officiel du gouvernement du NigerZYFLO CR
ZYFLO CR - le comprimé de zileuton, la multicouche, la libération prolongée
Cornerstone Therapeutics Inc.
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
1 INDICATIONS ET USAGE
ZYFLO CR est indiqué pour la prophylaxie et le traitement chronique d'asthme dans les adultes et les enfants 12 ans d'âge et plus vieux.
ZYFLO CR n'est pas indiqué pour l'utilisation dans le renversement de bronchospasm dans les attaques d'asthme aiguës. La thérapie avec ZYFLO CR peut être continuée pendant les exacerbations aiguës d'asthme.
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
Le dosage recommandé de ZYFLO CR pour le traitement de patients avec l'asthme est deux comprimés de la libération prolongée de 600 mgs deux fois par jour, pendant une heure après les repas du matin et du soir, pour une dose quotidienne totale de 2400 mgs. Les comprimés ne devraient pas être mâchés, coupés ou écrasés. Si une dose est manquée, le patient devrait prendre la dose suivante au temps programmé et ne pas doubler la dose. Évaluez des enzymes de fonction hépatiques avant l'initiation de ZYFLO CR et périodiquement pendant le traitement [voir des Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
Comprimés de la libération prolongée, 600 mgs
4 CONTRE-INDICATIONS
L'utilisation de ZYFLO CR est contre-indiquée dans les patients avec :
- La maladie de foie active ou les élévations d'enzyme de fonction hépatiques persistantes plus grandes qu'ou égal à 3 fois la limite supérieure de normaux (≥3×ULN) [voient des Avertissements et des Précautions (5) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].
- Une histoire de réaction allergique à zileuton ou à n'importe lequel des ingrédients de ZYFLO CR (par ex, les rougeurs, eosinophilia, etc.).
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Hepatotoxicity
Les élévations d'une ou plusieurs enzymes de fonction hépatiques et de bilirubin peuvent se produire pendant ZYFLO CR la thérapie. Ces anomalies de laboratoire peuvent progresser à la blessure de foie cliniquement significative, rester inchangées, ou résoudre avec le traitement continué, d'habitude au cours de trois semaines. L'ALT (SGPT) l'épreuve est considéré l'indicateur le plus sensible de blessure de foie pour ZYFLO CR.
Évaluez des enzymes de fonction hépatiques avant l'initiation de et pendant la thérapie avec, ZYFLO CR. Évaluez le sérum ALT avant que le traitement commence, une fois par mois depuis les 3 premiers mois, tous les 2-3 mois pour le reste de la première année et périodiquement par la suite pour les patients recevant ZYFLO à long terme CR la thérapie. Si les signes cliniques et/ou les symptômes de dysfonctionnement de foie se développent (par ex, la bonne douleur de quadrant supérieure, la nausée, la fatigue, la léthargie, pruritus, la jaunisse, ou les symptômes "semblables à la grippe") ou les élévations transaminase 5×ULN se produisent, arrêtent ZYFLO CR et suivent des enzymes de fonction hépatiques jusqu'à normal.
Dans contrôlé et l'étiquette ouverte les études cliniques impliquant plus de 5000 patients ont traité avec les comprimés de la libération immédiate zileuton, le taux total d'élévation ALT 3×ULN était 3.2 %. Dans ces procès, un patient a développé l'hépatite symptomatique avec la jaunisse, qui a résolu sur la cessation de thérapie. Supplémentaires 3 patients avec les élévations transaminase ont développé hyperbilirubinemia léger qui était moins que 3×ULN. Il n'y avait aucune évidence d'hypersensibilité ou d'autres étiologies alternatives pour ces conclusions.
Comme le traitement avec ZYFLO CR peut avoir pour résultat des enzymes de fonction hépatiques augmentées et la blessure de foie, ZYFLO CR devrait être utilisé avec la prudence dans les patients qui consomment des quantités substantielles d'alcool et/ou ont une histoire passée de maladie de foie.
5.2 Événements de Neuropsychiatric
Les événements de Neuropsychiatric ont été annoncés dans les patients adultes et adolescents prenant zileuton, l'ingrédient actif dans ZYFLO CR et comprimés de la libération immédiate zileuton. Les rapports post-commercialisants avec zileuton incluent des désordres de sommeil et des changements de comportement. Les détails cliniques de quelques rapports post-du marketing impliquant zileuton semblent en harmonie avec un effet incité au médicament. Les patients et les prétraçoirs devraient être alertes pour les événements neuropsychiatric. Les patients devraient être donnés l'ordre notifier leur prétraçoir si ces changements se produisent. Les prétraçoirs devraient évaluer soigneusement les risques et les avantages de traitement continuant avec ZYFLO CR si de tels événements se produisent [voir des Réactions Défavorables (6.3)].
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Hepatotoxicity : les Élévations d'une ou plusieurs enzymes de fonction hépatiques et de bilirubin peuvent se produire pendant ZYFLO CR la thérapie [voir des Avertissements et des Précautions (5)].
Les réactions défavorables le plus communément se produisant (5 %) avec ZYFLO CR sont la sinusite, la nausée et la douleur pharyngolaryngeal.
6.1 Expérience d'Études Clinique à court terme
Les données de sécurité décrites reflètent ci-dessous l'exposition à ZYFLO CR dans 199 patients pour durée de 12 semaines. Dans un procès de 12 semaines, randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo dans les adultes et les adolescents 12 ans d'âge et plus vieil avec l'asthme, les patients ont reçu ZYFLO CR deux comprimés de 600 mgs (n=199) ou le placebo (n=198) deux fois par jour par la bouche. Quatre-vingt-trois pour cent de patients étaient blancs, 48 % étaient le mâle et l'âge moyen était 34 ans.
