GEMCITABINE HCL

GEMCITABINE HCL -  l'injection d'hydrochlorure de gemcitabine, la poudre, lyophilized, pour la solution  
Sandoz Inc

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser gemcitabine pour l'injection en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour gemcitabine pour l'injection.
Gemcitabine pour l'injection (gemcitabine l'hydrochlorure) l'Injection, la Poudre, Lyophilized, Pour la Solution Pour l'Utilisation Intraveineuse
Approbation américaine initiale : 1996


INDICATIONS ET USAGE

Gemcitabine pour l'injection est un inhibiteur du métabolisme nucleoside indiqué pour :

  • Le Cancer ovarien dans la combinaison avec carboplatin (1.1)
  • Le Cancer du sein dans la combinaison avec paclitaxel (1.2)
  • Le non-petit Cancer du poumon de Cellule dans la combinaison avec cisplatin (1.3)
  • Le Cancer pancréatique comme l'agent simple (1.4)

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Gemcitabine pour l'injection est pour l'utilisation intraveineuse seulement.

  • Ovarien : 1000 mg/m2 plus de 30 minutes les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours (2.1)
  • Cancer du sein : 1250 mg/m2 plus de 30 minutes les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours (2.2)
  • Non-petit Cancer du poumon de Cellule : le programme de 4 semaines, 1000 mg/m2 plus de 30 minutes les Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours : programme de 3 semaines; 1250 mg/m2 plus de 30 minutes les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours (2.3)
  • Pancréatique : 1000 mg/m2 plus de 30 minutes une fois chaque semaine depuis jusqu'à 7 semaines (ou jusqu'à ce que la toxicité oblige à réduire ou tenir une dose), suivi par une semaine de reste du traitement. Les cycles ultérieurs devraient se composer des injections une fois chaque semaine depuis 3 semaines consécutives de toutes 4 semaines (2.4)
  • Les Réductions de dose ou la cessation peuvent être nécessaires basées sur la toxicité (2.1-2.4)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  •  La fiole de 200 mgs pour l'injection (3)
  • 1 fiole g pour l'injection (3)

CONTRE-INDICATIONS

Les patients avec une hypersensibilité connue à Gemcitabine (4)


AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Temps d'injection et fréquence de dose : la toxicité augmentée avec le temps d'injection> 60 minutes ou dosant plus fréquemment qu'une fois chaque semaine. (5.1)
  • Hematology : le Moniteur pour myelosuppression, qui peut être le fait de limiter la dose. (5.2, 5.7)
  • Toxicité pulmonaire : Arrêtez gemcitabine pour l'injection immédiatement pour la toxicité pulmonaire sévère. (5.3)
  • Rénal : Contrôlez la fonction rénale avant l'initiation de thérapie et périodiquement par la suite. Utilisez avec la prudence dans les patients avec l'affaiblissement rénal. Les cas de hemolytic uremic le syndrome (HUS) et/ou l'échec rénal, certains fatals, se sont produits. Arrêtez gemcitabine pour l'injection pour HUS ou toxicité rénale sévère. (5.4)
  • Hépatique : Contrôlez la fonction hépatique avant l'initiation de thérapie et périodiquement par la suite. Utilisez avec la prudence dans les patients avec l'affaiblissement hépatique. Hepatotoxicity sérieux, en incluant l'échec de foie et la mort, se sont produits. Arrêtez gemcitabine pour l'injection pour la toxicité hépatique sévère. (5.5)
  • Grossesse : Peut provoquer le mal foetal. Conseillez des femmes de risque potentiel au foetus. (5.6, 8.1)
  • Toxicité de radiation. Peut provoquer la toxicité sévère et très grave. (5.8)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables les plus communes pour l'agent simple (20 %) sont la nausée et le vomissement, l'anémie, ALT, AST, neutropenia, leukopenia, phosphatase alcalin, proteinuria, la fièvre, hematuria, les rougeurs, thrombocytopenia, la dyspnée (6.1)

Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Eli Lilly et Compagnie à 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) ou à FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.



Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Révisé : 08/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Cancer ovarien

1.2 Cancer du sein

1.3 Non-petit Cancer du poumon de Cellule

1.4 Cancer pancréatique

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Cancer ovarien

2.2 Cancer du sein

2.3 Non-petit Cancer du poumon de Cellule

2.4 Cancer pancréatique

2.5 La préparation et l'administration des Précautions

2.6 Préparation pour l'administration d'Injection Intraveineuse

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Temps d'injection

5.2 Hematology

5.3 Pulmonaire

5.4 Rénal

5.5 Hépatique

5.6 Grossesse

5.7 Essais de laboratoire

5.8 Thérapie de radiation

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Post-Marketing de l'Expérience

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Rénal

8.7 Hépatique

8.8 Sexe

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Cancer ovarien

14.2 Cancer du sein

14.3 Non-petit Cancer du poumon de Cellule (NSCLC)

14.4 Cancer pancréatique

14.5 D'autres Études Cliniques

15 RÉFÉRENCES

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

16.1 Comment Fourni

16.2 Stockage et Manipulation

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Comtes de Cellule de Sang bas

17.2 Grossesse

17.3 Mères infirmières


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Cancer ovarien

Gemcitabine pour l'injection dans la combinaison avec carboplatin est indiqué pour le traitement de patients avec le cancer ovarien avancé qui a rechuté au moins 6 mois après l'achèvement de thérapie basée sur le platine.

1.2 Cancer du sein

Gemcitabine pour l'injection dans la combinaison avec paclitaxel est indiqué pour le traitement de la première ligne de patients avec le cancer du sein metastatic après l'échec de préalables anthracycline-contenant adjuvant la chimiothérapie, à moins qu'anthracyclines n'aient été cliniquement contre-indiqués.

1.3 Non-petit Cancer du poumon de Cellule

Gemcitabine pour l'injection est indiqué dans la combinaison avec cisplatin pour le traitement de la première ligne de patients avec inopérable, localement avancé (Le stade IIIA ou IIIB), ou metastatic (le Stade IV) le non-petit cancer du poumon de cellule.

1.4 Cancer pancréatique

Gemcitabine pour l'injection est indiqué comme le traitement de la première ligne pour les patients avec localement avancé (nonresectable le Stade II ou le Stade III) ou metastatic (le Stade IV) adenocarcinoma du pancréas. Gemcitabine pour l'injection est indiqué pour les patients a traité auparavant 5-FU.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

Gemcitabine pour l'injection est pour l'utilisation intraveineuse seulement. Gemcitabine pour l'injection peut être administré sur une base de consultation.

2.1 Cancer ovarien

Gemcitabine pour l'injection devrait être administré intraveineusement à une dose de 1000 mg/m2 plus de 30 minutes les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Carboplatin AUC 4 devrait être administré intraveineusement le Jour 1 après gemcitabine pour l'administration d'injection. Les patients devraient être contrôlés avant chaque dose avec une numération globulaire complète, en incluant des comtes différentiels. Les patients devraient avoir le compte ≥1500 x 106/L granulocyte absolu et le compte ≥100,000 x 106/L de plaquette avant chaque cycle.

Modifications de dose

Gemcitabine pour les adaptations de dosage d'injection pour la toxicité hematological dans un cycle de traitement est basé sur le granulocyte et la plaquette compte embauché le Jour 8 de thérapie. Si la suppression de moelle est découverte, gemcitabine pour le dosage d'injection devrait être modifié selon les directives dans la Table 1.

La table 1 : le Jour 8 Directives de Réduction de Dosage pour Gemcitabine pour l'Injection dans la Combinaison avec Carboplatin
Comte de granulocyte absolu
(x 106/L)
Comte de plaquette
(x 106/L)
% de la pleine dose
1500 et 100,000 100
1000-1499 et/ou 75,000-99,999 50
<1000 et/ou <75 000 Tenir

En général, pour sévère (La qualité 3 ou 4) non-hematological la toxicité, sauf la nausée/vomissement, la thérapie avec gemcitabine pour l'injection devrait être tenue ou diminuée de 50 % selon le jugement du médecin de traitement. Pour l'adaptation de dosage carboplatin, voir le fabricant prescrire des renseignements.

L'adaptation de dose pour gemcitabine pour l'injection dans la combinaison avec carboplatin pour les cycles ultérieurs est basée sur la toxicité observée. La dose de gemcitabine pour l'injection dans les cycles ultérieurs devrait être réduite à 800 mg/m2 les Jours 1 et 8 en cas de n'importe laquelle de la toxicité hematologic suivante :

  • Le comte de granulocyte absolu <500 x 106/L depuis plus de 5 jours
  • Le comte de granulocyte absolu <100 x 106/L depuis plus de 3 jours
  • Neutropenia fébrile
  • Les plaquettes <25 000 x 106/L
  • Le retard de cycle de plus qu'une semaine en raison de la toxicité

S'il en est tels de la susdite toxicité se reproduisent après la réduction de dose initiale, pour le cycle ultérieur, gemcitabine pour l'injection devrait être donné le Jour 1 seulement à 800 mg/m2.

2.2 Cancer du sein

Gemcitabine pour l'injection devrait être administré intraveineusement à une dose de 1250 mg/m2 plus de 30 minutes les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Paclitaxel devrait être administré à 175 mg/m2 le Jour 1 comme une injection intraveineuse de 3 heures auparavant gemcitabine pour l'administration d'injection. Les patients devraient être contrôlés avant chaque dose avec une numération globulaire complète, en incluant des comtes différentiels. Les patients devraient avoir le compte ≥1500 x 106/L granulocyte absolu et le compte ≥100,000 x 106/L de plaquette avant chaque cycle.

Modifications de dose

Gemcitabine pour les adaptations de dosage d'injection pour la toxicité hematological est basé sur le granulocyte et la plaquette compte embauché le Jour 8 de thérapie. Si la suppression de moelle est découverte, gemcitabine pour le dosage d'injection devrait être modifié selon les directives dans la Table 2.

La table 2 : le Jour 8 Directives de Réduction de Dosage pour Gemcitabine pour l'Injection dans la Combinaison avec Paclitaxel
Comte de granulocyte absolu
(x 106/L)
Comte de plaquette
(x 106/L)
% de la pleine dose
1200 et > 75 000 100
1000-1199 ou 50,000-75,000 75
700-999 et 50,000 50
<700 ou <50 000 Tenir

En général, pour sévère (La qualité 3 ou 4) non-hematological la toxicité, sauf l'alopécie et la nausée/vomissement, la thérapie avec gemcitabine pour l'injection devrait être tenue ou diminuée de 50 % selon le jugement du médecin de traitement. Pour l'adaptation de dosage paclitaxel, voir le fabricant prescrire des renseignements.

2.3 Non-petit Cancer du poumon de Cellule

Deux programmes ont été enquêtés et le programme optimal n'a pas été déterminé [voir des Études Cliniques (14.3)]. Avec le programme de 4 semaines, gemcitabine pour l'injection devrait être administré intraveineusement à 1000 mg/m2 plus de 30 minutes les Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Cisplatin devrait être administré intraveineusement à 100 mg/m2 le Jour 1 après l'injection de gemcitabine pour l'injection. Avec le programme de 3 semaines, gemcitabine pour l'injection devrait être administré intraveineusement à 1250 mg/m2 plus de 30 minutes les Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Cisplatin à une dose de 100 mg/m2 devrait être administré intraveineusement après l'injection de gemcitabine pour l'injection le Jour 1. Voir des renseignements prescrivants pour l'administration cisplatin et les directives d'hydratation.

Modifications de dose

Les adaptations de dosage pour la toxicité hematologic peuvent être exigées pour gemcitabine pour l'injection et pour cisplatin. Gemcitabine pour l'adaptation de dosage d'injection pour la toxicité hematological est basé sur le granulocyte et la plaquette compte embauché le jour de thérapie. Les patients recevant gemcitabine pour l'injection devraient être contrôlés avant chaque dose avec une numération globulaire complète (CBC), en incluant les comtes de plaquette et la différentielle. Si la suppression de moelle est découverte, la thérapie devrait être modifiée ou suspendue selon les directives dans la Table 3. Pour l'adaptation de dosage cisplatin, voir le fabricant prescrire des renseignements.

En général, pour sévère (La qualité 3 ou 4) non-hematological la toxicité, sauf l'alopécie et la nausée/vomissement, la thérapie avec gemcitabine pour l'injection plus cisplatin devrait être tenue ou diminuée de 50 % selon le jugement du médecin de traitement. Pendant la thérapie de combinaison avec cisplatin, le sérum creatinine, le potassium de sérum, le calcium de sérum et le magnésium de sérum devraient être soigneusement contrôlés (La qualité 3/4 le sérum creatinine la toxicité pour gemcitabine pour l'injection plus cisplatin était 5 % contre 2 % pour cisplatin seul).

2.4 Cancer pancréatique

Gemcitabine pour l'injection devrait être administré par l'injection intraveineuse à une dose de 1000 mg/m2 plus de 30 minutes une fois chaque semaine depuis jusqu'à 7 semaines (ou jusqu'à ce que la toxicité oblige à réduire ou tenir une dose), suivi par une semaine de reste du traitement. Les cycles ultérieurs devraient se composer des injections une fois chaque semaine depuis 3 semaines consécutives de toutes 4 semaines.

Modifications de dose

L'adaptation de dosage est basée sur le niveau de toxicité hematologic connue par le patient [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]. L'autorisation dans les femmes et les personnes âgées est réduite et les femmes étaient un peu moins capables de faire des progrès aux cycles ultérieurs [voir des Avertissements et des Précautions (5.2) et une Pharmacologie Clinique (12.3)].

Les patients recevant gemcitabine pour l'injection devraient être contrôlés avant chaque dose avec une numération globulaire complète (CBC), en incluant le comte de plaquette et la différentielle. Si la suppression de moelle est découverte, la thérapie devrait être modifiée ou suspendue selon les directives dans la Table 3.

La table 3 : Directives de Réduction de Dosage
Comte de granulocyte absolu
(x 106/L)
Comte de plaquette
(x 106/L)
% de la pleine dose
1000 et 100,000 100
500-999 ou 50,000-99,999 75
<500 ou <50 000 Tenir

L'évaluation de laboratoire de fonction rénale et hépatique, en incluant transaminases et de sérum creatinine, devrait être exécutée avant l'initiation de thérapie et périodiquement par la suite. Gemcitabine pour l'injection devrait être administré avec la prudence dans les patients avec l'évidence d'affaiblissement rénal ou hépatique significatif puisqu'il y a des renseignements insuffisants des études cliniques pour permettre la recommandation de dose claire pour ces populations patientes.

Les patients ont traité avec gemcitabine pour l'injection qui accomplissent un cycle entier de thérapie peut avoir la dose pour les cycles ultérieurs augmentés de 25 %, à condition que granulocyte absolus comptent (AGC) et les nadirs de plaquette excèdent 1500 x 106/L et 100 000 x 106/L, respectivement et si la toxicité non-hematologic n'a pas été plus grande que ce QUI Classent 1. Si les patients tolèrent le cours ultérieur de gemcitabine pour l'injection à la dose augmentée, la dose pour le cycle suivant peut être plus loin augmentée de 20 %, pourvu de nouveau que l'AGC et les nadirs de plaquette excèdent 1500 x 106/L et 100 000 x 106/L, respectivement et que la toxicité non-hematologic n'a pas été plus grande que ce QUI Classent 1.

2.5 La préparation et l'administration des Précautions

La prudence devrait être exercée dans la manipulation et le fait de se préparer gemcitabine pour les solutions d'injection. L'utilisation de gants est recommandée. Si gemcitabine pour la solution d'injection contacte la peau ou mucosa, lavez immédiatement la peau tout à fait avec le savon et l'eau ou rincez le mucosa avec les quantités abondantes d'eau. Bien que l'irritation cutanée aiguë n'ait pas été observée dans les études d'animal, 2 de 3 lapins ont exposé la toxicité systémique liée du médicament (la mort, hypoactivity, le renvoi nasal, la respiration peu profonde) en raison de l'absorption cutanée.

Les procédures pour la manipulation convenable et la disposition de médicaments d'anticancer devraient être considérées. Plusieurs directives sur ce sujet ont été publiées [voir des Références (15)].

2.6 Préparation pour l'administration d'Injection Intraveineuse

Le diluant recommandé pour la reconstitution de gemcitabine pour l'injection est l'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 % sans agents de conservation. En raison des considérations de solubilité, la concentration maximum pour gemcitabine pour l'injection selon la reconstitution est 40 mgs/millilitres. La reconstitution lors des concentrations plus grandes que 40 mgs/millilitres peut avoir pour résultat la dissolution incomplète et devrait être évitée.

Pour reconstituer, ajoutez 5 millilitres d' Injection de Chlorure de sodium de 0.9 % à la fiole de 200 mgs ou 25 millilitres d' Injection de Chlorure de sodium de 0.9 % à la fiole 1-g. La secousse pour se dissoudre. Ces dilutions chaque production une concentration gemcitabine de 38 mgs/millilitres qui inclut le fait de représenter le volume de déplacement de la poudre lyophilized (0.26 millilitres pour la fiole de 200 mgs ou 1.3 millilitres pour la fiole 1-g). Le volume total selon la reconstitution sera 5.26 millilitres ou 26.3 millilitres, respectivement. Le retrait complet des contenus de fiole fournira 200 mgs ou 1 g de gemcitabine, respectivement. La quantité appropriée de médicament peut être administrée comme préparé ou diluée plus loin avec l'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 % aux concentrations aussi bas que 0.1 mgs/millilitres.

Gemcitabine reconstitué pour l'injection est un clair, incolore pour allumer la solution de couleur de la paille. Après la reconstitution avec l'Injection de Chlorure de sodium de 0.9 %, le pH de la solution résultante est dans la gamme de 2.7 à 3.3. La solution devrait être inspectée visuellement pour l'affaire de particulate et la décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution ou le récipient permettent. Si l'affaire de particulate ou la décoloration sont trouvées, ne pas administrer.

Quand préparé comme dirigé, gemcitabine pour les solutions d'injection sont fermes depuis 24 heures à la température de pièce contrôlée 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée]. Débarrassez-vous de la portion neuve. Les solutions de gemcitabine reconstitué pour l'injection ne devraient pas être frigorifiées, puisque la cristallisation peut se produire.

La compatibilité de gemcitabine pour l'injection avec d'autres médicaments n'a pas été étudiée. Aucune incompatibilité n'a été observée avec les bouteilles d'injection ou les sacs de chlorure polyen vinyle et les jeux d'administration.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Gemcitabine pour l'injection, USP est un blanc à la poudre lyophilized blanc cassé disponible dans les fioles de l'utilisation simple stériles contenant 200 mgs ou 1 g gemcitabine.

4 CONTRE-INDICATIONS

Gemcitabine pour l'injection est contre-indiqué dans ces patients avec une hypersensibilité connue au médicament.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

Les patients recevant la thérapie avec gemcitabine pour l'injection devraient être contrôlés de près par un médecin connu dans l'utilisation de cancer chemotherapeutic les agents.

5.1 Temps d'injection

La prudence — on  a montré que le Prolongement du temps d'injection au-delà de 60 minutes et plus fréquent que le dosage hebdomadaire augmente la toxicité [voir des Études Cliniques (14.5)].

5.2 Hematology

Gemcitabine pour l'injection peut réprimer la fonction de moelle osseuse comme manifesté par leukopenia, thrombocytopenia et l'anémie [voit des Réactions Défavorables (6.1)] et myelosuppression est d'habitude la toxicité limitant la dose. Les patients devraient être contrôlés pour myelosuppression pendant la thérapie. [voir le Dosage et l'administration (2.1, 2.2, 2.3 et 2.4)]

5.3 Pulmonaire

La toxicité pulmonaire a été annoncée avec l'utilisation de gemcitabine pour l'injection. Dans les cas de toxicité de poumon sévère, gemcitabine pour la thérapie d'injection devrait être arrêté immédiatement et les mesures de soin d'un grand secours appropriées instituées [voient des Réactions Défavorables (6.1 et 6.2)].

5.4 Rénal

Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) et/ou échec rénal ont été annoncés suite à une ou plusieurs doses de gemcitabine pour l'injection. L'échec rénal menant à mort ou exigeant la dialyse, en dépit de la cessation de thérapie, a été annoncé. La majorité des cas d'échec rénal menant à mort était en raison de HUS [voir des Réactions Défavorables (6.1 et 6.2)]. Gemcitabine pour l'injection devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec le fait de préexister à l'affaiblissement rénal puisqu'il y a des renseignements insuffisants des études cliniques pour permettre la recommandation de dose claire pour ces populations patientes. [voir l'Utilisation Dans les Populations Spécifiques (8.6)]

5.5 Hépatique

Hepatotoxicity sérieux, en incluant l'échec de foie et la mort, a été annoncé dans les patients recevant gemcitabine pour l'injection seule ou dans la combinaison avec d'autre potentiellement hepatotoxic les médicaments [voir des Réactions Défavorables (6.1 et 6.2)]. Gemcitabine pour l'injection devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec le fait de préexister à l'insuffisance hépatique puisqu'il y a des renseignements insuffisants des études cliniques pour permettre la recommandation de dose claire pour ces populations patientes. L'administration de gemcitabine pour l'injection dans les patients avec les métastases de foie simultanées ou une histoire médicale préexistante d'hépatite, alcoolisme, ou cirrhose de foie peut mener à l'exacerbation de l'insuffisance hépatique sous-jacente. [voir l'Utilisation Dans les Populations Spécifiques (8.7)]

5.6 Grossesse

Gemcitabine pour l'injection peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Dans les études précliniques dans les souris et les lapins, gemcitabine était teratogenic, embryotoxic et fetotoxic. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de gemcitabine pour l'injection dans les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. [voir l'Utilisation Dans les Populations Spécifiques (8.1)]

5.7 Essais de laboratoire

Les patients recevant gemcitabine pour l'injection devraient être contrôlés avant chaque dose avec une numération globulaire complète (CBC), en incluant le comte de plaquette et la différentielle. La suspension ou la modification de thérapie devraient être considérées quand la suppression de moelle est découverte. [voir le Dosage et l'administration (2.1, 2.2, 2.3 et 2.4)]

L'évaluation de laboratoire de fonction rénale et hépatique devrait être exécutée avant l'initiation de thérapie et périodiquement par la suite [voir le Dosage et l'administration (2.4)].

5.8 Thérapie de radiation

Un dessin de blessure de tissu typiquement associée à la toxicité de radiation a été annoncé en association avec l'utilisation simultanée et non-simultanée de gemcitabine pour l'injection.

Non-simultané (donné> 7 jours à part) — l'Analyse des données n'indique pas de toxicité améliorée quand gemcitabine pour l'injection est administré plus de 7 jours d'avant ou après la radiation, autre que le rappel de radiation. Les données suggèrent que gemcitabine pour l'injection peut être commencé après que les effets aigus de radiation ont résolu ou au moins une semaine après la radiation.

Simultané (donné ensemble ou 7 jours à part) — les études Précliniques et cliniques ont montré que gemcitabine pour l'injection a l'activité radiosensitizing. La toxicité associée à cette thérapie de multimodalité dépend de beaucoup de différents facteurs, en incluant la dose de gemcitabine pour l'injection, la fréquence de gemcitabine pour l'administration d'injection, la dose de radiation, technique de planification de radiothérapie, le tissu prévu et volume prévu. Dans un procès simple, où gemcitabine pour l'injection à une dose de 1000 mg/m2 a été administré concurremment depuis jusqu'à 6 semaines consécutives avec la radiation thoracique thérapeutique aux patients avec le non-petit cancer du poumon de cellule, la toxicité significative dans la forme de mucositis sévère et potentiellement très grave, surtout esophagitis et de pneumonitis a été observée, particulièrement dans les patients recevant de grands volumes de radiothérapie [les volumes de traitement moyens 4795 cm3]. Les études ultérieures ont été annoncées et suggèrent que gemcitabine pour l'injection administrée aux doses inférieures avec la radiothérapie simultanée a la toxicité prévisible et moins sévère. Cependant, le régime optimal pour l'administration sûre de gemcitabine pour l'injection avec les doses thérapeutiques de radiation n'a pas été encore déterminé dans tous les types de tumeur.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

La plupart des réactions défavorables sont réversibles et n'ont pas besoin d'avoir pour résultat la cessation, bien que les doses puissent avoir besoin d'être refusées ou réduites.

Gemcitabine pour l'injection a été utilisé dans une large variété de malveillances, tant comme l'agent simple que dans la combinaison avec d'autres médicaments cytotoxic.

Utilisation de l'agent simple :

Myelosuppression est la principale toxicité limitant la dose avec gemcitabine pour la thérapie d'injection. Les adaptations de dosage pour la toxicité hematologic sont nécessaires fréquemment [voir le Dosage et l'administration (2.1, 2.2, 2.3 et 2.4)].

Les données dans la Table 4 sont basées sur 979 patients recevant gemcitabine pour l'injection puisque l'agent simple a administré chaque semaine comme une injection de 30 minutes pour le traitement d'une large variété de malveillances. Le gemcitabine pour l'injection les doses de départ a varié de 800 à 1250 mg/m2. Les données sont aussi montrées pour le sous-ensemble de patients avec le cancer pancréatique traité dans 5 études cliniques. La fréquence de toutes les qualités et sévère (QUI Classent 3 ou 4) les réactions défavorables était généralement semblable dans la base de données de sécurité de l'agent simple de 979 patients et le sous-ensemble de patients avec le cancer pancréatique. Les réactions défavorables ont annoncé dans la base de données de sécurité de l'agent simple résultée dans la cessation de gemcitabine pour la thérapie d'injection dans environ 10  % de patients. Dans le procès comparatif dans le cancer pancréatique, le taux de cessation pour les réactions défavorables était 14.3 % pour le gemcitabine pour le bras d'injection et 4.8 % pour le bras 5-FU. Tous QUI - les réactions défavorables de laboratoire classées sont énumérées dans la Table 4, sans tenir compte de la causalité. Les réactions défavorables non-de laboratoire énumérées dans la Table 4 ou ont discuté ci-dessous étaient les annoncés, sans tenir compte de la causalité, pour au moins 10  % de tous les patients, sauf les catégories d'Extravasation, des réactions défavorables spécifiques Allergiques et Cardiovasculaires et certaines sous le Rénal, Pulmonaire et les catégories d'Infection.

La table 4 : Choisi QUI - a classé des Réactions Défavorables dans les Patients Recevant l'Agent simple Gemcitabine pour l'Injection QUI Classe (l'incidence de %) a

une Qualité basée sur les critères de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

b N=699-974; tous les patients avec les données de laboratoire ou non-de laboratoire.

c N=161-241; tous les patients cancéreux pancréatiques avec les données de laboratoire ou non-de laboratoire.

d N=979.

e Sans tenir compte de la causalité.

f la Table inclut des données non-de laboratoire avec l'incidence pour tous les patients 10 %. Pour environ 60  % des patients, les réactions défavorables non-de laboratoire ont été classées seulement si évalué pour être peut-être liées du médicament.

Tout PatientsbCancer pancréatique
Patientsc
Cessations
(%) d
Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4 Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4 Tous les Patients
Laboratorye
   Hematologic
     Anémie 68 7 1 73 8 2 <1
     Leukopenia 62 9 <1 64 8 1 <1
     Neutropenia 63 19 6 61 17 7 -
     Thrombocytopenia 24 4 1 36 7 <1 <1
   Hépatique <1
     ALT 68 8 2 72 10 1
     AST 67 6 2 78 12 5
     Phosphatase Alcalin 55 7 2 77 16 4
     Bilirubin 13 2 <1 26 6 2
   Rénal <1
     Proteinuria 45 <1 0 32 <1 0
     Hematuria 35 <1 0 23 0 0
     PETIT PAIN 16 0 0 15 0 0
     Creatinine 8 <1 0 6 0 0
Non-laboratoryf
   Nausée et Vomissement 69 13 1 71 10 2 <1
   Fièvre 41 2 0 38 2 0 <1
   Rougeurs 30 <1 0 28 <1 0 <1
   Dyspnée 23 3 <1 10 0 <1 <1
   Diarrhée 19 1 0 30 3 0 0
   Hémorragie 17 <1 <1 4 2 <1 <1
   Infection 16 1 <1 10 2 <1 <1
   Alopécie 15 <1 0 16 0 0 0
   Stomatitis 11 <1 0 10 <1 0 <1
   Somnolence 11 <1 <1 11 2 <1 <1
   Paresthesias 10 <1 0 10 <1 0 0

Hematologic — Dans les études dans le cancer pancréatique myelosuppression est la toxicité limitant la dose avec gemcitabine pour l'injection, mais <1 % de patients a arrêté la thérapie pour l'anémie, leukopenia, ou pour thrombocytopenia. Les transfusions sanguines de globule rouge ont été exigées par 19 % de patients. L'incidence de septicité était moins de 1  %. Petechiae ou perte de sang légère (l'hémorragie), de n'importe quelle cause, ont été annoncés dans 16 % de patients; moins de 1 % de patients a exigé des transfusions sanguines de plaquette. Les patients devraient être contrôlés pour myelosuppression pendant gemcitabine pour la thérapie d'injection et le dosage modifié ou suspendu selon le niveau de toxicité hematologic. [voir le Dosage et l'administration (2.1, 2.2, 2.3 et 2.4)]

Gastrointestinal — la Nausée et le vomissement étaient communément annoncés (69 %), mais étaient d'habitude de légers pour modérer la sévérité. La nausée sévère et vomissant (QUI Classent 3/4) s'est produite dans <15 % de patients. La diarrhée a été annoncée par 19 % de patients et stomatitis par 11 % de patients.

L'hépatique — Dans les essais cliniques, gemcitabine pour l'injection a été associé aux élévations transitoires d'un ou les deux sérum transaminases dans environ 70  % de patients, mais il n'y avait aucune évidence d'augmenter la toxicité hépatique avec la plus longue durée d'exposition à gemcitabine pour l'injection ou avec la plus grande dose cumulative totale. Hepatotoxicity sérieux, en incluant l'échec de foie et la mort, a été annoncé très rarement dans les patients recevant gemcitabine pour l'injection seule ou dans la combinaison avec d'autre potentiellement hepatotoxic les médicaments. [voir des Réactions Défavorables (6.2)]

Rénal — Dans les essais cliniques, proteinuria léger et hematuria étaient communément annoncés. Les conclusions cliniques en harmonie avec Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) ont été annoncées dans 6 de 2429 patients (0.25 %) recevant gemcitabine pour l'injection dans les essais cliniques. Quatre patients ont développé HUS sur gemcitabine pour la thérapie d'injection, 2 immédiatement la post-thérapie. Le diagnostic de HUS devrait être considéré si le patient développe l'anémie avec l'évidence de microangiopathic hemolysis, élévation de bilirubin ou LDH, reticulocytosis, thrombocytopenia sévère, et/ou évidence d'échec rénal (l'élévation de sérum creatinine ou de PETIT PAIN). Gemcitabine pour la thérapie d'injection devrait être arrêté immédiatement. L'échec rénal peut ne pas être même réversible avec la cessation de thérapie et la dialyse peut être exigée. [voir des Réactions Défavorables (6.2)]

La fièvre — L'incidence totale de fièvre était 41 %. C'est à la différence de l'incidence d'infection (16 %) et indique que gemcitabine pour l'injection peut provoquer la fièvre faute de l'infection clinique. La fièvre était fréquemment associée à d'autres symptômes semblables à la grippe et était légère d'habitude et cliniquement maniable.

Les rougeurs — les Rougeurs ont été annoncées dans 30 % de patients. Les rougeurs étaient typiquement un macular ou maculopapular finement granuleux pruritic l'éruption de légers pour modérer la sévérité impliquant le tronc et les extrémités. Pruritus a été annoncé pour 13 % de patients.

Pulmonaire — Dans les essais cliniques, la dyspnée, sans rapport à la maladie sous-jacente, a été annoncée en association avec gemcitabine pour la thérapie d'injection. La dyspnée était de temps en temps accompagnée par bronchospasm. La toxicité pulmonaire a été annoncée avec l'utilisation de gemcitabine pour l'injection. [voir des Réactions Défavorables (6.2)] L'étiologie de ces effets est inconnue. Si de tels effets se développent, gemcitabine pour l'injection devrait être arrêté. La première utilisation de mesures de soin d'un grand secours peut aider à améliorer ces conditions.

L'oedème — l'Oedème (13 %), l'oedème périphérique (20 %) et l'oedème généralisé (<1 %) a été annoncé. Moins de 1  % de patients a arrêté en raison de l'oedème.

Les Symptômes semblables à la grippe — “Le syndrome de grippe” a été annoncé pour 19 % de patients. Les symptômes individuels de fièvre, asthenia, anorexie, mal de tête, toux, fraîcheurs et myalgia étaient communément annoncés. La fièvre et asthenia ont été aussi annoncés fréquemment comme les symptômes isolés. L'insomnie, rhinitis, le fait de suer et la Malaisie ont été annoncés rarement. Moins de 1  % de patients a arrêté en raison des symptômes semblables à la grippe.

L'infection — les Infections ont été annoncées pour 16 % de patients. La septicité était rarement annoncée (<1 %).

L'alopécie — l'Alopécie, d'habitude minimale, a été annoncée par 15 % de patients.

Neurotoxicity — Il y avait une incidence de 10 % de paresthesias léger et un < le taux de 1 % de paresthesias sévère.

Extravasation — le site de l'Injection s'est entendu les événements ont été annoncés pour 4 % de patients. Il n'y avait aucun rapport de site d'injection necrosis. Gemcitabine pour l'injection n'est pas un vesicant.

Allergique — Bronchospasm a été annoncé pour moins de 2 % de patients. La réaction d'Anaphylactoid a été annoncée rarement. Gemcitabine pour l'injection ne devrait pas être administré aux patients avec une hypersensibilité connue à ce médicament [voir des Contre-indications (4)].

Cardiovasculaire — Pendant les essais cliniques, 2 % de patients ont arrêté la thérapie avec gemcitabine pour l'injection en raison des événements cardiovasculaires tels que l'infarctus de myocardial, cerebrovascular l'accident, arrhythmia et l'hypertension. Beaucoup de ces patients avaient une histoire préalable de maladie cardiovasculaire [voir des Réactions Défavorables (6.2)].

Utilisation de combinaison dans le Non-petit Cancer du poumon de Cellule :

Dans le gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre l'étude de cisplatin, les adaptations de dose se sont produites avec 35 % de gemcitabine pour les injections d'injection et 17 % d'injections cisplatin sur le bras de combinaison, contre 6 % sur le cisplatin-seul bras. Les adaptations de dose ont été exigées dans plus grand que 90 % de patients sur la combinaison, contre 16 % sur cisplatin. Les cessations d'étude pour les réactions défavorables peut-être liées du médicament se sont produites dans 15 % de patients sur le bras de combinaison et 8 % de patients sur le bras cisplatin. Avec une médiane de 4 cycles de gemcitabine pour l'injection plus le traitement cisplatin, 94 de 262 patients (36 %) ont connu un total de 149 hospitalisations en raison des réactions défavorables peut-être liées du traitement. Avec une médiane de 2 cycles de traitement cisplatin, 61 de 260 patients (23 %) ont connu 78 hospitalisations en raison des réactions défavorables peut-être liées du traitement.

Dans le gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre etoposide plus l'étude de cisplatin, les adaptations de dose se sont produites avec 20 % de gemcitabine pour les injections d'injection et 16 % d'injections cisplatin dans le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin comparé avec 20 % d'injections etoposide et 15 % d'injections cisplatin dans l'etoposide plus le bras cisplatin. Avec une médiane de 5 cycles de gemcitabine pour l'injection plus le traitement cisplatin, 15 de 69 patients (22 %) ont connu 15 hospitalisations en raison des réactions défavorables peut-être liées du traitement. Avec une médiane de 4 cycles d'etoposide plus le traitement cisplatin, 18 de 66 patients (27 %) ont connu 22 hospitalisations en raison des réactions défavorables peut-être liées du traitement. Dans les patients qui ont accompli plus qu'un cycle, les adaptations de dose ont été annoncées dans 81 % du gemcitabine pour l'injection plus les patients cisplatin, comparés avec 68 % sur l'etoposide plus le bras cisplatin. Les cessations d'étude pour les réactions défavorables peut-être liées du médicament se sont produites dans 14 % de patients sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin et dans 8 % de patients sur l'etoposide plus le bras cisplatin. L'incidence de myelosuppression a été augmentée dans la fréquence avec gemcitabine pour l'injection plus le traitement cisplatin (~90 %) comparés à cela avec le gemcitabine pour la monothérapie d'injection (~60 %). Avec la thérapie de combinaison gemcitabine pour les adaptations de dosage d'injection pour la toxicité hematologic ont été exigés plus souvent pendant que les adaptations de dose cisplatin étaient moins fréquemment exigées.

