TRETINOIN

TRETINOIN -  capsule de tretinoin  
Barr Laboratories Inc.

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Capsules de Tretinoin

Rx seulement

11001489

JUIN DE 2009

AVERTISSEMENTS

1. