SODIUM DE DIVALPROEX

SODIUM de DIVALPROEX - comprimé de sodium de divalproex, libération retardée
Sandoz Inc

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Comprimés de Retarder-libération de Sodium de Divalproex, USP

AVERTISSEMENT DE BOÎTE

Hepatotoxicity

L'ÉCHEC HÉPATIQUE AYANT POUR RÉSULTAT LES FATALITÉS S'EST PRODUIT DANS LES PATIENTS RECEVANT DE L'ACIDE DE VALPROIC ET SES DÉRIVÉS. L'EXPÉRIENCE A INDIQUÉ QUE LES ENFANTS MOINS L'ÂGE DE DEUX ANS SONT À CONSIDÉRABLEMENT LE RISQUE ACCRU DE DÉVELOPPER HEPATOTOXICITY FATAL, SURTOUT CEUX SUR ANTICONVULSANTS MULTIPLE, CEUX AVEC LES DÉSORDRES DU MÉTABOLISME CONGÉNITAUX, CEUX AVEC LES DÉSORDRES DE SAISIE SÉVÈRES ACCOMPAGNÉS PAR LE RETARD MENTAL ET CEUX AVEC LA MALADIE DU CERVEAU ORGANIQUE. QUAND LES COMPRIMÉS DE RETARDER-LIBÉRATION DE SODIUM DIVALPROEX SONT UTILISÉS DANS CE GROUPE PATIENT, IL DEVRAIT ÊTRE UTILISÉ AVEC LA PRUDENCE EXTRÊME ET COMME UN AGENT UNIQUE. LES AVANTAGES DE THÉRAPIE DEVRAIENT ÊTRE PESÉS CONTRE LES RISQUES. AU-DESSUS DE CETTE TRANCHE D'ÂGE, L'EXPÉRIENCE DANS L'ÉPILEPSIE A INDIQUÉ QUE L'INCIDENCE DE HEPATOTOXICITY FATAL DIMINUE CONSIDÉRABLEMENT DANS LES GROUPES PATIENTS PROGRESSIVEMENT PLUS VIEUX.

CES INCIDENTS SE PRODUISAIENT D'HABITUDE PENDANT LES SIX PREMIERS MOIS DE TRAITEMENT. HEPATOTOXICITY SÉRIEUX OU FATAL PEUT ÊTRE PRÉCÉDÉ PAR LES SYMPTÔMES NON-SPÉCIFIQUES TELS QUE LA MALAISIE, LA FAIBLESSE, LA LÉTHARGIE, L'OEDÈME DU VISAGE, L'ANOREXIE ET LE VOMISSEMENT. DANS LES PATIENTS AVEC L'ÉPILEPSIE, UNE PERTE DE CONTRÔLE DE SAISIE PEUT SE PRODUIRE AUSSI. LES PATIENTS DEVRAIENT ÊTRE CONTRÔLÉS DE PRÈS POUR L'APPARENCE DE CES SYMPTÔMES. LES ÉPREUVES DE FONCTION DE FOIE DEVRAIENT ÊTRE EXÉCUTÉES AVANT LA THÉRAPIE ET À INTERVALLES FRÉQUENTS PAR LA SUITE, SURTOUT PENDANT LES SIX PREMIERS MOIS.

Teratogenicity

VALPROATE PEUT PRODUIRE DES EFFETS TERATOGENIC tels QUE LES DÉFAUTS DE TUBE NEURONAUX (PAR EX, SPINA BIFIDA). EN CONSÉQUENCE, L'UTILISATION DE COMPRIMÉS DE RETARDER-LIBÉRATION DE SODIUM DIVALPROEX DANS LES FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT EXIGE QUE LES AVANTAGES DE SON UTILISATION SOIENT PESÉS CONTRE LE RISQUE DE BLESSURE AU FOETUS. C'EST SURTOUT IMPORTANT QUAND LE TRAITEMENT D'UNE CONDITION SPONTANÉMENT RÉVERSIBLE PAS ORDINAIREMENT ASSOCIÉE À LA BLESSURE PERMANENTE OU AU RISQUE DE MORT (PAR EX, LA MIGRAINE) EST CONTEMPLÉ. VOIR DES AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS : renseignements pour les Patients.

UN DRAP D'INFORMATION DÉCRIVANT LE POTENTIEL TERATOGENIC DE VALPROATE EST DISPONIBLE POUR LES PATIENTS.

Pancreatitis

LES CAS DE PANCREATITIS TRÈS GRAVE ONT ÉTÉ ANNONCÉS TANT CHEZ LES ENFANTS QUE CHEZ LES ADULTES RECEVANT VALPROATE. Certains DES CAS ONT ÉTÉ DÉCRITS COMME HEMORRHAGIC AVEC UNE PROGRESSION RAPIDE DES SYMPTÔMES INITIAUX À MORT. LES CAS ONT ÉTÉ ANNONCÉS PEU DE TEMPS APRÈS L'UTILISATION INITIALE AUSSI BIEN QU'APRÈS PLUSIEURS ANNÉES D'UTILISATION. LES PATIENTS ET LES GARDIENS DEVRAIENT ÊTRE AVERTIS QUE LA DOULEUR ABDOMINALE, LA NAUSÉE, LE VOMISSEMENT, ET/OU L'ANOREXIE PEUVENT ÊTRE DES SYMPTÔMES DE PANCREATITIS QUI EXIGENT L'ÉVALUATION MÉDICALE RAPIDE. SI PANCREATITIS EST DIAGNOSTIQUÉ, VALPROATE DEVRAIT ORDINAIREMENT ÊTRE ARRÊTÉ. LE TRAITEMENT ALTERNATIF POUR LA CONDITION MÉDICALE SOUS-JACENTE DEVRAIT ÊTRE LANCÉ COMME CLINIQUEMENT INDIQUÉ. (Voir des AVERTISSEMENTS et des PRÉCAUTIONS.)

DESCRIPTION

Le sodium de Divalproex est un composé de coordination ferme compris du sodium valproate et de l'acide valproic dans un 1:1 le rapport de molaire. Chimiquement il est désigné comme l'hydrogène de sodium bis (2-propylpentanoate). Le sodium de Divalproex a la structure suivante :

Le sodium de Divalproex se produit comme une poudre blanche avec une odeur caractéristique.

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex pour l'administration orale contiennent du sodium divalproex équivalent à 125 mgs, 250 mgs et 500 mgs valproic l'acide. Les ingrédients inactifs sont le dioxyde de silicium colloidal, hypromellose, methacrylic l'acide, la cellulose microcristalline, le glycol polyéthylénique, povidone, pregelatinized l'amidon, le dioxyde de silicium, l'amidon de sodium glycolate, le sodium stearyl fumarate, le talc et le citrate triethyl.

En plus, les comprimés individuels contiennent :

Comprimés de 125 mgs : FD&C le lac d'aluminium N° 2 bleu, le vernis pharmaceutique, l'oxyde en fer noir synthétique et N° 2 jaune

Comprimés de 250 mgs : FD&C le lac d'aluminium N° 2 bleu, le vernis pharmaceutique, l'oxyde en fer rouge et l'oxyde en fer noir synthétique

Comprimés de 500 mgs : FD&C le lac d'aluminium N° 2 bleu, le vernis pharmaceutique et l'oxyde en fer noir synthétique

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamics

Le sodium de Divalproex se dissocie à l'ion valproate dans l'étendue gastrointestinal. Les mécanismes par lesquels valproate exerce ses effets thérapeutiques n'ont pas été établis. Il a été suggéré que son activité dans l'épilepsie soit rattachée aux concentrations du cerveau augmentées d'acide de gamma-aminobutyric (GABA).

Pharmacokinetics

Absorption/Bioavailability

Les doses orales équivalentes de produits de sodium divalproex et de capsules acides valproic livrent des quantités équivalentes d'ion valproate systémiquement. Bien que le taux d'absorption d'ion valproate puisse varier avec la formulation administrée (liquide, ferme, ou la pincée), les conditions d'utilisation (par ex, en jeûnant ou de postprandial) et la méthode pour l'administration (par ex, si les contenus de la capsule sont saupoudrés sur la nourriture ou la capsule est prise intacte), ces différences devraient être de l'importance clinique mineure sous les conditions publiques fermes accomplies dans l'utilisation chronique dans le traitement d'épilepsie.

Cependant, il est possible que les différences parmi les produits valproate différents dans Tmax et Cmax puissent être importantes après l'initiation de traitement. Par exemple, dans les études de dose simples, l'effet de manger avait une plus grande influence sur le taux d'absorption du comprimé (l'augmentation dans Tmax de 4 à 8 heures) que sur l'absorption des capsules de pincée (l'augmentation dans Tmax de 3.3 à 4.8 heures).

Pendant que le taux d'absorption de l'étendue G.I. et de la fluctuation dans les concentrations de plasma valproate varie avec le dosage du régime et la formulation, l'efficacité de valproate puisqu'un anticonvulsant dans l'utilisation chronique ne sera pas probablement affecté. Les régimes de dosage employants d'expérience d'une fois par jour à "quatre fois par jour", aussi bien qu'études dans les modèles d'épilepsie de primate impliquant l'injection de taux constante, indiquent que le total bioavailability tous les jours systémique (la mesure d'absorption) est le déterminant primaire de contrôle de saisie et que les différences dans les rapports de pic de plasma aux concentrations de dépression entre les formulations valproate sont inconséquentes d'un point de vue clinique pratique. Si en effet le taux d'absorption influence l'efficacité de valproate comme un agent antimaniaco-dépressif ou l'agent d'antimigraine est inconnu.

La Co-administration de produits valproate oraux avec la nourriture et la substitution parmi le sodium divalproex différent et les formulations acides valproic ne devrait provoquer aucun problème clinique de la direction de patients avec l'épilepsie (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION). Néanmoins, n'importe quels changements dans l'administration de dosage, ou l'adjonction ou la cessation de médicaments d'élément devraient ordinairement être accompagnés par la surveillance étroite de statut clinique et les concentrations de plasma valproate.

Distribution

Protéine se Liant

La protéine de plasma se liant de valproate est la personne à charge de concentration et la fraction libre augmente d'environ 10 % à 40 mcg/mL à 18.5 % à 130 mcg/mL. La protéine se liant de valproate est réduite dans les personnes âgées, dans les patients avec les maladies hépatiques chroniques, dans les patients avec l'affaiblissement rénal et en présence d'autres médicaments (par ex, l'aspirine). Inversement, valproate peut déplacer de certains médicaments attachés à la protéine (par ex, phenytoin, carbamazepine, warfarin et tolbutamide). (Voir des PRÉCAUTIONS : les Actions réciproques de Médicament pour plus d'information détaillée sur les actions réciproques pharmacokinetic de valproate avec d'autres médicaments.)

Distribution de CNS

Les concentrations de Valproate dans le liquide cerebrospinal (CSF) se rapprochent des concentrations déliées dans le plasma (environ 10 % de concentration totale).

Métabolisme

Valproate est transformé par métabolisme presque entièrement par le foie. Dans les patients adultes sur la monothérapie, 30 à 50 % d'une dose administrée apparaissent dans l'urine comme un glucuronide conjugué. Mitochondrial β - l'oxydation est l'autre sentier du métabolisme important, en représentant typiquement plus de 40 % de la dose. D'habitude, moins de 15 à 20 % de la dose sont éliminés par d'autres mécanismes oxidative. Moins de 3 % d'une dose administrée sont excrétés inchangés dans l'urine.

Le rapport entre la dose et le total valproate la concentration est non linéaire; la concentration n'augmente pas proportionnellement avec la dose, mais augmente plutôt à une mesure moindre en raison de la protéine de plasma saturable se liant. Les kinetics de médicament délié sont linéaires.

Élimination

Voulez dire que l'autorisation de plasma et le volume de distribution pour le total valproate sont 0.56 L/hr/1.73 m2 et 11 L/1.73 m2, respectivement. Voulez dire que l'autorisation de plasma et le volume de distribution pour valproate libre sont 4.6 L/hr/1.73 m2 et 92 L/1.73 m2. Voulez dire que la demi-vie terminale pour la monothérapie valproate a varié de 9 à 16 heures suite aux régimes de dosage oraux de 250 à 1000 mgs.

Les estimations citées s'appliquent essentiellement aux patients qui ne prennent pas de médicaments qui affectent l'hépatique transformant des systèmes d'enzyme par métabolisme. Par exemple, les patients prenant des médicaments antiépileptiques incitant l'enzyme (carbamazepine, phenytoin et le phénobarbital) dégageront valproate plus rapidement. À cause de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance de concentrations antiépileptiques devrait être intensifiée chaque fois que les antiépileptiques d'élément sont présentés ou rappelés.

Populations spéciales

Effet d'Âge

Neonates

Les enfants au cours des deux premiers mois de vie ont une capacité nettement diminuée d'éliminer valproate comparé aux enfants plus vieux et aux adultes. C'est un résultat d'autorisation réduite (peut-être dû de s'attarder dans le développement de glucuronosyltransferase et d'autres systèmes d'enzyme impliqués dans l'élimination valproate) aussi bien que le volume augmenté de distribution (en partie en raison de la protéine de plasma diminuée se liant). Par exemple, dans une étude, la demi-vie chez les enfants moins de 10 jours ont varié de 10 à 67 heures comparées à une gamme de 7 à 13 heures chez les enfants plus grands que 2 mois.

Enfants

Les patients de pédiatrie (c'est-à-dire, entre 3 mois et 10 ans) ont des autorisations de 50 % plus hautes exprimées sur le poids (c'est-à-dire, le millilitre/minute/kg) que font des adultes. Sur l'âge de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacokinetic qui se rapprochent de ceux d'adultes.

Assez âgé

La capacité de patients assez âgés (la gamme d'âge : 68 à 89 ans) on a montré pour éliminer que valproate est réduit comparé aux adultes plus jeunes (la gamme d'âge : 22 à 26). L'autorisation intrinsèque est réduite de 39 %; la fraction libre est augmentée de 44 %. En conséquence, le dosage initial devrait être réduit dans les personnes âgées (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Effet de Sexe

Il n'y a aucune différence dans l'autorisation déliée réglée de la région de surface de corps entre les mâles et les femelles (4.8±0.17 et 4.7±0.07 L/hr par 1.73 m2, respectivement).

Effet de Course

Les effets de course sur le kinetics de valproate n'ont pas été étudiés.