La table 5 présente les données de sécurité du gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre l'étude de cisplatin dans le non-petit cancer du poumon de cellule. Les Critères de Toxicité Communs NCI (CTC) ont été utilisés. La combinaison de deux médicaments était plus de myelosuppressive avec 4 (1.5 %) les morts peut-être liées du traitement, en incluant 3 provenant myelosuppression avec l'infection et un cas d'échec rénal associé à pancytopenia et à infection. Aucune mort en raison du traitement n'a été annoncée sur le bras cisplatin. Neuf cas de neutropenia fébrile ont été annoncés sur le bras de thérapie de combinaison comparé à 2 sur le bras cisplatin. Plus de patients ont exigé RBC et transfusions sanguines de plaquette sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin.

Myelosuppression s'est produit plus fréquemment sur le bras de combinaison et dans 4 morts peut-être liées du traitement myelosuppression a été observé. La septicité a été annoncée dans 4 % de patients sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin comparé à 1 % sur le bras cisplatin. Les transfusions sanguines de plaquette ont été exigées dans 21 % de patients sur le bras de combinaison et <1 % de patients sur le bras cisplatin. Les événements de Hemorrhagic se sont produits dans 14 % de patients sur le bras de combinaison et 4 % sur le bras cisplatin. Cependant, les événements hemorrhagic sévères étaient rares. Les transfusions sanguines de globule rouge ont été exigées dans 39 % des patients sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin, contre 13 % sur le bras cisplatin. Les données suggèrent l'anémie cumulative avec gemcitabine continué pour l'injection plus l'utilisation de cisplatin.

La nausée et vomissant en dépit de l'utilisation d'antiémétiques s'est produite plus souvent avec gemcitabine pour l'injection plus la thérapie cisplatin (78 %) qu'avec cisplatin seul (71 %). Dans les études avec l'agent simple gemcitabine pour l'injection, une incidence inférieure de nausée et vomissant (58 % à 69 %) a été annoncée. Les anomalies de fonction rénales, hypomagnesemia, neuromotor, neurocortical et la toxicité neurocerebellar se sont produites plus souvent avec gemcitabine pour l'injection plus cisplatin qu'avec la monothérapie cisplatin. La toxicité de Neurohearing était semblable sur les deux bras.

Dysrrhythmias cardiaques de Qualité 3 ou plus grand ont été annoncés dans 7  patients (de 3 %) a traité avec gemcitabine pour l'injection plus cisplatin comparé à un (<1 %) la Qualité que 3 dysrrhythmia ont signalée avec la thérapie cisplatin. Hypomagnesemia et hypokalemia ont été associés à une Qualité 4 arrhythmia sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras de combinaison cisplatin.

La table 6 présente des données de l'étude randomisée de gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre etoposide plus cisplatin dans 135 patients avec NSCLC. Une mort (1.5 %) a été annoncée sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin en raison de neutropenia fébrile associé à l'échec rénal qui était lié du traitement peut-être. Aucune mort rattachée au traitement ne s'est produite sur l'etoposide plus le bras cisplatin. L'incidence totale de Qualité 4 neutropenia sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin était moins que sur l'etoposide plus le bras cisplatin (28 % contre 56 %). La septicité a été connue par 2 % de patients sur les deux bras de traitement. La qualité 3 anémie et Qualité 3/4 thrombocytopenia était plus répandu sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin. Les transfusions sanguines de RBC ont été données à 29 % des patients qui ont reçu gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre 21 % de patients qui ont reçu etoposide plus cisplatin. Les transfusions sanguines de plaquette ont été données à 3 % des patients qui ont reçu gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre 8 % de patients qui ont reçu etoposide plus cisplatin. La qualité 3/4 la nausée et le vomissement était aussi plus répandu sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin. Sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin, 7 % de participants ont été hospitalisés en raison de neutropenia fébrile comparé à 12 % sur l'etoposide plus le bras cisplatin. Plus que deux fois si beaucoup de patients avait des réductions de dose ou des omissions d'une dose programmée de gemcitabine pour l'injection en comparaison d'etoposide, qui peut expliquer les différences dans l'incidence de neutropenia et de neutropenia fébrile entre les bras de traitement. Le syndrome de grippe a été annoncé par 3 % de patients sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin avec personne a annoncé sur le bras comparator. Huit patients (12 %) sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin ont signalé l'oedème comparé à un patient (2 %) sur l'etoposide plus le bras cisplatin.

La table 5 : les Réactions Défavorables CTC-classées Choisies du Procès Comparatif de Gemcitabine pour l'Injection Plus Cisplatin Contre l'Agent simple Cisplatin dans NSCLC CTC les Qualités (l'incidence de %) a

une Qualité a basé sur les Critères de Toxicité Communs (CTC). La table inclut des données pour les réactions défavorables avec l'incidence 10 % dans n'importe quel bras.

b N=217-253; tout gemcitabine pour l'injection plus les patients cisplatin avec les données de laboratoire ou non-de laboratoire. Gemcitabine pour l'injection à 1000 mg/m2 les Jours 1, 8 et 15 et cisplatin à 100 mg/m2 le Jour 1 tous les 28 jours.

c N=213-248; tous les patients cisplatin avec les données de laboratoire ou non-de laboratoire. Cisplatin à 100 mg/m2 le Jour 1 tous les 28 jours.

d Sans tenir compte de la causalité.

e le Pour cent de patients recevant des transfusions sanguines. Les transfusions sanguines de pour cent ne sont pas des événements CTC-classés.

f les événements Non-de laboratoire ont été classés seulement si évalué pour être peut-être lié du médicament.

Gemcitabine pour l'Injection plus CisplatinbCisplatinc
Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4 Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4
Laboratoryd
   Hematologic
    Anémie 89 22 3 67 6 1
    RBC Transfusione39 13
    Leukopenia 82 35 11 25 2 1
    Neutropenia 79 22 35 20 3 1
    Thrombocytopenia 85 25 25 13 3 1
    Plaquette Transfusionse21 <1
    Lymphocytes 75 25 18 51 12 5
   Hépatique
    Transaminase 22 2 1 10 1 0
    Phosphatase Alcalin 19 1 0 13 0 0
   Rénal
    Proteinuria 23 0 0 18 0 0
    Hematuria 15 0 0 13 0 0
    Creatinine 38 4 <1 31 2 <1
   D'autre Laboratoire
    Hyperglycémie 30 4 0 23 3 0
    Hypomagnesemia 30 4 3 17 2 0
    Hypocalcemia 18 2 0 7 0 <1
Non-laboratoryf
   Nausée 93 25 2 87 20 <1
   Vomissement 78 11 12 71 10 9
   Alopécie 53 1 0 33 0 0
   Moteur de Neuro 35 12 0 15 3 0
   Audition de Neuro 25 6 0 21 6 0
   Diarrhée 24 2 2 13 0 0
   Neuro Sensoriel 23 1 0 18 1 0
   Infection 18 3 2 12 1 0
   Fièvre 16 0 0 5 0 0
   Neuro Cortical 16 3 1 9 1 0
   Humeur de Neuro 16 1 0 10 1 0
   Local 15 0 0 6 0 0
   Mal de tête de Neuro 14 0 0 7 0 0
   Stomatitis 14 1 0 5 0 0
   Hémorragie 14 1 0 4 0 0
   Dyspnée 12 4 3 11 3 2
   Hypotension 12 1 0 7 1 0
   Rougeurs 11 0 0 3 0 0
La table 6 : Choisi QUI - a classé des Réactions Défavorables du Procès Comparatif de Gemcitabine pour l'Injection Plus Cisplatin Contre Etoposide Plus Cisplatin dans NSCLC QUI Classe (l'incidence de %) a

une Qualité basée sur les critères de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).

b N=67-69; tout gemcitabine pour l'injection plus les patients cisplatin avec les données de laboratoire ou non-de laboratoire. Gemcitabine pour l'injection à 1250 mg/m2 les Jours 1 et 8 et cisplatin à 100 mg/m2 le Jour 1 tous les 21 jours.

c N=57-63; tout cisplatin plus les patients etoposide avec les données de laboratoire ou non-de laboratoire. Cisplatin à 100 mg/m2 le Jour 1 et IV etoposide à 100 mg/m2 les Jours 1, 2 et 3 tous les 21 jours.

d Sans tenir compte de la causalité.

e le Pour cent de patients recevant des transfusions sanguines. Les transfusions sanguines de pour cent ne consistent pas en ce QUI - a classé des événements.

f les événements Non-de laboratoire ont été classés seulement si évalué pour être peut-être lié du médicament.

g les données de Douleur n'ont pas été recueillis.

Gemcitabine pour l'Injection plus CisplatinbEtoposide plus Cisplatinc
Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4 Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4
Laboratoryd
   Hematologic
     Anémie 88 22 0 77 13 2
     RBC Transfusionse29 21
     Leukopenia 86 26 3 87 36 7
     Neutropenia 88 36 28 87 20 56
     Thrombocytopenia 81 39 16 45 8 5
     Plaquette Transfusionse3 8
   Hépatique
     ALT 6 0 0 12 0 0
     AST 3 0 0 11 0 0
     Phosphatase Alcalin 16 0 0 11 0 0
     Bilirubin 0 0 0 0 0 0
   Rénal
     Proteinuria 12 0 0 5 0 0
     Hematuria 22 0 0 10 0 0
     PETIT PAIN 6 0 0 4 0 0
     Creatinine 2 0 0 2 0 0
  Non-laboratoryf, g
     Nausée et Vomissement 96 35 4 86 19 7
     Fièvre 6 0 0 3 0 0
     Rougeurs 10 0 0 3 0 0
     Dyspnée 1 0 1 3 0 0
     Diarrhée 14 1 1 13 0 2
     Hémorragie 9 0 3 3 0 3
     Infection 28 3 1 21 8 0
     Alopécie 77 13 0 92 51 0
     Stomatitis 20 4 0 18 2 0
     Somnolence 3 0 0 3 2 0
     Paresthesias 38 0 0 16 2 0

Utilisation de combinaison dans le Cancer du sein :

Dans le gemcitabine pour l'injection plus paclitaxel contre l'étude de paclitaxel, les réductions de dose se sont produites avec 8 % de gemcitabine pour les injections d'injection et 5 % d'injections paclitaxel sur le bras de combinaison, contre 2 % sur le bras paclitaxel. Sur le bras de combinaison, 7 % de gemcitabine pour les doses d'injection ont été omis et <1 % de doses paclitaxel a été omis, comparé à <1 % de doses paclitaxel sur le bras paclitaxel. Un total de 18 patients (7 %) sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras paclitaxel et 12 (5 %) sur le bras paclitaxel a arrêté l'étude à cause des réactions défavorables. Il y avait deux morts sur l'étude ou au cours de 30 jours après la cessation de médicament d'étude qui étaient liés du médicament peut-être, un sur chaque bras.

La table 7 présente les occurrences de données de sécurité de 10 % (toutes les qualités) du gemcitabine pour l'injection plus paclitaxel contre l'étude de paclitaxel dans le cancer du sein.

La table 7 : les Réactions Défavorables du Procès Comparatif de Gemcitabine pour l'Injection Plus Paclitaxel Contre l'Agent simple Paclitaxel dans le Sein Cancera CTC les Qualités (l'incidence de %)

une Qualité a basé sur les Critères de Toxicité Communs (CTC) la Version 2.0 (toutes les qualités 10 %).

b Sans tenir compte de la causalité.

c les événements Non-de laboratoire ont été classés seulement si évalué pour être peut-être lié du médicament.

