pas recommandé pour l'utilisation dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère.
5.5 Stade de la fin Maladie Rénale
Aucune étude n'a été conduite avec le stade de la fin la maladie rénale. ENTEREG n'est pas recommandé pour l'utilisation dans ces patients.
5.6 Obstruction d'intestin
L'utilisation d'ENTEREG dans les patients subissant la chirurgie pour la correction d'obstruction d'intestin complète n'est pas recommandée.
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
6.1 Expérience d'Essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les renseignements d'événement défavorables des essais cliniques vraiment, cependant, fournissent une base à identifier les événements défavorables qui ont l'air d'être rattachés à l'usage de drogues et pour se rapprocher des taux.
Les données décrites reflètent ci-dessous l'exposition à ENTEREG dans 1 650 patients dans 9 études contrôlées du placebo dans le monde entier. La population avait 19 à 97 ans, 68 % étaient la femelle et 83 % étaient le Caucasien; 61 % subissaient la chirurgie de résection d'intestin. La première dose d'ENTEREG a été administrée 30 minutes à 5 heures avant le début programmé de chirurgie et ensuite deux fois par jour jusqu'au renvoi d'hôpital (ou pour un maximum de 7 jours de traitement post-en vigueur).
De jeunes du traitement réactions défavorables de présents de la table 1 annoncées dans les patients de 3 % ont traité avec ENTEREG et pour lequel le taux pour ENTEREG était 1 % que le placebo. De jeunes du traitement réactions défavorables sont ces événements se produisant après la première dose de traitement de médication d'étude et au cours de 7 jours de la dernière dose de médication d'étude ou de ces événements le présent à la ligne de base qui a augmenté dans la sévérité après le début de traitement de médication d'étude.
| Classe d'Organe de système | Patients de Résection d'intestin | Tous les Patients Chirurgicaux | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo (n = 986) % | ENTEREG (n=999) % | Placebo (n = 1 365) % | ENTEREG (n = 1 650) % | ||
| Sang et désordres de système lymphatiques | |||||
| Anémie | 4.2 | 5.2 | 5.4 | 5.4 | |
| Désordres de Gastrointestinal | |||||
| Constipation | 3.9 | 4.0 | 7.6 | 9.7 | |
| Dyspepsie | 4.6 | 7.0 | 4.8 | 5.9 | |
| Flatulence | 4.5 | 3.1 | 7.7 | 8.7 | |
| Métabolisme et désordres de nutrition | |||||
| Hypokalemia | 8.5 | 9.5 | 7.5 | 6.9 | |
| Musculoskeletal et désordres de tissu conjonctif | |||||
| Mal de dos | 1.7 | 3.3 | 2.6 | 3.4 | |
| Désordres rénaux et urinaires | |||||
| Rétention urinaire | 2.1 | 3.2 | 2.3 | 3.5 | |
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
7.1 Le potentiel pour les Médicaments pour Affecter Alvimopan Pharmacokinetics
Basé sur les données in vitro, alvimopan n'est pas un substrate d'enzymes CYP. Donc, l'administration d'élément d'ENTEREG avec inducers ou inhibiteurs d'enzymes CYP ne changera pas probablement le métabolisme d'alvimopan. Aucune étude clinique n'a été exécutée pour évaluer l'effet d'administration d'élément d'inducers ou d'inhibiteurs de cytochrome P450 les enzymes sur alvimopan pharmacokinetics.
Les études in vitro suggèrent qu'alvimopan et son 'métabolite' sont substrates pour p-glycoprotein. Une analyse de PK démographique n'a pas révélé d'évidence qu'alvimopan ou 'métabolite' pharmacokinetics étaient sous l'influence des médications d'élément qui sont des inhibiteurs p-glycoprotein légers-à-modéré. Aucune étude clinique d'administration d'élément d'alvimopan et de forts inhibiteurs de p-glycoprotein (par ex, verapamil, cyclosporine, amiodarone, itraconazole, la quinine, spirinolactone, quinidine, diltiazem, bepridil) n'a été conduite.