Effet de Maladie

Maladie de foie

(Voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ, LES CONTRE-INDICATIONS et les AVERTISSEMENTS). La maladie de foie diminue la capacité d'éliminer valproate. Dans une étude, l'autorisation de valproate libre a été diminuée de 50 % dans 7 patients avec la cirrhose et de 16 % dans 4 patients avec l'hépatite aiguë, était comparable avec 6 sujets en bonne santé. Dans cette étude, la demi-vie de valproate a été augmentée de 12 à 18 heures. La maladie de foie est aussi associée aux concentrations d'albumine diminuées et aux plus grandes fractions déliées (2 à 2.6 augmentation de pli) de valproate. En conséquence, la surveillance de concentrations totales peut induire en erreur comme les concentrations libres peuvent être considérablement élevées dans les patients avec la maladie hépatique alors que les concentrations totales peuvent avoir l'air d'être normales.

Maladie rénale

Une réduction légère (27 %) dans l'autorisation déliée de valproate a été annoncée dans les patients avec l'échec rénal (creatinine l'autorisation <10 millilitres/minutes); cependant, hemodialysis réduit typiquement des concentrations valproate d'environ 20 %. Donc, aucune adaptation de dosage n'a l'air d'être nécessaire dans les patients avec l'échec rénal. La protéine se liant dans ces patients est considérablement réduite; ainsi, la surveillance des concentrations totales peut induire en erreur.

Niveaux de plasma et Effet Clinique

Le rapport entre la concentration de plasma et la réponse clinique n'est pas bien documenté. Un facteur de contribution est le non linéaire, la protéine de personne à charge de concentration se liant de valproate qui affecte l'autorisation du médicament. Ainsi, la surveillance de sérum total valproate ne peut pas fournir un index fiable du bioactive valproate les espèces.

Par exemple, parce que la protéine de plasma se liant de valproate est la personne à charge de concentration, la fraction libre augmente d'environ 10 % à 40 mcg/mL à 18.5 % à 130 mcg/mL. Plus haut que les fractions libres attendues se produisent dans les personnes âgées, dans les patients hyperlipidemic et dans les patients avec les maladies hépatiques et rénales.

Épilepsie

On considère communément que la gamme thérapeutique dans l'épilepsie est 50 à 100 mcg/mL de total valproate, bien que certains patients puissent être contrôlés avec de plus bas ou plus hautes concentrations de plasma.

Manie

Dans les essais cliniques contrôlés du placebo de manie aiguë, les patients ont été dosés à la réponse clinique avec les concentrations de plasma de dépression entre 50 et 125 mcg/mL (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Essais cliniques

Manie

L'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex pour le traitement de manie aiguë a été démontrée dans deux de 3 semaines, le placebo les études de groupe contrôlées, parallèles.

(1) Étude 1

La première étude a inscrit des patients adultes qui ont rencontré des critères DSM-III-R pour le Désordre Bipolar et qui ont été hospitalisés pour la manie aiguë. En plus, ils avaient une histoire de fait de manquer de répondre à ou le fait de ne pas tolérer le traitement de carbonate de lithium précédent. Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex ont été lancés à une dose de 250 mgs t.i.d. et se sont adaptés pour accomplir le sérum valproate les concentrations dans une gamme de 50 à 100 mcg/mL de jour 7. Voulez dire que les doses de comprimé de retarder-libération de sodium divalproex pour completers dans cette étude étaient 1118, 1525 et 2402 mgs/jours aux Jours 7, 14 et 21, respectivement. Les patients ont été évalués sur la Jeune Échelle d'Estimation de Manie (YMRS; marquez des gammes de 0 à 60), une Échelle d'Estimation Psychiatrique Brève augmentée (BPRS-A) et l'Échelle d'Évaluation Globale (le GAZ). Les tas de ligne de base et le changement de la ligne de base dans la Semaine 3 analyse de point final (la dernière observation reportent) étaient comme suit :

Étude 1
* Score moyen à la ligne de base † Le changement de la ligne de base à la Semaine 3 (LOCF) ‡ La différence dans le changement de la ligne de base à la Semaine 3 point final (LOCF) entre les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex et le placebo
Score de Total d'YMRS
Groupe	Baseline*	BL à Wk 3 †	Différence ‡
Placebo	28.8	+ 0.2
Sodium de Divalproex comprimés de DR	28.5	- 9.5	9.7
Score de Total de BPRS-A
Groupe	Baseline*	BL à Wk 3 †	Différence ‡
Placebo	76.2	+ 1.8
Sodium de Divalproex comprimés de DR	76.4	-17.0	18.8
Score du GAZ
Groupe	Baseline*	BL à Wk 3 †	Différence ‡
Placebo	31.8	0.0
Sodium de Divalproex comprimés de DR	30.3	+18.1	18.1

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex étaient de façon significative supérieurs statistiquement au placebo sur toutes les trois mesures de résultat.

(2) Étude 2

La deuxième étude a inscrit des patients adultes qui ont rencontré la Recherche les Critères Diagnostiques pour le désordre maniaco-dépressif et qui ont été hospitalisés pour la manie aiguë. Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex ont été lancés à une dose de 250 mgs t.i.d. et se sont adaptés dans une gamme de dose de 750 à 2500 mgs/jours pour accomplir le sérum valproate les concentrations dans une gamme de 40 à 150 mcg/mL. Voulez dire que les doses de comprimé de retarder-libération de sodium divalproex pour completers dans cette étude étaient 1116, 1683 et 2006 mgs/jours aux Jours 7, 14 et 21, respectivement. Faites les études 2 a inclus aussi un groupe de lithium pour lequel les doses de lithium pour completers étaient 1312, 1869 et 1984 mgs/jours aux Jours 7, 14 et 21, respectivement. Les patients ont été évalués sur l'Échelle d'Estimation Maniaco-dépressive (MME; marquez des gammes de 11 à 63) et les mesures de résultat primaires étaient le total MME du score et les tas pour deux sous-balance de MME, c'est-à-dire, l'Échelle de Syndrome Maniaco-dépressive (les MMES) et l'Échelle d'Ideation et de Comportement (BIS). Les tas de ligne de base et le changement de la ligne de base dans la Semaine 3 analyse de point final (la dernière observation reportent) étaient comme suit :

Étude 2
* Score moyen à la ligne de base † Le changement de la ligne de base au Jour 21 (LOCF) ‡ La différence dans le changement de la ligne de base au Jour 21 point final (LOCF) entre les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex et le placebo et le lithium et le placebo
Mme Total Score
Groupe	Baseline*	BL au Jour 21 †	Différence ‡
Placebo	38.9	- 4.4
Lithium	37.9	-10.5	6.1
Sodium de Divalproex comprimés de DR	38.1	- 9.5	5.1
Mmes Total Score
Groupe	Baseline*	BL au Jour 21 †	Différence ‡
Placebo	18.9	-2.5
Lithium	18.5	-6.2	3.7
Sodium de Divalproex comprimés de DR	18.9	-6.0	3.5
Score de Total de BIS
Groupe	Baseline*	BL au Jour 21 †	Différence ‡
Placebo	16.4	-1.4
Lithium	16.0	-3.8	2.4
Sodium de Divalproex comprimés de DR	15.7	-3.2	1.8

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex étaient de façon significative supérieurs statistiquement au placebo sur toutes les trois mesures de résultat. Une analyse d'exploration pour l'âge et les effets de sexe sur le résultat n'a pas suggéré de sensibilité différentielle sur la base de l'âge ou du sexe.

Une comparaison du pourcentage de patients montrant la réduction de 30 % du score de symptôme de la ligne de base dans chaque groupe de traitement, séparé par l'étude, est montrée dans la figure 1.

La figure 1. Le pourcentage de Patients Accomplissant la Réduction de 30 % du Score de Symptôme De la Ligne de base

*p <0.05

PBO = le placebo, DVPX = divalproex la retarder-libération de sodium

Migraine

Les résultats de deux multicentrent, les essais cliniques randomisés, doubles aveugles, contrôlés du placebo ont établi l'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans le traitement prophylactique de mal de tête de migraine.

Les deux études ont employé des designs essentiellement identiques et ont recruté des patients avec une histoire de migraine avec ou sans aura (d'au moins 6 mois dans la durée) qui connaissaient au moins 2 maux de tête de migraine par mois pendant les 3 mois avant l'enrôlement. Les patients avec les maux de tête de groupe ont été exclus. Les femmes de potentiel d'accouchement ont été exclues entièrement d'une étude, mais ont été permises dans l'autre si on a jugé qu'ils ont pratiqué une méthode efficace pour la contraception.

Dans chaque étude suite à une période de ligne de base de placebo simple aveugle de 4 semaines, les patients ont été randomisés, sous de doubles conditions aveugles, aux comprimés de retarder-libération de sodium divalproex ou au placebo pour une phase de traitement de 12 semaines, comprise d'une période de titration de dose de 4 semaines suivie par une période d'entretien de 8 semaines. Le résultat de traitement a été évalué sur la base des taux de mal de tête de migraine de 4 semaines pendant la phase de traitement.

Dans la première étude, un total de 107 patients (24 M, 83 F), en variant dans l'âge de 26 à 73 a été randomisé 2:1, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium au placebo. Quatre-vingt-dix patients ont accompli la période d'entretien de 8 semaines. La titration de dose de médicament, en utilisant des comprimés de 250 mgs, a été individualisée à la discrétion de l'investigateur. Les adaptations ont été guidées par la dépression réelle le sérum total / la dépression d'imposture le sérum total valproate les niveaux pour maintenir l'étude aveugle. Dans les patients sur les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex les doses ont varié de 500 à 2500 mgs par jour. Les doses plus de 500 mgs ont été données dans trois doses divisées (t.i.d).. La dose moyenne pendant la phase de traitement était 1087 mgs/jours ayant pour résultat un total de dépression moyen valproate le niveau de 72.5 mcg/mL, avec une gamme de 31 à 133 mcg/mL.

Le taux de mal de tête de migraine moyen de 4 semaines pendant la phase de traitement était 5.7 dans le groupe de placebo comparé à 3.5 dans le groupe de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex (voir la figure 2). Ces taux étaient de façon significative différents.

Dans la deuxième étude, un total de 176 patients (19 mâles et 157 femelles), en variant dans l'âge de 17 à 76 ans, a été randomisé également à un de trois groupes de dose de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex (500, 1000, ou 1500 mgs/jours) ou le placebo. Les traitements ont été donnés dans deux doses divisées (b.i.d).. Cent trente-sept patients ont accompli la période d'entretien de 8 semaines. L'efficacité devait être déterminée par une comparaison du taux de mal de tête de migraine de 4 semaines dans le groupe de mg/jour 1000/1500 combiné et le groupe de placebo.

La dose initiale était 250 mgs tous les jours. Le régime a été avancé de 250 mgs tous les 4 jours (8 jours pour le groupe de 500 mgs/jours), jusqu'à ce que la dose randomisée ait été accomplie. Le total de dépression moyen valproate les niveaux pendant la phase de traitement était 39.6, 62.5 et 72.5 mcg/mL dans les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex 500, 1000 et les groupes de 1500 mgs/jours, respectivement.

Les taux de mal de tête de migraine moyens de 4 semaines pendant la phase de traitement, réglée pour les différences dans les taux de ligne de base, étaient 4.5 dans le groupe de placebo, comparé à 3.3, 3.0 et 3.3 dans les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex 500, 1000 et les groupes de 1500 mgs/jours, respectivement, basés sur les résultats d'intention au plaisir (voir la figure 2). Les taux de mal de tête de migraine dans les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex combinés 1000/1500 le groupe de mg étaient de façon significative inférieurs que dans le groupe de placebo.

La figure 2. Voulez dire des Taux de Migraine de 4 semaines

1 dose Moyenne de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex était 1087 mgs/jours.

2 Dose de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex était 500 ou 1000 mgs/jours.

Épilepsie

L'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans la réduction de l'incidence de saisies partielles complexes (le CYCLES PER SECOND) qui se produisent dans l'isolement ou en association avec d'autres types de saisie a été établie dans deux procès contrôlés.

Dans un, la multiclinique, le placebo a contrôlé l'étude employant un design ajouté, (la thérapie supplémentaire) 144 patients qui ont continué à subir huit ou plus cycles per second par 8 semaines pendant une période de 8 semaines de monothérapie avec les doses de carbamazepine ou de phenytoin suffisant pour assurer les concentrations de plasma dans la “gamme thérapeutique” ont été randomisées pour recevoir, en plus de leur médicament d'antiépilepsie original (AED), les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex ou le placebo. Les patients randomisés devaient être suivis pour un total de 16 semaines. La table suivante présente les conclusions.

L'Incidence de Médiane d'Étude de Thérapie supplémentaire de CYCLES PER SECOND par 8 Semaines
* La réduction de la ligne de base statistiquement de façon significative plus grande pour les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex que le placebo au niveau p≤0.05.
Traitement ajouté	Nombre de Patients	Ligne de base Incidence	Expérimental Incidence
Sodium de Divalproex comprimés de DR	75	16.0	8.9*
Placebo	69	14.5	11.5

La figure 3 présente la proportion de patients (X axe) dont la réduction en pourcentage de la ligne de base dans les taux de saisie partiels complexes était grande au moins aussi que cela a indiqué sur l'axe Y dans l'étude de thérapie supplémentaire. Une réduction de pour cent positive indique une amélioration (c'est-à-dire, une diminution dans la fréquence de saisie), pendant qu'une réduction de pour cent négative indique le fait de se détériorer. Ainsi, dans un étalage de ce type, la courbe pour un traitement efficace est déplacée à gauche de la courbe pour le placebo. Cette figure montre que la proportion de patients accomplissant n'importe quel niveau particulier d'amélioration était plus haute systématiquement pour les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex que pour le placebo. Par exemple, 45 % de patients ont traité avec les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex avait une réduction de 50 % du taux de saisie partiel complexe comparé à 23 % de patients a traité avec le placebo.

Figure 3.