Gemcitabine pour l'Injection plus Paclitaxel
(N=262)
Paclitaxel
(N=259)
Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4 Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4
Laboratoryb
   Hematologic
     Anémie 69 6 1 51 3 <1
     Neutropenia 69 31 17 31 4 7
     Thrombocytopenia 26 5 <1 7 <1 <1
     Leukopenia 21 10 1 12 2 0
   Hepatobiliary
     ALT 18 5 <1 6 <1 0
     AST 16 2 0 5 <1 0
Non-laboratoryc
   Alopécie 90 14 4 92 19 3
   Sensoriel de la neuropathie 64 5 <1 58 3 0
   Nausée 50 1 0 31 2 0
   Fatigue 40 6 <1 28 1 <1
   Myalgia 33 4 0 33 3 <1
   Vomissement 29 2 0 15 2 0
   Arthralgia 24 3 0 22 2 <1
   Diarrhée 20 3 0 13 2 0
   Anorexie 17 0 0 12 <1 0
   Moteur de la neuropathie 15 2 <1 10 <1 0
   Stomatitis/pharyngitis 13 1 <1 8 <1 0
   Fièvre 13 <1 0 3 0 0
   Rash/desquamation 11 <1 <1 5 0 0

La chose suivante est les réactions défavorables cliniquement pertinentes qui se sont produites dans> 1 % et <10 % (toutes les qualités) des patients sur n'importe quel bras. Dans les parenthèses sont les incidences de Qualité 3 et 4 réactions défavorables (gemcitabine pour l'injection plus paclitaxel contre paclitaxel) : neutropenia fébrile (5.0 % contre 1.2 %), l'infection (0.8 % contre 0.8 %), la dyspnée (1.9 % contre 0) et la réaction/hyper-sensibilité allergique (0 contre 0.8 %).

Aucune différence dans l'incidence d'événements de laboratoire et non-de laboratoire n'a été observée dans les patients 65 ans ou plus âgés, en comparaison des patients plus jeunes que 65.

Utilisation de combinaison dans le Cancer Ovarien :

Dans le gemcitabine pour l'injection plus carboplatin contre l'étude de carboplatin, les réductions de dose se sont produites avec 10.4 % de gemcitabine pour les injections d'injection et 1.8 % d'injections carboplatin sur le bras de combinaison, contre 3.8 % sur le seul carboplatin le bras. Sur le bras de combinaison, 13.7 % de gemcitabine pour les doses d'injection ont été omis et 0.2 % de doses carboplatin ont été omis, comparés à 0 % de doses carboplatin sur le seul carboplatin le bras. Il n'y avait aucune différence dans les cessations en raison des réactions défavorables entre les bras (10.9 % contre 9.8 %, respectivement).

La table 8 présente les réactions défavorables (toutes les qualités) se produisant dans 10 % de patients dans l'étude de cancer ovarienne.

La table 8 : les Réactions Défavorables du Procès Comparatif de Gemcitabine pour l'Injection Plus Carboplatin Contre l'Agent simple Carboplatin dans Cancera Ovarien CTC les Qualités (l'incidence de %)

une Qualité a basé sur les Critères de Toxicité Communs (CTC) la Version 2.0 (toutes les qualités 10 %).

b Sans tenir compte de la causalité.

c le Pour cent de patients recevant des transfusions sanguines. Les transfusions sanguines ne sont pas des événements CTC-classés. Les transfusions sanguines les globules rouges inclus tant emballés que le sang entier.

Gemcitabine pour l'Injection plus Carboplatin
(N=175)
Carboplatin
(N=174)
Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4 Toutes les Qualités Qualité 3 Qualité 4
Laboratoryb
   Hematologic
     Neutropenia 90 42 29 58 11 1
     Anémie 86 22 6 75 9 2
     Leukopenia 86 48 5 70 6 <1
     Thrombocytopenia 78 30 5 57 10 1
     RBC Transfusionsc38 15
     Plaquette Transfusionsc9 3
Non-laboratoryb
   Nausée 69 6 0 61 3 0
   Alopécie 49 0 0 17 0 0
   Vomissement 46 6 0 36 2 <1
   Constipation 42 6 1 37 3 0
   Fatigue 40 3 <1 32 5 0
   Sensoriel de la neuropathie 29 1 0 27 2 0
   Diarrhée 25 3 0 14 <1 0
   Stomatitis/pharyngitis 22 <1 0 13 0 0
   Anorexie 16 1 0 13 0 0

En plus des transfusions sanguines de produit sanguin comme énuméré dans la Table 8, myelosuppression a été aussi dirigé avec les agents hematopoietic. Ces réactifs ont été administrés plus fréquemment avec la thérapie de combinaison qu'avec la monothérapie (granulocyte les facteurs de croissance : 23.6 % et 10.1 %, respectivement; agents d'erythropoietic : 7.3 % et 3.9 %, respectivement).

La chose suivante est les réactions défavorables cliniquement pertinentes, sans tenir compte de la causalité, cela s'est produit dans> 1 % et <10 % (toutes les qualités) des patients sur n'importe quel bras. Dans les parenthèses sont les incidences de Qualité 3 et 4 réactions défavorables (gemcitabine pour l'injection plus carboplatin contre carboplatin) : AST ou élévation ALT (0 contre 1.2 %), la dyspnée (3.4 % contre 2.9 %), neutropenia fébrile (1.1 % contre 0), hemorrhagic l'événement (2.3 % contre 1.1 %), la réaction d'hypersensibilité (2.3 % contre 2.9 %), la neuropathie automobile (1.1 % contre 0.6 %) et rash/desquamation (0.6 % contre 0).

Aucune différence dans l'incidence d'événements de laboratoire et non-de laboratoire n'a été observée dans les patients 65 ans ou plus âgés, en comparaison des patients plus jeunes que 65.

6.2 Post-Marketing de l'Expérience

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de gemcitabine pour l'injection. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.

Ces réactions défavorables se sont produites après gemcitabine pour l'utilisation de l'agent simple d'injection et gemcitabine pour l'injection dans la combinaison avec d'autres agents cytotoxic. Les décisions d'inclure ces événements sont basées sur le sérieux de l'événement, la fréquence de reportages, ou la connexion causale potentielle à gemcitabine pour l'injection.

Cardiovasculaire — l'arrêt du coeur de Congestive et l'infarctus myocardial ont été annoncés très rarement avec l'utilisation de gemcitabine pour l'injection. Arrhythmias, principalement supraventricular dans la nature, ont été annoncés très rarement.

Les Désordres vasculaires — les signes Cliniques de vasculitis périphérique et de gangrène ont été annoncés très rarement.

La peau — la Cellulite et les réactions de site d'injection non-sérieuses faute d'extravasation étaient rarement annoncées. Les réactions de peau sévères, en incluant desquamation et les éruptions de peau bullous, ont été annoncées très rarement.

L'hépatique — la fonction de foie Augmentée évalue en incluant des élévations dans aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), le gamma-glutamyl transferase (GGT), phosphatase alcalin et les niveaux bilirubin ont été annoncés rarement. Hepatotoxicity sérieux en incluant l'échec de foie et la mort a été annoncé très rarement dans les patients recevant gemcitabine pour l'injection seule ou dans la combinaison avec d'autre potentiellement hepatotoxic les médicaments.

Pulmonaire — la toxicité de Parenchymal, en incluant pneumonitis interstitiel, fibrosis pulmonaire, l'oedème pulmonaire et le syndrome de détresse respiratoire adulte (ARDS), ont été annoncés rarement suite à une ou plusieurs doses de gemcitabine pour l'injection administrée aux patients avec les malveillances différentes. Certains patients ont connu le commencement de symptômes pulmonaires jusqu'à 2 semaines après dernier gemcitabine pour la dose d'injection. L'échec respiratoire et la mort se sont produits très rarement dans certains patients en dépit de la cessation de thérapie.

Rénal — Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) et/ou échec rénal ont été annoncés suite à une ou plusieurs doses de gemcitabine pour l'injection. L'échec rénal menant à mort ou exigeant la dialyse, en dépit de la cessation de thérapie, était rarement annoncé. La majorité des cas d'échec rénal menant à mort était en raison de HUS.

La blessure, l'Empoisonnement et les Complications de Procédure — les réactions de rappel de Radiation ont été annoncés. [voir des Avertissements et des Précautions (5.8)]

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

Aucune étude d'action réciproque de médicament spécifique n'a été conduite. Les renseignements sont disponibles sur le pharmacodynamics et pharmacokinetics de gemcitabine pour l'injection dans la combinaison avec cisplatin, paclitaxel, ou carboplatin. [voir la Pharmacologie Clinique (12.2 et 12.3)]

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

La Catégorie de grossesse D [voit des Avertissements et des Précautions (5.6)]

Gemcitabine pour l'injection peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Basé sur son mécanisme d'action, gemcitabine pour l'injection est attendu avoir pour résultat des effets reproducteurs défavorables. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de gemcitabine pour l'injection dans les femmes enceintes. Gemcitabine est embryotoxic la provocation des malformations foetales (le palais fendu, l'ossification incomplète) aux doses de 1.5 mgs/kg/jours dans les souris (de 1/200 la dose humaine recommandée sur une base mg/m2). Gemcitabine est fetotoxic la provocation des malformations foetales (a fait fusionner l'artère pulmonaire, l'absence de vésicule biliaire) aux doses de 0.1 mgs/kg/jours dans les lapins (de 1/600 la dose humaine recommandée sur une base mg/m2). Embryotoxicity a été caractérisé par la viabilité foetale diminuée, a réduit des grandeurs de détritus vivantes et des retards du développement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. [voir des Avertissements et des Précautions (5.6)]

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de gemcitabine pour l'injection, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de gemcitabine pour l'injection dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies. Gemcitabine pour l'injection a été évalué dans un procès de la Phase 1 dans les patients de pédiatrie avec la leucémie réfractaire et a résoulu que la dose tolérée maximum était 10 mg/m2/min depuis 360 minutes trois fois chaque semaine suivies par une période de reste d'une semaine. Gemcitabine pour l'injection a été aussi évalué dans un procès de la Phase 2 dans les patients avec la leucémie lymphoblastic aiguë rechutée (22 patients) et la leucémie myelogenous aiguë (10 patients) l'utilisation de 10 mg/m2/min depuis 360 minutes trois fois chaque semaine suivies par une période de reste d'une semaine. La toxicité a observé la suppression de moelle osseuse incluse, neutropenia fébrile, l'élévation de sérum transaminases, nausée et rash/desquamation, qui étaient semblables aux annoncés dans les adultes. Aucune activité clinique significative n'a été observée dans ce procès de la Phase 2.

8.5 Utilisation gériatrique

Gemcitabine pour l'autorisation d'injection est affecté par l'âge [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Il n'y a aucune évidence, cependant, que les adaptations de dose inhabituelles [voient que le Dosage et l'administration (2.1, 2.2, 2.3 et 2.4)] sont nécessaires dans les patients de plus de 65 et en général, les taux de réaction défavorables dans la base de données de sécurité de l'agent simple de 979 patients étaient semblables dans les patients au-dessus et ci-dessous 65. La qualité 3/4 thrombocytopenia était plus répandu dans les personnes âgées. Dans l'essai clinique randomisé de gemcitabine pour l'injection dans la combinaison avec carboplatin pour le cancer ovarien périodique [voient des Études Cliniques (14.1)], 125 femmes ont traité avec gemcitabine pour l'injection plus carboplatin étaient <65 ans et 50 étaient 65 ans. L'efficacité semblable a été observée entre les femmes plus vieilles et plus jeunes. Il y avait la de façon significative plus haute Qualité 3/4 neutropenia dans les femmes 65 ans d'âge ou plus vieux. En général, il n'y avait nulle autre différence substantielle dans le profil de toxicité de gemcitabine pour l'injection plus carboplatin basé sur l'âge.

8.6 Rénal

Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) et/ou échec rénal ont été annoncés suite à une ou plusieurs doses de gemcitabine pour l'injection. L'échec rénal menant à mort ou exigeant la dialyse, en dépit de la cessation de thérapie, a été annoncé. La majorité des cas d'échec rénal menant à mort était en raison de HUS [voir des Réactions Défavorables (6.1 et 6.2)]. Gemcitabine pour l'injection devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec le fait de préexister à l'affaiblissement rénal puisqu'il y a des renseignements insuffisants des études cliniques pour permettre la recommandation de dose claire pour ces populations patientes. [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)]

8.7 Hépatique

Hepatotoxicity sérieux, en incluant l'échec de foie et la mort, a été annoncé dans les patients recevant gemcitabine pour l'injection seule ou dans la combinaison avec d'autre potentiellement hepatotoxic les médicaments [voir des Réactions Défavorables (6.1 et 6.2)]. Gemcitabine pour l'injection devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec le fait de préexister à l'insuffisance hépatique puisqu'il y a des renseignements insuffisants des études cliniques pour permettre la recommandation de dose claire pour ces populations patientes. L'administration de gemcitabine pour l'injection dans les patients avec les métastases de foie simultanées ou une histoire médicale préexistante d'hépatite, alcoolisme, ou cirrhose de foie peut mener à l'exacerbation de l'insuffisance hépatique sous-jacente. [voir des Avertissements et des Précautions (5.5)]

8.8 Sexe

Gemcitabine pour l'autorisation d'injection est affecté par le sexe. [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)] Dans la base de données de sécurité de l'agent simple ( les patients de N=979), cependant, il n'y a aucune évidence que les adaptations de dose inhabituelles [voient que le Dosage et l'administration (2)] sont nécessaires dans les femmes. En général, dans les études de l'agent simple de gemcitabine pour l'injection, les taux de réaction défavorables étaient semblables dans les hommes et les femmes, mais les femmes, les femmes surtout plus vieilles, sont allées plus probables ne pas procéder à un cycle ultérieur et connaître la Qualité 3/4 neutropenia et thrombocytopenia. Il y avait une plus grande tendance dans les femmes, les femmes surtout plus vieilles, pour ne pas procéder au cycle suivant.