Une analyse de PK démographique suggère que les pharmacokinetics d'alvimopan n'ont pas été affectés par l'administration d'élément d'acide blockers ou d'antibiotiques. Cependant, les concentrations de plasma du 'métabolite' étaient inférieures dans les patients recevant de l'acide blockers ou d'antibiotiques oraux préen vigueur (49 % et 81 %, respectivement). Puisque le 'métabolite' n'est pas exigé pour l'efficacité, aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans ces patients.
7.2 Le potentiel pour Alvimopan pour Affecter le Pharmacokinetics d'Autres Médicaments
Alvimopan et son 'métabolite' ne sont pas des inhibiteurs de CYP 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 2D6 et 2E1 in vitro lors des concentrations loin dans l'excès d'entre les observés cliniquement. Alvimopan et son 'métabolite' ne sont pas inducers de CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4. Les études in vitro suggèrent aussi qu'alvimopan et son 'métabolite' ne sont pas des inhibiteurs de p-glycoprotein. Ces conclusions in vitro suggèrent qu'ENTEREG ne changera pas probablement le pharmacokinetics de médicaments coadministered par le biais de l'inhibition ou l'induction d'enzymes CYP ou l'inhibition de p-glycoprotein.
Coadministration d'alvimopan n'a pas l'air de changer le pharmacokinetics de morphine et de son métabolite, morphine-6-glucuronide, à un degré cliniquement significatif quand la morphine est administrée intraveineusement. L'adaptation de dosage pour la morphine intraveineusement administrée n'est pas nécessaire quand c'est coadministered avec alvimopan.
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Effets de Teratogenic : Catégorie de Grossesse B
Les études de reproduction ont été exécutées dans les rats enceintes à environ 68 à 136 fois la dose orale humaine recommandée basée sur la région de surface de corps et les doses intraveineuses d'entre environ 3.4 à 6.8 fois la dose orale humaine recommandée basée sur la région de surface de corps et dans les lapins enceintes aux doses intraveineuses à environ 5 à 10 fois la dose orale humaine recommandée basée sur la région de surface de corps et n'ont révélé aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison d'alvimopan. Il n'y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.
8.3 Mères infirmières
Alvimopan et son 'métabolite' sont découverts dans le lait de rats produisant du lait. On n'est pas connu si alvimopan est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand ENTEREG est administré à une femme infirmière.
8.4 Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.
8.5 Utilisation gériatrique
Du nombre total de patients dans 5 études d'efficacité cliniques traitées ENTEREG ou placebo, 45 % étaient 65 ans d'âge et fini, pendant que 18 % étaient 75 ans d'âge et fini. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces patients et patients plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue. Aucune adaptation de dosage basée sur l'âge augmenté n'est exigée [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].
8.6 Affaiblissement hépatique
Bien qu'il y ait un potentiel pour de plus hauts niveaux de plasma de médicament dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger-à-modéré [voient la Pharmacologie Clinique (12.3)], l'adaptation de dosage dans ces patients n'est pas exigée. Les patients avec l'affaiblissement hépatique léger-à-modéré devraient être de près contrôlés pour les effets néfastes possibles (par ex, la diarrhée, gastrointestinal la douleur, en gênant) qui pourrait indiquer le haut médicament ou les niveaux 'de métabolite' et ENTEREG devrait être arrêté si les événements défavorables se produisent. ENTEREG n'est pas recommandé pour l'utilisation dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère [voir le Dosage et l'administration (2.2), les Avertissements et les Précautions (5.4) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].
8.7 Affaiblissement rénal
Alvimopan n'a pas été étudié dans les patients avec le stade de la fin que la maladie rénale et ENTEREG ne sont pas recommandés pour l'utilisation dans ces patients. Les patients avec l'affaiblissement rénal léger-à-sévère n'exigent pas d'adaptation de dosage, mais ils devraient être contrôlés pour les effets néfastes. [voir le Dosage et l'administration (2.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Les patients avec l'affaiblissement sévère devraient être de près contrôlés pour les effets néfastes possibles (par ex, la diarrhée, gastrointestinal la douleur, en gênant) qui pourrait indiquer le haut médicament ou les niveaux 'de métabolite' et ENTEREG devrait être arrêté si les événements défavorables se produisent.