La deuxième étude a évalué la capacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex de réduire l'incidence de CYCLES PER SECOND quand administré comme AED unique. L'étude a comparé l'incidence de CYCLES PER SECOND parmi les patients randomisés à un bras de traitement de dose haut ou à bas. Les patients avaient les connaissances requises pour l'entrée dans la phase de comparaison randomisée de cette étude seulement si 1) ils ont continué à connaître 2 ou plus cycles per second par 4 semaines pendant un long terme de 8 à 12 semaine de monothérapie avec les doses adéquates d'un AED (c'est-à-dire, phenytoin, carbamazepine, le phénobarbital, ou primidone) et 2) ils ont fait une transition réussie sur un intervalle de deux semaines aux comprimés de retarder-libération de sodium divalproex. Les patients entrant dans la phase randomisée ont été alors apportés à leur dose prévue assignée, ont diminué progressivement leur élément progressivement AED et ont suivi pour un intervalle bien 22 semaines. Moins de 50 % des patients randomisés, cependant, ont accompli l'étude. Dans les patients convertis en monothérapie de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex, le total moyen valproate les concentrations pendant la monothérapie était 71 et 123 mcg/mL dans la dose basse et les hauts groupes de dose, respectivement.

La table suivante présente les conclusions pour tous les patients randomisés qui avait au moins une évaluation post-randomization.

L'Incidence de Médiane d'Étude de monothérapie de CYCLES PER SECOND par 8 Semaines
* La réduction de la ligne de base statistiquement de façon significative plus grande pour la haute dose que la dose basse au niveau p≤0.05.
Traitement	Nombre des Patients	Ligne de base Incidence	Randomisé Incidence de phase
Haute Dose Sodium de Divalproex Comprimés de DR	131	13.2	10.7*
Dose basse Sodium de Divalproex Comprimés de DR	134	14.2	13.8

La figure 4 présente la proportion de patients (X axe) dont la réduction en pourcentage de la ligne de base dans les taux de saisie partiels complexes était grande au moins aussi que cela a indiqué sur l'axe Y dans l'étude de monothérapie. Une réduction de pour cent positive indique une amélioration (c'est-à-dire, une diminution dans la fréquence de saisie), pendant qu'une réduction de pour cent négative indique le fait de se détériorer. Ainsi, dans un étalage de ce type, la courbe pour un traitement plus efficace est déplacée à gauche de la courbe pour un traitement moins efficace. Cette figure montre que la proportion de patients accomplissant n'importe quel niveau particulier de réduction était plus haute systématiquement pour la haute dose divalproex des comprimés de retarder-libération de sodium que pour la dose basse divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium. Par exemple, en échangeant de carbamazepine, phenytoin, phénobarbital ou monothérapie primidone à la haute dose divalproex la monothérapie de comprimés de retarder-libération de sodium, 63 % de patients n'ont connu aucun changement ou une réduction des taux de saisie partiels complexes comparés à 54 % de patients recevant la dose basse divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium.

Figure 4.

INDICATIONS ET USAGE

Manie

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex sont indiqués pour le traitement des épisodes maniaco-dépressifs associés au désordre bipolar. Un épisode maniaco-dépressif est une période distincte d'humeur anormalement et continuellement élevée, expansive, ou irritable. Les symptômes typiques de manie incluent la pression de discours, hyperactivité automobile, besoin réduit pour le sommeil, le vol d'idées, grandiose, pauvre jugement, agressivité et hostilité possible.

L'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex a été établie dans les procès de 3 semaines avec les patients rencontrant des critères de DSM-III-R pour le désordre bipolar qui ont été hospitalisés pour la manie aiguë (voir des Essais cliniques sous la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La sécurité et l'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex pour l'utilisation à long terme dans la manie, c'est-à-dire, plus de 3 semaines, n'ont pas été systématiquement évaluées dans les essais cliniques contrôlés. Donc, les médecins qui choisissent d'utiliser des comprimés de retarder-libération de sodium divalproex pour les périodes prolongées devraient réévaluer continuellement l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel.

Épilepsie

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex sont indiqués comme la monothérapie et la thérapie supplémentaire dans le traitement de patients avec les saisies partielles complexes qui se produisent dans l'isolement ou en association avec d'autres types de saisies. Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex sont aussi indiqués pour l'utilisation comme la thérapie unique et supplémentaire dans le traitement de saisies d'absence simples et complexes et supplémentairement dans les patients avec les types de saisie multiples qui incluent des saisies d'absence.

L'absence simple est définie comme l'assombrissement très bref du sensorium ou la perte de conscience accompagnée par de certains renvois épileptiques généralisés sans d'autres signes cliniques détectables. L'absence complexe est le terme utilisé quand d'autres signes sont présents aussi.

Migraine

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex sont indiqués pour la prophylaxie de maux de tête de migraine. Il n'y a aucune évidence que les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex sont utiles dans le traitement aigu de maux de tête de migraine. Puisque l'acide valproic peut être un hasard au foetus, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium devrait être considéré pour les femmes de potentiel d'accouchement seulement après que ce risque a été tout à fait discuté avec le patient et pesé contre les avantages potentiels de traitement (voir des AVERTISSEMENTS : l'Usage Dans la Grossesse, les PRÉCAUTIONS : les renseignements pour les Patients).

VOIR DES AVERTISSEMENTS POUR LA DÉCLARATION CONCERNANT LE DYSFONCTIONNEMENT HÉPATIQUE FATAL.

CONTRE-INDICATIONS

LE SODIUM DE DIVALPROEX NE DEVRAIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ AUX PATIENTS AVEC LA MALADIE HÉPATIQUE OU LE DYSFONCTIONNEMENT HÉPATIQUE SIGNIFICATIF.

Le sodium de Divalproex est contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité connue au médicament.

Le sodium de Divalproex est contre-indiqué dans les patients avec les désordres de cycle d'urée connus (voir des AVERTISSEMENTS).

AVERTISSEMENTS

Hepatotoxicity

L'échec hépatique ayant pour résultat les fatalités s'est produit dans les patients recevant valproic l'acide. Ces incidents se produisaient d'habitude pendant les six premiers mois de traitement. Hepatotoxicity sérieux ou fatal peut être précédé par les symptômes non-spécifiques tels que la Malaisie, la faiblesse, la léthargie, l'oedème du visage, l'anorexie et le vomissement. Dans les patients avec l'épilepsie, une perte de contrôle de saisie peut se produire aussi. Les patients devraient être contrôlés de près pour l'apparence de ces symptômes. Les épreuves de fonction de foie devraient être exécutées avant la thérapie et à intervalles fréquents par la suite, surtout pendant les six premiers mois. Cependant, les médecins ne devraient pas dépendre complètement de la biochimie de sérum comme ces épreuves peuvent ne pas être anormales dans tous les cas, mais devraient considérer aussi les résultats d'histoire médicale provisoire prudente et d'examen physique.

La prudence devrait être observée en administrant divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium aux patients avec une histoire préalable de maladie hépatique. Les patients sur anticonvulsants multiple, les enfants, ceux avec les désordres du métabolisme congénitaux, ceux avec les désordres de saisie sévères accompagnés par le retard mental et ceux avec la maladie du cerveau organique peuvent être au risque particulier. L'expérience a indiqué que les enfants moins l'âge de deux ans sont à considérablement le risque accru de développer hepatotoxicity fatal, surtout ceux avec les conditions susmentionnées. Quand les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex sont utilisés dans ce groupe patient, il devrait être utilisé avec la prudence extrême et comme un agent unique. Les avantages de thérapie devraient être pesés contre les risques. Au-dessus de cette tranche d'âge, l'expérience dans l'épilepsie a indiqué que l'incidence de hepatotoxicity fatal diminue considérablement dans les groupes patients progressivement plus vieux.

Le médicament devrait être arrêté immédiatement en présence du dysfonctionnement hépatique significatif, soupçonné ou évident. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique a progressé malgré la cessation de médicament.

Pancreatitis

Les cas de pancreatitis très grave ont été annoncés tant chez les enfants que chez les adultes recevant valproate. Certains des cas ont été décrits comme hemorrhagic avec la progression rapide des symptômes initiaux à mort. Quelques cas se sont produits peu de temps après l'utilisation initiale aussi bien qu'après plusieurs années d'utilisation. Le taux basé sur les cas annoncés excède qui s'est attendu dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels pancreatitis s'est reproduit après le redéfi avec valproate. Dans les essais cliniques, il y avait 2 cas de pancreatitis sans étiologie alternative dans 2416 patients, en représentant expérience de 1044 années patientes. Les patients et les gardiens devraient être avertis que la douleur abdominale, la nausée, le vomissement, et/ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancreatitis qui exigent l'évaluation médicale rapide. Si pancreatitis est diagnostiqué, valproate devrait ordinairement être arrêté. Le traitement alternatif pour la condition médicale sous-jacente devrait être lancé comme cliniquement indiqué (voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ).

Désordres de Cycle d'urée (UCD)

Le sodium de Divalproex est contre-indiqué dans les patients avec les désordres de cycle d'urée connus. L'encéphalopathie de Hyperammonemic, quelquefois fatale, a été annoncée suite à l'initiation de thérapie valproate dans les patients avec les désordres de cycle d'urée, un groupe d'anomalies génétiques rares, particulièrement ornithine transcarbamylase le manque. Avant l'initiation de thérapie valproate, l'évaluation pour UCD devrait être considérée dans les patients suivants : 1) ceux avec une histoire d'encéphalopathie inexpliquée ou de coma, l'encéphalopathie a fréquenté une charge de protéine, une encéphalopathie liée de la grossesse ou postpartum, un retard mental inexpliqué, ou une histoire d'ammoniaque de plasma élevée ou de glutamine; 2) ceux avec le vomissement cyclique et la léthargie, l'irritabilité extrême épisodique, l'ataxie, le PETIT PAIN bas, ou l'évasion de protéine; 3) ceux avec une histoire de famille d'UCD ou une histoire de famille de morts infantiles inexpliquées (particulièrement les mâles); 4) ceux avec d'autres signes ou symptômes d'UCD. Les patients qui développent des symptômes d'encéphalopathie hyperammonemic inexpliquée en recevant valproate la thérapie devraient recevoir le traitement rapide (en incluant la cessation de thérapie valproate) et être évalués pour sous-tendre des désordres de cycle d'urée (voir des CONTRE-INDICATIONS et des PRÉCAUTIONS).

Somnolence dans les Personnes âgées

Dans un double aveugle, un procès de multicentre de valproate dans les patients assez âgés avec la démence (l'âge moyen = 83 ans), les doses ont été augmentées de 125 mgs/jours à une dose prévue de 20 mgs/kg/jours. Une de façon significative plus haute proportion de patients valproate a fait comparer la somnolence au placebo et bien que pas statistiquement significatif, il y avait une plus haute proportion de patients avec la déshydratation. Les cessations pour la somnolence étaient de façon significative plus hautes aussi qu'avec le placebo. Dans certains patients avec la somnolence (environ une moitié), a été associé là la consommation nutritive réduite et la perte de poids. Il y avait une tendance pour les patients qui ont connu ces événements pour avoir une concentration d'albumine de ligne de base inférieure, baisser l'autorisation valproate et un plus haut PETIT PAIN. Dans les patients assez âgés, le dosage devrait être augmenté plus lentement et avec la surveillance régulière pour la consommation liquide et nutritive, la déshydratation, la somnolence et d'autres événements défavorables. Les réductions de dose ou la cessation de valproate devraient être considérées dans les patients avec la nourriture diminuée ou la consommation liquide et dans les patients avec la somnolence excessive (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Thrombocytopenia

La fréquence d'effets néfastes (les enzymes de foie particulièrement élevées et thrombocytopenia [voient des PRÉCAUTIONS]) peut être liée de la dose. Dans un essai clinique de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex puisque la monothérapie dans les patients avec l'épilepsie, 34/126 les patients la réception (de 27 %) d'environ 50 mgs/kg/jours en moyenne, avait au moins une valeur de plaquettes 75 x 109/L. L'environ moitié de ces patients a fait arrêter le traitement, avec le retour de comtes de plaquette à normal. Dans les patients restants, les comtes de plaquette normalisés avec le traitement continué. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopenia avait l'air d'augmenter de façon significative au total valproate des concentrations de 110 mcg/mL (les femelles) ou de ≥135 mcg/mL (les mâles). L'avantage thérapeutique qui peut accompagner les plus hautes doses devrait donc être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence d'effets néfastes.

Usage Dans la Grossesse

VALPROATE PEUT PRODUIRE DES EFFETS TERATOGENIC. LES DONNÉES SUGGÈRENT QU'IL Y A UNE INCIDENCE AUGMENTÉE DE MALFORMATIONS CONGÉNITALES ASSOCIÉES À L'UTILISATION DE VALPROATE PAR LES FEMMES AVEC LES DÉSORDRES DE SAISIE PENDANT LA GROSSESSE QUAND COMPARÉ À L'INCIDENCE DANS LES FEMMES AVEC LES DÉSORDRES DE SAISIE QUI N'UTILISENT PAS DE MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES PENDANT LA GROSSESSE, L'INCIDENCE DANS LES FEMMES AVEC LES DÉSORDRES DE SAISIE QUI UTILISENT D'AUTRES MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES ET L'INCIDENCE DE BASE POUR LA POPULATION GÉNÉRALE. DONC, VALPROATE DEVRAIT ÊTRE CONSIDÉRÉ POUR LES FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT SEULEMENT APRÈS QUE LES RISQUES ONT ÉTÉ TOUT À FAIT DISCUTÉS AVEC LE PATIENT ET PESÉS CONTRE LES AVANTAGES POTENTIELS DE TRAITEMENT.

IL Y A DES RAPPORTS MULTIPLES DANS LA LITTÉRATURE CLINIQUE QUI INDIQUENT L'UTILISATION DE MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES PENDANT LES RÉSULTATS DE GROSSESSE DANS UNE INCIDENCE AUGMENTÉE DE MALFORMATIONS CONGÉNITALES DANS LA PROGÉNITURE. LES MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES, EN INCLUANT VALPROATE, DEVRAIENT ÊTRE ADMINISTRÉS AUX FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT SEULEMENT SI ON MONTRE CLAIREMENT QU'ILS SONT ESSENTIELS DANS LA DIRECTION DE LEUR CONDITION MÉDICALE.

Les médicaments antiépileptiques ne devraient pas être arrêtés brusquement dans les patients dans qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes à cause de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie. Dans les cas individuels où la sévérité et la fréquence du désordre de saisie sont telles que l'enlèvement de médication ne pose pas de menace sérieuse au patient, la cessation du médicament peut être considérée avant et pendant la grossesse, bien que l'on ne puisse pas le dire avec aucune confiance que les saisies même mineures ne posent pas un peu de hasard à l'embryon se développant ou au foetus.

Données humaines

Malformations congénitales

L'Enregistrement de Grossesse de Médicament Antiépileptique nord-américain a signalé 16 cas de malformations congénitales parmi la progéniture de 149 femmes avec l'épilepsie qui ont été exposées à la monothérapie acide valproic pendant le premier trimestre de grossesse aux doses d'environ 1 000 mgs par jour, pour un taux de prédominance de 10.7 % (CI de 95 % 6.3 % à 16.9 %). Trois des 149 progénitures (2 %) avaient des défauts de tube neuronaux et 6 des 149 (4 %) avaient des malformations moins sévères. Parmi les femmes épileptiques qui ont été exposées à d'autres monothérapies de médicament antiépileptiques pendant la grossesse (1 048 patients) le taux de malformation était 2.9 % (CI de 95 % 2.0 % à 4.1 %). Il y avait une augmentation de 4 plis dans les malformations congénitales parmi les bébés avec valproic les mères exposées de l'acide comparées avec les traités d'autres monothérapies antiépileptiques comme un groupe (le Rapport de Cote 4.0; CI de 95 % 2.1 à 7.4). Ce risque accru ne reflète pas de comparaison contre aucun médicament antiépileptique spécifique, mais le risque contre le groupe hétérogène de toutes les autres monothérapies de médicament antiépileptiques combinées. On s'attend à ce qu'au risque de teratogenic augmenté de l'acide valproic dans les femmes avec l'épilepsie soit reflété dans un risque accru dans d'autres indications (par ex, la migraine ou le désordre bipolar).

LA PLUS FORTE ASSOCIATION D'USAGE VALPROATE MATERNEL AVEC LES MALFORMATIONS CONGÉNITALES EST AVEC LES DÉFAUTS DE TUBE NEURONAUX (COMME DISCUTÉ SOUS LE SOUS-TITRE SUIVANT). CEPENDANT, D'AUTRES ANOMALIES CONGÉNITALES (PAR EX LES DÉFAUTS DE CRANIOFACIAL, LES MALFORMATIONS CARDIOVASCULAIRES ET LES ANOMALIES IMPLIQUANT DES SYSTÈMES DE CORPS DIFFÉRENTS), COMPATIBLE ET INCOMPATIBLE AVEC LA VIE, ONT ÉTÉ ANNONCÉES. LES DONNÉES SUFFISANTES POUR DÉTERMINER L'INCIDENCE DE CES ANOMALIES CONGÉNITALES NE SONT PAS DISPONIBLES.

Défauts de Tube neuronaux

L'INCIDENCE DE DÉFAUTS DE TUBE NEURONAUX DANS LE FOETUS EST AUGMENTÉE DANS LES MÈRES RECEVANT VALPROATE PENDANT LE PREMIER TRIMESTRE DE GROSSESSE. LES CENTRES POUR LE CONTRÔLE DE MALADIE (CDC) ONT ESTIMÉ QUE LE RISQUE D'ACIDE VALPROIC A EXPOSÉ DES FEMMES AYANT DES ENFANTS AVEC SPINA BIFIDA POUR ÊTRE ENVIRON 1 À 2 %. LE COLLÈGE AMÉRICAIN D'OBSTÉTRICIENS ET DE GYNÉCOLOGUES (ACOG) ESTIME LE RISQUE DÉMOGRAPHIQUE GÉNÉRAL POUR LES DÉFAUTS DE TUBE NEURONAUX CONGÉNITAUX COMME 0.14 % À 0.2 %.

Les épreuves pour découvrir le tube neuronal et d'autres défauts en utilisant le courant ont admis que les procédures devraient être considérées une partie de soin prénatal de routine dans les femmes enceintes recevant valproate.

L'évidence suggère que les femmes enceintes qui reçoivent l'addition d'un supplément acide folic peuvent être au risque diminué pour les défauts de tube neuronaux congénitaux dans leur progéniture comparée aux femmes enceintes pas recevant folic l'acide. Si le risque de défauts de tube neuronaux dans la progéniture de femmes recevant valproate est réduit spécifiquement par l'addition d'un supplément acide folic est inconnu. L'ADDITION D'UN SUPPLÉMENT D'ACIDE de FOLIC ALIMENTAIRE TANT AVANT QUE PENDANT LA GROSSESSE DEVRAIT ÊTRE RÉGULIÈREMENT RECOMMANDÉE AUX PATIENTS CONTEMPLANT LA GROSSESSE.

D'autres Effets de Grossesse Défavorables

LES PATIENTS PRENANT VALPROATE PEUVENT DÉVELOPPER DES ANOMALIES COAGULANT (VOIR DES PRÉCAUTIONS : Général ET LES AVERTISSEMENTS). Un PATIENT QUI AVAIT BAS FIBRINOGEN en PRENANT ANTICONVULSANTS MULTIPLE EN INCLUANT VALPROATE a DONNÉ NAISSANCE À UN BÉBÉ AVEC AFIBRINOGENEMIA QUI est MORT PAR LA SUITE DE L'HÉMORRAGIE. SI VALPROATE EST UTILISÉ DANS LA GROSSESSE, LES PARAMÈTRES COAGULANT DEVRAIENT ÊTRE CONTRÔLÉS SOIGNEUSEMENT.

LES PATIENTS PRENANT VALPROATE PEUVENT DÉVELOPPER L'ÉCHEC HÉPATIQUE (VOIR DES AVERTISSEMENTS : Hepatotoxicity ET BOÎTE PRÉVENANT). LES ÉCHECS HÉPATIQUES FATALS, DANS UN NOUVEAU-NÉ ET DANS UN BÉBÉ, ONT ÉTÉ ANNONCÉS SUITE À L'UTILISATION MATERNELLE DE VALPROATE PENDANT LA GROSSESSE.

Données d'animal

Les études d'animal ont démontré teratogenicity valproate-incité. Les fréquences augmentées de malformations, aussi bien que le retard de croissance intrautérin et la mort, ont été observées dans les souris, les rats, les lapins et les singes suite à l'exposition prénatale à valproate. Les malformations du système squelettique sont les anomalies structurelles les plus communes produites dans les animaux expérimentaux, mais les défauts de fermeture de tube neuronaux ont été vus dans les souris exposées au plasma maternel valproate les concentrations excédant 230 mcg/mL (2.3 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine) pendant les périodes susceptibles de développement embryonnaire. L'administration d'une dose orale de 200 mgs/kg/jours ou plus grand (50 % de la dose quotidienne humaine maximum ou plus grand sur une base mg/m2) aux rats enceintes pendant organogenesis a produit des malformations (squelettique, cardiaque et urogénital) et le retard de croissance dans la progéniture. Ces doses avaient pour résultat du plasma maternel maximal valproate des niveaux d'environ 340 mcg/mL ou plus grand (3.4 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine ou plus grand). Les déficits de comportement ont été annoncés dans la progéniture de rats donnés une dose de 200 mgs/kg/jours partout dans la plupart de grossesse. Une dose orale de 350 mgs/kg/jours (environ 2 fois la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) a produit des malformations squelettiques et viscérales dans les lapins exposés pendant organogenesis. Les malformations squelettiques, le retard de croissance et la mort ont été observés dans les singes rhesus suite à l'administration d'une dose orale de 200 mgs/kg/jours (égal à la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) pendant organogenesis. Cette dose avait pour résultat du plasma maternel maximal valproate des niveaux d'environ 280 mcg/mL (2.8 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine).

PRÉCAUTIONS

Dysfonctionnement hépatique

Voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ, LES CONTRE-INDICATIONS et les AVERTISSEMENTS.

Pancreatitis

Voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ et les AVERTISSEMENTS.

Hyperammonemia

Hyperammonemia a été annoncé en association avec la thérapie valproate et peut être présent en dépit des épreuves de fonction de foie normales. Dans les patients qui développent la léthargie inexpliquée et le vomissement ou les changements dans le statut mental, hyperammonemic l'encéphalopathie devrait être considéré et un niveau d'ammoniaque devrait être mesuré. Si l'ammoniaque est augmentée, valproate la thérapie devrait être arrêté. Les interventions appropriées pour le traitement de hyperammonemia devraient être lancées et de tels patients devraient subir l'enquête pour sous-tendre des désordres de cycle d'urée (voir des CONTRE-INDICATIONS et des AVERTISSEMENTS : Désordres de Cycle d'Urée et PRÉCAUTIONS : Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use).

Les élévations d'Asymptomatic d'ammoniaque sont plus répandu et quand le présent, exigez la surveillance étroite de niveaux d'ammoniaque de plasma. Si l'élévation se conserve, la cessation de thérapie valproate devrait être considérée. Dans les patients qui développent la léthargie inexpliquée, le vomissement, ou les changements dans le statut mental, hyperammonemic l'encéphalopathie devrait être considéré et un niveau d'ammoniaque devrait être mesuré. (voir des CONTRE-INDICATIONS et des AVERTISSEMENTS : Désordres de Cycle d'Urée et PRÉCAUTIONS : Hyperammonemia).

Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use

L'administration d'élément de topiramate et d'acide valproic a été associée à hyperammonemia avec ou sans encéphalopathie dans les patients qui ont toléré n'importe quel médicament seul. Les symptômes cliniques d'encéphalopathie hyperammonemic incluent souvent des modifications aiguës dans le niveau de conscience et/ou fonction cognitive avec la léthargie ou le vomissement. Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes ont diminué avec la cessation de n'importe quel médicament. Cet événement défavorable n'est pas en raison d'une action réciproque pharmacokinetic. On n'est pas connu si la monothérapie topiramate est associée à hyperammonemia. Les patients avec les erreurs innées de métabolisme ou d'hépatique réduit mitochondrial l'activité peuvent être à un risque accru pour hyperammonemia avec ou sans encéphalopathie. Bien que non étudié, une action réciproque de topiramate et d'acide valproic puisse exacerber des défauts existants ou démasquer des manques dans les personnes susceptibles. Dans les patients qui développent la léthargie inexpliquée, le vomissement, ou les changements dans le statut mental, hyperammonemic l'encéphalopathie devrait être considéré et un niveau d'ammoniaque devrait être mesuré. (Voir des CONTRE-INDICATIONS et des AVERTISSEMENTS : Désordres de Cycle d'Urée et PRÉCAUTIONS : Hyperammonemia).

Général

À cause des rapports de thrombocytopenia (voir des AVERTISSEMENTS), l'inhibition de la phase secondaire d'agrégation de plaquette et les paramètres de coagulation anormaux, (par ex, bas fibrinogen), les comtes de plaquette et les épreuves de coagulation sont recommandés avant de lancer la thérapie et aux intervalles périodiques. On recommande que les patients recevant divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium soient contrôlés pour le comte de plaquette et les paramètres de coagulation avant la chirurgie planifiée. Dans un essai clinique de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex puisque la monothérapie dans les patients avec l'épilepsie, 34/126 les patients la réception (de 27 %) d'environ 50 mgs/kg/jours en moyenne, avait au moins une valeur de plaquettes 75 x 109/L. L'environ moitié de ces patients a fait arrêter le traitement, avec le retour de comtes de plaquette à normal. Dans les patients restants, les comtes de plaquette normalisés avec le traitement continué. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopenia avait l'air d'augmenter de façon significative au total valproate des concentrations de 110 mcg/mL (les femelles) ou de ≥135 mcg/mL (les mâles). L'évidence d'hémorragie, le fait de se faire facilement des bleus, ou un désordre de hemostasis/coagulation est une indication pour la réduction du dosage ou le retrait de thérapie.

Depuis divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium peut communiquer avec les médicaments concurremment administrés qui sont capables de l'induction d'enzyme, les déterminations de concentration de plasma périodiques de valproate et de médicaments d'élément sont recommandées pendant le premier cours de thérapie. (Voir des PRÉCAUTIONS : Actions réciproques de Médicament.)

Valproate est partiellement éliminé dans l'urine comme un keto-métabolite qui peut mener à une fausse interprétation de l'urine ketone l'épreuve.

Il y a eu des rapports d'épreuves de fonction de thyroïde changées associées à valproate. La signification clinique d'entre ceux-ci est inconnue.

Ideation suicidaire peut être une manifestation de certains désordres psychiatriques et peut se conserver jusqu'à ce que la remise significative de symptômes ne se produise. La surveillance proche de hauts patients de risque devrait accompagner la thérapie de médicament initiale.

Il y a des études in vitro qui suggèrent que valproate stimule la réplication des virus VIH et CMV sous de certaines conditions expérimentales. La conséquence clinique, n'est pas connu s'il en est tels. Supplémentairement, la pertinence de ces conclusions in vitro est incertaine pour les patients recevant la thérapie antiretroviral au maximum répressive. Néanmoins, ces données devraient être tenues compte en interprétant les résultats de la surveillance régulière de la charge virale dans les patients VIH infectés recevant valproate ou quand le fait de suivre CMV a infecté des patients cliniquement.

Réaction d'Hypersensibilité de Multiorgane

Les réactions d'hypersensibilité de multiorgane étaient rarement annoncées en association temporelle proche à l'initiation de thérapie valproate dans les patients adultes et de pédiatrie (le temps moyen à la détection 21 jours : variez 1 à 40 jours). Bien qu'il y ait eu un nombre limité de rapports, beaucoup de ces cas avaient pour résultat l'hospitalisation et au moins une mort a été annoncée. Les signes et les symptômes de ce désordre étaient divers; cependant, les patients typiquement, bien que pas exclusivement, présenté la fièvre et les rougeurs aient fréquenté d'autre participation de système d'organe. D'autres manifestations associées peuvent inclure lymphadenopathy, hépatite, anomalies d'essai de fonction de foie, hematological les anomalies (par ex, eosinophilia, thrombocytopenia, neutropenia), pruritis, nephritis, oliguria, le syndrome hepato-rénal, arthralgia et asthenia. Puisque le désordre est variable dans son expression, d'autres symptômes de système d'organe et signes, non notés ici, peuvent se produire. Si cette réaction est soupçonnée, valproate devrait être arrêté et un traitement alternatif a commencé. Bien que l'existence de sensibilité fâchée avec d'autres médicaments qui produisent ce syndrome soit peu claire, l'expérience parmi les médicaments associés à l'hypersensibilité de multiorgane l'indiquerait pour être une possibilité.

Renseignements pour les Patients

Les patients et les gardiens devraient être avertis que la douleur abdominale, la nausée, le vomissement, et/ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancreatitis et, donc, exiger l'évaluation médicale de plus rapidement.

Les patients devraient être informés des signes et des symptômes associés à l'encéphalopathie hyperammonemic (voir des PRÉCAUTIONS : Hyperammonemia) et être dit d'informer le prétraçoir s'il en est tels de ces symptômes se produisent.

Depuis divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium peut produire la dépression CNS, surtout quand combiné avec un autre dépresseur CNS (eg, l'alcool), on devrait conseiller aux patients de ne pas se livrer aux activités dangereuses, telles que la conduite d'une automobile ou des machines dangereuses d'exploitation, jusqu'à ce que l'on soit connu qu'ils ne deviennent pas assoupis du médicament.

Depuis divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium ont été associés à de certains types d'anomalies congénitales, des malades d'âge d'accouchement en estimant que l'utilisation de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex devrait être conseillée du risque et des options thérapeutiques alternatives et lire la Brochure d'information Patiente, qui apparaît comme la dernière section du fait d'étiqueter. C'est surtout important quand le traitement d'une condition spontanément réversible pas ordinairement associée à la blessure permanente ou au risque de mort (par ex, la migraine) est considéré.

Les patients devraient être instruits qu'une fièvre associée à d'autre participation de système d'organe (les rougeurs, lymphadenopathy, etc.) peut être liée du médicament et devrait être annoncée au médecin immédiatement (voir des PRÉCAUTIONS : Réaction d'Hypersensibilité de Multiorgane).

Actions réciproques de médicament

Médicaments d'Effects of Co-Administered sur l'Autorisation Valproate

Les médicaments qui affectent le niveau d'expression d'enzymes hépatiques, particulièrement ceux qui élèvent des niveaux de glucuronosyltransferases, peuvent augmenter l'autorisation de valproate. Par exemple, phenytoin, carbamazepine et le phénobarbital (ou primidone) peut doubler l'autorisation de valproate. Ainsi, les patients sur la monothérapie auront généralement de plus longues demi-vies et de plus hautes concentrations que les patients recevant la polythérapie avec les médicaments d'antiépilepsie.

Par contre, on peut s'attendre à ce qu'aux médicaments qui sont des inhibiteurs de cytochrome P450 isozymes, par ex, les antidépresseurs, aient peu d'effet sur l'autorisation valproate parce que cytochrome P450 microsomal l'oxydation négociée est un sentier du métabolisme secondaire relativement mineur comparé à glucuronidation et à oxydation béta.

À cause de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance de valproate et les concentrations de médicament d'élément devraient être augmentées chaque fois que les médicaments d'incitant d'enzyme sont introduits ou retirés.

La liste suivante fournit des renseignements sur le potentiel pour une influence de plusieurs médications communément prescrites sur valproate pharmacokinetics. La liste n'est pas exhaustive cela ne pourrait non plus être, comme de nouvelles actions réciproques sont continuellement annoncées.

Les médicaments pour lesquels une action réciproque potentiellement importante a été observée

Aspirine

Une étude impliquant la co-administration d'aspirine aux doses fébrifuges (11 à 16 mgs/kg) avec valproate aux patients de pédiatrie (n=6) a révélé une diminution dans la protéine se liant et une inhibition de métabolisme de valproate. Valproate la fraction libre a été augmenté de 4 plis en présence de l'aspirine comparée à valproate seul. Le β - le sentier d'oxydation se composant de l'acide 2-E-valproic, l'acide de 3-OH-valproic et l'acide valproic 3-keto a été diminué de 25 % de métabolites totaux excrétés sur valproate seul à 8.3 % en présence de l'aspirine. La prudence devrait être observée si valproate et aspirine doivent être co-administered.

Felbamate

Une étude impliquant la co-administration de 1200 mgs/jours de felbamate avec valproate aux patients avec l'épilepsie (n=10) a révélé une augmentation dans la concentration de pic de valproate moyenne de 35 % (de 86 à 115 mcg/mL) comparé à valproate seul. L'augmentation de la dose felbamate à 2400 mgs/jours a augmenté la concentration de pic de valproate moyenne à 133 mcg/mL (une autre augmentation de 16 %). Une diminution dans le dosage valproate peut être nécessaire quand la thérapie felbamate est lancée.

Meropenem

Les niveaux acides valproic sousthérapeutiques ont été annoncés quand meropenem était co-administered.

Rifampin

Une étude impliquant l'administration d'une dose simple de valproate (7 mgs/kg) 36 heures après 5 nuits de dosage quotidien avec rifampin (600 mgs) a révélé une augmentation de 40 % dans l'autorisation orale de valproate. L'adaptation de dosage de Valproate peut être nécessaire quand c'est co-administered avec rifampin.

Les médicaments pour lesquels aucune action réciproque ou une action réciproque probable cliniquement sans importance n'ont été observées

Antiacides

Une étude impliquant la co-administration de 500 mgs valproate avec les antiacides communément administrés (Maalox, Trisogel et Titralac - 160 doses mEq) n'a pas révélé d'effet sur la mesure d'absorption de valproate.

Chlorpromazine

Une étude impliquant l'administration de 100 à 300 mgs/jours de chlorpromazine aux patients schizophrènes recevant déjà valproate (200 mgs b.i.d.) a révélé une augmentation de 15 % dans les niveaux de plasma de dépression de valproate.

Haloperidol

Une étude impliquant l'administration de 6 à 10 mgs/jours de haloperidol aux patients schizophrènes recevant déjà valproate (200 mgs b.i.d.) n'a révélé aucun changement significatif dans les niveaux de plasma de dépression valproate.

Cimetidine et Ranitidine

Cimetidine et ranitidine n'affectent pas l'autorisation de valproate.

Les effets de Valproate sur d'Autres Médicaments

On a constaté que Valproate est un faible inhibiteur d'un P450 isozymes, epoxide hydrase et glucuronosyltransferases.

La liste suivante fournit des renseignements sur le potentiel pour une influence de valproate coadministration sur le pharmacokinetics ou pharmacodynamics de plusieurs médications communément prescrites. La liste n'est pas exhaustive, comme de nouvelles actions réciproques sont continuellement annoncées.

Les médicaments pour lesquels une action réciproque valproate potentiellement importante a été observée

Amitriptyline/Nortriptyline

L'administration d'une dose orale simple de 50 mgs d'amitriptyline à 15 volontaires normaux (10 mâles et 5 femelles) qui a reçu valproate (500 mgs b.i.d.) avait pour résultat une diminution de 21 % dans l'autorisation de plasma d'amitriptyline et une diminution de 34 % dans l'autorisation nette de nortriptyline. Les rapports post-du marketing rares d'utilisation simultanée de valproate et d'amitriptyline ayant pour résultat un niveau amitriptyline augmenté ont été reçus. L'utilisation simultanée de valproate et d'amitriptyline était rarement associée à la toxicité. La surveillance de niveaux amitriptyline devrait être considérée pour les patients prenant valproate concomitantly avec amitriptyline. La considération devrait être donnée à la baisse de la dose d'amitriptyline/nortriptyline en présence de valproate.

Carbamazepine/carbamazepine-10,11-Epoxide

Les niveaux de sérum de carbamazepine (CBZ) ont diminué 17 % pendant que ce de carbamazepine-10,11-epoxide (CBZ-E) a augmenté de 45 % après la co-administration de valproate et de CBZ aux patients épileptiques.

Clonazepam

L'utilisation d'élément d'acide valproic et de clonazepam peut inciter le statut d'absence dans les patients avec une histoire de saisies de type d'absence.

Diazepam

Valproate déplace diazepam de ses sites de liant d'albumine de plasma et inhibe son métabolisme. La Co-administration de valproate (1500 mgs tous les jours) a augmenté la fraction libre de diazepam (10 mgs) de 90 % dans les volontaires en bonne santé (n=6). L'autorisation de plasma et le volume de distribution pour diazepam libre ont été réduits de 25 % et de 20 %, respectivement, en présence de valproate. La demi-vie d'élimination de diazepam est restée inchangée après l'adjonction de valproate.

Ethosuximide

Valproate inhibe le métabolisme d'ethosuximide. L'administration d'un 45 tours ethosuximide la dose de 500 mgs avec valproate (800 à 1600 mgs/jours) aux volontaires en bonne santé (n=6) a été accompagnée par une augmentation de 25 % dans la demi-vie d'élimination d'ethosuximide et d'une diminution de 15 % dans son autorisation totale en comparaison ethosuximide seul. Les patients recevant valproate et ethosuximide, surtout avec d'autre anticonvulsants, devraient être contrôlés pour les modifications dans les concentrations de sérum des deux médicaments.

Lamotrigine

Dans une étude permanente impliquant 10 volontaires en bonne santé, la demi-vie d'élimination de lamotrigine a augmenté de 26 à 70 heures avec la co-administration valproate (une augmentation de 165 %). La dose de lamotrigine devrait être réduite quand co-administered avec valproate. Les réactions de peau sérieuses (telles que Stevens-Johnson Syndrome et toxine epidermal necrolysis) ont été annoncées avec l'élément lamotrigine et l'administration valproate. Voir l'insertion de paquet lamotrigine pour les détails sur lamotrigine dosant avec l'élément valproate l'administration.

Phénobarbital

On a constaté que Valproate a inhibé le métabolisme de phénobarbital. La Co-administration de valproate (250 mgs b.i.d. depuis 14 jours) avec le phénobarbital aux sujets normaux (n=6) avait pour résultat une augmentation de 50 % dans la demi-vie et une diminution de 30 % dans l'autorisation de plasma de phénobarbital (la dose simple de 60 mgs). La fraction de dose de phénobarbital a excrété inchangé augmenté de 50 % en présence de valproate.

Il y a l'évidence pour la dépression CNS sévère, avec ou sans élévations significatives de barbiturique ou de concentrations de sérum valproate. Tous les patients recevant la thérapie de barbiturique d'élément devraient être de près contrôlés pour la toxicité neurologique. Les concentrations de barbiturique de sérum devraient être obtenues, si possible et le dosage de barbiturique a diminué, si approprie.

Primidone, qui est transformé par métabolisme à un barbiturique, peut être impliqué dans une action réciproque semblable avec valproate.

Phenytoin

Valproate déplace phenytoin de ses sites de liant d'albumine de plasma et inhibe son métabolisme hépatique. La Co-administration de valproate (400 mgs t.i.d.) avec phenytoin (250 mgs) dans les volontaires normaux (n=7) a été associé à une augmentation de 60 % dans la fraction libre de phenytoin. L'autorisation de plasma totale et le volume apparent de distribution de phenytoin ont augmenté 30 % en présence de valproate. Tant l'autorisation que le volume apparent de distribution de phenytoin libre ont été réduits de 25 %.

Dans les patients avec l'épilepsie, il y a eu des rapports de saisies de percée se produisant avec la combinaison de valproate et de phenytoin. Le dosage de phenytoin devrait être réglé comme exigé par la situation clinique.

Tolbutamide

Des expériences in vitro, la fraction déliée de tolbutamide a été augmentée de 20 % à 50 % quand ajouté aux échantillons de plasma pris des patients a traité avec valproate. La pertinence clinique de ce déplacement est inconnue.

Topiramate

L'administration d'élément d'acide valproic et de topiramate a été associée à hyperammonemia avec et sans encéphalopathie (voir des CONTRE-INDICATIONS et des AVERTISSEMENTS : Désordres de Cycle d'Urée et PRÉCAUTIONS : Hyperammonemia et Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use).

Warfarin

Dans une étude in vitro, valproate a augmenté la fraction déliée de warfarin de jusqu'à 32.6 %. La pertinence thérapeutique de cela est inconnue; cependant, les épreuves de coagulation devraient être contrôlées si la thérapie de sodium divalproex est instituée dans les patients prenant des anticoagulants.

Zidovudine

Dans six patients qui étaient seropositive pour VIH, l'autorisation de zidovudine (100 mgs q8h) a été diminuée de 38 % après l'administration de valproate (250 ou 500 mgs q8h); la demi-vie de zidovudine était non affectée.

Les médicaments pour lesquels aucune action réciproque ou une action réciproque probable cliniquement sans importance n'ont été observées

Acetaminophen

Valproate n'avait aucun effet sur n'importe lequel des paramètres pharmacokinetic d'acetaminophen quand il a été concurremment administré à trois patients épileptiques.

Clozapine

Dans les patients psychotiques (n=11), aucune action réciproque n'a été observée quand valproate était co-administered avec clozapine.

Lithium

La Co-administration de valproate (500 mgs b.i.d.) et le carbonate de lithium (300 mgs t.i.d.) aux volontaires masculins normaux (n=16) n'avait aucun effet sur kinetics permanent de lithium.

Lorazepam

L'administration d'élément de valproate (500 mgs b.i.d.) et lorazepam (1 mg b.i.d.) dans les volontaires masculins normaux (n=9) a été accompagné par une diminution de 17 % dans l'autorisation de plasma de lorazepam.

Stéroïdes Contraceptifs oraux

L'administration de la dose simple d'ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) à 6 femmes sur valproate (200 mgs b.i.d.) la thérapie depuis 2 mois n'a pas révélé d'action réciproque pharmacokinetic.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Carcinogenesis

L'acide de Valproic a été administré oralement à Sprague Dawley les rats et ICR (HA/ICR) les souris aux doses de 80 et 170 mgs/kg/jours (environ 10 à 50 % de la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) depuis deux ans. Une variété de néoplasmes a été observée dans les deux espèces. Les conclusions principales étaient une augmentation statistiquement significative dans l'incidence de fibrosarcomas sous-cutané dans de hauts rats de mâle de dose recevant valproic l'acide et une tendance liée de la dose statistiquement significative pour les adénomes pulmonaires bienveillants dans les souris masculines recevant valproic l'acide. La signification de ces conclusions pour les humains est inconnue.

Mutagenesis

Valproate n'était pas mutagenic dans un essai bactérien in vitro (l'épreuve d'Ames), n'a pas produit d'effets mortels dominants dans les souris et n'a pas augmenté de fréquence d'égarement de chromosome dans un dans vivo cytogenetic l'étude dans les rats. Les fréquences augmentées de soeur chromatid l'échange (SCE) ont été annoncées dans une étude d'enfants épileptiques prenant valproate, mais cette association n'a pas été observée dans une autre étude conduite dans les adultes. Il y a une évidence qui a augmenté les fréquences SCE peuvent être associées à l'épilepsie. La signification biologique d'une augmentation dans la fréquence SCE n'est pas connue.

Fertilité

Les études de toxicité chroniques dans les rats juvéniles et adultes et les chiens ont démontré spermatogenesis réduit et atrophie de testicular aux doses orales de 400 mgs/kg/jours ou plus grand dans les rats (environ équivalent à ou plus grand que la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) et de 150 mgs/kg/jours ou plus grand dans les chiens (environ 1.4 fois la dose quotidienne humaine maximum ou plus grand sur une base mg/m2). Le segment I études de fertilité dans les rats a montré jusqu'à 350 mgs/kg/jours aux doses (environ égal à la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) depuis 60 jours pour ne pas avoir aucun effet sur la fertilité. L'EFFET DE VALPROATE SUR LE DÉVELOPPEMENT TESTICULAR ET SUR LA PRODUCTION DE SPERME ET LA FERTILITÉ DANS LES HUMAINS est INCONNU.

Grossesse

Catégorie de grossesse D

Voir des AVERTISSEMENTS.

Mères infirmières

Valproate est excrété dans le lait de poitrine. On a annoncé que les concentrations dans le lait de poitrine sont 1 à 10 % de concentrations de sérum. On n'est pas connu quel effet cela aurait sur un bébé infirmier. La considération devrait être donnée au fait d'arrêter des soins infirmiers quand le sodium divalproex est administré à une femme infirmière.

Utilisation de pédiatrie

L'expérience a indiqué que les patients de pédiatrie moins l'âge de deux ans sont à considérablement le risque accru de développer hepatotoxicity fatal, surtout ceux avec les conditions susmentionnées (voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ). Quand les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex sont utilisés dans ce groupe patient, ils devraient être utilisés avec la prudence extrême et comme un agent unique. Les avantages de thérapie devraient être pesés contre les risques. Au-dessus de l'âge de 2 ans, l'expérience dans l'épilepsie a indiqué que l'incidence de hepatotoxicity fatal diminue considérablement dans les groupes patients progressivement plus vieux.

Les enfants plus jeunes, surtout ces médicaments incitant l'enzyme recevants, exigeront à de plus grandes doses d'entretien d'atteindre le total visé et ont délié des concentrations acides valproic.

La variabilité dans la fraction libre limite l'utilité clinique de contrôler le sérum total valproic les concentrations acides. L'interprétation de concentrations acides valproic chez les enfants devrait inclure la considération de facteurs qui affectent le métabolisme hépatique et la protéine se liant.

La sécurité et l'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex pour le traitement de manie aiguë n'ont pas été étudiées dans les individus au-dessous de l'âge de 18 ans.

La sécurité et l'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex pour la prophylaxie de migraines n'ont pas été étudiées dans les individus au-dessous de l'âge de 16 ans.

La toxicologie fondamentale et les manifestations pathologic de sodium valproate dans néo-natal (de 4 jours vieux) et le mineur (de 14 jours vieux) les rats sont semblables aux vus dans de jeunes rats adultes. Cependant, les conclusions supplémentaires, en incluant des modifications rénales dans les rats juvéniles et des modifications rénales et retinal dysplasia dans les rats néo-natals, ont été annoncées. Ces conclusions se sont produites à 240 mgs/kg/jours, un dosage environ équivalent à la dose quotidienne recommandée maximum humaine sur une base mg/m2. Ils n'ont pas été vus à 90 mgs/kg, ou 40 % de la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2.

Utilisation gériatrique

Aucun patient au-dessus de l'âge de 65 ans n'a été inscrit aux essais cliniques potentiels doubles aveugles de manie associée à la maladie bipolar. Dans une étude de révision de cas de 583 patients, 72 patients (12 %) étaient plus grands que 65 ans d'âge. Un plus haut pourcentage de patients au-dessus de 65 ans d'âge a signalé la blessure accidentelle, l'infection, la douleur, la somnolence et le tremblement. La cessation de valproate était de temps en temps associée aux deux derniers événements. Il n'est pas clair si ces événements indiquent le risque supplémentaire ou s'ils proviennent du fait de préexister à la maladie médicale et à l'utilisation de médication d'élément parmi ces patients.

Une étude de patients assez âgés avec la démence a révélé que le médicament a rattaché la somnolence et la cessation pour la somnolence (voir des AVERTISSEMENTS : la Somnolence dans les Personnes âgées). La dose de départ devrait être réduite dans ces patients et les réductions de dosage ou la cessation devraient être considérées dans les patients avec la somnolence excessive (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Il y a des renseignements insuffisants disponibles pour discerner la sécurité et l'efficacité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex pour la prophylaxie de migraines dans les patients de plus de 65.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Manie

L'incidence de jeunes du traitement événements a été vérifiée basée sur les données combinées de deux essais cliniques contrôlés du placebo de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans le traitement d'épisodes maniaco-dépressifs associés au désordre bipolar. Les événements défavorables étaient légers d'habitude ou modérés dans l'intensité, mais étaient assez sérieux quelquefois pour interrompre le traitement. Dans les essais cliniques, les taux de résiliation prématurée en raison de l'intolérance n'étaient pas différents statistiquement entre le placebo, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium et le carbonate de lithium. Un total de 4 %, 8 % et 11 % de patients a arrêté la thérapie en raison de l'intolérance dans le placebo, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium et les groupes de carbonate de lithium, respectivement.

La table 1 résume ces événements défavorables a annoncé pour les patients dans ces procès où le taux d'incidence dans la retarder-libération de sodium divalproex le groupe traité des comprimés était plus grand que 5 % et plus grand que l'incidence de placebo, ou où l'incidence dans la retarder-libération de sodium divalproex le groupe traité des comprimés était de façon significative plus grande statistiquement que le groupe de placebo. Le vomissement était le seul événement qui a été annoncé par de façon significative (p≤0.05) plus de patients recevant divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium comparés au placebo.

La table 1. Les Événements défavorables Annoncés par> 5 % de Retarder-libération de Sodium Divalproex les Patients traités des Comprimés Pendant les Procès contrôlés du Placebo de Mania* Aigu
* Les événements défavorables suivants se sont produits à une incidence égale ou plus grande pour le placebo que pour les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex : le mal de dos, le mal de tête, la constipation, la diarrhée, le tremblement et la pharyngite.
Événement défavorable	Sodium de Divalproex comprimés de retarder-libération (n=89)	Placebo (n=97)
Nausée	22 %	15 %
Somnolence	19 %	12 %
Vertige	12 %	4 %
Vomissement	12 %	3 %
Asthenia	10 %	7 %
Douleur abdominale	9 %	8 %
Dyspepsie	9 %	8 %
Rougeurs	6 %	3 %

Les événements défavorables supplémentaires suivants ont été annoncés par plus grand que 1 %, mais pas plus de 5 % de 89 divalproex les patients traités du sodium dans les essais cliniques contrôlés :

Corps dans l'ensemble

La douleur de poitrine, les fraîcheurs, les fraîcheurs et la fièvre, la fièvre, la douleur de cou, la rigidité de cou.

Système cardiovasculaire

L'hypertension, hypotension, les palpitations, hypotension postural, tachycardia, vasodilation.

Système digestif

L'anorexie, l'incontinence fécale, la flatulence, la gastro-entérite, glossitis, periodontal l'abcès.

Hemic et Système Lymphatique

Ecchymosis.

Désordres du métabolisme et Nutritifs

Oedème, oedème périphérique.

Système de Musculoskeletal

Arthralgia, arthrose, crampes de jambe, en tremblant.

Système nerveux

Les rêves anormaux, la démarche anormale, l'agitation, l'ataxie, la réaction catatonique, la confusion, la dépression, diplopia, dysarthria, les hallucinations, hypertonia, hypokinesia, l'insomnie, paresthesia, les réflexes ont augmenté, tardive dyskinesia, en pensant des anomalies, le vertige.

Système respiratoire

Dyspnée, rhinitis.

Peau et Appendices

L'alopécie, discoid lupus erythematosis, sèche la peau, furunculosis, maculopapular les rougeurs, seborrhea.

Sentiments spéciaux

Amblyopia, la conjonctivite, la surdité, sèchent des yeux, une douleur d'oreille, une douleur d'oeil, tinnitus.

Système urogénital

Dysmenorrhea, dysuria, incontinence urinaire.

Migraine

Basé sur deux essais cliniques contrôlés du placebo et leur extension à long terme, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium étaient généralement bien tolérés avec la plupart des événements défavorables estimés comme léger pour se modérer dans la sévérité. Des 202 patients exposés aux comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans les procès contrôlés du placebo, 17 % arrêtés pour l'intolérance. C'est comparé à un taux de 5 % pour les 81 patients de placebo. En incluant l'étude d'extension à long terme, les événements défavorables ont annoncé puisque la raison primaire pour la cessation par 1 % de 248 sodium divalproex s'est attardée les patients traités de libération étaient l'alopécie (6 %), la nausée et/ou vomissant (de 5 %), le gain de poids (2 %), le tremblement (2 %), la somnolence (1 %), a élevé SGOT et/ou SGPT (1 %) et dépression (1 %).

La table 2 inclut ces événements défavorables a annoncé pour les patients dans les procès contrôlés du placebo où le taux d'incidence dans la retarder-libération de sodium divalproex le groupe traité des comprimés était plus grand que 5 % et était plus grand que cela pour les patients de placebo.

La table 2. Les Événements défavorables Annoncés par> 5 % de Retarder-libération de Sodium Divalproex les Patients traités des Comprimés Pendant la Migraine les Procès contrôlés du Placebo avec une Plus grande Incidence Que les Patients Prenant Placebo*
* Les événements défavorables suivants se sont produits dans au moins 5 % de retarder-libération de sodium divalproex des patients traités des comprimés et à une incidence égale ou plus grande pour le placebo que pour les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex : syndrome de grippe et pharyngite.
Événement de Système de corps	Sodium de Divalproex comprimés de retarder-libération (n=202)	Placebo (n=81)
Système de Gastrointestinal
Nausée	31 %	10 %
Dyspepsie	13 %	9 %
Diarrhée	12 %	7 %
Vomissement	11 %	1 %
Douleur abdominale	9 %	4 %
Appétit augmenté	6 %	4 %
Système nerveux
Asthenia	20 %	9 %
Somnolence	17 %	5 %
Vertige	12 %	6 %
Tremblement	9 %	0 %
D'autre
Gain de poids	8 %	2 %
Mal de dos	8 %	6 %
Alopécie	7 %	1 %

Les événements défavorables supplémentaires suivants ont été annoncés par plus grand que 1 %, mais pas plus de 5 % de 202 divalproex les patients traités du sodium dans les essais cliniques contrôlés :

Corps dans l'ensemble

La douleur de poitrine, les fraîcheurs, fait face à l'oedème, la fièvre et la Malaisie.

Système cardiovasculaire

Vasodilatation.

Système digestif

L'anorexie, la constipation, sèche la bouche, la flatulence, gastrointestinal le désordre (non spécifié) et stomatitis.

Hemic et Système Lymphatique

Ecchymosis.

Désordres du métabolisme et Nutritifs

L'oedème périphérique, l'augmentation de SGOT et l'augmentation de SGPT.

Système de Musculoskeletal

Crampes de jambe et myalgia.

Système nerveux

Les rêves anormaux, l'amnésie, la confusion, la dépression, lability émotionnel, l'insomnie, la nervosité, paresthesia, le désordre de discours, en pensant des anomalies et un vertige.

Système respiratoire

La toux a augmenté, la dyspnée, rhinitis et la sinusite.

Peau et Appendices

Pruritus et rougeurs.

Sentiments spéciaux

La conjonctivite, le désordre d'oreille, goûte la perversion et tinnitus.

Système urogénital

La cystite, metrorrhagia et l'hémorragie vaginale.

Épilepsie

Basé sur un procès contrôlé du placebo de thérapie supplémentaire pour le traitement de saisies partielles complexes, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium étaient généralement bien tolérés avec la plupart des événements défavorables estimés comme léger pour se modérer dans la sévérité. L'intolérance était la raison primaire pour la cessation dans la retarder-libération de sodium divalproex les patients traités des comprimés (6 %), comparés à 1 % de patients traités du placebo.

La table 3 énumère de jeunes du traitement événements défavorables qui ont été annoncés par 5 % de retarder-libération de sodium divalproex les patients traités des comprimés et pour lequel l'incidence était plus grande que dans le groupe de placebo, dans le procès contrôlé du placebo de thérapie supplémentaire pour le traitement de saisies partielles complexes. Depuis que les patients ont été aussi traités avec d'autres médicaments d'antiépilepsie, il n'est pas possible, dans la plupart des cas, de déterminer si les événements défavorables suivants peuvent être attribués aux comprimés de retarder-libération de sodium divalproex seuls, ou la combinaison de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex et d'autres médicaments d'antiépilepsie.

La table 3. Les Événements défavorables Annoncés par 5 % de Patients Traités les Comprimés de Retarder-libération de Sodium Divalproex Pendant le Procès contrôlé du Placebo de Thérapie Supplémentaire pour les Saisies Partielles Complexes
Système/Événement de Corps	Sodium de Divalproex retarder-libération comprimés (%) (n=77)	Placebo (%) (n=70)
Corps dans l'ensemble
Mal de tête	31	21
Asthenia	27	7
Fièvre	6	4
Système de Gastrointestinal
Nausée	48	14
Vomissement	27	7
Douleur abdominale	23	6
Diarrhée	13	6
Anorexie	12	0
Dyspepsie	8	4
Constipation	5	1
Système nerveux
Somnolence	27	11
Tremblement	25	6
Vertige	25	13
Diplopia	16	9
Vision d'Amblyopia/Blurred	12	9
Ataxie	8	1
Nystagmus	8	1
Lability Émotionnel	6	4
Réflexion Anormale	6	0
Amnésie	5	1
Système respiratoire
Syndrome de grippe	12	9
Infection	12	6
Bronchite	5	1
Rhinitis	5	4
D'autre
Alopécie	6	1
Perte de poids	6	0

La table 4 énumère de jeunes du traitement événements défavorables qui ont été annoncés par 5 % de patients dans la haute dose divalproex le groupe de comprimés de retarder-libération de sodium et pour lequel l'incidence était plus grande que dans le groupe de dose bas, dans un procès contrôlé de traitement de monothérapie de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex de saisies partielles complexes. Depuis que les patients étaient titrés d'un autre médicament d'antiépilepsie pendant la première portion du procès, il n'est pas possible, dans beaucoup de cas, de déterminer si les événements défavorables suivants peuvent être attribués aux comprimés de retarder-libération de sodium divalproex seuls, ou la combinaison de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex et d'autres médicaments d'antiépilepsie.