10 SURDOSAGE

Il n'y a aucun antidote connu pour les overdoses de gemcitabine pour l'injection. Myelosuppression, paresthesias et rougeurs sévères étaient la principale toxicité vue quand une dose simple aussi haut que 5700 mg/m2 a été administrée par IV injection plus de 30 minutes toutes les 2 semaine s à plusieurs patients dans une étude de la Phase 1. En cas de l'overdose soupçonnée, le patient devrait être contrôlé avec les numérations globulaires appropriées et devrait recevoir la thérapie d'un grand secours, comme nécessaire.

11 DESCRIPTION

Gemcitabine pour l'injection, USP est un inhibiteur du métabolisme nucleoside qui expose l'activité d'antitumeur. Gemcitabine HCl est 2 -deoxy-2 , 2 -difluorocytidine monohydrochloride (β-isomer).

La formule structurelle est comme suit :

Formule structurelle

La formule empirique pour gemcitabine HCl est C9H11F2N3O4 • HCl. Il a un poids moléculaire de 299.66.

Gemcitabine HCl est un blanc au solide blanc cassé. C'est soluble dans l'eau, légèrement soluble dans le méthanol et pratiquement insoluble dans l'éthanol et les solvants organiques polaires.

La formulation clinique est fournie dans une forme stérile pour l'utilisation intraveineuse seulement. Les fioles de gemcitabine pour l'injection contiennent 200 mgs ou 1 g de gemcitabine HCl (exprimé comme la base libre) formulé avec mannitol (200 mgs ou 1 g, respectivement) et l'acétate de sodium (12.5 mgs ou 62.5 mgs, respectivement) comme une poudre lyophilized stérile. L'hydroxyde de sodium et/ou d'acide chlorhydrique peut avoir été ajouté pour l'adaptation de ph.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Gemcitabine expose la spécificité de phase de cellule, en tuant essentiellement des cellules subissant la synthèse d'ADN (la S-phase) et bloquant aussi la progression de cellules par G1/S-phase la limite. Gemcitabine est transformé par métabolisme intracellulairement par nucleoside kinases à diphosphate actif (dFdCDP) et à triphosphate (dFdCTP) nucleosides. L'effet cytotoxic de gemcitabine est attribué à une combinaison de deux actions du diphosphate et du triphosphate nucleosides, qui mène à l'inhibition de synthèse d'ADN. Premièrement, gemcitabine diphosphate inhibe ribonucleotide reductase, qui est responsable de catalyser les réactions qui produisent le deoxynucleoside triphosphates pour la synthèse d'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le diphosphate nucleoside provoque une réduction des concentrations de deoxynucleotides, en incluant dCTP. Deuxièmement, gemcitabine triphosphate rivalise avec dCTP pour l'incorporation dans l'ADN. La réduction de la concentration intracellulaire de dCTP (par l'action du diphosphate) améliore l'incorporation de gemcitabine triphosphate dans l'ADN (self-potentiation). Après le gemcitabine nucleotide est incorporé dans l'ADN, seulement un nucleotide supplémentaire est ajouté aux fils d'ADN grandissants. Après cette adjonction, il y a l'inhibition de synthèse d'ADN de plus. L'ADN polymerase epsilon est incapable d'enlever le gemcitabine nucleotide et réparer les fils d'ADN grandissants (la résiliation de chaîne masquée). Dans CEM T lymphoblastoid les cellules, gemcitabine incite la fragmentation d'ADN internucleosomal, une des caractéristiques de mort de cellule programmée.

12.2 Pharmacodynamics

Gemcitabine a démontré l'activité synergistic dépendante de la dose avec cisplatin in vitro. Aucun effet de cisplatin sur gemcitabine triphosphate l'accumulation ou les fractures du double fil d'ADN n'a été observé. Dans vivo, gemcitabine a montré l'activité dans la combinaison avec cisplatin contre le LX-1 et le poumon humain CALU-6 xenografts, mais l'activité minimale a été vue avec le NCI-H460 ou NCI-H520 xenografts. Gemcitabine était synergistic avec cisplatin dans le poumon de Lewis murine xenograft. L'exposition séquentielle à gemcitabine 4 heures d'avant cisplatin a produit la plus grande action réciproque.

12.3 Pharmacokinetics

Absorption et Distribution

Les pharmacokinetics de gemcitabine ont été examinés dans 353 patients, avec les tumeurs fermes différentes. Les paramètres de Pharmacokinetic ont été tirés en utilisant des données des patients traités pour les durées variables de thérapie donnée chaque semaine avec les semaines de reste périodiques et en utilisant les deux injections courtes (<70 minutes) et longues injections (70 à 285 minutes). Le total gemcitabine pour la dose d'injection a varié de 500 à 3600 mg/m2.

Le volume de distribution a été augmenté avec la longueur d'injection. Le volume de distribution de gemcitabine était 50 L/m2 suite à la durabilité d'injections <70 minutes. Pour de longues injections, le volume de distribution s'est montré à la hauteur de 370 L/m2.

Gemcitabine pharmacokinetics sont linéaires et sont décrits par un modèle de 2 compartiments. La population pharmacokinetic les analyses d'étud es de dose simples et multiples combinées a montré que le volume de distribution de gemcitabine était de façon significative sous l'influence de la durée d'injection et de sexe. La protéine de plasma de Gemcitabine se liant est négligeable.

Métabolisme

La disposition de Gemcitabine a été étudiée dans 5 patients qui ont reçu un 45 tours 1000  injection de minute mg/m2/30 de médicament radiolabeled. Pendant une (1) semaine, 92 % à 98 % de la dose ont été récupérés, presque entièrement dans l'urine. Gemcitabine (<10 %) et le métabolite uracil inactif, 2 -deoxy-2 , 2 -difluorouridine (dFdU), a représenté 99 % de la dose excrétée. Le métabolite dFdU est aussi trouvé dans le plasma.

Le métabolite actif, gemcitabine triphosphate, peut être extrait du sang périphérique les cellules mononucléaires. La demi-vie de la phase terminale pour gemcitabine triphosphate des cellules mononucléaires varie de 1.7 à 19.4 heures.

Excrétion

L'autorisation de gemcitabine a été affectée par l'âge et le sexe. L'autorisation inférieure dans les femmes et les résultats assez âgés dans de plus hautes concentrations de gemcitabine pour n'importe quelle dose donnée. Les différences dans l'autorisation ou dans le volume de distribution basée sur les caractéristiques patientes ou la durée d'injection ont pour résultat des changements dans la demi-vie et les concentrations de plasma. La table 9 montre l'autorisation de plasma et la demi-vie de gemcitabine suite aux injections courtes pour les patients typiques par l'âge et le sexe.

La table 9 : l'Autorisation de Gemcitabine et la Demi-vie pour le Patient "Typique"

une Demi-vie pour les patients recevant une injection courte (<70 minutes).

Âge Autorisation
Hommes
(L/hr/m2)
Autorisation
Femmes
(L/hr/m2)
Half-Lifea
Hommes
(minute)
Half-Lifea
Femmes
(minute)
29 92.2 69.4 42 49
45 75.7 57.0 48 57
65 55.1 41.5 61 73
79 40.7 30.7 79 94

La demi-vie de Gemcitabine pour les injections courtes a varié de 42 à 94 minutes et de la valeur pour de longues injections variées de 245 à 638 minutes, selon l'âge et le sexe, en reflétant un volume très augmenté de distribution avec de plus longues injections.

Actions réciproques de médicament

Quand gemcitabine pour l'injection (1250 mg/m2 les Jours 1 et 8) et cisplatin (75 mg/m2 le Jour 1) ont été administrés dans les patients NSCLC, l'autorisation de gemcitabine le Jour 1 était 128 L/hr/m2 et le Jour 8 était 107 L/hr/m2. On a annoncé que l'autorisation de cisplatin dans la même étude était 3.94 mL/min/m2 avec une demi-vie correspondante de 134 heures [voir des Actions réciproques de Médicament (7)]. L'analyse de données des patients de cancer du sein metastatic montre que, en moyenne, gemcitabine pour l'injection a l'effet presque pas sur le pharmacokinetics (l'autorisation et la demi-vie) de paclitaxel et paclitaxel a l'effet presque pas sur le pharmacokinetics de gemcitabine pour l'injection. Les données des patients NSCLC démontrent que gemcitabine pour l'injection et carboplatin donné dans la combinaison ne change pas le pharmacokinetics de gemcitabine pour l'injection ou carboplatin comparé à l'administration de n'importe quel agent simple. Cependant, en raison de larges intervalles de confiance et d'une petite grandeur de promotion, la variabilité interpatiente peut être observée.

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Les études d'animal à long terme pour évaluer le potentiel cancérigène de gemcitabine pour l'injection n'ont pas été conduites. Gemcitabine a incité des mutations avancées in vitro dans une souris lymphoma (L5178Y) analysent et était clastogenic dans un dans l'essai de micronoyau de souris vivo. Gemcitabine était négatif quand évalué en utilisant Ames, dans la soeur vivo chromatid l'échange et in vitro chromosomal les essais d'égarement et n'a pas provoqué de synthèse d'ADN surprise in vitro. Gemcitabine IP les doses de 0.5 mgs/kg/jours (de 1/700 la dose humaine sur une base mg/m2) dans les souris masculines avait un effet sur la fertilité avec modéré à hypospermatogenesis sévère, fertilité diminuée et a diminué des implantations. Dans les souris femelles, la fertilité n'a pas été affectée mais la toxicité maternelle a été observée à 1.5 mgs/kg/jours IV (de 1/200 la dose humaine sur une base mg/m2) et fetotoxicity ou embryolethality a été observé à 0.25 mgs/kg/jours IV (de 1/1300 la dose humaine sur une base mg/m2).

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Cancer ovarien

Gemcitabine pour l'injection a été étudié dans une étude de la Phase 3 randomisée de 356 patients avec le cancer ovarien avancé qui avait rechuté au moins 6 mois après la première ligne la thérapie basée sur le platine. Les patients ont été randomisés pour recevoir gemcitabine pour l'injection 1000 mg/m2 les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours et de carboplatin AUC 4 administré après gemcitabine pour l'injection le Jour 1 de chaque cycle ou l'agent simple carboplatin AUC 5 administré le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours comme le bras de contrôle. Le point final primaire de cette étude était la progression la survie libre (PFS).

Les caractéristiques patientes sont montrées dans la Table 10. L'adjonction de gemcitabine pour l'injection à carboplatin avait pour résultat l'amélioration statistiquement significative de PFS et de taux de réponse total comme montré dans la Table 11 et la figure 1. Environ 75 % de patients dans chaque bras ont reçu la chimiothérapie de post-étude. Seulement 13 de 120 patients avec le régime de chimiothérapie de post-étude documenté dans le bras carboplatin ont reçu gemcitabine pour l'injection après la progression. Il n'y avait pas de différence significative dans la survie totale entre les bras.

La table 10 : Gemcitabine pour l'Injection Plus Carboplatin Contre Carboplatin dans le Cancer Ovarien - les Caractéristiques sociodémographiques de Ligne de base et les Caractéristiques Cliniques

des Neuf patients (5 sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras carboplatin et 4 sur le bras carboplatin) n'avaient pas de ligne de base le Groupe d'Oncology Coopératif de L'est (ECOG) le statut de performance enregistré.

b Trois patients (2 sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras carboplatin et 1 sur le bras carboplatin) avait un intervalle sans platine de moins de 6 mois.