8.8 Course
Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients Noirs, hispaniques et japonais. Cependant, l'exposition d'ENTEREG dans les volontaires en bonne santé masculins japonais était environ de 2 plis plus grand que dans les sujets caucasiens. Les patients japonais devraient être de près contrôlés pour les effets néfastes possibles (par ex, la diarrhée, gastrointestinal la douleur, en gênant) qui pourrait indiquer le haut médicament ou les niveaux 'de métabolite' et ENTEREG devrait être arrêté si les événements défavorables se produisent.
[voir le Dosage et l'administration (2.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].
9 TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE
ENTEREG n'a aucun potentiel connu pour l'abus ou la dépendance.
10 SURDOSAGE
Il n'y a aucun antidote spécifique pour le surdosage avec ENTEREG. Les patients devraient être dirigés avec la thérapie d'un grand secours appropriée. Les doses simples jusqu'à 120 mgs et les doses multiples jusqu'à 48 mgs depuis 7 jours ont été administrées aux sujets normaux, en bonne santé dans les études cliniques. Dans ces études, alvimopan a été bien toléré sans cessations en raison des événements défavorables et aucun événement défavorable sérieux annoncé ou les morts.
11 DESCRIPTION
Les Capsules d'ENTEREG contiennent alvimopan, μ agissant périphériquement - le récepteur d'opioïde (PAM-OU) l'antagoniste. Chimiquement, alvimopan est le 45 tours stereoisomer [[2 (S) - [[4 (R) - (3-hydroxyphenyl)-3 (R), 4-dimethyl-1-piperidinyl] le méthyle]-1-oxo-3-phenylpropyl] amino] l'acide acétique dihydrate. Il a la formule structurelle suivante :
Alvimopan est un blanc à la poudre beige clair avec un poids moléculaire de 460.6 et la formule empirique est C25H32N2O4 • 2H2O. Il a une solubilité de <0.1 mgs/millilitres dans l'eau ou les solutions tamponnées entre tél. 3.0 et 9.0, 1 à 5 mgs/millilitres dans les solutions tamponnées à tél. 1.2 et 10 à 25 mgs/millilitres dans 0.1 hydroxyde de sodium N aqueux. Au ph physiologique, alvimopan est zwitterionic, une propriété qui contribue à sa solubilité basse.
Les Capsules d'ENTEREG pour l'administration orale contiennent 12 mgs d'alvimopan sur une base anhydre suspendue dans le glycol polyéthylénique d'ingrédient inactif.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
Alvimopan est un antagoniste sélectif de μ humain cloné - le récepteur d'opioïde avec Ki de 0.4 nM (0.2 ng/mL) et aucun effet d'opioïde-agonist mesurable dans les essais pharmacologiques standard. La dissociation de [3H]-alvimopan de μ humain - le récepteur d'opioïde est plus lente que ce d'autre opioïde ligands, en harmonie avec sa plus haute affinité pour le récepteur. Lors des concentrations de 1 à 10 M, alvimopan n'a démontré aucune activité à n'importe lequel de plus de 70 récepteurs de non-opioïde, enzymes et canaux d'ion.
Ileus post-en vigueur est l'affaiblissement de gastrointestinal motility après la chirurgie intra-abdominale ou d'autre chirurgie non-abdominale. Ileus post-en vigueur affecte tous les segments de l'étendue gastrointestinal et peut durer de 5 à 6 jours, ou encore plus long. Cela peut retarder potentiellement la récupération gastrointestinal et le renvoi d'hôpital jusqu'à sa résolution. Il est caractérisé par distention abdominal et bloating, nausée, vomissement, douleur, accumulation de gaz et liquides dans l'intestin et passage retardé de flatus et de défécation. Ileus post-en vigueur est le résultat d'un processus de multifactorial qui inclut la contribution sympathique inhibitrice, la libération d'hormones, neurotransmitters et d'autres médiateurs (par ex, les opioïdes endogènes). Une composante d'ileus post-en vigueur provient aussi d'une réaction inflammatoire et des effets d'analgésiques d'opioïde. La morphine et d'autre μ - le récepteur d'opioïde agonists sont universellement utilisés pour le traitement de douleur post-chirurgicale aiguë; cependant, ils sont connus avoir un effet inhibiteur sur gastrointestinal motility et peuvent prolonger la durée d'ileus post-en vigueur.