Puisque les études cliniques sont conduites sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Les réactions défavorables le plus communément annoncées (se produisant à une fréquence de 5 %) dans ZYFLO CR-treated les patients et à une fréquence plus grande que les patients traités du placebo sont reflétées dans la Table 1.
Table 1
Les Réactions défavorables avec l'Incidence de 5 % dans un 12‑Week le Procès contrôlé du Placebo dans les Patients avec l'Asthme
Réaction défavorable | ZYFLO CR 600 mgs Deux fois par jour N=199 n (%) | Placebo 2 Comprimés Deux fois par jour N=198 n (%) |
Sinusite | 13 (6.5) | 8 (4.0) |
Nausée | 10 (5.0) | 3 (1.5) |
Douleur de Pharyngolaryngeal | 10 (5.0) | 8 (4.0) |
Les réactions défavorables moins communes se produisant à une fréquence 1 % et plus souvent dans le ZYFLO CR le groupe que dans le groupe de placebo ont inclus des désordres gastrointestinal (la douleur abdominale supérieure, la diarrhée, la dyspepsie, en vomissant), les rougeurs, l'hypersensibilité et hepatotoxicity.
Il n'y avait aucune différence dans l'incidence de réactions défavorables basées sur le sexe. Les essais cliniques n'ont pas inclus de nombres suffisants de patients <18 ans d'âge ou de non-Caucasiens pour déterminer s'il y a une différence dans les réactions défavorables basées sur l'âge ou la course.
Hepatotoxicity
Dans le procès contrôlé du placebo de 12 semaines, l'incidence d'élévations ALT (≥3×ULN) était 2.5 % (5 de 199) dans le ZYFLO CR le groupe, comparé à 0.5 % (1 de 198) dans le groupe de placebo. Dans le ZYFLO CR le groupe, la majorité d'élévations ALT (60 %) s'est produite dans le premier mois de traitement et dans 2 des 5 patients dans le ZYFLO CR le groupe, les élévations d'ALT ont été découvertes 14 jours après l'achèvement du traitement d'étude de 3 mois. Les niveaux sont revenus à <2×ULN ou normal au cours de 9 et 12 jours, respectivement. On a remarqué que les élévations ALT dans les 3 autres patients sont revenues à <2×ULN ou normal dans 15, 19 et 31 jours d'après ZYFLO CR la cessation. Il avait l'air de ne pas y avoir aucun rapport cliniquement pertinent entre le temps de commencement et l'ampleur de la première élévation ou l'ampleur de première élévation et le temps à la résolution. Les élévations d'enzyme de fonction hépatiques attribuées à ZYFLO CR n'avaient pour résultat aucuns cas de jaunisse, développement de maladie de foie chronique, ou mort dans cet essai clinique.
6.2 Expérience d'Études Clinique à long terme
La sécurité de ZYFLO CR a été évaluée dans un de 6 mois, randomisé, l'essai clinique double aveugle, contrôlé du placebo dans les adultes et les adolescents 12 ans d'âge et plus vieille avec l'asthme. Les patients ont reçu deux 600 mgs ZYFLO CR les comprimés (n=619) ou le placebo (n=307) deux fois par jour par la bouche avec le soin d'asthme ordinaire. Quatre-vingt-six pour cent de patients étaient blancs, 40 % étaient le mâle et l'âge moyen total était 36.
Le taux et le type de réactions défavorables observées dans cette étude étaient comparables avec les réactions défavorables observées dans l'étude de 12 semaines. D'autres réactions défavorables communément annoncées (se produisant à une fréquence de 5 %) dans ZYFLO CR-treated les patients et à une fréquence plus grande que les patients traités du placebo ont inclus la chose suivante : le mal de tête (23 %), l'infection d'appareil respiratoire supérieure (9 %), myalgia (7 %) et la diarrhée (5 %) comparés à 21 %, 7 %, 5 % et 2 %, respectivement, dans le groupe traité du placebo.
Les élévations d'ALT (≥3×ULN) ont été observées dans 1.8 % de patients a traité avec ZYFLO CR comparé à 0.7 % dans les patients a traité avec le placebo. La majorité d'élévations (82 %) a été annoncée au cours des 3 premiers mois de traitement et a résolu au cours de 21 jours pour la plupart de ces patients après la cessation du médicament. Les élévations d'enzyme de fonction hépatiques attribuées à ZYFLO CR n'avaient pour résultat aucuns cas de jaunisse, développement de maladie de foie chronique, ou mort dans cet essai clinique.
Les occurrences de leucocyte bas (WBC) le comte (<3.0 × 109/L) ont été observées à 2.6 % (15 de 619) du ZYFLO CR-treated les patients et à 1.7 % (5 de 307) des patients traités du placebo. Les comtes de WBC sont revenus à normal ou la ligne de base suite à la cessation de ZYFLO CR. La signification clinique de ces conclusions n'est pas connue.
6.3 Post-marketing de l'Expérience
Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de comprimés de la libération immédiate zileuton et peuvent être applicables à ZYFLO CR. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale.
Les cas de blessure hépatique sévère ont été annoncés dans les patients prenant zileuton les comprimés de la libération immédiate. Ces cas ont inclus la mort, la blessure de foie très grave avec la récupération, la jaunisse symptomatique, hyperbilirubinemia et les élévations d'ALT> 8×ULN.
Les cas de désordres de sommeil et de changements de comportement ont été aussi annoncés [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
Les résultats d'étude suivants ont été obtenus en utilisant zileuton les comprimés de la libération immédiate mais les conclusions s'appliquent aussi à ZYFLO CR.
7.1 Theophylline
Dans une étude d'action réciproque du médicament dans 16 sujets en bonne santé, la co-administration de doses multiples de comprimés de la libération immédiate zileuton (800 mgs toutes les 12 heures) et theophylline (200 mgs toutes les 6 heures) depuis 5 jours avait pour résultat une diminution significative (environ 50 %) dans l'autorisation permanente de theophylline, le fait de doubler approximatif de theophylline AUC et une augmentation dans theophylline Cmax (de 73 %). La demi-vie d'élimination de theophylline a été augmentée de 24 %. Aussi, pendant la co-administration, les réactions défavorables theophylline-liées ont été observées plus fréquemment qu'après theophylline seul. Après l'initiation de ZYFLO CR dans les patients recevant theophylline, le dosage theophylline devrait être réduit par environ une moitié et plasma theophylline les concentrations contrôlées. Pareillement, en lançant la thérapie avec theophylline dans un patient recevant ZYFLO CR, la dose d'entretien et/ou dosant l'intervalle de theophylline devrait être réglée en conséquence et guidée par le sérum theophylline les déterminations.
7.2 Warfarin
L'administration d'élément de doses multiples de comprimés de la libération immédiate zileuton (600 mgs toutes les 6 heures) et warfarin (la dose quotidienne fixée obtenue par la titration dans chaque sujet) à 30 sujets mâles en bonne santé avait pour résultat une diminution de 15 % dans l'autorisation R-warfarin et une augmentation dans AUC de 22 %. Les pharmacokinetics de S-warfarin n'ont pas été affectés. Ces changements de pharmacokinetic ont été accompagnés par une augmentation cliniquement significative aux temps prothrombin. La surveillance de temps prothrombin, ou d'autres épreuves de coagulation convenables, avec la titration de dose appropriée de warfarin est recommandée dans les patients recevant l'élément ZYFLO CR et la thérapie warfarin.
7.3 Propranolol
La Co-administration de comprimés de la libération immédiate zileuton et de propranolol a pour résultat une augmentation significative dans les concentrations propranolol. L'administration d'une dose simple de 80 mgs de propranolol dans 16 mâle en bonne santé fait subir qui a reçu des comprimés de la libération immédiate zileuton 600 mgs toutes les 6 heures depuis 5 jours avaient pour résultat une diminution de 42 % dans l'autorisation propranolol. Cela avait pour résultat une augmentation dans propranolol Cmax, AUC et demi-vie d'élimination de 52 %, 104 % et 25 %, respectivement. Il y avait une augmentation dans β - le blocus comme montré par une diminution dans la fréquence cardiaque associée à la co-administration de ces médicaments. Les patients concomitantly sur ZYFLO CR et propranolol devraient être de près contrôlés et la dose de propranolol a réduit comme nécessaire. Aucune étude d'action réciproque de médicament du médicament formelle entre zileuton et d'autres agents bloquants adrénergiques du béta (c'est-à-dire, β-blockers) n'a été conduite. Il est raisonnable d'employer la surveillance clinique appropriée quand ces médicaments sont co-administered avec ZYFLO CR.
7.4 D'autre Thérapie de Médicament d'Élément
Les études d'action réciproque de médicament du médicament conduites dans les sujets en bonne santé entre les comprimés de la libération immédiate zileuton et prednisone et ethinyl estradiol (le contraceptif oral), les médicaments connus être transformés par métabolisme par le CYP3A4 isoenzyme, n'ont montré aucune action réciproque significative. Cependant, aucune étude d'action réciproque de médicament du médicament formelle entre zileuton et inhibiteurs CYP3A4, tels que ketaconazole, n'a été conduite. Il est raisonnable d'employer la surveillance clinique appropriée quand ces médicaments sont co-administered avec ZYFLO CR.
Les études d'action réciproque de médicament du médicament dans les sujets en bonne santé ont été conduites avec les comprimés de la libération immédiate zileuton et digoxin, phenytoin, sulfasalazine et naproxen. Il n'y avait aucune action réciproque significative entre zileuton et n'importe lequel de ces médicaments.
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
Les renseignements sur les populations spécifiques sont basés sur les études conduites avec les comprimés de la libération immédiate zileuton et sont applicables à ZYFLO CR.
8.1 Grossesse
Catégorie de grossesse C :
Les études du développement ont indiqué des effets néfastes (le poids de corps réduit et a augmenté des variations squelettiques) dans les rats à une dose orale de 300 mgs/kg/jours (la fourniture de plus grand que 10 fois l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale). L'exposition systémique comparative [AUC] est basée sur les mesures dans les rats nonenceintes à un dosage semblable. Zileuton et/ou ses métabolites traversent la barrière placental de rats. Trois de 118 foetus de lapin (de 2.5 %) avaient des palais fendus à une dose orale de 150 mgs/kg/jours (équivalent à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale sur une base mg/m2). Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. ZYFLO CR devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.
8.3 Mères infirmières
Zileuton et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rat. On n'est pas connu si zileuton est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour tumorigenicity montré pour zileuton dans les études d'animal, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
8.4 Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de ZYFLO CR dans les patients de pédiatrie moins de 12 ans d'âge n'ont pas été établies. ZYFLO CR n'est pas approprié pour les enfants moins de 12 ans d'âge.
8.5 Utilisation gériatrique
L'analyse de sous-groupe de contrôlé et l'étiquette ouverte les études cliniques avec les comprimés de la libération immédiate zileuton suggèrent que les femelles 65 ans d'âge aient l'air d'être au risque accru d'élévations ALT. Dans ZYFLO CR les études contrôlées du placebo il n'y avait aucune tendance discernable dans les élévations ALT notées dans les analyses de sous-ensemble pour les patients 65 ans d'âge, bien que la base de données puisse ne pas avoir été suffisamment grande pour découvrir une tendance [voir Pharmacokinetics (12.3)].
8.6 Affaiblissement rénal
Le dosage de l'adaptation dans les patients avec le dysfonctionnement rénal ou les patients subissant hemodialysis n'est pas nécessaire [voir Pharmacokinetics (12.3)].
8.7 Affaiblissement hépatique
ZYFLO CR est contre-indiqué dans les patients avec la maladie de foie active ou les élévations ALT persistantes 3×ULN [voient des Avertissements et des Précautions (5) et Pharmacokinetics (12.3)].
10 SURDOSAGE
L'expérience humaine d'overdose aiguë avec zileuton est limitée. Un patient dans une étude clinique a pris entre 6.6 et 9.0 grammes de comprimés de la libération immédiate zileuton dans une dose simple. Le vomissement a été incité et le patient récupéré sans sequelae. Zileuton n'est pas enlevé par la dialyse. Si une overdose se produit, le patient devrait être traité symptomatiquement et les mesures d'un grand secours instituées comme exigé. Si indiqué, l'élimination de médicament non absorbé devrait être accomplie par emesis ou lavage gastrique; on devrait remarquer que les précautions ordinaires maintiennent la compagnie aérienne. On devrait consulter un Centre de Contrôle de Poison Certifié pour les renseignements récents sur la direction d'overdose avec ZYFLO CR.
Le minimum oral les doses mortelles dans les souris et les rats était 500-4000 et 300-1000 mgs/kg, respectivement (la fourniture plus grand que 3 et 9 fois l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale, respectivement). Dans les chiens, à une dose orale de 1000 mgs/kg (la fourniture dans l'excès de 12 fois l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale) aucune mort ne s'est produite mais nephritis a été annoncé.
11 DESCRIPTION
Zileuton est un inhibiteur oralement actif de 5-lipoxygenase, l'enzyme qui catalyse la formation de leukotrienes de l'acide arachidonic. Zileuton a le nom chimique (±)-1-(1-Benzo [b] thien-2-ylethyl) - 1-hydroxyurea et la structure chimique suivante :
zileuton
Zileuton a la formule C11H12N2O2S moléculaire et un poids moléculaire de 236.29. C'est un mélange racemic (50:50) de R (+) et S (-) enantiomers. Zileuton est une poudre pratiquement inodore, blanche, cristalline qui est soluble dans le méthanol et l'éthanol, légèrement soluble dans l'acétonitrile et pratiquement insoluble dans l'eau et hexane. Le point de fusion varie de 144.2°C à 145.2°C.
ZYFLO CR (zileuton) les comprimés de la libération prolongée pour l'administration orale sont des comprimés de la triple couche compris d'une couche de la libération immédiate, un milieu (la barrière) la couche et une couche de la libération prolongée. ZYFLO CR les comprimés sont des comprimés oblongs, enduits du film avec une couche rouge entre deux couches blanches, debossed sur un côté avec "CT2". Chaque comprimé contient 600 mgs de zileuton et des ingrédients inactifs suivants : crospovidone, oxyde ferrique, glyceryl behenate, hydroxypropyl la cellulose, hypromellose, le magnésium stearate, mannitol, la cellulose microcristalline, povidone, pregelatinized l'amidon, propylene le glycol, l'amidon de sodium glycolate et le talc.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
Zileuton est un inhibiteur de 5-lipoxygenase et inhibe ainsi leukotriene (LTB4, LTC4, LTD4 et LTE4) la formation. Tant le R (+) que S (-) enantiomers sont actifs pharmacologiquement comme les inhibiteurs 5-lipoxygenase dans in vitro et dans les systèmes vivo. Leukotrienes sont des substances qui incitent de nombreux effets biologiques en incluant l'augmentation de neutrophil et de migration eosinophil, neutrophil et l'agrégation monocyte, l'adhésion de leucocyte, a augmenté la perméabilité capillaire et la contraction de muscle lisse. Ces effets contribuent à l'inflammation, l'oedème, la sécrétion de mucus et bronchoconstriction dans les compagnies aériennes de patients asthmatiques. LTB4, un chemoattractant pour neutrophils et eosinophils et cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) peuvent être mesurés dans un certain nombre de liquides biologiques en incluant bronchoalveolar lavage le liquide (BALF), le sang, l'urine et le crachat des patients asthmatiques.
Zileuton est un inhibiteur oralement actif d'ex vivo LTB4 la formation dans plusieurs espèces, en incluant des souris, des rats, des lapins, des chiens, des moutons et des singes. Zileuton inhibe arachidonic l'oedème d'oreille incité à l'acide dans les souris, neutrophil la migration dans les souris en réponse au gel polyacrylamide et la migration eosinophil dans les poumons de moutons défiés de l'antigène. Dans un modèle de souris d'inflammation allergique, zileuton a inhibé neutrophil et afflux eosinophil, a réduit les niveaux de cytokines multiple dans le BALF et a réduit le sérum les niveaux d'IgE. Zileuton inhibe des contractions de muscle lisses leukotriene-dépendantes in vitro dans le cobaye et les compagnies aériennes humaines. Le composé inhibe bronchospasm leukotriene-dépendant dans l'antigène et arachidonic les cobayes défiés de l'acide. Dans les moutons défiés de l'antigène, zileuton inhibe la phase défunte bronchoconstriction et l'hyperréactivité de compagnie aérienne. La pertinence clinique de ces conclusions est inconnue.
12.2 Pharmacodynamics
Zileuton est un inhibiteur oralement actif d'ex vivo LTB4 la formation dans les humains. L'inhibition de formation LTB4 dans le sang entier est directement rattachée aux niveaux de plasma zileuton. Dans les patients avec l'asthme, on estime que l'IC50 est 0.46 µg/mL et inhibition maximum 80 % sont atteints lors d'une concentration zileuton de 2 µg/mL. Dans les patients avec l'asthme recevant zileuton les comprimés de la libération immédiate 600 mgs quatre fois tous les jours, les niveaux de plasma maximaux faisant en moyenne de 5.9 µg/mL ont été associés à une inhibition LTB4 moyenne de 98 %. Zileuton inhibe la synthèse de cysteinyl leukotrienes comme démontré par les niveaux LTE4 urinaires réduits.