La table 4. Les Événements défavorables ont Annoncé par 5 % de Patients dans le Haut Groupe de Dose dans le Procès Contrôlé de Monothérapie de Comprimés de Retarder-libération de Sodium Divalproex pour Seizures* Partiel Complexe
* Le mal de tête était le seul événement défavorable qui s'est produit dans 5 % de patients dans le haut groupe de dose et à une incidence égale ou plus grande dans le groupe de dose bas.
Système/Événement de Corps	Haute Dose (%) (n=131)	Dose basse (%) (n=134)
Corps dans l'ensemble
Asthenia	21	10
Système digestif
Nausée	34	26
Diarrhée	23	19
Vomissement	23	15
Douleur abdominale	12	9
Anorexie	11	4
Dyspepsie	11	10
Système de Hemic/Lymphatic
Thrombocytopenia	24	1
Ecchymosis	5	4
Du métabolisme/Nutritif
Gain de poids	9	4
Oedème périphérique	8	3
Système nerveux
Tremblement	57	19
Somnolence	30	18
Vertige	18	13
Insomnie	15	9
Nervosité	11	7
Amnésie	7	4
Nystagmus	7	1
Dépression	5	4
Système respiratoire
Infection	20	13
Pharyngite	8	2
Dyspnée	5	1
Peau et Appendices
Alopécie	24	13
Sentiments spéciaux
Vision d'Amblyopia/Blurred	8	4
Tinnitus	7	1

Les événements défavorables supplémentaires suivants ont été annoncés par plus grand que 1 % mais moins de 5 % des 358 patients a traité avec les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans les procès contrôlés de saisies partielles complexes :

Corps dans l'ensemble

Le mal de dos, la douleur de poitrine, la Malaisie.

Système cardiovasculaire

Tachycardia, hypertension, palpitation.

Système digestif

L'appétit augmenté, la flatulence, hematemesis, eructation, pancreatitis, periodontal l'abcès.

Hemic et Système Lymphatique

Petechia.

Désordres du métabolisme et Nutritifs

SGOT a augmenté, SGPT a augmenté.

Système de Musculoskeletal

Myalgia, tic, arthralgia, crampes de jambe, myasthenia.

Système nerveux

L'inquiétude, la confusion, la démarche anormale, paresthesia, hypertonia, incoordination, les rêves anormaux, le désordre de personnalité.

Système respiratoire

La sinusite, la toux a augmenté, la pneumonie, epistaxis.

Peau et Appendices

Les rougeurs, pruritus, sèchent la peau.

Sentiments spéciaux

La perversion de goût, la vision anormale, la surdité, les médias d'otite.

Système urogénital

L'incontinence urinaire, vaginitis, dysmenorrhea, amenorrhea, la fréquence urinaire.

D'autres Populations Patientes

Les événements défavorables qui ont été annoncés avec toutes les formes de dosage de valproate des procès d'épilepsie, les rapports spontanés et d'autres sources sont énumérés ci-dessous par le système de corps.

Gastrointestinal

Les effets secondaires le plus communément annoncés lors de l'initiation de thérapie sont la nausée, le vomissement et l'indigestion. Ces effets sont transitoires d'habitude et exigent rarement la cessation de thérapie. La diarrhée, les crampes abdominales et la constipation ont été annoncées. Tant l'anorexie avec une perte de poids que l'appétit augmenté avec le gain de poids ont été aussi annoncés. L'administration de retarder-libération divalproex le sodium peut avoir pour résultat la réduction d'effets secondaires gastrointestinal dans certains patients.

Effets de CNS

Les effets sédatifs se sont produits dans les patients recevant valproate seul, mais se produisent le plus souvent dans les patients recevant la thérapie de combinaison. La sédation diminue d'habitude sur la réduction d'autre médication antiépileptique. Le tremblement (peut être lié de la dose), les hallucinations, l'ataxie, le mal de tête, nystagmus, diplopia, asterixis, “les taches avant les yeux”, dysarthria, vertige, confusion, hypesthesia, vertige, incoordination et parkinsonism ont été annoncés avec l'utilisation de valproate. Les cas rares de coma se sont produits dans les patients recevant valproate seul ou dans la conjonction avec le phénobarbital. Dans l'encéphalopathie de cas rare avec ou sans fièvre s'est développé peu de temps après l'introduction de monothérapie valproate sans évidence de dysfonctionnement hépatique ou d'inopportunément haut plasma valproate les niveaux. Bien que la récupération ait été décrite suite au retrait de médicament, il y a eu des fatalités dans les patients avec l'encéphalopathie hyperammonemic, particulièrement dans les patients avec les désordres de cycle d'urée sous-jacents (voir des AVERTISSEMENTS : les Désordres de Cycle d'Urée et les PRÉCAUTIONS).

Plusieurs rapports ont noté l'atrophie cérébrale réversible et la démence en association avec la thérapie valproate.

Dermatologic

L'alopécie transitoire, les rougeurs de peau, la photosensibilité, a généralisé pruritus, erythema multiforme et syndrome de Stevens-Johnson. Les cas rares de toxine epidermal necrolysis ont été annoncés en incluant un cas fatal dans un vieux bébé de 6 mois prenant valproate et plusieurs autres médications d'élément. Un cas supplémentaire de toxine epidermal necrosis ayant pour résultat la mort a été annoncé dans un patient de 35 ans avec le SIDA prenant plusieurs médications d'élément et avec une histoire de réactions de médicament cutanées multiples. Les réactions de peau sérieuses ont été annoncées avec l'administration d'élément de lamotrigine et de valproate (voir des PRÉCAUTIONS : Actions réciproques de Médicament).

Psychiatrique

Le revers émotionnel, la dépression, la psychose, l'agression, l'hyperactivité, l'hostilité et la détérioration de comportement.

Musculoskeletal

Faiblesse.

Hematologic

Thrombocytopenia et inhibition de la phase secondaire d'agrégation de plaquette peuvent être reflétés dans le temps saignant changé, petechiae, le fait de se faire facilement des bleus, la formation d'hématome, epistaxis et l'hémorragie franche (voir des PRÉCAUTIONS : Général et les Actions réciproques de Médicament). Lymphocytosis relatif, macrocytosis, hypofibrinogenemia, leukopenia, eosinophilia, l'anémie en incluant macrocytic avec ou sans manque folate, suppression de moelle osseuse, pancytopenia, aplastic l'anémie, agranulocytosis et la fièvre intermittente aiguë porphyria.

Hépatique

Les élévations mineures de transaminases (eg, SGOT et SGPT) et LDH sont fréquentes et ont l'air d'être liées de la dose. De temps en temps, les résultats d'essai de laboratoire incluent des augmentations dans le sérum bilirubin et les changements anormaux dans d'autres épreuves de fonction de foie. Ces résultats peuvent refléter hepatotoxicity potentiellement sérieux (voir des AVERTISSEMENTS).

Endocrine

Menses irrégulier, amenorrhea secondaire, agrandissement de poitrine, galactorrhea et enflure de glande parotid. Les épreuves de fonction de thyroïde anormales (voir des PRÉCAUTIONS).

Il y a eu des rapports spontanés rares de maladie d'ovaire polycystique. Un rapport d'effet et de cause n'a pas été établi.

Pancréatique

Pancreatitis aigu en incluant des fatalités (voir des AVERTISSEMENTS).

Du métabolisme

Hyperammonemia (voir des PRÉCAUTIONS), hyponatremia et la sécrétion ADH inconvenante.

Il y a eu des rapports rares du syndrome de Fanconi se produisant principalement chez les enfants.

Les concentrations carnitine diminuées ont été annoncées bien que la pertinence clinique soit indéterminée.

Hyperglycinemia s'est produit et a été associé à un résultat fatal dans un patient avec nonketotic préexistant hyperglycinemia.

Genitourinary

Enuresis et infection d'étendue urinaire.

Sentiments spéciaux

L'audition de la perte, réversible ou irréversible, a été annoncée; cependant, un rapport d'effet et de cause n'a pas été établi. La douleur d'oreille a été aussi annoncée.

D'autre

La réaction allergique, anaphylaxis, l'oedème des extrémités, lupus erythematosus, la douleur d'os, la toux a augmenté, la pneumonie, les médias d'otite, bradycardia, vasculitis cutané, la fièvre et l'hypothermie.

SURDOSAGE

Le surdosage avec valproate peut avoir pour résultat la somnolence, le bloc du cœur et le coma profond. Les fatalités ont été annoncées; cependant les patients se sont rétablis des niveaux valproate aussi haut que 2120 mcg/mL.

Dans les situations d'overdose, la fraction de médicament non attaché à la protéine est haute et hemodialysis ou le tandem hemodialysis plus hemoperfusion peut avoir pour résultat l'enlèvement significatif de médicament. L'avantage de lavage gastrique ou d'emesis variera avec le temps depuis l'ingestion. Les mesures d'un grand secours générales devraient être appliquées avec l'attention particulière à l'entretien de production urinaire adéquate.

On a annoncé que Naloxone inverse les effets dépresseurs CNS de surdosage valproate. Puisque naloxone pourrait inverser théoriquement aussi les effets antiépileptiques de valproate, il devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec l'épilepsie.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Manie

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex sont administrés oralement. La dose initiale recommandée est 750 mgs tous les jours dans les doses divisées. La dose devrait être augmentée si rapidement que possible pour accomplir la dose thérapeutique la plus basse qui produit l'effet clinique désiré ou la gamme désirée de concentrations de plasma. Dans les essais cliniques contrôlés du placebo de manie aiguë, les patients ont été dosés à une réponse clinique avec une concentration de plasma de dépression entre 50 et 125 mcg/mL. Les concentrations maximums étaient généralement accomplies au cours de 14 jours. Le dosage recommandé maximum est 60 mgs/kg/jours.

Il n'y a aucun corps d'évidence disponible des procès contrôlés pour guider un praticien à plus long terme la direction d'un patient qui s'améliore pendant le traitement de comprimé de retarder-libération de sodium divalproex d'un épisode maniaco-dépressif aigu. Pendant qu'il est généralement convenu que le traitement pharmacologique au-delà d'une réponse aiguë dans la manie est désirable, tant pour l'entretien de la réponse initiale que pour la prévention de nouveaux épisodes maniaco-dépressifs, il n'y a aucune donnée systématiquement obtenue pour soutenir les avantages de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans un tel traitement à long terme. Bien qu'il n'y ait aucune donnée d'efficacité qui adresse spécifiquement le traitement antimaniaco-dépressif à long terme avec les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex, la sécurité de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex dans l'utilisation à long terme est soutenue par les données des révisions record impliquant environ 360 patients a traité avec les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex pour plus grand que 3 mois.

Épilepsie

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex sont administrés oralement. Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex sont indiqués comme la monothérapie et la thérapie supplémentaire dans les saisies partielles complexes dans les adultes et les patients de pédiatrie en bas à l'âge de 10 ans et dans les saisies d'absence simples et complexes. Comme le dosage de comprimé de retarder-libération de sodium divalproex est titré vers le haut, les concentrations de phénobarbital, carbamazepine, et/ou phenytoin peut être affecté (voir des PRÉCAUTIONS : Actions réciproques de Médicament).

Saisies Partielles complexes

Pour les adultes et les enfants 10 ans d'âge ou plus vieux.

La monothérapie (la Thérapie Initiale)

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex n'ont pas été systématiquement étudiés comme la thérapie initiale. Les patients devraient lancer la thérapie à 10 à 15 mgs/kg/jours. Le dosage devrait être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 mcg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite.

La probabilité de thrombocytopenia augmente de façon significative à la dépression totale valproate des concentrations de plasma au-dessus de 110 mcg/mL dans les femelles et de 135 mcg/mL dans les mâles. L'avantage de contrôle de saisie amélioré avec de plus hautes doses devrait être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence de réactions défavorables.

Conversion à la Monothérapie

Les patients devraient lancer la thérapie à 10 à 15 mgs/kg/jours. Le dosage devrait être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 mcg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite. Le médicament d'antiépilepsie d'élément (AED) le dosage peut ordinairement être réduit d'environ 25 % toutes les 2 semaines. Cette réduction peut être commencée lors de l'initiation de thérapie de comprimé de retarder-libération de sodium divalproex, ou retardée par 1 à 2 semaines s'il y a une inquiétude que les saisies se produiront probablement avec une réduction. La vitesse et la durée de retrait de l'élément AED peut être extrêmement variable et les patients devraient être contrôlées de près pendant cette période pour la fréquence de saisie augmentée.

Thérapie supplémentaire

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex peuvent être ajoutés au régime du patient à un dosage de 10 à 15 mgs/kg/jours. Le dosage peut être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 mcg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite. Si la dose quotidienne totale excède 250 mgs, elle devrait être donnée dans les doses divisées.

Dans une étude de thérapie supplémentaire pour les saisies partielles complexes dans lesquelles les patients recevaient carbamazepine ou phenytoin en plus des comprimés de retarder-libération de sodium divalproex, aucune adaptation de carbamazepine ou de dosage phenytoin n'était nécessaire (voir des Essais cliniques). Cependant, comme valproate peut communiquer avec ceux-ci ou d'autre AEDs concurremment administré aussi bien que d'autres médicaments (voir des PRÉCAUTIONS : les Actions réciproques de Médicament), les déterminations de concentration de plasma périodiques d'élément qu'AEDs sont recommandés pendant le premier cours de thérapie (voir des PRÉCAUTIONS : Actions réciproques de Médicament).

Saisies d'Absence simples et Complexes

La dose initiale recommandée est 15 mgs/kg/jours, augmentant à intervalles de semaine de 5 à 10 mgs/kg/jours jusqu'à ce que les saisies soient contrôlées ou les effets secondaires excluent des augmentations de plus. Le dosage recommandé maximum est 60 mgs/kg/jours. Si la dose quotidienne totale excède 250 mgs, elle devrait être donnée dans les doses divisées.