Gemcitabine pour Injection/Carboplatin Carboplatin
 Nombre de patients randomisés 178 178
 Âge moyen, années 59 58
   Gamme 36 à 78 21 à 81
 Ligne de base statut de performance d'ECOG 0-1a94 % 95 %
 Statut de maladie
   Evaluable 7.9 % 2.8 %
   Bidimensionally mesurable 91.6 % 95.5 %
 Intervalb sans platine
   6-12 mois 39.9 % 39.9 %
   > 12 mois 59.0 % 59.6 %
 Thérapie de la première ligne
   Combinaison de platine-taxane 70.2 % 71.3 %
   Combinaison de Platinum-non-taxane 28.7 % 27.5 %
   Monothérapie de platine 1.1 % 1.1 %
La table 11 : Gemcitabine pour l'Injection Plus Carboplatin Contre Carboplatin dans le Cancer Ovarien - les Résultats d'Analyse d'Efficacité

un Traitement s'est adapté pour le statut de performance, la région de tumeur et l'intervalle sans platine.

b réponse Partielle maladie non-mesurable

c les critiques Indépendants ne pouvait pas évaluer la maladie démontrée par sonography ou examen physique.

d le Grade de Rondin, non réglé

e Chi Square

f la cohorte de Façon indépendante reconsidérée - gemcitabine pour Injection/Carboplatin N=121, Carboplatin N=101

Gemcitabine pour Injection/Carboplatin
(N=178)
Carboplatin
(N=178)
PFS
   La médiane (95 %, C.I.) mois 8.6 (8.0, 9.7) 5.8 (5.2, 7.1) p=0.0038d
   Le Rapport de hasard (95 %, C.I.) 0.72 (0.57, 0.90)
Survie totale
   La médiane (95 %, C.I.) mois 18.0 (16.2, 20.3) 17.3 (15.2, 19.3) p=0.8977d
   Le Rapport de hasard (95 %, C.I.) 0.98 (0.78, 1.24)
   Le Rapport de Hasard d'Adjusteda (95 %, C.I.) 0.86 (0.67, 1.10)
Investigateur Reconsidéré
Taux de réponse total 47.2 % 30.9 % p=0.0016e
   CR 14.6 % 6.2 %
   PR+PRNMb32.6 % 24.7 %
De façon indépendante Reconsidéré
La Réponse totale Ratec, f46.3 % 35.6 % p=0.11e
   CR 9.1 % 4.0 %
   PR+PRNM 37.2 % 31.7 %
La figure 1

La figure 1 : Kaplan-Meier Curve de Progression la Survie Libre dans Gemcitabine pour l'Injection Plus Carboplatin Contre Carboplatin dans le Cancer Ovarien (N=356)

14.2 Cancer du sein

Les données d'une étude de la Phase 3 multinationale, randomisée (529 patients) soutiennent l'utilisation de gemcitabine pour l'injection dans la combinaison avec paclitaxel pour le traitement de patients de cancer du sein qui ont reçu adjuvant/neoadjuvant préalable anthracycline la chimiothérapie à moins que cliniquement ne contre-indiqué. Gemcitabine pour l'injection 1250 mg/m2 a été administré les Jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours avec paclitaxel 175 mg/m2 administrés avant gemcitabine pour l'injection le Jour 1 de chaque cycle. Le réactif simple paclitaxel 175 mg/m2 a été administré le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours comme le bras de contrôle.

L'adjonction de gemcitabine pour l'injection à paclitaxel avait pour résultat l'amélioration statistiquement significative à temps de la progression de maladie documentée et du taux de réponse total comparé à la monothérapie avec paclitaxel comme montré dans la Table 12 et la figure 2. Les résultats d'analyse de survie finaux à 440 événements étaient le Rapport de Hasard de 0.86 (95 %, CI : 0.71 – 1.04) pour la population ITT, comme montré dans la Table 12.

La table 12 : Gemcitabine pour l'Injection Plus Paclitaxel Contre Paclitaxel dans le Cancer du sein

un Statut de Performance Karnofsky.

b Fondé sur la population ITT

c Ceux-ci représentent la réconciliation d'investigateur et d'évaluations de Comité de Révision Indépendantes selon un algorithme prédéterminé.

Gemcitabine pour Injection/Paclitaxel Paclitaxel
Nombre de patients 267 262
  Âge moyen, années 53 52
    Gamme 26 à 83 26 à 75
  Maladie de Metastatic 97.0 % 96.9 %
  Ligne de base KPSa 90 70.4 % 74.4 %
  Nombre de sites de tumeur
    1-2 56.6 % 58.8 %
    3 43.4 % 41.2 %
  Maladie viscérale 73.4 % 72.9 %
  Anthracycline préalable 96.6 % 95.8 %
  Dans l'ensemble Survivalb
    La médiane (95 %, CI) 18.6 (16.5, 20.7) 15.8 (14.1, 17.3)
    Le Rapport de hasard (95 %, CI) 0.86 (0.71,1.04)
  Le temps à la Maladie Documentée Progressioncp <0.0001
    La médiane (95 %, C.I.), mois 5.2 (4.2, 5.6) 2.9 (2.6, 3.7)
     Le Rapport de hasard (95 %, C.I.) 0.650 (0.524, 0.805) p <0.0001
  Réponse totale Ratecp <0.0001
    (95 %, C.I.) 40.8 LE % (34.9, 46.7) 22.1 LE % (17.1, 27.2)
La figure 2

La figure 2 : Kaplan-Meier Curve de Temps à la Progression de Maladie Documentée dans Gemcitabine pour l'Injection Plus Paclitaxel Contre l'Étude de Cancer du sein Paclitaxel (N=529)

14.3 Non-petit Cancer du poumon de Cellule (NSCLC)

Les données de 2 études cliniques randomisées (657 patients) soutiennent l'utilisation de gemcitabine pour l'injection dans la combinaison avec cisplatin pour le traitement de la première ligne de patients avec localement avancé ou metastatic NSCLC.

Gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre cisplatin : Cette étude a été conduite en Europe, Etats-Unis et Canada dans 522 patients avec le Stade inopérable IIIA, IIIB, ou IV NSCLC qui n'avait pas reçu de chimiothérapie préalable. Gemcitabine pour l'injection 1000 mg/m2 a été administré les Jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours avec cisplatin 100 mg/m2 administrés le Jour 1 de chaque cycle. Le réactif simple cisplatin 100 mg/m2 a été administré le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Le point final primaire était la survie. Les caractéristiques sociodémographiques patientes sont montrées dans la Table 13. Un déséquilibre en ce qui concerne l'histologie a été observé avec 48 % de patients sur le bras cisplatin et 37 % de patients sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin ayant adenocarcinoma.

La courbe de survie de Kaplan-Meier est montrée dans la figure 3. Le temps de survie moyen sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin était 9.0 mois comparés à 7.6 mois sur l'agent simple cisplatin le bras ( Le grade de rondin p=0.008, deux dérapé). Le temps moyen à la progression de maladie était 5.2 mois sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin comparé à 3.7 mois sur le bras cisplatin ( Le grade de rondin p=0.009, deux dérapé). Le taux de réponse objectif sur le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin était 26 % comparés à 10 % avec cisplatin (Le p Exact de pêcheur <0.0001, deux dérapé). Aucune différence entre les bras de traitement en ce qui concerne la durée de réponse n'a été observée.

Gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre etoposide plus cisplatin : Une seconde, un multicentre, une étude dans le Stade IIIB ou IV NSCLC ont randomisé 135 patients à gemcitabine pour l'injection 1250 mg/m2 les Jours 1 et 8 et cisplatin 100 mg/m2 le Jour 1 d'un cycle de 21 jours ou à etoposide 100 mg/m2 IV les Jours 1, 2 et 3 et cisplatin 100 mg/m2 le Jour 1 d'un cycle de 21 jours (la Table 13).

Il n'y avait aucune différence significative dans la survie entre les deux bras de traitement ( Le grade de rondin p=0.18, deux dérapé). La survie moyenne était 8.7 mois pour le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin contre 7.0 mois pour l'etoposide plus le bras cisplatin. Le temps moyen à la progression de maladie pour le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin était 5.0 mois comparés à 4.1 mois sur l'etoposide plus le bras cisplatin ( Le grade de rondin p=0.015, deux dérapé). Le taux de réponse objectif pour le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin était 33 % comparés à 14 % sur l'etoposide plus le bras cisplatin (Le p=0.01 Exact de pêcheur, deux dérapé).

Qualité de la vie (QOL) : QOL était un point final secondaire dans les deux études randomisées. Dans le gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre l'étude de cisplatin, QOL a été mesuré en utilisant le FAIT-L, qui a évalué le bien-être physique, social, émotionnel et fonctionnel et les symptômes de cancer du poumon. Dans l'étude de gemcitabine pour l'injection plus cisplatin contre etoposide plus cisplatin, QOL a été mesuré en utilisant l'EORTC QLQ-C30 et LC13, qui a évalué le fonctionnement physique et psychologique et les symptômes rattachés tant au cancer du poumon qu'à son traitement. Dans les deux études aucune différence significative n'a été observée dans QOL entre le gemcitabine pour l'injection plus le bras cisplatin et le bras comparator.

Figure 3

La figure 3 : la Courbe de Kaplan-Meier Survival dans Gemcitabine pour l'Injection Plus Cisplatin Contre Cisplatin NSCLC l'Étude (N=522)

La table 13 : les Procès Randomisés de Thérapie de Combinaison Avec Gemcitabine pour l'Injection Plus Cisplatin dans NSCLC

un programme de 28 jours — Gemcitabine pour l'injection plus cisplatin : gemcitabine pour l'injection 1000 mg/m2 les Jours 1, 8 et 15 et cisplatin 100 mg/m2 le Jour 1 tous les 28 jours; l'Agent simple cisplatin : cisplatin 100 mg/m2 le Jour 1 tous les 28 jours.

b le programme de 21 jours — Gemcitabine pour l'injection plus cisplatin : gemcitabine pour l'injection 1250 mg/m2 les Jours 1 et 8 et cisplatin 100 mg/m2 le Jour 1 tous les 21 jours; Etoposide plus Cisplatin : cisplatin 100 mg/m2 le Jour 1 et IV etoposide 100 mg/m2 les Jours 1, 2 et 3 tous les 21 jours.

c N/A Non applicable.

d Karnofsky Statut de Performance.

e la p-valeur pour la réponse de tumeur a été calculé en utilisant l'épreuve Exacte du Pêcheur deux dérapé pour la différence dans les dimensions binomiales. On a calculé toutes les autres p-valeurs en utilisant l'épreuve de grade de Rondin pour la différence dans le temps total à un événement.

Procès Schedulea de 28 joursScheduleb de 21 jours
Bras de traitement Gemcitabine pour Injection/Cisplatin Cisplatin Gemcitabine pour Injection/Cisplatin Cisplatin/Etoposide
Nombre de patients 260 262 69 66
   Mâle 182 186 64 61
   Femelle 78 76 5 5
Âge moyen, années 62 63 58 60
   Gamme 36 à 88 35 à 79 33 à 76 35 à 75
Stade IIIA 7 % 7 % N/AcN/Ac
Stade IIIB 26 % 23 % 48 % 52 %
Stade IV 67 % 70 % 52 % 49 %
Ligne de base KPSd 70 à 80 41 % 44 % 45 % 52 %
Ligne de base KPSd 90 à 100 57 % 55 % 55 % 49 %
 
Survie p=0.008 p=0.18
   Médiane, mois 9.0 7.6 8.7 7.0
   (95 %, C.I.) mois 8.2, 11.0 6.6, 8.8 7.8, 10.1 6.0, 9.7
Temps à la Progression de Maladie p=0.009 p=0.015
   Médiane, mois 5.2 3.7 5.0 4.1
   (95 %, C.I.) mois 4.2, 5.7 3.0, 4.3 4.2, 6.4 2.4, 4.5
Réponse de tumeur 26 % 10 % p <0.0001e33 % 14 % p=0.01e

14.4 Cancer pancréatique

Les données de 2 essais cliniques ont évalué l'utilisation de gemcitabine pour l'injection dans les patients avec le cancer pancréatique localement avancé ou metastatic. Le premier procès a comparé gemcitabine pour l'injection à 5-Fluorouracil (5-FU) dans les patients qui n'avaient reçu aucune chimiothérapie préalable. Un deuxième procès a fait les études l'utilisation de gemcitabine pour l'injection dans les patients cancéreux pancréatiques a traité auparavant 5-FU ou un régime 5-FU-containing. Dans les deux études, le premier cycle de gemcitabine pour l'injection a été administré intraveineusement à une dose de 1000 mg/m2 plus de 30 minutes une fois chaque semaine depuis jusqu'à 7 semaines (ou jusqu'à ce que la toxicité ait obligé à tenir une dose) suivi par une semaine de reste du traitement avec gemcitabine pour l'injection. Les cycles ultérieurs se sont composés des injections une fois chaque semaine depuis 3 semaines consécutives de toutes 4 semaines.