12.3 Pharmacokinetics
Les renseignements sur le pharmacokinetics de zileuton suite à l'administration de comprimés de la libération immédiate zileuton sont disponibles dans les sujets en bonne santé. Les résultats de deux études de pharmacologie cliniques en utilisant ZYFLO CR sont décrits ci-dessous.
Absorption
Une étude croisée de trois voies a été conduite dans les sujets mâles et femelles en bonne santé (n=23) avec un âge moyen de 33 (la gamme 20-55) suite à la dose simple de 1200 mgs (2 600 mgs ×) ZYFLO CR les comprimés sous les conditions jeûnées et nourries et deux doses de 600 mgs zileuton les comprimés de la libération immédiate toutes les 6 heures sous les conditions jeûnées. La nourriture a augmenté le pic signifient des concentrations de plasma (Cmax) et la mesure moyenne d'absorption (AUC) de ZYFLO CR par 18 et 34 %, respectivement et de Tmax prolongé de 2.1 heures à 4.3 heures. Bioavailability relatifs de ZYFLO CR aux comprimés de la libération immédiate zileuton en ce qui concerne Cmax et AUC sous les conditions jeûnées étaient 0.39 (CI de 90 % : 0.36, 0.43) et 0.57 (CI de 90 % : 0.52, 0.62), respectivement. Pareillement, bioavailability relatifs de ZYFLO CR aux comprimés de la libération immédiate zileuton en ce qui concerne Cmax et AUC sous les conditions nourries étaient 0.45 (CI de 90 % : 0.41, 0.49) et 0.76 (CI de 90 % : 0.70, 0.83), respectivement.
Une étude croisée de trois voies a été conduite dans les sujets mâles et femelles en bonne santé (n=24) avec un âge moyen de 35 (la gamme 19-56) suite aux doses multiples de 1200 mgs (2 600 mgs ×) ZYFLO CR les comprimés administrés toutes les 12 heures sous les conditions jeûnées et nourries et 600 mgs zileuton les comprimés de la libération immédiate toutes les 6 heures sous les conditions nourries jusqu'à ce que l'état ferme zileuton les niveaux ait été accompli. La nourriture a augmenté AUC et Cmin de ZYFLO CR de 43 % et de 170 %, respectivement, mais n'avait aucun effet sur Cmax. Donc, ZYFLO on recommande CR être administré avec la nourriture [voir le Dosage et l'administration (2)]. À l'état ferme, bioavailability relatifs de ZYFLO CR aux comprimés de la libération immédiate zileuton en ce qui concerne Cmax, Cmin et AUC étaient 0.65 (CI de 90 % : 0.60, 0.71), 1.05 (CI de 90 % : 0.88, 1.25) et 0.85 (CI de 90 % : 0.78, 0.92) respectivement. Ces données indiquent qu'à l'état ferme sous les conditions nourries le Cmax de ZYFLO CR est d'environ 35 % inférieur que ce de comprimés de la libération immédiate zileuton, mais le Cmin et AUC sont semblables pour les deux formulations
Distribution
Le volume apparent de distribution (V/F) de zileuton est environ 1.2 L/kg. Zileuton est 93 % attachés aux protéines de plasma, essentiellement à l'albumine, avec le fait de lier mineur à 1‑acid glycoprotein.
Élimination
L'élimination de zileuton est principalement via le métabolisme avec une demi-vie terminale moyenne de 3.2 heures. L'autorisation orale apparente (CL/F) de zileuton est 669 millilitres/minutes. L'activité de Zileuton est essentiellement en raison du médicament parental. Les études avec le médicament radiolabeled ont démontré qu'oralement zileuton administré est bien absorbé dans la circulation systémique avec 94.5 % et 2.2 % de la dose radiolabeled récupérée dans l'urine et feces, respectivement.
Métabolisme
Les études in vitro utilisant le foie humain microsomes ont montré que zileuton et son métabolite N-dehydroxylated peuvent être oxidatively transformé par métabolisme par CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4.
Plusieurs métabolites zileuton ont été identifiés dans le plasma humain et l'urine. Ceux-ci incluent deux diastereomeric O-glucuronide se conjugue (les métabolites importants) et un métabolite N-dehydroxylated (A-66193) de zileuton. L'excrétion urinaire du métabolite A-66193 inactif et de zileuton inchangé chacun a expliqué moins de 0.5 % du 45 tours radiolabeled la dose. Les doses multiples de 1200 mgs ZYFLO CR avaient pour résultat deux fois par jour des niveaux de plasma maximaux de 4.9 µg/mL du métabolite inactif A-66193 avec un AUC de 93 µg∙hr/mL, en montrant la grande variabilité inter-asservie. On a montré que ce métabolite inactif est formé par la microflore gastrointestinal avant l'absorption de zileuton et de ses augmentations de formation avec l'absorption retardée de zileuton.
Affaiblissement rénal
Les pharmacokinetics de comprimés de la libération immédiate zileuton étaient semblables dans les sujets en bonne santé et dans les sujets avec l'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Dans les sujets avec l'échec rénal exigeant hemodialysis, zileuton pharmacokinetics n'ont pas été changés par hemodialysis et un très petit pourcentage de la dose zileuton administrée (<0.5 %) a été enlevé par hemodialysis. Dorénavant, le dosage de l'adaptation dans les patients avec le dysfonctionnement rénal ou subir hemodialysis ne sont pas nécessaires.
Affaiblissement hépatique
Les pharmacokinetics de comprimés de la libération immédiate zileuton ont été comparés entre les sujets avec l'insuffisance hépatique chronique légère et modérée. L'autorisation de plasma apparente moyenne de total zileuton dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique était l'environ moitié de la valeur des sujets en bonne santé. Le pour cent se liant de zileuton aux protéines de plasma après le dosage multiple a été de façon significative réduit dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré. ZYFLO CR est contre-indiqué dans les patients avec la maladie de foie active ou les élévations ALT persistantes 3×ULN [voient des Avertissements et des Précautions (5)].
Utilisation gériatrique
Les pharmacokinetics de comprimés de la libération immédiate zileuton ont été enquêtés dans les sujets assez âgés en bonne santé (les âges 65 à 81 ans, 9 mâles, 9 femelles) et les jeunes sujets en bonne santé (les âges 20 à 40 ans, 5 mâles, 4 femelles) après le 45 tours et les doses orales multiples de 600 mgs zileuton toutes les 6 heures. Zileuton pharmacokinetics étaient semblables dans les sujets assez âgés en bonne santé (65 ans) comparé aux adultes plus jeunes en bonne santé (20 à 40 ans).
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Dans les études de carcinogenicity de 2 années, les augmentations dans l'incidence de foie, rein et tumeurs vasculaires dans les souris femelles et une tendance vers une augmentation dans l'incidence de tumeurs de foie dans les souris masculines ont été observées à 450 mgs/kg/jours (la fourniture environ 5 fois [des femelles] ou 8 fois [les mâles] l'exposition systémique [AUC=64 µg∙hr/mL] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale). Aucune augmentation dans l'incidence de tumeurs n'a été observée à 150 mgs/kg/jours (la fourniture environ 2-3 fois de l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale). Dans les rats, une augmentation dans l'incidence de tumeurs du rein a été observée dans les deux sexes à 170 mgs/kg/jours (la fourniture environ 8 fois [des mâles] ou 16 fois [les femelles] l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale). Aucune incidence augmentée de tumeurs du rein n'a été vue à 80 mgs/kg/jours (la fourniture environ 4 fois [des mâles] ou 7 fois [les femelles] l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale). Bien qu'une incidence augmentée liée de la dose de tumeurs de cellule Leydig bienveillantes ait été observée, la cellule de Leydig tumorigenesis a été prévenue en complétant des rats masculins avec la testostérone.
Zileuton était négatif dans les études de genotoxicity en incluant la mutation contraire bactérienne (Ames) utilisant S. typhimurium et E. coli, égarement de chromosome dans les lymphocytes humains, la synthèse d'ADN in vitro surprise (UDS), dans le rat hepatocytes avec ou sans prétraitement zileuton et dans les cellules de rein de rat et de souris avec le prétraitement zileuton et les essais de micronoyau de souris. Cependant, une augmentation liée de la dose dans la formation d'adduit d'ADN a été annoncée dans les reins et les foies de souris femelles ont traité avec zileuton. Bien qu'une évidence de dommage d'ADN ait été observée dans un essai d'UDS dans hepatocytes isolé des rats Aroclor-1254-treated, aucune telle conclusion n'a été remarquée dans hepatocytes isolé des singes, où le profil du métabolisme de zileuton est plus semblable à ce d'humains.
Dans les études de performance/fertilité reproductrices, zileuton n'a produit aucun effet sur la fertilité dans les rats aux doses orales jusqu'à 300 mgs/kg/jours (la fourniture environ 12 fois [les rats masculins] et plus grand que 10 fois [les rats] l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale). L'exposition systémique comparative (AUC) est basée sur les mesures dans les rats masculins ou les rats nonenceintes aux dosages semblables. Cependant, la réduction des implants foetaux a été observée aux doses orales de 150 mgs/kg/jours et plus haut (la fourniture environ 10 fois de l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale). Ces effets n'ont pas été vus lors d'environ 4 fois l'exposition clinique. Les augmentations dans la longueur de gestation, le prolongement de cycle d'oestrus et les augmentations dans les enfants mort-nés ont été observées aux doses orales de 70 mgs/kg/jours et plus haut (la fourniture environ 3 fois de l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale). Dans une étude périnatale/post-natale dans les rats, la survie de chiot réduite et la croissance ont été notées à une dose orale de 300 mgs/kg/jours (la fourniture environ plus grand que 10 fois l'exposition systémique [AUC] accompli à l'humain recommandé maximum la dose tous les jours orale).
14 ÉTUDES CLINIQUES
L'efficacité de ZYFLO CR a été évaluée dans un randomisé, double aveugle, le groupe parallèle, contrôlé du placebo, le procès de multicentre de durée de 12 semaines dans les patients 12 ans d'âge et plus vieille avec l'asthme. Le procès de 12 semaines a inclus 199 patients randomisés à ZYFLO CR (deux comprimés de 600 mgs deux fois par jour) et 198 au placebo. Quatre-vingt-trois pour cent de patients étaient blancs, 48 % étaient le mâle et l'âge moyen était 34 ans. La ligne de base moyenne le pour cent de FEV1 prédit était 58.5 %.
L'évaluation d'efficacité était basée sur le volume expiratory forcé dans une seconde (FEV1) à 12 semaines. ZYFLO CR a démontré une de façon significative plus grande amélioration du changement moyen de la dépression de ligne de base FEV1 à 12 semaines comparées au placebo (0.39 L contre 0.27 L; p=0.021). Le changement moyen de la ligne de base FEV1 sur le cours de l'étude de 12 semaines est montré dans la figure 1. Les points finals secondaires (PEFR et utilisation béta-agonist de sauvetage) étaient d'un grand secours de l'efficacité.
L'examen de sous-groupes de sexe n'a pas identifié de différences en réponse entre les hommes et les femmes. La base de données n'était pas assez grande pour évaluer s'il y avait des différences en réponse dans l'âge ou les sous-groupes de race.
Figure 1
Le Changement moyen de la Ligne de base dans la Dépression FEV1 dans
L'Essai clinique de 12 semaines dans les Patients avec l'Asthme
Le Changement moyen de la Ligne de base dans la Dépression le Volume Expiratory Forcé Après 1 Seconde dans l'Essai clinique de 12 semaines dans les Patients Avec l'Asthme.
*p 0.050. L'analyse de point final basée sur la "dernière observation reportée" (LOCF) la méthodologie.
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
ZYFLO CR (zileuton) les comprimés de la libération prolongée sont debossed sur un côté avec "CT2"; ils sont disponibles dans les bouteilles de 120 comprimés (NDC 10122-902-12) et comme les échantillons dans les bouteilles de 20 comprimés (NDC 10122-902-20).
Le magasin entre 20 et 25°C (68-77ºF); les excursions permises à 15-30°C (59-86°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée]. Protégez de la lumière.
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
17.1 Renseignements pour les Patients
On devrait dire aux patients que :
- ZYFLO CR est indiqué pour le traitement chronique d'asthme et devrait être pris régulièrement comme prescrit, même pendant les périodes sans symptôme.
- ZYFLO CR est un inhibiteur de synthèse leukotriene qui travaille en inhibant la formation de leukotrienes.
- ZYFLO CR devrait être pris pendant une heure après les repas du matin et du soir.
- ZYFLO CR les comprimés ne devrait pas être coupé, mâché ou écrasé.
- ZYFLO CR n'est pas un bronchodilator et ne devrait pas être utilisé pour traiter des épisodes aigus d'asthme.
- En prenant ZYFLO CR, ils ne devraient pas diminuer la dose ou arrêter de prendre autres médications d'antiasthme à moins que n'instruit par un pourvoyeur de soins de santé. Si une dose est manquée, ils devraient prendre la dose suivante au temps programmé et ne pas doubler la dose.
- En utilisant ZYFLO CR, l'attention médicale devrait être cherchée si le jeu court bronchodilators est nécessaire plus souvent qu'ordinaire, ou si plus que le nombre maximum d'inhalations du jeu court bronchodilator le traitement prescrit pour une période de 24 heures sont nécessaires.
- L'effet secondaire le plus sérieux de ZYFLO CR est l'élévation potentielle d'enzymes de foie (dans 2 % de patients) et que, en prenant ZYFLO CR, ils doivent revenir pour l'épreuve d'enzyme de foie surveillant sur une base régulière.
- S'ils connaissent des signes et/ou des symptômes de dysfonctionnement de foie (par ex, la bonne douleur de quadrant supérieure, la nausée, la fatigue, la léthargie, pruritus, la jaunisse, ou les symptômes "semblables à la grippe"), ils devraient contacter leur pourvoyeur de soins de santé immédiatement.
- Les patients devraient être donnés l'ordre informer leur pourvoyeur de soins médicaux si les événements neuropsychiatric se produisent en utilisant ZYFLO CR.
- ZYFLO CR peut communiquer avec d'autres médicaments et que, en prenant ZYFLO CR, ils devraient consulter leur pourvoyeur de soins de santé avant de commencer ou arrêter n'importe quelles médecines de non-prescription ou de prescription.
- Une brochure patiente est incluse avec les comprimés.
Le fait d'Étiqueter Patient FDA-approuvé
ZYFLO (zy '-flō) CR (zileuton) les comprimés de la libération prolongée
Lisez les renseignements Patients qui viennent avec ZYFLO CR soigneusement avant que vous commencez à le prendre et le lisez chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas l'endroit de conversation avec votre pourvoyeur de soins de santé de votre condition médicale ou votre traitement.
Quel est ZYFLO CR ?
ZYFLO CR est une médecine qui est utilisée pour prévenir des attaques d'asthme et pour la direction à long terme d'asthme dans les adultes et les enfants 12 ans d'âge et plus vieux. ZYFLO CR bloque la production de leukotrienes. Leukotrienes sont des substances qui peuvent contribuer à votre asthme.
ZYFLO CR n'est pas une médecine de sauvetage (ce n'est pas un bronchodilator) et ne devrait pas être utilisé si vous avez besoin du soulagement tout de suite pour une attaque d'asthme.
Qui ne devrait pas prendre ZYFLO CR ?
Ne prenez pas ZYFLO CR si vous avez :
- la maladie de foie active ou les analyses de sang répétées en montrant des enzymes de foie élevées (les substances libérées par le foie).
- avait jamais une réaction allergique à ZYFLO CR ou à n'importe lequel des ingrédients dans ZYFLO CR.
Que devrais-je dire à mon pourvoyeur de soins de santé avant de prendre ZYFLO CR ?
ZYFLO CR peut ne pas être juste pour vous. Dites à votre pourvoyeur de soins de santé si vous :
- avaient jamais des problèmes de foie, en incluant l'hépatite, la jaunisse (les yeux jaunes ou la peau), ou l'urine sombre.
- alcool de boisson. Dites à votre pourvoyeur de soins de santé combien et combien de fois vous buvez de l'alcool.
- ayez la difficulté en avalant des pilules sont
- enceintes ou projetants de devenir enceintes. On n'est pas connu si ZYFLO CR fera du mal à votre bébé à venir. Ne prenez pas ZYFLO CR pendant la grossesse à moins que vous et votre pourvoyeur de soins de santé ne décidiez que la prise de la médecine est plus importante que le risque possible pour votre bébé à venir.
- sont l'allaitement maternel. On n'est pas connu si ZYFLO CR passe dans votre lait de poitrine. Vous et votre pourvoyeur de soins de santé devriez décider si vous prendrez ZYFLO CR ou allaiterez. Vous ne devriez pas faire tous les deux.