Une bonne corrélation n'a pas été établie entre la dose quotidienne, les concentrations de sérum et l'effet thérapeutique. Cependant, les concentrations de sérum valproate thérapeutiques pour la plupart des patients avec les saisies d'absence est considéré varier de 50 à 100 mcg/mL. Certains patients peuvent être contrôlés avec de plus bas ou plus hautes concentrations de sérum (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Comme le dosage de comprimé de retarder-libération de sodium divalproex est titré vers le haut, les concentrations de sang de phénobarbital et/ou phenytoin peuvent être affectées (voir des PRÉCAUTIONS).

Les médicaments d'antiépilepsie ne devraient pas être brusquement arrêtés dans les patients dans qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes à cause de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie.

Dans les patients épileptiques recevant auparavant valproic la thérapie acide, divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium devrait être lancé à la même dose quotidienne et dosant le programme. Après que le patient est stabilisé sur les comprimés de retarder-libération de sodium divalproex, un programme de dosage de deux ou trois fois par jour peut être élu dans les patients choisis.

Migraine

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex sont administrés oralement. La dose de départ recommandée est 250 mgs deux fois par jour. Certains patients peuvent profiter des doses à jusqu'à 1000 mgs/jours. Dans les essais cliniques, il n'y avait aucune évidence que de plus hautes doses ont mené à la plus grande efficacité.

Conseil de Dosage général

Le dosage dans les Patients Assez âgés

En raison d'une diminution dans l'autorisation déliée de valproate et peut-être une plus grande sensibilité à la somnolence dans les personnes âgées, la dose de départ devrait être réduite dans ces patients. Le dosage devrait être augmenté plus lentement et avec la surveillance régulière pour la consommation liquide et nutritive, la déshydratation, la somnolence et d'autres événements défavorables. Les réductions de dose ou la cessation de valproate devraient être considérées dans les patients avec la nourriture diminuée ou la consommation liquide et dans les patients avec la somnolence excessive. La dose thérapeutique ultime devrait être accomplie tant sur la base de tolerability que sur la base de réponse clinique (voir des AVERTISSEMENTS).

Événements Défavorables liés de la dose

La fréquence d'effets néfastes (les enzymes de foie particulièrement élevées et thrombocytopenia) peut être liée de la dose. La probabilité de thrombocytopenia a l'air d'augmenter de façon significative au total valproate des concentrations de 110 mcg/mL (les femelles) ou de ≥135 mcg/mL (les mâles) (voir des PRÉCAUTIONS). L'avantage d'effet thérapeutique amélioré avec de plus hautes doses devrait être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence de réactions défavorables.

G.I. Irritation

Les patients qui connaissent l'irritation G.I. peuvent profiter de l'administration du médicament avec la nourriture ou en accumulant lentement la dose d'un niveau bas initial.

COMMENT FOURNI

Les comprimés de retarder-libération de sodium de Divalproex USP sont fournis comme :

125 mgs : blanc à blanc cassé, autour, les comprimés enduits du typhus abdominal jaunes, SZ imprimé 492 sur un côté dans l'encre noire et la plaine sur le côté contraire et sont disponibles comme :

NDC 0781-1217-31 bouteilles de 30

NDC 0781-1217-01 bouteilles de 100

NDC 0781-1217-10 bouteilles de 1000

250 mgs : blanc à l'ovale blanc cassé, modifié, les comprimés enduits du typhus abdominal de rouille, a imprimé SZ 493 sur un côté dans l'encre noire et la plaine sur le côté contraire et sont disponibles comme :

NDC 0781-1218-31 bouteilles de 30

NDC 0781-1218-01 bouteilles de 100

NDC 0781-1218-05 bouteilles de 500

NDC 0781-1218-10 bouteilles de 1000

500 mgs : blanc aux comprimés ovales, enduits du typhus abdominal blanc cassé, modifiés, SZ imprimé 494 sur un côté dans l'encre noire et la plaine sur le côté contraire et sont disponibles comme :

NDC 0781-1219-31 bouteilles de 30

NDC 0781-1219-01 bouteilles de 100

NDC 0781-1219-05 bouteilles de 500

Le magasin à 20 °-25°C (68 °-77°F) (voir USP la Température de Pièce Contrôlée).

Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière.

RENSEIGNEMENTS PATIENTS
Comprimés de Retarder-libération de Sodium de Divalproex, USP

Les renseignements importants pour les Femmes Qui Pourraient Devenir Enceintes De l'Utilisation de Comprimés de Retarder-libération de Sodium Divalproex, Comprimés de la Libération prolongée de Sodium de Divalproex, Capsules de Pincée de Sodium de Divalproex et Capsules acides Valproic et Sirop.

Lisez s'il vous plaît cette brochure soigneusement avant que vous prenez n'importe laquelle de ces médications. Cette brochure fournit un résumé de renseignements importants sur la prise de ces médications aux femmes qui pourraient devenir enceintes. Si vous avez des questions ou des inquiétudes, ou voulez plus de renseignements sur ces médications, contactez votre docteur ou pharmacien.

Les renseignements Pour les Femmes Qui Pourraient Devenir Enceintes

Ces médications peuvent être obtenues seulement par la prescription de votre docteur. La décision d'utiliser n'importe laquelle de ces médications est celui que vous et votre docteur devriez faire ensemble, en tenant compte de vos besoins individuels et condition médicale.

Avant d'utiliser n'importe laquelle de ces médications, les femmes qui peuvent devenir enceintes devraient considérer le fait que ces médications ont été associées aux anomalies congénitales, en particulier, à spina bifida et à d'autres défauts rattachés à l'échec du canal spinal de fermer normalement. Environ 1 à 2 % d'enfants nés aux femmes avec l'épilepsie prenant divalproex les comprimés de retarder-libération de sodium dans les 12 premières semaines de grossesse avaient ces défauts (basé sur les données des Centres pour le Contrôle de Maladie, une agence américaine basée à Atlanta). L'incidence dans la population générale est 0.1 à 0.2 %.

Ces médications ont été aussi associées à d'autres anomalies congénitales telles que les défauts du coeur, les os et d'autres parties du corps. Les renseignements suggèrent que les anomalies congénitales peuvent aller plus probables se produire avec ces médications qu'autres médicaments qui traitent votre condition médicale.

Les renseignements Pour les Femmes Qui Projettent de Devenir Enceintes

Les femmes prenant n'importe laquelle de ces médications qui projettent de devenir enceintes devraient discuter les options de traitement avec leur docteur.

Les renseignements Pour les Femmes Qui Deviennent Enceintes

Si vous devenez enceintes en prenant n'importe laquelle de ces médications vous devriez contacter votre docteur immédiatement.

D'autres renseignements Importants

Votre médication devrait être prise exactement comme prescrit par votre docteur pour recevoir la plupart d'avantage de votre médication et réduire le risque d'effets secondaires.
Si vous avez pris plus que la dose prescrite de votre médication, contactez votre pièce d'urgence d'hôpital ou centre de poison local immédiatement.
Votre médication a été prescrite pour votre condition particulière. Ne l'utilisez pas pour une autre condition ou donnez le médicament à d'autres.

Faits des Anomalies congénitales

Il est important de savoir que les anomalies congénitales peuvent même se produire chez les enfants d'individus pas prenant n'importe quelles médications ou sans n'importe quels facteurs de risque supplémentaires.

Ce résumé fournit des renseignements importants sur l'utilisation de comprimés de retarder-libération de sodium divalproex, divalproex les comprimés de la libération prolongée de sodium, divalproex les capsules de pincée de sodium et les capsules acides valproic et le sirop aux femmes qui pourraient devenir enceintes. Si vous voudriez plus de renseignements sur les autres risques potentiels et les avantages de ces médications, demandez à votre docteur ou pharmacien de vous permettre de lire le fait d'étiqueter professionnel et discutez-le ensuite avec eux. Si vous avez des questions ou des inquiétudes de la prise de ces médications, vous devriez les discuter avec votre docteur.

05-2008M

7376

Sandoz Inc.

Le Princeton, New Jersey 08540

Étiquette de 125 mgs

NDC 0781-1217-01

Sodium de Divalproex

Retarder-libération

Comprimés, USP

125 mgs

activité d'acide de valproic

Rx seulement

100 Comprimés

SANDOZ

Étiquette de 125 mgs de Sodium de Divalproex

SODIUM DE DIVALPROEX
sodium de divalproex comprimé, libération retardée

Renseignements de produit
Type de produit	MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN	Code de produit de NDC (Source)	0781-1217
Route d'administration	ORAL	Programme de DEA

Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédient	Base de Force	Force
LE SODIUM DE DIVALPROEX (L'ACIDE DE VALPROIC)	ACIDE DE VALPROIC	125 mgs

Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédient	Force
FD&C N° 2 BLEU
HYPROMELLOSES
ACIDE DE METHACRYLIC
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE
POVIDONE
AMIDON, MAÏS
DIOXYDE DE SILICIUM
AMIDON DE SODIUM TYPE DE GLYCOLATE UNE POMME DE TERRE
SODIUM STEARYL FUMARATE
NOIR D'OXYDE FERRIQUE
TALC
CITRATE DE TRIETHYL
JAUNE D'OXYDE FERRIQUE

Caractéristiques de produit
Couleur	JAUNE (le Jaune Enduit Blanc)	Score	aucun score
Forme	AUTOUR	Grandeur	8 millimètres
Goût		Code d'empreinte	SZ; 492
Contient

Emballage
#	NDC	Description de paquet	Emballage de multiniveau
1	0781-1217-31	30 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne
2	0781-1217-01	100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne
3	0781-1217-10	1000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne

Marketing des renseignements
Marketing de la Catégorie	Citation de Monographie ou de Nombre d'application	Marketing de la Date de Début	Marketing de la Date de Fin
ANDA	ANDA078290	29/07/2008	31/03/2011

SODIUM DE DIVALPROEX
sodium de divalproex comprimé, libération retardée

Renseignements de produit
Type de produit	MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN	Code de produit de NDC (Source)	0781-1218
Route d'administration	ORAL	Programme de DEA

Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédient	Base de Force	Force
LE SODIUM DE DIVALPROEX (L'ACIDE DE VALPROIC)	ACIDE DE VALPROIC	250 mgs

Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédient	Force
FD&C N° 2 BLEU
HYPROMELLOSES
ACIDE DE METHACRYLIC
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE
POVIDONE
AMIDON, MAÏS
ROUGE D'OXYDE FERRIQUE
DIOXYDE DE SILICIUM
AMIDON DE SODIUM TYPE DE GLYCOLATE UNE POMME DE TERRE
SODIUM STEARYL FUMARATE
NOIR D'OXYDE FERRIQUE
TALC
CITRATE DE TRIETHYL

Caractéristiques de produit
Couleur	MARRON (La rouille, la rouille enduite blanche)	Score	aucun score
Forme	OVALE (a modifié ovale)	Grandeur	14 millimètres
Goût		Code d'empreinte	SZ; 493
Contient

Emballage
#	NDC	Description de paquet	Emballage de multiniveau
1	0781-1218-05	500 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne
2	0781-1218-10	1000 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne
3	0781-1218-01	100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne
4	0781-1218-31	30 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne

Marketing des renseignements
Marketing de la Catégorie	Citation de Monographie ou de Nombre d'application	Marketing de la Date de Début	Marketing de la Date de Fin
ANDA	ANDA078290	29/07/2008	31/03/2011

SODIUM DE DIVALPROEX
sodium de divalproex comprimé, libération retardée

Renseignements de produit
Type de produit	MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN	Code de produit de NDC (Source)	0781-1219
Route d'administration	ORAL	Programme de DEA

Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédient	Base de Force	Force
LE SODIUM DE DIVALPROEX (L'ACIDE DE VALPROIC)	ACIDE DE VALPROIC	500 mgs

Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédient	Force
FD&C N° 2 BLEU
HYPROMELLOSES
ACIDE DE METHACRYLIC
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE
POVIDONE
AMIDON, MAÏS
DIOXYDE DE SILICIUM
AMIDON DE SODIUM TYPE DE GLYCOLATE UNE POMME DE TERRE
SODIUM STEARYL FUMARATE
NOIR D'OXYDE FERRIQUE
TALC
CITRATE DE TRIETHYL

Caractéristiques de produit
Couleur	BLANC	Score	aucun score
Forme	OVALE (a modifié ovale)	Grandeur	19 millimètres
Goût		Code d'empreinte	SZ; 494
Contient

Emballage
#	NDC	Description de paquet	Emballage de multiniveau
1	0781-1219-01	100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne
2	0781-1219-31	30 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne
3	0781-1219-05	500 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE	Personne

Marketing des renseignements
Marketing de la Catégorie	Citation de Monographie ou de Nombre d'application	Marketing de la Date de Début	Marketing de la Date de Fin
ANDA	ANDA078290	29/07/2008	31/03/2011

L'étiqueteur - Sandoz Inc (110342024)

Établissement
Nom	Adresse	ID/FEI	Opérations
Sandoz Inc		110342024	FABRICATION

Révisé : 10/2010Sandoz Inc

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SODIUM DE DIVALPROEX

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Distribution de CNS

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Enfants

Assez âgé

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Effet de Course

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Maladie de foie

Maladie rénale

Niveaux de plasma et Effet Clinique

Épilepsie

Manie

Essais cliniques

Manie

(1) Étude 1

(2) Étude 2

Migraine

Épilepsie

INDICATIONS ET USAGE

Manie

Épilepsie

Migraine

CONTRE-INDICATIONS

AVERTISSEMENTS

Hepatotoxicity

Pancreatitis

Désordres de Cycle d'urée (UCD)

Somnolence dans les Personnes âgées

Thrombocytopenia

Usage Dans la Grossesse

Données humaines

Malformations congénitales

Défauts de Tube neuronaux

D'autres Effets de Grossesse Défavorables

Données d'animal

PRÉCAUTIONS

Dysfonctionnement hépatique

Pancreatitis

Hyperammonemia

Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use

Général

Réaction d'Hypersensibilité de Multiorgane

Renseignements pour les Patients

Actions réciproques de médicament

Médicaments d'Effects of Co-Administered sur l'Autorisation Valproate

Les médicaments pour lesquels une action réciproque potentiellement importante a été observée

Aspirine

Felbamate

Meropenem

Rifampin

Les médicaments pour lesquels aucune action réciproque ou une action réciproque probable cliniquement sans importance n'ont été observées

Antiacides

Chlorpromazine

Haloperidol

Cimetidine et Ranitidine

Les effets de Valproate sur d'Autres Médicaments

Les médicaments pour lesquels une action réciproque valproate potentiellement importante a été observée