Suite à l'administration orale, alvimopan contrarie les effets périphériques d'opioïdes sur gastrointestinal motility et sécrétion en se liant compétitivement à l'étendue gastrointestinal μ - les récepteurs d'opioïde. L'antagonisme produit par alvimopan aux récepteurs d'opioïde est évident dans le cobaye isolé ileum des préparations où alvimopan contrarie compétitivement les effets de morphine sur contractility. Alvimopan accomplit cet antagonisme d'opioïde gastrointestinal sélectif sans inverser les effets analgésiques centraux de μ - l'opioïde agonists.
12.2 Pharmacodynamics
Dans les études d'exploration dans les volontaires en bonne santé, alvimopan 3 mgs avait l'air tous les jours trois fois de réduire le retard dans le transit de gastrointestinal produit par la morphine 30 mgs deux fois par jour comme mesuré par les marqueurs radio et opaques.
Dans une étude conçue pour évaluer des effets potentiels sur la conduction cardiaque, alvimopan n'a pas provoqué de prolongement QTc cliniquement significatif aux doses jusqu'à 24 mgs deux fois par jour depuis 7 jours. Le potentiel pour les effets QTc à de plus hautes doses n'a pas été étudié.
12.3 Pharmacokinetics
Suite à l'administration orale d'alvimopan, un composé d'hydrolyse amide est présent dans la circulation systémique, qui est considérée un produit exclusivement du métabolisme de flore intestinal. Ce composé est appellé le 'métabolite'. C'est aussi un μ - l'antagoniste de récepteur d'opioïde avec Ki de 0.8 nM (0.3 ng/mL).
Absorption : Suite à l'administration orale de Capsules ENTEREG dans les volontaires en bonne santé, le plasma alvimopan la concentration a culminé à post-dose d'environ 2 heures. Aucune accumulation significative dans la concentration alvimopan n'a été observée suite à deux fois par jour (l'OFFRE) le dosage. La concentration de plasma maximale moyenne était 10.98 (±6.43) ng/mL et moyen AUC0-12ème était 40.2 (±22.5) ng • h/mL après avoir dosé d'alvimopan à l'OFFRE de 12 mgs depuis 5 jours. On a estimé que bioavailability absolu était 6 % (la gamme, 1 % à 19 %). Les concentrations de plasma d'alvimopan ont augmenté environ proportionnellement avec les doses augmentantes entre 6 et 18 mgs, mais moins que proportionnellement de 18 à 24 mgs .
Il y avait un retard dans l'apparence du 'métabolite', qui avait un Tmax moyen de 36 heures suite à l'administration d'une dose simple d'alvimopan. Les concentrations du 'métabolite' étaient extrêmement variables entre les sujets et dans un sujet. Le 'métabolite' accumulé après les doses multiples d'ENTEREG. Cmax moyen pour le 'métabolite' après alvimopan 12 mgs deux fois par jour depuis 5 jours était 35.73±35.29 ng/mL.
Les concentrations d'alvimopan et de son 'métabolite' sont plus hautes (le ~1.9-pli et le ~1.4-pli, respectivement) dans les patients POI que dans les volontaires en bonne santé.
Effets de nourriture : Un repas haut et gros a diminué la mesure et le taux d'absorption alvimopan. Le Cmax et AUC ont été diminués d'environ 38 % et de 21 %, respectivement et le Tmax a été prolongé par environ 1 heure. La signification clinique de cela a diminué bioavailability est inconnu. Dans les essais cliniques POI, la dose préen vigueur d'ENTEREG a été administrée dans un état de jeûne. Les doses ultérieures ont été données sans égard aux repas.
Distribution : On a estimé que le volume public ferme de distribution d'alvimopan était 30±10 protéine de L. Plasma se liant d'alvimopan et son 'métabolite' était indépendant de la concentration sur les gammes observées cliniquement et a fait en moyenne de 80 % et de 94 %, respectivement. Tant alvimopan que le 'métabolite' étaient attachés à l'albumine et pas à l'alpha 1 acide glycoprotein.
