HYDROCHLORURE DE DILTIAZEM

HYDROCHLORURE de DILTIAZEM -  injection d'hydrochlorure de diltiazem, solution  
Teva Parenteral Medicines, Inc

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Diltiazem HCl
Injection

Rx Seulement

DESCRIPTION

L'Hydrochlorure de Diltiazem est un inhibiteur d'afflux d'ion de calcium (le canal lent blocker ou l'antagoniste de canal de calcium). Chimiquement, diltiazem l'hydrochlorure est (+)-5-[2-éthyle (Dimethylamino)]-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5ème) - un acétate (ester) monohydrochloride.

La formule structurelle est :

Structure chimique

C22H26N2O4S • HCl

L'hydrochlorure de Diltiazem est un blanc à la poudre cristalline blanc cassé avec un goût amer. C'est soluble dans l'eau, le méthanol et le chloroforme. Il a un poids moléculaire de 450.99.

L'Injection d'Hydrochlorure de Diltiazem est un clair, incolore, stérile, nonpyrogenic la solution. Il a une gamme de ph de 3.5 à 4.3.

L'Injection d'Hydrochlorure de Diltiazem est pour l'injection de bol alimentaire intraveineuse directe et l'injection intraveineuse continue.

Chaque millilitre contient : 5 mgs d'Hydrochlorure Diltiazem, USP acide Citrique de 0.75 mgs, Citrate de Sodium de 0.65 mgs Dihydrate USP, 50 mgs Sorbitol NF et Eau pour l'Injection USP q.s. L'Hydroxyde de sodium ou l'acide Chlorhydrique sont utilisés pour régler le ph. La gamme de ph est 3.5 à 4.3.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanismes d'Action

Diltiazem inhibe l'afflux de calcium (Ca2 +) les ions pendant la dépolarisation membraneuse de muscle lisse cardiaque et vasculaire. Les avantages thérapeutiques de diltiazem dans supraventricular tachycardias sont rattachés à sa capacité de ralentir le temps de conduction nodal AV et prolonger le fait d'être réfractaire nodal AV. Diltiazem expose la fréquence (l'utilisation) les effets de personne à charge sur la conduction nodale AV telle qu'il peut réduire sélectivement la fréquence cardiaque pendant tachycardias le fait d'impliquer le noeud AV avec l'effet presque pas sur la conduction nodale AV normale aux fréquences cardiaques normales.

Diltiazem ralentit le taux ventricular dans les patients avec une réponse ventricular rapide pendant atrial fibrillation ou battement d'atrial. Diltiazem convertit paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT) au rythme de sinus normal en interrompant le circuit de rentrée dans le reparticipant nodal AV tachycardias et en retournant tachycardias, par ex, le syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW).

Diltiazem prolonge la longueur de cycle de sinus. Il n'a aucun effet sur le temps de récupération de noeud de sinus ou sur le temps de conduction sinoatrial dans les patients sans dysfonctionnement nodal SA. Diltiazem n'a aucun effet electrophysiologic significatif sur les tissus dans le coeur qui sont la personne à charge de canal de sodium rapide, par ex, Son-Purkinje le tissu, atrial et le muscle ventricular et les sentiers auxiliaires extranodal.

Comme d'autres antagonistes de canal de calcium, à cause de son effet sur le muscle lisse vasculaire, diltiazem diminue la résistance périphérique totale ayant pour résultat une diminution tant dans systolic que dans tension diastolic.

Hemodynamics

Dans les patients avec la maladie cardiovasculaire, diltiazem l'hydrochlorure administré intraveineusement dans les doses de bol alimentaire simples, suivies dans certains cas par une injection continue, a réduit la tension, la résistance vasculaire systémique, le produit de pression du taux et la résistance vasculaire coronaire et a augmenté le flux sanguin coronaire. Dans un nombre limité d'études de patients avec myocardium compromis (l'arrêt du coeur congestive sévère, l'infarctus myocardial aigu, hypertrophic cardiomyopathy), l'administration de diltiazem intraveineux n'a produit aucun effet significatif sur contractility, la fin de ventricular gauche diastolic la pression, ou la pression de coin capillaire pulmonaire. La fraction d'éjection moyenne et la production/index cardiaque sont restées inchangées ou augmentées. Les effets hemodynamic maximums se produisaient d'habitude au cours de 2 à 5 minutes d'une injection. Cependant, dans les cas rares, le fait de se détériorer d'arrêt du coeur congestive a été annoncé dans les patients avec le fait de préexister à la fonction de ventricular diminuée.

Pharmacodynamics

Le prolongement d'intervalle PR corrélé de façon significative avec le plasma diltiazem la concentration dans les volontaires normaux utilisant le Sigmoidal Emax le modèle. Les changements dans la fréquence cardiaque, systolic la tension et la tension diastolic n'étaient pas en corrélation avec les concentrations de plasma diltiazem dans les volontaires normaux. La réduction de la pression artérielle moyenne corrélée linéairement avec la concentration de plasma diltiazem dans un groupe de patients hypertensive.

Dans les patients avec atrial fibrillation et battement d'atrial, une corrélation significative a été observée entre la réduction de pour cent de HR et le plasma diltiazem la concentration en utilisant le Sigmoidal Emax le modèle. Basé sur ce rapport, on a résous le plasma moyen diltiazem la concentration exigée de produire qu'une diminution de 20 % dans la fréquence cardiaque soit 80 ng/mL. Voulez dire du plasma diltiazem les concentrations de 130 ng/mL et on a résous que 300 ng/mL aient produit des réductions de la fréquence cardiaque de 30 % et de 40 %.