Dites à votre pourvoyeur de soins de santé de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de non-prescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes. ZYFLO CR et d'autres médecines peuvent s'affecter provoquant des effets secondaires. Votre pourvoyeur de soins de santé aurait besoin de régler les doses de certaines médecines pendant que vous prenez ZYFLO CR. La conversation avec votre pourvoyeur de soins de santé avant de commencer ou arrêter n'importe quelle médecine de nonprescription ou de prescription.
Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste de vos médecines et montrez-le à votre pourvoyeur de soins de santé et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.
Comment devrais-je prendre ZYFLO CR ?
- Prenez ZYFLO CR exactement comme prescrit par votre pourvoyeur de soins de santé. Ne diminuez pas la dose de ZYFLO CR ou arrêtez de prendre la médecine sans parler à votre pourvoyeur de soins de santé d'abord, même si vous n'avez aucun symptôme d'asthme.
- Prenez deux ZYFLO CR les comprimés deux fois chaque jour pendant une heure après vos repas du matin et du soir.
- Avalez ZYFLO CR entier. Ne mâchez pas, coupez ou écrasez ZYFLO CR les comprimés. Dites à votre pourvoyeur de soins de santé si vous ne pouvez pas avaler les comprimés entiers.
- Suivez vos instructions de pourvoyeur de soins de santé pour que faire si vous recevez des symptômes soudains d'une attaque d'asthme. Vous pouvez continuer à prendre ZYFLO CR pendant les attaques d'asthme.
- Recevez l'aide médicale tout de suite si vous avez besoin d'utiliser votre médecine de sauvetage plus souvent qu'ordinaire ou si vous utilisez le plus haut nombre de "bouffées" prescrites depuis une période de 24 heures. Ceux-ci pourraient être des signes que votre asthme augmente. Cela signifie que votre thérapie d'asthme aurait besoin d'être changée.
- Continuez à prendre vos autres médecines d'asthme comme dirigé en prenant ZYFLO CR.
- Si vous manquez une dose, prenez juste votre dose programmée suivante quand c'est dû. Ne doublez pas la dose.
- Si vous prenez trop de ZYFLO CR, appelez votre pourvoyeur de soins de santé ou un Centre de Contrôle de Poison tout de suite.
Quels sont les effets secondaires possibles de ZYFLO CR ?
ZYFLO CR peut provoquer des effets secondaires sérieux.
Problèmes de foie. Les enzymes de fonction de foie et bilirubin peuvent augmenter en prenant ZYFLO CR et la blessure de foie sévère peut se produire.
Les désordres de sommeil et les changements dans votre comportement peuvent arriver pendant que vous prenez ZYFLO CR. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez des problèmes de sommeil ou des changements dans le comportement.
- Gardez tous vos rendez-vous de pourvoyeur de soins de santé et être sûrs de suivre toutes vos instructions de pourvoyeur de soins de santé. Font faire vos analyses de sang comme ordonné pour vérifier vos enzymes de foie.
- Dites à votre pourvoyeur de soins de santé tout de suite si vous recevez n'importe lequel des signes suivants ou des symptômes : la douleur sur le côté droit de votre abdomen (la région d'estomac), la nausée, la fatigue, le manque d'énergie, démangeaison, peau jaune ou couleur jaune dans les Blancs de vos yeux, urine sombre, ou symptômes "semblables à la grippe".
Certains des effets secondaires les plus communs sont :- nez et irritation de gorge
- sinusite
- infection respiratoire supérieure
- douleur de gorge
- mal de tête
- maux de muscle
- nausée
- diarrhée
Les réactions allergiques peuvent arriver en prenant ZYFLO CR. Dites à votre pourvoyeur de soins de santé tout de suite si vous recevez n'importe lequel des signes suivants ou des symptômes : rougeurs ou ruches.
Dites à votre pourvoyeur de soins de santé si vous avez des symptômes nouveaux ou inhabituels qui vous tracassent ou ne partent pas en prenant ZYFLO CR.
Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de ZYFLO CR. Pour plus de renseignements, demandez à votre pourvoyeur de soins de santé ou pharmacien.
Comment devrais-je conserver ZYFLO CR ?
- Conservez ZYFLO CR entre 68°F et 77°F (20°C-25°C).
- Protégez ZYFLO CR de la lumière et remplacez la casquette chaque fois après l'utilisation.
Gardez ZYFLO CR et toutes les médecines de la portée d'enfants.
Les renseignements généraux sur ZYFLO CR :
Les médecines sont quelquefois prescrites pour les conditions qui ne sont pas mentionnées dans la brochure patiente. N'utilisez pas ZYFLO CR pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas ZYFLO CR à d'autres gens, même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal.
Cette brochure d'information patiente résume les renseignements les plus importants sur ZYFLO CR. Si vous voudriez plus de renseignements sur ZYFLO CR, conversation avec votre pourvoyeur de soins de santé ou pharmacien. Vous pouvez demander à votre pourvoyeur de soins de santé ou pharmacien pour les renseignements sur ZYFLO CR qui est écrit pour les professionnels de la santé.
Car plus de renseignements vont à www.ZYFLOCR.com ou appellent 1-888-661-9260.
Quels sont les ingrédients dans ZYFLO CR ?
Ingrédient actif : zileuton
Ingrédients inactifs : crospovidone, oxyde ferrique, glyceryl behenate, hydroxypropyl la cellulose, hypromellose, le magnésium stearate, mannitol, la cellulose microcristalline, povidone, pregelatinized l'amidon, propylene le glycol, l'amidon de sodium glycolate et le talc.
CTZ1307A0509
Fabriqué pour :
Cornerstone Therapeutics Inc.
Cary, 27518 nord
Zyflo CR 120 Étiquette de Comte
| ZYFLO CR zileuton le comprimé, la multicouche, la libération prolongée | ||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA022052 | 30/05/2007 | |
| Étiqueteur - Cornerstone Therapeutics Inc. (153886994) |
| Registrant - Cornerstone Therapeutics Inc. (153886994) |