Métabolisme et Élimination : L'autorisation de plasma moyenne pour alvimopan était 402 (±89) le millilitre/minute. L'excrétion rénale a représenté environ 35 % d'autorisation totale. Il n'y avait aucune évidence que le métabolisme hépatique était une route significative pour l'élimination alvimopan. La sécrétion de Biliary a été considérée le sentier primaire pour l'élimination alvimopan. Le médicament non absorbé et alvimopan inchangé provenant biliary l'excrétion étaient alors hydrolyzed à son 'métabolite' par la microflore d'intestin. Le 'métabolite' a été éliminé dans le feces et dans l'urine comme 'le métabolite' inchangé, le glucuronide conjugué du 'métabolite' et d'autres métabolites mineurs. La demi-vie de phase terminale moyenne d'alvimopan après les doses orales multiples d'ENTEREG a varié de 10 à 17 heures. La demi-vie terminale du 'métabolite' a varié 10 à 18 heures.
Populations spéciales :
Âge : Les pharmacokinetics d'alvimopan, mais pas son 'métabolite', ont été rattachés pour vieillir, mais cet effet n'était pas significatif cliniquement et ne justifie pas d'adaptation de dosage basée sur l'âge augmenté.
Course : Les caractéristiques pharmacokinetic d'alvimopan n'ont pas été affectées par l'Hispano-Américain ou la race noire. Les concentrations 'de métabolite' de plasma étaient inférieures dans noir et dans les patients hispaniques (de 43 % et de 82 %, respectivement) que dans les patients caucasiens suite à l'administration alvimopan. On ne considère pas que ces changements soient cliniquement significatifs dans les patients chirurgicaux. Les volontaires en bonne santé masculins japonais avaient une augmentation environ de 2 plis dans le plasma alvimopan les concentrations, mais aucun changement dans le métabolite pharmacokinetics. Les pharmacokinetics d'alvimopan n'ont pas été étudiés dans les sujets d'autre ascendance de L'Asie de l'Est. L'adaptation de dosage dans les patients japonais n'est pas exigée [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.8)].
Sexe : Il n'y avait aucun effet de sexe sur le pharmacokinetics d'alvimopan ou du 'métabolite'.
Affaiblissement hépatique : l'Exposition à alvimopan suite à une dose simple de 12 mgs avait tendance à être plus haute (1.5 à 2 pli, en moyenne) dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger ou modéré (comme défini par la Classe A D'enfant-Pugh et B, n = 8 chacun) comparé avec les commandes en bonne santé (n = 4). Il n'y avait aucun effet conséquent sur le Cmax ou la demi-vie d'alvimopan dans les patients avec l'affaiblissement hépatique. Cependant, deux de 16 patients avec léger pour modérer l'affaiblissement avaient plus long que les demi-vies attendues d'alvimopan indiquant qu'un peu d'accumulation peut se produire après le dosage multiple. Le Cmax du 'métabolite' avait tendance à être plus de variable dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger ou modéré que dans les sujets normaux correspondus. Une étude de 3 patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (la Classe C D'enfant-Pugh), l'exposition alvimopan semblable indiquée dans 2 patients et une augmentation environ de 10 plis dans Cmax et l'exposition dans 1 patient avec l'affaiblissement hépatique sévère par rapport aux volontaires de contrôle en bonne santé [voit des Avertissements et des Précautions (5.4) et une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6)].