Pharmacokinetics et Métabolisme

Suite à une injection intraveineuse simple dans les volontaires masculins en bonne santé, diltiazem l'hydrochlorure a l'air d'obéir à pharmacokinetics linéaire sur une gamme de dose de 10.5 à 21 mgs. La demi-vie d'élimination de plasma est environ 3.4 heures. Le volume apparent de distribution de diltiazem est environ 305 L. Diltiazem est abondamment transformé par métabolisme dans le foie avec une autorisation systémique d'environ 65 L/h.

Après le taux constant l'injection intraveineuse aux volontaires masculins en bonne santé, diltiazem expose pharmacokinetics non linéaire sur une gamme d'injection de 4.8 à 13.2 mg/h depuis 24 heures. Sur cette gamme d'injection, puisque la dose est augmentée, l'autorisation systémique diminue de 64 à 48 L/h pendant que la demi-vie d'élimination de plasma augmente de 4.1 à 4.9 heures. Le volume apparent de distribution reste inchangé (360 à 391 L). Dans les patients avec atrial fibrillation ou battement d'atrial, diltiazem l'autorisation systémique a été constaté être diminué comparé aux volontaires en bonne santé. Dans les doses de bol alimentaire administrées de patients variant de 2.5 mgs à 38.5 mgs, l'autorisation systémique a fait en moyenne de 36 L/h. Dans les injections continues administrées de patients à 10 mg/h ou à 15 mg/h depuis 24 heures, diltiazem l'autorisation systémique a fait en moyenne de 42 L/h et de 31 L/h, respectivement.

Basé sur les résultats d'études de pharmacokinetic dans les volontaires en bonne santé a administré de différentes formulations d'hydrochlorure diltiazem orales, le taux constant les injections intraveineuses d'hydrochlorure diltiazem à 3, 5, 7 et 11 mg/h sont prédits pour produire du plasma permanent diltiazem les concentrations équivalentes à 120-, 180-, 240-et le total de 360 mgs les doses tous les jours orales de comprimés d'hydrochlorure diltiazem et de capsules de la libération prolongée d'hydrochlorure diltiazem.

Après l'administration orale, diltiazem subit le métabolisme étendu dans l'homme par deacetylation, N-demethylation et O-demethylation via cytochrome P-450 (oxidative le métabolisme) en plus de la conjugaison. Les Métabolites N-monodesmethyldiltiazem, desacetyldiltiazem, desacetyl-N-monodesmethyldiltiazem, desacetyl-O-desmethyldiltiazem et desacetyl-N, O-desmethyldiltiazem ont été identifiés dans l'urine humaine. Suite à l'administration orale, 2 % à 4 % de diltiazem inchangé apparaissent dans l'urine. Les médicaments qui incitent ou inhibent l'hépatique microsomal les enzymes peuvent changer la disposition diltiazem.

Suite à l'injection intraveineuse simple d'hydrochlorure diltiazem, cependant, les concentrations de plasma de N-mono-desmethyldiltiazem et de desacetyldiltiazem, deux principaux métabolites trouvés dans le plasma après l'administration orale, ne sont pas typiquement découvertes. Ces métabolites sont observés, cependant, suite au taux constant de 24 heures l'injection intraveineuse. La mesure de radioactivité totale suite à court IV administration dans les volontaires en bonne santé suggère la présence d'autres métabolites non identifiés qui atteignent de plus hautes concentrations que ceux de diltiazem et sont plus lentement éliminés; la demi-vie de radioactivité totale est environ 20 heures comparées à 2 à 5 heures pour diltiazem.

L'hydrochlorure de Diltiazem est 70 % à 80 % attachés aux protéines de plasma. Les études in vitro suggèrent que l'alpha1-acide glycoprotein attache environ 40 % du médicament lors des concentrations cliniquement significatives. L'albumine a l'air d'attacher environ 30 % du médicament, pendant que d'autres éléments se lient la conservation a attaché la fraction. Les études se liant de ligand in vitro compétitif ont montré que l'hydrochlorure diltiazem se liant n'est pas changé par les concentrations thérapeutiques de digoxin, phenytoin, hydrochlorothiazide, indomethacin, phenylbutazone, propranolol, salicylic l'acide, tolbutamide, ou warfarin.

L'insuffisance rénale, ou même le stade de la fin la maladie rénale, n'a pas l'air d'influencer la disposition diltiazem suite à l'administration orale. On a montré que la cirrhose de foie a réduit l'autorisation orale apparente de diltiazem et a prolongé sa demi-vie.

INDICATIONS ET USAGE

L'Injection d'Hydrochlorure de Diltiazem est indiquée pour la chose suivante :

  1. Atrial Fibrillation ou Battement d'Atrial. Le contrôle temporaire de taux ventricular rapide dans atrial fibrillation ou battement d'atrial. Il ne devrait pas être utilisé dans les patients avec atrial fibrillation ou battement d'atrial associé à une étendue de rocade auxiliaire tel que dans Wolff-Parkinson-White (WPW) le syndrome ou le syndrome PR court.
  2. Paroxysmal Supraventricular Tachycardia. La conversion rapide de paroxysmal supraventricular tachycardias (PSVT) au rythme de sinus. Cela inclut le reparticipant nodal AV tachycardias et retournant tachycardias associé à un sentier auxiliaire extranodal tel que le syndrome WPW ou le syndrome PR court. À moins qu'autrement ne contre-indiqué, appropriez-vous des manoeuvres de vagal devrait être essayé avant l'administration d'injection d'hydrochlorure diltiazem.

L'utilisation d'injection d'hydrochlorure diltiazem devrait être entreprise avec la prudence quand le patient est compromis hemodynamically ou prend d'autres médicaments qui diminuent n'importe qui de la chose suivante : la résistance périphérique, myocardial le plombage, myocardial contractility, ou la propagation d'impulsion électrique dans le myocardium.

Pour n'importe quelle indication et particulièrement en employant l'injection intraveineuse continue, le cadre devrait inclure la surveillance continue de l'ECG et la mesure fréquente de tension. Un defibrillator et un équipement d'urgence devraient être disponibles sans hésiter.

Dans les procès contrôlés domestiques dans les patients avec atrial fibrillation ou battement d'atrial, l'administration de bol alimentaire d'injection d'hydrochlorure diltiazem était efficace dans la fréquence cardiaque réduisante d'au moins 20 % dans 95 % de patients. L'injection d'hydrochlorure de Diltiazem convertit rarement atrial fibrillation ou battement d'atrial au rythme de sinus normal. L'administration suivante d'une ou deux doses de bol alimentaire intraveineuses d'injection d'hydrochlorure diltiazem, la réponse se produit d'habitude au cours de 3 minutes et la réduction de fréquence cardiaque maxima se produit généralement dans 2 à 7 minutes. La réduction de fréquence cardiaque peut durer de 1 à 3 heures. Si hypotension se produit, c'est généralement de courte durée, mais peut durer de 1 à 3 heures.

Une injection continue de 24 heures d'injection diltiazem dans le traitement d'atrial fibrillation ou de battement d'atrial a maintenu au moins une réduction de fréquence cardiaque de 20 % pendant l'injection dans 83 % de patients. Sur la cessation d'injection, la réduction de fréquence cardiaque peut durer de 0.5 heures à plus de 10 heures (la durée moyenne 7 heures). Hypotension, s'il se produit, peut être persistant de la même façon.

Dans les essais cliniques contrôlés, 3.2 % de patients ont exigé une forme d'intervention (typiquement, l'utilisation de liquides intraveineux ou de la position Trendelenburg) pour le soutien de tension suite à l'injection d'hydrochlorure diltiazem.

Dans les procès contrôlés domestiques, l'administration de bol alimentaire d'injection d'hydrochlorure diltiazem était efficace dans la conversion de PSVT au rythme de sinus normal dans 88 % de patients au cours de 3 minutes de la première ou deuxième dose de bol alimentaire.

Les symptômes associés à l'arrhythmia ont été améliorés dans la conjonction avec la fréquence cardiaque diminuée ou la conversion au rythme de sinus normal suite à l'administration d'injection d'hydrochlorure diltiazem.

CONTRE-INDICATIONS

L'injection d'hydrochlorure de Diltiazem est contre-indiquée dans :

  1. Les patients avec le syndrome de sinus malade sauf en présence d'un fonctionnement ventricular le stimulateur cardiaque.
  2. Les patients avec deuxième - ou le troisième degré AV bloquent sauf en présence d'un fonctionnement ventricular le stimulateur cardiaque.
  3. Les patients avec hypotension sévère ou choc de cardiogenic.
  4. Les patients qui ont démontré l'hypersensibilité au médicament.
  5. Diltiazem intraveineux et bêta-bloquants intraveineux ne devraient pas être administrés ensemble ou dans la proximité (au cours de quelques heures).
  6. Les patients avec atrial fibrillation ou battement d'atrial ont associé à une étendue de rocade auxiliaire tel que dans le syndrome WPW ou le syndrome PR court.
    Comme avec d'autres agents qui ralentissent la conduction nodale AV et ne prolongent pas le fait d'être réfractaire du sentier auxiliaire (par ex, verapamil, digoxin), dans les patients de cas rares dans atrial fibrillation ou battement d'atrial associé à une étendue de rocade auxiliaire peut connaître une augmentation potentiellement très grave dans la fréquence cardiaque accompagnée par hypotension quand traité diltiazem l'injection d'hydrochlorure. En tant que tel, l'utilisation initiale d'injection d'hydrochlorure diltiazem devrait être, si possible, dans un cadre où la surveillance et les capacités de réanimation, en incluant le courant continu cardioversion/defibrillation, est présente (voir OVERDOSAGE). Dès que la familiarité de la réponse du patient est établie, utilisez dans un cadre de bureau peut être acceptable.
  7. Les patients avec ventricular tachycardia. L'administration d'autre canal de calcium blockers aux patients avec le large complexe tachycardia (QRS ≥ 0.12 secondes) a eu pour résultat la détérioration hemodynamic et ventricular fibrillation. Il est important qu'un diagnostic de prétraitement exact distingue le large complexe QRS tachycardia de l'origine supraventricular de cette d'origine ventricular avant l'administration d'injection d'hydrochlorure diltiazem.

AVERTISSEMENTS

  1. CONDUCTION CARDIAQUE. Diltiazem prolonge la conduction nodale AV et le fait d'être réfractaire qui peut avoir pour résultat rarement deuxième - ou le troisième degré le bloc d'AV dans le rythme de sinus. L'utilisation d'élément de diltiazem avec les agents connus affecter la conduction cardiaque peut avoir pour résultat des effets additifs (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament). Si le haut degré le bloc d'AV se produit dans le rythme de sinus, diltiazem intraveineux devrait être arrêté et les mesures d'un grand secours appropriées instituées (voir OVERDOSAGE).
  2. ARRÊT DU COEUR de CONGESTIVE. Bien que diltiazem ait un effet inotropic négatif dans les préparations de tissu d'animal isolées, hemodynamic les études dans les humains avec la fonction de ventricular normale et dans les patients avec myocardium compromis, tels que CHF sévère, MI aigu et hypertrophic cardiomyopathy, n'ont pas montré de réduction de l'index cardiaque, ni les effets négatifs conséquents sur contractility (dp/dt). L'administration de diltiazem oral dans les patients avec l'infarctus myocardial aigu et la congestion pulmonaire documentée par les rayons X sur l'admission est contre-indiquée. L'expérience avec l'utilisation d'injection d'hydrochlorure diltiazem dans les patients avec la fonction de ventricular diminuée est limitée. La prudence devrait être exercée en utilisant le médicament dans de tels patients.
  3. HYPOTENSION. Les diminutions dans la tension associée à la thérapie d'injection d'hydrochlorure diltiazem peuvent avoir pour résultat de temps en temps hypotension symptomatique (3.2 %). L'utilisation de diltiazem intraveineux pour le contrôle de réponse ventricular dans les patients avec supraventricular arrhythmias devrait être entreprise avec la prudence quand le patient est compromis hemodynamically. En plus, la prudence devrait être utilisée dans les patients prenant d'autres médicaments qui diminuent la résistance périphérique, le volume intravasculaire, myocardial contractility ou la conduction.
  4. BLESSURE HÉPATIQUE AIGUË. Dans les cas rares, les élévations significatives dans les enzymes telles que phosphatase alcalin, LDH, SGOT, SGPT et d'autres phénomènes en harmonie avec la blessure hépatique aiguë ont été notées suite à diltiazem oral. Donc, le potentiel pour la blessure hépatique aiguë existe suite à l'administration de diltiazem intraveineux.
  5. VENTRICULAR PRÉMATURÉ BAT (VPBs). VPBs peut être présent sur la conversion de PSVT au rythme de sinus avec l'injection d'hydrochlorure diltiazem. Ces VPBs sont transitoires, sont typiquement considérés être bienveillants et avoir l'air de ne pas avoir aucune signification clinique. Les complexes ventricular semblables ont été notés pendant cardioversion, d'autre thérapie pharmacologique et pendant la conversion spontanée de PSVT au rythme de sinus.

PRÉCAUTIONS

Général

L'hydrochlorure de Diltiazem est abondamment transformé par métabolisme par le foie et excrété par les reins et dans la bile. Le médicament devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec la fonction rénale ou hépatique diminuée (voir des AVERTISSEMENTS). Les dosages haut intraveineux (4.5 mgs/kg tid) administré aux chiens avaient pour résultat bradycardia significatif et modifications dans la conduction AV. Dans le chien sousaigu et chronique et les études de rat conçues pour produire la toxicité, les doses haut orales de diltiazem ont été associées au dommage hépatique. Dans les études hépatiques sousaiguës spéciales, les doses orales de 125 mgs/kg et plus haut dans les rats ont été associées aux changements de histological dans le foie, qui étaient réversibles quand le médicament a été arrêté. Dans les chiens, les doses orales de 20 mgs/kg ont été aussi associées aux changements hépatiques; cependant, ces changements étaient réversibles avec le dosage continué.

Les événements de Dermatologic progressant à erythema multiforme et/ou dermatite exfoliative ont été rarement annoncés suite à diltiazem oral. Donc, le potentiel pour ces réactions dermatologic existe suite à l'exposition à diltiazem intraveineux. Si une réaction dermatologic se conserve, le médicament devrait être arrêté.

Actions réciproques de médicament

Comme avec tous les médicaments, le soin devrait être exercé en traitant des patients avec les médications multiples. Diltiazem est tant un substrate qu'un inhibiteur du cytochrome P-450 3A4 le système d'enzyme. D'autres médicaments qui sont substrates spécifique, inhibiteurs, ou inducers de ce système d'enzyme peuvent avoir un impact significatif sur l'efficacité de et le profil d'effet secondaire de diltiazem. Les patients prenant d'autres médicaments qui sont substrates de CYP450 3A4, surtout les patients avec l'affaiblissement rénal et/ou hépatique, peuvent exiger l'adaptation de dosage quand le commencement ou l'arrêt concomitantly ont administré diltiazem pour maintenir des niveaux de sang thérapeutiques optimaux.

ANESTHÉSIQUES. La dépression de contractility cardiaque, conductivité et automaticity aussi bien que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peut être potentiated par le canal de calcium blockers. Quand utilisé concomitantly, les anesthésiques et le calcium blockers devrait être titré soigneusement.

BENZODIAZEPINES. Les études ont montré que diltiazem a augmenté l'AUC de midazolam et triazolam de 3-4 pli et Cmax par de 2 plis, comparé au placebo. La demi-vie d'élimination de midazolam et de triazolam aussi augmenté (1.5-2.5 pli) pendant coadministration avec diltiazem. Ces effets pharmacokinetic vus pendant diltiazem coadministration peuvent avoir pour résultat des effets cliniques augmentés (la sédation par ex prolongée) tant de midazolam que de triazolam.

BÊTA-BLOQUANTS. Diltiazem intraveineux a été administré aux patients sur la thérapie de bêta-bloquant orale chronique. La combinaison des deux médicaments était généralement bien tolérée sans effets néfastes sérieux. Si intraveineux diltiazem est administré aux patients recevant la thérapie de bêta-bloquant orale chronique, la possibilité pour bradycardia, bloc d'AV, et/ou la dépression de contractility devrait être considérée (voir des CONTRE-INDICATIONS). L'administration orale de diltiazem avec propranolol dans cinq volontaires normaux avait pour résultat des niveaux propranolol augmentés dans tous les sujets et bioavailability de propranolol a été augmenté environ 50 %. In vitro, propranolol a l'air d'être déplacé de ses sites se liant par diltiazem.

BUSPIRONE. Dans neuf sujets en bonne santé, diltiazem a augmenté de façon significative buspirone moyen AUC 5.5 pli et Cmax 4.1 pli comparé au placebo. Le T1/2 et Tmax de buspirone n'ont pas été de façon significative affectés par diltiazem. Les effets améliorés et la toxicité augmentée de buspirone peuvent être possibles pendant l'administration d'élément avec diltiazem. Les adaptations de dose ultérieures peuvent être nécessaires pendant coadministration et devraient être basées sur l'évaluation clinique.

CARBAMAZEPINE. On a annoncé que l'administration d'élément de diltiazem oral avec carbamazepine a pour résultat des niveaux de plasma élevés de carbamazepine (de 40 à 72 %), ayant pour résultat la toxicité dans certains cas. Les patients recevant ces médicaments devraient être contrôlés concurremment pour une action réciproque de médicament potentielle.

CIMETIDINE. Une étude dans six volontaires en bonne santé a montré une augmentation significative dans le pic diltiazem les niveaux de plasma la "région (de 58 %) et (de 53 %) sous la courbe" après un cours de 1 semaine de cimetidine à 1200 mgs par jour et d'une dose simple de 60 mgs diltiazem. Ranitidine a produit des augmentations plus petites, nonsignificatives. L'effet peut être négocié par l'inhibition connue de cimetidine d'hépatique cytochrome P-450, le système d'enzyme responsable du métabolisme du premier laisser-passer de diltiazem. Les patients recevant actuellement diltiazem la thérapie devraient être soigneusement contrôlés pour changer dans l'effet pharmacologique en lançant et en arrêtant la thérapie avec cimetidine. Une adaptation dans la dose diltiazem peut être justifiée.

CYCLOSPORINE. Une action réciproque pharmacokinetic entre diltiazem et cyclosporine a été observée pendant les études impliquant des patients de transplant rénaux et cardiaques. Dans les destinataires de transplant rénaux et cardiaques, une réduction de dose cyclosporine variant de 15 % à 48 % était nécessaire pour maintenir des concentrations de dépression cyclosporine semblables aux vus avant l'adjonction de diltiazem. Si ces réactifs doivent être administrés concurremment, cyclosporine les concentrations devrait être contrôlé, surtout quand la thérapie diltiazem est lancée, réglée ou arrêtée.

L'effet de cyclosporine sur les concentrations de plasma diltiazem n'a pas été évalué.

DIGITALE. Diltiazem intraveineux a été administré aux patients recevant la thérapie de digitale intraveineuse ou orale. La combinaison des deux médicaments a été bien tolérée sans effets néfastes sérieux. Cependant, comme les deux médicaments affectent la conduction nodale AV, les patients devraient être contrôlés pour le fait de ralentir excessif de bloc d'AV et/ou la fréquence cardiaque.

LOVASTATIN. Dans une étude de dix sujets, coadministration de diltiazem (l'offre de 120 mgs, diltiazem SR) avec lovastatin avait pour résultat une augmentation de 3 à 4 fois dans lovastatin moyen AUC et Cmax contre lovastatin seul; aucun changement dans pravastatin AUC et Cmax n'a été observé pendant diltiazem coadministration. Les niveaux de plasma de Diltiazem n'ont pas été de façon significative affectés par lovastatin ou pravastatin.

QUINIDINE. Diltiazem augmente de façon significative l'AUC (0-∞) de quinidine de 51 %, T1/2 de 36 % et diminue son CLoral, de 33 %. La surveillance pour les effets néfastes quinidine peut être justifiée et la dose réglée en conséquence.

RIFAMPIN. Coadministration de rifampin avec diltiazem a baissé les concentrations de plasma diltiazem aux niveaux non détectables. On devrait éviter Coadministration de diltiazem avec rifampin ou n'importe qui CYP3A4 connu inducer quand possible et la thérapie alternative considérée.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Une étude de 24 mois dans les rats aux niveaux de dosage oraux de jusqu'à 100 mgs/kg/jours et une étude de 21 mois dans les souris aux niveaux de dosage oraux de jusqu'à 30 mgs/kg/jours n'ont fait aucune preuve de carcinogenicity. Il n'y avait aussi aucune réponse mutagenic in vitro ou dans vivo dans les essais de cellule mammifères ou in vitro dans les bactéries. Aucune évidence de fertilité diminuée n'a été observée dans une étude exécutée dans le mâle et les rats aux dosages oraux de jusqu'à 100 mgs/kg/jours.

Grossesse

Effets de Teratogenic

Catégorie de grossesse C

Les études de reproduction ont été conduites dans les souris, les rats et les lapins. L'administration de doses orales variant de cinq à dix fois plus grand (sur une base de mg/kg) que la dose thérapeutique antianginal orale recommandée quotidienne a eu pour résultat l'embryon et le caractère mortel foetal. On a annoncé que ces doses, dans quelques études, provoquent des anomalies squelettiques. Dans les études périnatales/post-natales il y avait un peu de réduction de premiers poids de chiot individuels et des taux de survie. Il y avait une incidence augmentée d'enfants mort-nés aux doses de 20 fois la dose antianginal orale humaine ou plus grand.

Il n'y a aucune étude bien contrôlée dans les femmes enceintes; donc, utilisez diltiazem dans les femmes enceintes seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

Mères infirmières

Diltiazem est excrété dans le lait humain. Un rapport avec diltiazem oral suggère que les concentrations dans le lait de poitrine peuvent se rapprocher des niveaux de sérum. Si on juge l'utilisation de diltiazem essentielle, une méthode alternative pour l'alimentation infantile devrait être instituée.

Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de diltiazem n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament.

Atrial fibrillation ou battement d'atrial

Dans les études cliniques avec l'hydrochlorure diltiazem pour AF/FI, 135 de 257 patients étaient> 65 ans d'âge. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces patients et patients plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.

Dans l'analyse de sous-groupe de doubles aveugles et les procès de l'étiquette ouverte suite à la réponse de la première dose, 116 patients> 65 ans d'âge avaient un taux de réponse de 84 %. Cent deux (102) patients <65 avaient un taux de réponse de 78 %. Dans l'analyse de sous-groupe suite à une procédure de deux doses dans double aveugle et les études de l'étiquette ouverte, 104 patients> 65 ans d'âge et de 95 patients <65 tous les deux avaient un taux de réponse de 95 %.

Paroxysmal supraventricular tachycardia

Les études cliniques d'hydrochlorure diltiazem pour PSVT n'ont pas inclus de nombres suffisants de patients âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. D'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament.