Le paramètre d'efficacité primaire dans ces études était “la réponse d'avantage clinique,” qui est une mesure d'amélioration clinique basée sur la consommation analgésique, l'intensité de douleur, le statut de performance et le changement de poids. Les définitions pour l'amélioration de ces variables ont été formulées potentiellement pendant le design des 2 procès. Un patient a été considéré un avantage clinique responder si non plus :

i)
le patient a montré une réduction de 50 % de l'intensité de douleur (la Carte d'Évaluation de Douleur Commémorative) ou la consommation analgésique, ou une amélioration de 20 points ou plus grande du statut de performance (le Statut de Performance de Karnofsky) pour une période d'au moins 4 semaines consécutives, sans montrer que n'importe qui a soutenu le fait de se détériorer dans n'importe lequel des autres paramètres. Le fait de détériorer soutenu a été défini comme 4 semaines consécutives avec n'importe quelle augmentation dans l'intensité de douleur ou avec consommation analgésique ou une diminution de 20 points dans le statut de performance se produisant pendant les 12 premières semaines de thérapie.
 
OU :
ii)
le patient était ferme sur tous les paramètres susmentionnés et a montré un gain de poids marqué, soutenu (l'augmentation de 7 % maintenue depuis 4 semaines) pas en raison de l'accumulation liquide.

La première étude était un multicentre (17 sites aux Etats-Unis et au Canada), potentiel, aveuglé du 45 tours, de deux bras, randomisé, la comparaison de gemcitabine pour l'injection et 5-FU dans les patients avec le cancer pancréatique localement avancé ou metastatic qui n'avaient reçu aucun traitement préalable avec la chimiothérapie. 5-FU a été administré intraveineusement à une dose hebdomadaire de 600 mg/m2 depuis 30 minutes. Les résultats de ce procès randomisé sont montrés dans la Table 14. Les patients ont traité avec gemcitabine pour l'injection avait des augmentations statistiquement significatives en réponse d'avantage clinique, survie et le temps à la progression de maladie comparée à 5-FU. La courbe de Kaplan-Meier pour la survie est montrée dans la figure 4. Aucune réponse de tumeur objective ratifiée n'a été observée avec aucun traitement.

La table 14 : Gemcitabine pour l'Injection Contre 5-FU dans le Cancer Pancréatique

un Statut de Performance Karnofsky.

b Kaplan-Meier estime.

c N=number des patients.

d Aucune progression lors de la dernière visite; reste vivant.

e La p-valeur pour la réponse d'avantage clinique a été calculé en utilisant l'épreuve deux dérapée pour la différence dans les dimensions binomiales. On a calculé toutes les autres p-valeurs en utilisant l'épreuve de grade de Rondin pour la différence dans le temps total à un événement.

Gemcitabine pour l'Injection 5-FU
Nombre de patients 63 63
    Mâle 34 34
    Femelle 29 29
Âge moyen 62 ans 61 ans
    Gamme 37 à 79 36 à 77
Maladie du stade IV 71.4 % 76.2 %
Ligne de base KPSa 70 69.8 % 68.3 %
 
Réponse d'avantage clinique 22.2 %
(Nc=14)
4.8 %
(Nc=3)
p=0.004e
Survie p=0.0009
    Médiane 5.7 mois 4.2 mois
    Probabilityb de 6 mois(N=30) 46 % (N=19) 29 %
    Probabilityb de 9 mois(N=14) 24 % (N=4) 5 %
    1 année probabilityb(N=9) 18 % (N=2) 2 %
    Gamme 0.2 à 18.6 mois 0.4 à 15.1+d mois
    C.I. de 95 % de la médiane 4.7 à 6.9 mois 3.1 à 5.1 mois
Temps à la Progression de Maladie p=0.0013
    Médiane 2.1 mois 0.9 mois
    Gamme 0.1+d à 9.4 mois 0.1 à 12.0+d mois
    C.I. de 95 % de la médiane 1.9 à 3.4 mois 0.9 à 1.1 mois

La réponse d'avantage clinique a été accomplie par 14 patients a traité avec gemcitabine pour l'injection et 3 patients ont traité 5-FU. Un patient sur le gemcitabine pour le bras d'injection a montré l'amélioration de tous les 3 paramètres primaires (l'intensité de douleur, la consommation analgésique et le statut de performance). Onze patients sur le gemcitabine pour le bras d'injection et 2 patients sur le bras 5-FU ont montré l'amélioration de la consommation analgésique et/ou l'intensité de douleur avec le statut de performance ferme. Deux patients sur le gemcitabine pour le bras d'injection ont montré l'amélioration de la consommation analgésique ou de l'intensité de douleur avec l'amélioration du statut de performance. Un patient sur le bras 5-FU était ferme en ce qui concerne l'intensité de douleur et la consommation analgésique avec l'amélioration du statut de performance. Aucun patient sur n'importe quel bras n'a accompli une réponse d'avantage clinique basée sur le gain de poids.

La figure 4

La figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier Survival

Le deuxième procès était un multicentre (17 centres américains et canadiens), l'étude de l'étiquette ouverte de gemcitabine pour l'injection dans 63 patients avec le cancer pancréatique avancé a traité auparavant 5-FU ou un régime 5-FU-containing. L'étude a montré un taux de réponse d'avantage clinique de 27 % et une survie moyenne de 3.9 mois.

14.5 D'autres Études Cliniques

Quand gemcitabine pour l'injection a été administré plus fréquemment qu'une fois chaque semaine ou avec les injections plus longues que 60 minutes, la toxicité augmentée a été observée. Les résultats d'une étude de la Phase 1 de gemcitabine pour l'injection pour évaluer la dose tolérée maximum (MTD) sur un quotidien x 5 programme ont montré que les patients ont développé hypotension significatif et symptômes semblables à la grippe sévères qui étaient intolérables aux doses au-dessus de 10 mg/m2. L'incidence et la sévérité de ces événements étaient liées de la dose. D'autres études de la Phase 1 en utilisant un programme deux fois hebdomadaire ont atteint MTDs de seulement 65 mg/m2 (l'injection de 30 minutes) et de 150 mg/m2 (le bol alimentaire de 5 minutes). La toxicité limitant la dose était thrombocytopenia et symptômes semblables à la grippe, particulièrement asthenia. Dans une étude de la Phase 1 pour évaluer le temps d'injection toléré maximum, la toxicité cliniquement significative, définie comme myelosuppression, a été vue avec les doses hebdomadaires de 300 mg/m2 à ou au-dessus d'un temps d'injection de 270 minutes. La demi-vie de gemcitabine est sous l'influence de la longueur de l'injection [voient la Pharmacologie Clinique (12.3)] et la toxicité a l'air d'être augmentée si gemcitabine pour l'injection est administré plus fréquemment qu'une fois chaque semaine ou avec les injections plus longues que 60 minutes [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)].

15 RÉFÉRENCES

  1.  Alerte de NIOSH : le fait de Prévenir des expositions du métier à antineoplastic et à d'autres médicaments dangereux dans les cadres de soins médicaux. 2004. Le Département américain de santé et Services Humains, Service de Santé publique, Centres pour le Contrôle de Maladie et la Prévention, l'Institut national pour la Sécurité du Métier et la santé, DHHS (NIOSH) la Publication N° 2004-165.
  2. OSHA le Manuel Technique, TED 1-0.15A, la Section VI : le Chapitre 2. Le contrôle de l'Exposition du Métier aux Médicaments Dangereux. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
  3. Société américaine de Pharmaciens de système de la Santé. Les Directives d'ASHP sur la Manipulation des Médicaments Dangereux : l'Am J la santé-Syst Pharm. 2006; 63:1172-1193.
  4. Polovich, M., Blanc, J. M., & Kelleher, L. O. (les rédacteurs). 2005. La chimiothérapie et les directives biotherapy et les recommandations pour la pratique (2ème. le rédacteur) Pittsburgh, Pennsylvanie : Oncology Société Infirmière.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

16.1 Comment Fourni

Gemcitabine pour l'injection, USP, est disponible dans les fioles de l'utilisation simple stériles individuellement emballées dans un carton contenant :

 Le blanc de 200 mgs à blanc cassé, lyophilized la poudre dans une grandeur de 10 millilitres la fiole de l'utilisation simple stérile - NDC 0781-3282-75

1 blanc g à blanc cassé, lyophilized la poudre dans une grandeur de 50 millilitres la fiole de l'utilisation simple stérile - NDC 0781-3283-79

16.2 Stockage et Manipulation

Les fioles non entamées de gemcitabine pour l'injection sont fermes jusqu'à la date d'expiration indiquée sur le paquet quand conservé à la température de pièce contrôlée 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) et cela tient compte des excursions entre 15 ° et 30°C (59 ° et 86°F) [Voir USP la Température de Pièce Contrôlée]. [voir le Dosage et l'administration (2.5 et 2.6)]

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Comtes de Cellule de Sang bas

Les patients devraient être suffisamment informés du risque de comtes de cellule de sang bas et donnés l'ordre immédiatement contacter leur médecin devrait n'importe quel signe d'infection se développer en incluant la fièvre. Les patients devraient contacter aussi leur médecin en saignant ou les symptômes d'anémie se produisent. [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]

17.2 Grossesse

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de gemcitabine pour l'injection dans les femmes enceintes. Basé sur l'animal fait les études gemcitabine pour l'injection peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, les risques au foetus ont besoin d'être discutés avec leur médecin. [voir des Avertissements et des Précautions (5.6) et une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)]

17.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de gemcitabine pour l'injection, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère. [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3)]

La littérature s'est écoulée le 27 août 2010
Fabriqué par Eli Lilly et Compagnie, Indianapolis, Indiana 46285, les Etats-Unis pour Sandoz Inc., le Princeton, New Jersey 08540
Copyright © 1996, 2010, Eli Lilly and Company. Tous droits réservés.
PV 7890 AMPÈRES

LE CARTON DE PAQUET – Gemcitabine HCl Pour le carton de 200 mgs d'Injection 1ct

NDC 0781-3282-75

FIOLE N° 3282

Gemcitabine HCl Pour l'Injection

L'équivalent de 200 mgs pour baser

Rx seulement

Car I.V. utilisent seulement

Fiole d'Utilisation Simple stérile

NE PAS FRIGORIFIER

Sandoz

Gemcitabine pour le carton de 200 mgs d'injection 1ct

LE CARTON DE PAQUET – Gemcitabine pour l'injection 1 carton g 1ct

NDC 0781-3283-79

FIOLE N° 3283

Gemcitabine HCl Pour l'Injection

1 équivalent g pour baser

Rx seulement

Car I.V. utilisent seulement

Fiole d'Utilisation Simple stérile

NE PAS FRIGORIFIER

Sandoz

Gemcitabine pour l'injection 1 carton g 1ct

GEMCITABINE HCL 
hydrochlorure de gemcitabine  l'injection, la poudre, lyophilized, pour la solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0781-3282
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
L'hydrochlorure de Gemcitabine (Gemcitabine) Gemcitabine200 mgs à 5 millilitres
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
Mannitol200 mgs à 5 millilitres
Acétate de sodium12.5 mg à 5 millilitres
Hydroxyde de sodium 
Acide chlorhydrique 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10781-3282-755 millilitres Dans 1 FIOLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02050927/08/2010

GEMCITABINE HCL 
hydrochlorure de gemcitabine  l'injection, la poudre, lyophilized, pour la solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0781-3283
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
L'hydrochlorure de Gemcitabine (Gemcitabine) Gemcitabine1 g à 25 millilitres
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
Mannitol1 g à 25 millilitres
Acétate de sodium62.5 mg à 25 millilitres
Hydroxyde de sodium 
Acide chlorhydrique 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10781-3283-7925 millilitres Dans 1 FIOLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02050927/08/2010

L'étiqueteur - Sandoz Inc (110342024)
Registrant - Eli Lilly et Compagnie (006421325)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Evonik Degussa Société130890994FABRICATION D'API, ANALYSE
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Eli Lilly et Compagnie006421325FABRICATION, ANALYSE
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