Affaiblissement rénal : Il n'y avait aucun rapport entre la fonction rénale (c'est-à-dire, creatinine l'autorisation [CrCl]) et le plasma alvimopan pharmacokinetics (Cmax, AUC, ou demi-vie) dans les patients avec léger (CrCl 51-80 millilitres/minutes), modéré (CrCl 31-50 millilitres/minutes), ou sévère (CrCl <30 millilitres/minutes) l'affaiblissement rénal (n = 6 chacun). L'autorisation rénale d'alvimopan a été rattachée à la fonction rénale; cependant, parce que l'autorisation rénale était seulement une petite fraction (35 %) de l'autorisation totale, l'affaiblissement rénal avait un petit effet sur l'autorisation orale apparente d'alvimopan. Les demi-vies d'alvimopan étaient comparables dans le léger, modéré et contrôlent des groupes d'affaiblissement rénaux, mais plus long dans le groupe d'affaiblissement rénal sévère. L'exposition au 'métabolite' avait tendance à être 2-à de 5 plis plus haut dans les patients avec l'affaiblissement rénal modéré ou sévère comparé aux patients avec l'affaiblissement rénal léger ou les sujets de contrôle. Ainsi, il peut y avoir l'accumulation d'alvimopan et 'de métabolite' dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère recevant des doses multiples d'ENTEREG. Les patients avec le stade de la fin la maladie rénale n'a pas été étudiée [voient des Avertissements et des Précautions (5.5) et une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].
La Maladie de Crohn : Il n'y avait aucun rapport entre l'activité de maladie dans les patients avec la maladie de Crohn (mesuré comme l'Index d'Activité de Maladie de Crohn ou la fréquence de défécation) et alvimopan pharmacokinetics (AUC ou Cmax). Les patients avec la maladie de Crohn actif ou passif avaient augmenté la variabilité dans alvimopan pharmacokinetics et l'exposition avait tendance à être de 2 plis plus haut dans les patients avec la maladie passive que dans ceux avec la maladie active ou les sujets normaux. Les concentrations du 'métabolite' étaient inférieures dans les patients avec la maladie de Crohn.
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Les études de carcinogenicity de deux années ont été conduites avec alvimopan dans le CD 1 souris aux doses orales jusqu'à 4000 mgs/kg/jours et dans Sprague Dawley les rats aux doses orales jusqu'à 500 mgs/kg/jours. L'administration orale d'alvimopan depuis 104 semaines a produit des augmentations significatives dans les incidences de fibroma, fibrosarcoma et sarcome dans la peau/sous-derme et osteoma/osteosarcoma dans les os de souris femelles à 4000 mgs/kg/jours (environ 674 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps). Dans les rats, l'administration orale d'alvimopan depuis 104 semaines n'a pas produit de tumeur jusqu'à 500 mgs/kg/jours (environ 166 fois la dose humaine recommandée basée sur la région de surface de corps).
Alvimopan n'était pas genotoxic dans l'épreuve d'Ames, la souris lymphoma la cellule (L5178Y/TK +/-) l'épreuve de mutation avancée, l'Ovaire de Hamster chinois (CHO) l'épreuve d'égarement de chromosome de cellule ou l'épreuve de micronoyau de souris. Le 'métabolite' pharmacologiquement actif ADL 08-0011 était négatif dans l'épreuve d'Ames, l'épreuve d'égarement de chromosome dans les cellules de CHO et l'épreuve de micronoyau de souris.
On a constaté qu'Alvimopan aux doses intraveineuses jusqu'à 10 mgs/kg/jours (environ 3.4 à 6.8 fois la dose orale humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) n'avait aucun effet néfaste sur la fertilité et la performance reproductrice de mâle et de rats.
13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie
Une dose orale simple de 500 mgs/kg d'alvimopan n'était pas mortelle aux souris et aux rats.
Les études de reproduction ont été exécutées dans les rats enceintes aux doses orales jusqu'à 200 mgs/kg/jours (environ 68 à 136 fois la dose orale humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) et les doses intraveineuses jusqu'à 10 mgs/kg/jours (environ 3.4 à 6.8 fois la dose orale humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) et dans les lapins enceintes aux doses intraveineuses jusqu'à 15 mgs/kg/jours (environ 5 à 10 fois la dose orale humaine recommandée basée sur la région de surface de corps) et n'ont révélé aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison d'alvimopan.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Ileus Post-en vigueur
L'efficacité d'ENTEREG dans la direction d'ileus post-en vigueur a été évaluée dans 5 multicentre, randomisé, double aveugle, le groupe parallèle, les études contrôlées du placebo : 4 études américaines (les Études 1-4) et 1 étude non-américaine (l'Étude 5). Les patients 18 ans d'âge ou de grande ou petite chirurgie de résection d'intestin partielle subissante plus vieille avec anastomosis primaire ou hystérectomie abdominale totale sous l'anesthésie générale ont été au hasard désignés de recevoir des doses orales de 12 mgs ENTEREG ou un appariement au placebo. La dose initiale a été administrée au moins 30 minutes et jusqu'à 5 heures avant le début programmé de chirurgie pour la plupart des patients et les doses ultérieures ont été administrées deux fois par jour en commençant le premier jour post-en vigueur et ont continué jusqu'au renvoi d'hôpital ou un maximum de 7 jours. Il n'y avait aucune restriction sur le type d'anesthésie générale utilisée, mais intrathecal ou opioïdes épiduraux ou anesthésiques ont été interdits.