L'hydrochlorure de Diltiazem est abondamment transformé par métabolisme par le foie et excrété par les reins et dans la bile. Le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus grand dans les patients avec la fonction rénale ou hépatique diminuée. Puisque les patients assez âgés diminueront mieux la fonction rénale, le soin devrait être pris dans la sélection de dose et il peut être utile de contrôler la fonction rénale. Comme avec tous les médicaments, le soin devrait être exercé en traitant des patients avec les médications multiples. (Voir des PRÉCAUTIONS, Générales et les Actions réciproques de Médicament.)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les taux de réaction défavorables suivants sont basés sur l'utilisation d'injection d'hydrochlorure diltiazem dans plus de 400 patients d'essai clinique domestiques avec atrial fibrillation/flutter ou PSVT sous double aveugle ou les conditions de l'étiquette ouverte. L'expérience mondiale dans plus de 1 300 patients était semblable.

Les événements défavorables ont annoncé dans les essais cliniques contrôlés et incontrôlés étaient généralement légers et transitoires. Hypotension était l'événement défavorable le plus communément annoncé pendant les essais cliniques. Asymptomatic hypotension s'est produit dans 4.3 % de patients. Hypotension symptomatique s'est produit dans 3.2 % de patients. Quand le traitement pour hypotension a été exigé, il se composait généralement de l'administration de sérum physiologique ou du placement du patient dans la position Trendelenburg. D'autres événements annoncés dans un moins 1 % des patients diltiazem-traités étaient des réactions de site d'injection (par ex, la démangeaison, en brûlant) - 3.9 %, vasodilation (rougissant) - 1.7 % et arrhythmia (junctional le rythme ou la dissociation isorhythmic) - 1 %.

En plus, les événements suivants ont été annoncés rarement (moins de 1 %) :

CARDIOVASCULAIRE : Asystole, atrial le battement, AV bloquent le premier degré, AV bloquent le deuxième degré, bradycardia, la douleur de poitrine, congestive l'arrêt du coeur, la pause de sinus, le dysfonctionnement de noeud de sinus, la syncope, ventricular arrhythmia, ventricular fibrillation, ventricular tachycardia.

DERMATOLOGIC : Pruritus, en suant.

GASTROINTESTINAL : la Constipation, SGOT élevé ou phosphatase alcalin, la nausée, en vomissant.

SYSTÈME NERVEUX : Vertige, paresthesia.

D'AUTRE : Amblyopia, asthenia, sèchent la bouche, la dyspnée, l'oedème, le mal de tête, hyperuricemia.

Bien que non observé dans les essais cliniques avec l'injection d'hydrochlorure diltiazem, les événements suivants associés à diltiazem oral puissent se produire :

CARDIOVASCULAIRE : le bloc d'AV (le troisième degré), empaquetez le bloc de branche, l'anomalie d'ECG, les palpitations, la syncope, tachycardia, ventricular extrasystoles.

DERMATOLOGIC : l'Alopécie, erythema multiforme (en incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la toxine epidermal necrolysis), exfoliative la dermatite, leukocytoclastic vasculitis, petechiae, la photosensibilité, purpura, les rougeurs, urticaria.

GASTROINTESTINAL : l'Anorexie, la diarrhée, dysgeusia, la dyspepsie, les élévations légères de SGPT et LDH, soif, augmentation de poids.

SYSTÈME NERVEUX : les rêves anormaux, l'amnésie, la dépression, extrapyramidal les symptômes, l'anomalie de démarche, les hallucinations, l'insomnie, la nervosité, le changement de personnalité, la somnolence, le tremblement.

D'AUTRE : les réactions allergiques, angioedema (en incluant le soin du visage ou l'oedème periorbital), l'élévation de CPK, epistaxis, l'irritation d'oeil, gingival hyperplasia, hemolytic l'anémie, l'hyperglycémie, l'impuissance, ont augmenté le temps saignant, leukopenia, les crampes du muscle, myopathy, la congestion nasale, nocturia, osteoarticular la douleur, polyuria, retinopathy, les difficultés sexuelles, thrombocytopenia, tinnitus.

Les événements tels que l'infarctus de myocardial ont été observés qui ne sont pas visibles sans hésiter de l'histoire naturelle de la maladie pour le patient.

SURDOSAGE

L'expérience de surdosage est limitée. En cas du surdosage ou d'une réponse exagérée, les mesures d'un grand secours appropriées devraient être employées. Les mesures suivantes peuvent être considérées :

BRADYCARDIA : Administrez atropine (0.6 à 1 mg). S'il n'y a aucune réponse au blocus de vagal administrent isoproterenol prudemment.

LE HAUT DEGRÉ BLOC d'AV : le Plaisir quant à bradycardia au-dessus. On devrait traiter le haut degré fixé le bloc d'AV avec le va-et-vient cardiaque.

ÉCHEC CARDIAQUE : Administrez de réactifs inotropic (isoproterenol, la dopamine, ou dobutamine) et les diurétiques.

HYPOTENSION : Vasopressors (par ex, la dopamine ou norepinephrine).

L'efficacité d'administration de calcium intraveineuse pour inverser les effets pharmacologiques d'overdose diltiazem a été inconsistante. Dans quelques cas annoncés, l'overdose avec le canal de calcium blockers associé à hypotension et à bradycardia qui était réfractaire initialement à atropine est devenue plus affectueuse à atropine après que les patients ont reçu du calcium intraveineux. Le calcium dans certains cas intraveineux a été administré (1 chlorure de calcium g ou 3 calcium g gluconate) plus de 5 minutes et répété toutes les 10 à 20 minutes comme nécessaire. Le calcium gluconate a été aussi administré comme une injection continue à un taux de 2 g par heure depuis 10 heures. Les injections de calcium depuis 24 heures ou le plus peut être exigé. Les patients devraient être contrôlés pour les signes de hypercalcemia.

Le traitement réel et le dosage devraient dépendre de la sévérité de la situation clinique et le jugement et l'expérience du médecin de traitement.

Diltiazem n'a pas l'air d'être enlevé par peritoneal ou hemodialysis. Les données limitées suggèrent que plasmapheresis ou charbon de bois hemoperfusion peuvent accélérer l'élimination diltiazem suite à l'overdose.

LD50's intraveineux dans les souris et les rats étaient 60 et 38 mgs/kg, respectivement. La dose toxique dans l'homme n'est pas connue.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Injections Simples Intraveineuses directes (Bol alimentaire)

La dose initiale d'injection d'hydrochlorure diltiazem devrait être le poids de corps réel de 0.25 mgs/kg puisqu'un bol alimentaire a administré plus de 2 minutes (20 mgs est une dose raisonnable pour le patient moyen). Si la réponse est insuffisante, une deuxième dose peut être administrée après 15 minutes. La deuxième dose de bol alimentaire d'injection d'hydrochlorure diltiazem devrait être le poids de corps réel de 0.35 mgs/kg administré plus de 2 minutes (25 mgs est une dose raisonnable pour le patient moyen). Les doses de bol alimentaire intraveineuses ultérieures devraient être individualisées pour chaque patient. Les patients avec les poids de corps bas devraient être dosés sur une base de mg/kg. Certains patients peuvent répondre à une dose initiale de 0.15 mgs/kg, bien que la durée d'action puisse être plus courte. L'expérience avec cette dose est limitée.

Injection Intraveineuse continue

Pour la réduction continuée de la fréquence cardiaque (jusqu'à 24 heures) dans les patients avec atrial fibrillation ou battement d'atrial, une injection intraveineuse d'hydrochlorure diltiazem peut être administrée. L'administration de bol alimentaire immédiatement suivante de 25 mgs ou (de 0.25 mgs/kg) de 20 mgs (0.35 mgs/kg) diltiazem l'injection d'hydrochlorure et la réduction de fréquence cardiaque, commencez une injection intraveineuse d'hydrochlorure diltiazem. Le taux d'injection initial recommandé d'hydrochlorure diltiazem est 10 mg/h. Certains patients peuvent maintenir la réponse à un taux initial de 5 mg/h. Le taux d'injection peut être augmenté dans 5 augmentations de mg/h jusqu'à 15 mg/h comme nécessaire, si la réduction de plus de la fréquence cardiaque est exigée. L'injection peut être maintenue depuis jusqu'à 24 heures.

Diltiazem montre pharmacokinetics dépendant de la dose, non linéaire. La durée d'injection plus longue que 24 heures et taux d'injection plus grands que 15 mg/h n'a pas été étudiée. Donc, la durée d'injection excédant 24 heures et taux d'injection excédant 15 mg/h n'est pas recommandée.

DILUTION

Pour préparer l'injection d'hydrochlorure diltiazem à l'injection intraveineuse continue, transférez aseptiquement la quantité appropriée (voir le graphique) de l'injection d'hydrochlorure diltiazem au volume désiré du Sérum physiologique Normal, D5W, ou du % D5W/0.45 NaCl. Mélange tout à fait. Utilisez au cours de 24 heures. Gardez frigorifiés jusqu'à l'utilisation.

Volume diluéLa quantité d'Injection d'Hydrochlorure Diltiazem pour AjouterConcentration finaleAdministration
Dose*Taux d'injection
*
5 mg/h peuvent être appropriés pour certains patients
100 millilitresVolume Final (de 25 millilitres) de 125 mgs
125 millilitres
1 mg/millilitre10 mg/h
15 mg/h
10 mL/h
15 mL/h
250 millilitresVolume Final (de 50 millilitres) de 250 mgs
300 millilitres
0.83 mgs/millilitres10 mg/h
15 mg/h
12 mL/h
18 mL/h
500 millilitresVolume Final (de 50 millilitres) de 250 mgs
550 millilitres
0.45 mgs/millilitres10 mg/h
15 mg/h
22 mL/h
33 mL/h

COMPATIBILITÉ

L'injection d'hydrochlorure de Diltiazem a été évaluée pour la compatibilité avec trois liquides intraveineux communément utilisés lors d'une concentration maxima de 1 mg diltiazem l'hydrochlorure par millilitre. On a constaté que l'injection d'hydrochlorure de Diltiazem était physiquement compatible et chimiquement ferme dans les solutions parenteral suivantes depuis au moins 24 heures quand conservé dans le verre ou polyvinylchloride (PVC) des sacs à la température de pièce contrôlée 15 ° à 30°C (59 ° à 86°F) ou sous la réfrigération 2 ° à 8°C (36 ° à 46°F).

  • dextrose (5 %) injection
  • chlorure de sodium (0.9 %) injection
  • le dextrose (5 %) et le chlorure de sodium (0.45 %) l'injection

INCOMPATIBILITÉS PHYSIQUES

À cause des incompatibilités physiques potentielles, on recommande que l'hydrochlorure diltiazem pas soit mélangé avec autres médicaments dans le même récipient.

Si possible, on recommande que l'hydrochlorure diltiazem pas soit co-infused dans la même ligne intraveineuse.

Les incompatibilités physiques (la formation précipitée ou la nébulosité) ont été observées quand l'injection d'hydrochlorure diltiazem a été infusée dans la même ligne intraveineuse avec les médicaments suivants : acetazolamide, acyclovir, aminophylline, ampicillin, ampicillin sodium/sulbactam le sodium, cefamandole, cefoperazone, diazepam, furosemide, le sodium d'hydrocortisone succinate, l'insuline (régulier : 100 unités/millilitre), methylprednisolone le sodium succinate, mezlocillin, nafcillin, phenytoin, rifampin et le bicarbonate de sodium.