Tous les patients dans les études américaines devaient recevoir l'analgésie d'opioïde contrôlée par le patient intraveineuse. Dans l'étude non-américaine, les patients devaient recevoir des opioïdes par l'analgésie d'opioïde contrôlée par le patient intraveineuse ou par le bol alimentaire parenteral l'administration (intraveineux ou intramusculaire). Dans toutes les études, il n'y avait aucune restriction du type d'opioïde utilisé ou la durée d'analgésie d'opioïde contrôlée par le patient intraveineuse. Un sentier de soin post-en vigueur accéléré standardisé a été exécuté : tôt l'enlèvement de tube de nasogastric (la fin de chirurgie); tôt ambulation (le jour suite à la chirurgie); le premier avancement de régime (les liquides ont offert le jour suite à la chirurgie) et les solides avant le deuxième jour suite à la chirurgie, comme toléré.
Les patients qui ont reçu plus de 3 doses d'un opioïde (sans tenir compte de la route) pendant les 7 jours avant la chirurgie et les patients avec l'obstruction d'intestin complète ou qui ont programmé pour un total colectomy, colostomy, ou ileostomy ont été exclus.
Le point final primaire pour toutes les études était le temps pour accomplir la résolution d'ileus post-en vigueur, une mesure composite cliniquement définie tant de supérieurs que baisser la récupération gastrointestinal. Bien que tous les deux de 2 composantes (GI2 : la tolérance de nourriture ferme et de première défécation) et de 3 composantes (GI3 : la tolérance de nourriture ferme et d'abord flatus ou la défécation) les points finals ont été utilisés dans toutes les études, GI2 est présenté puisqu'il représente la mesure la plus objective et cliniquement pertinente de réponse de traitement dans la population de résection d'intestin. Le temps à partir de la fin de chirurgie à quand l'ordre de renvoi a été écrit a représenté la longueur d'hôpital restent. Dans les 5 études, 1 081 patients ont reçu le placebo (157 pour l'hystérectomie abdominale totale) et 1 096 patients ont reçu ENTEREG (143 pour l'hystérectomie abdominale totale).
L'efficacité d'ENTEREG suite à l'hystérectomie abdominale totale n'a pas été établie. Donc, les données suivantes sont présentées pour la population de résection d'intestin seulement.
Résection d'intestin : Un total de 1 877 patients a subi la résection d'intestin. L'âge moyen était 61 ans avec les dimensions égales de mâles et de femelles et 88 % étaient le Caucasien. Les indications les plus communes pour la chirurgie étaient le côlon ou le cancer rectal et la maladie diverticular. Dans l'étude non-américaine (l'Étude 5), la moyenne la consommation d'opioïde tous les jours post-en vigueur était environ de 50 % inférieure et l'utilisation d'analgésiques de non-opioïde considérablement plus haut, en comparaison des études américaines (les Études 1-4) pour les deux groupes de traitement. Pendant les 48 premières heures post-en vigueur, l'utilisation d'analgésiques de non-opioïde était 69 % comparés avec 4 % pour les études non-américaines et américaines, respectivement. Dans chacune des 5 études, ENTEREG a accéléré le temps à la récupération de fonction de gastrointestinal, comme mesuré par le point final composite GI2 et le temps pour renvoyer l'ordre écrit en comparaison du placebo. Les rapports de hasard plus grands que 1 indiquent une plus haute probabilité d'accomplir l'événement pendant la période d'étude avec le traitement avec ENTEREG qu'avec le placebo. La table 2 fournit les Rapports de Hasard, les moyens de Kaplan Meier et les différences de traitement moyennes (les heures) dans la récupération gastrointestinal entre ENTEREG et placebo.