Les produits de médicament de Parenteral devraient être inspectés visuellement pour l'affaire de particulate et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient permettent.

TRANSITION À PLUS LOIN LA THÉRAPIE D'ANTIARRHYTHMIC

La transition à d'autres agents antiarrhythmic suite à l'administration d'injection d'hydrochlorure diltiazem est généralement sûre. Cependant, la référence devrait être faite à l'insertion de paquet de fabricant d'agent respective pour les renseignements par rapport au dosage et à l'administration.

Dans les essais cliniques contrôlés, la thérapie avec les agents antiarrhythmic pour maintenir la fréquence cardiaque réduite dans atrial fibrillation ou battement d'atrial ou pour la prophylaxie de PSVT était généralement commencée au cours de 3 heures après l'administration de bol alimentaire d'hydrochlorure diltiazem. Ces agents antiarrhythmic étaient digoxin intraveineux ou oral, la Classe 1 antiarrhythmics (par ex, quinidine, procainamide), le canal de calcium blockers et les bêta-bloquants oraux.

L'expérience dans l'utilisation d'agents antiarrhythmic suite à l'injection d'entretien d'injection d'hydrochlorure diltiazem est limitée. Les patients devraient être dosés sur une base individuelle et la référence devrait être faite à l'insertion de paquet du fabricant respectif pour les renseignements par rapport au dosage et à l'administration.

COMMENT FOURNI

L'Injection d'Hydrochlorure de Diltiazem 5 mgs/millilitres est fournie comme suit :

Nombre de NDC

NDC 0703-1553-03         fioles de 25 mgs 5 millilitres a emballé 10 fioles par paquet d'étagère

NDC 0703-1554-03         fioles de 50 mgs 10 millilitres a emballé 10 fioles par paquet d'étagère

NDC 0703-1557-03         fioles de 125 mgs 25 millilitres a emballé 10 fioles par paquet d'étagère

RÉCIPIENTS DE LA DOSE SIMPLE. DÉBARRASSEZ-VOUS DE LA PORTION NEUVE.

Conservez l'Injection d'Hydrochlorure Diltiazem sous la réfrigération 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F). NE PAS GELER. Peut être conservé à la température de pièce depuis jusqu'à 1 mois. Détruisez après 1 mois à la température de pièce.

Fabriqué Par :

Teva Parenteral Medicines, Inc.
Irvine, Californie 92618

Publié : octobre de 2010

Y36-X10-595

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Fiole de millilitre de 25 mgs/5

NDC 0703-1553-03
Rx seulement

Diltiazem
Injection de HCI

Millilitre de 25 mgs/5 (5 mgs/millilitres)

10 Fioles de Dose Simples x de 5 millilitres
Stérile

Teva Médecines de Parenteral
Irvine, Californie 92618

TEVA

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Fiole de millilitre de 25 mgs/5

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Fiole de millilitre de 50 mgs/10

NDC 0703-1554-03
Rx seulement

Diltiazem
Injection de HCI

Millilitre de 50 mgs/10 (5 mgs/millilitres)

10 Fioles de Dose Simples x de 10 millilitres
Stérile

Teva Médecines de Parenteral
Irvine, Californie 92618

TEVA

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Fiole de millilitre de 50 mgs/10

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Fiole de millilitre de 125 mgs/25

NDC 0703-1557-03
Rx seulement

Diltiazem
Injection de HCI

Millilitre de 125 mgs/25 (5 mgs/millilitres)

10 Fioles de Dose Simples x de 25 millilitres
Stérile

Teva Médecines de Parenteral
Irvine, Californie 92618

TEVA

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Fiole de millilitre de 125 mgs/25

HYDROCHLORURE DE DILTIAZEM 
hydrochlorure de diltiazem  injection, solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0703-1553
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
L'Hydrochlorure de Diltiazem (Diltiazem) Hydrochlorure de Diltiazem5 mgs à 1 millilitre
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
Monohydrate acide citrique 
Citrate de Trisodium Dihydrate 
Sorbitol 
Eau 
Hydroxyde de sodium 
Acide chlorhydrique 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10703-1553-0310 FIOLE Dans 1 CARTONcontient une FIOLE
15 millilitres Dans 1 FIOLECe paquet est contenu dans le CARTON (0703-1553-03)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA07489403/03/2009

HYDROCHLORURE DE DILTIAZEM 
hydrochlorure de diltiazem  injection, solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0703-1554
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
L'Hydrochlorure de Diltiazem (Diltiazem) Hydrochlorure de Diltiazem5 mgs à 1 millilitre
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
Monohydrate acide citrique 
Citrate de Trisodium Dihydrate 
Sorbitol 
Eau 
Hydroxyde de sodium 
Acide chlorhydrique 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10703-1554-0310 FIOLE Dans 1 CARTONcontient une FIOLE
110 millilitres Dans 1 FIOLECe paquet est contenu dans le CARTON (0703-1554-03)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA07489403/03/2009

HYDROCHLORURE DE DILTIAZEM 
hydrochlorure de diltiazem  injection, solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0703-1557
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
L'Hydrochlorure de Diltiazem (Diltiazem) Hydrochlorure de Diltiazem5 mgs à 1 millilitre
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
Monohydrate acide citrique 
Citrate de Trisodium Dihydrate 
Sorbitol 
Eau 
Hydroxyde de sodium 
Acide chlorhydrique 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10703-1557-0310 FIOLE Dans 1 CARTONcontient une FIOLE
125 millilitres Dans 1 FIOLECe paquet est contenu dans le CARTON (0703-1557-03)

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ANDAANDA07489403/03/2009

L'étiqueteur - Teva Parenteral Medicines, Inc (794362533)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Teva Parenteral Medicines, Inc794362533FABRICATION
Révisé : 10/2009Teva Parenteral Medicines, Inc