| Étude Non. | ENTEREG 12 mgs Moyen | Placebo Moyen | Traitement Différence Moyen | Rapport de hasard (CI DE 95 %) |
| 1 | 92.0 | 111.8 | 19.8 | 1.533 (1.293, 1.816) |
| 2 | 105.9 | 132.0 | 26.1 | 1.625 (1.256, 2.102) |
| 3 | 116.4 | 130.3 | 14.0 | 1.365 (1.057, 1.764) |
| 4 | 106.7 | 119.9 | 13.2 | 1.400 (1.035, 1.894) |
| 5 | 98.8 | 109.5 | 10.7 | 1.299 (1.070, 1.575) |
La récupération de Gastrointestinal a commencé après qu'environ 48 heures postent la chirurgie. La proportion de patients recevant ENTEREG qui a accompli GI2 était plus haute à tout moment tout au long de la période d'observation d'étude comparée avec ceux qui reçoivent le placebo (la figure 1).
La figure 1. Le temps à GI2 Fondé sur les Données Combinées de Cinq Études
À travers les études 1-4, les patients recevant ENTEREG avaient leur ordre de renvoi écrit environ 13 à 21 heures plus tôt comparé aux patients recevant le placebo.
ENTEREG n'a pas inversé d'analgésie d'opioïde comme mesuré par les tas d'intensité de douleur d'échelle analogiques visuels et/ou la quantité d'opioïdes post-en vigueur administrés à travers toutes les 5 études.
Il n'y avait aucun sexe - l'âge - ou les différences liées de la course dans l'effet de traitement.
L'incidence de fuite d'anastomotic était basse et comparable dans les patients recevant ENTEREG ou placebo (0.8 % et 1.1 %, respectivement).
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
Les Capsules d'ENTEREG, 12 mgs, sont bleues, les capsules de la gélatine dure imprimées avec “ADL2698” tant sur le corps que sur la casquette de la capsule. Les Capsules d'ENTEREG sont disponibles dans les paquets de dose de l'unité de 30 capsules (30 doses) (NDC 11227-010-30) pour l'hôpital utilisent seulement.
Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15-30°C (59-86°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée.]
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
17.1 Utilisation récente d'Opioïdes
Les patients devraient être informés du fait qu'ils doivent révéler la thérapie de douleur d'opioïde à long terme ou intermittente, en incluant n'importe quelle utilisation d'opioïdes dans la semaine avant de recevoir ENTEREG. Ils devraient penser que l'utilisation récente d'opioïdes peut les rendre plus susceptibles aux réactions défavorables à ENTEREG, essentiellement les limités à l'étendue gastrointestinal (par ex, la douleur abdominale, la nausée et le vomissement, la diarrhée).
17.2 Utilisation d'hôpital Seulement
Les patients devraient être informés du fait qu'ENTEREG est pour l'utilisation d'hôpital seulement depuis pas plus que 7 jours après leur chirurgie de résection d'intestin.
17.3 Effets secondaires les plus communs
Les patients devraient être informés du fait que les effets secondaires les plus communs avec ENTEREG dans les patients subissant la résection d'intestin sont la constipation, la dyspepsie et la flatulence.
Fabriqué pour la Société Adolor
L'extonne, Pennsylvanie 19341-1127
Distribué par GlaxoSmithKline
Parc de Triangle de recherche, 27709 nord
No. Breveté américain 5 250 542; 5 434 171; 6 469 030
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18 PAQUET COMITÉ D'ÉTALAGE DE LABEL.PRINCIPAL
GlaxoSmithKline Adolor
NDC 11227-010-30 PAQUET DE DOSE D'UNITÉ de 12 mgs
ENTEREG ®
(alvimopan) capsules
12 mgs
L'UTILISATION D'HÔPITAL SEULEMENT Rx seulement
30 Capules
| ENTEREG alvimopan capsule | ||||||||||||||||||
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| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
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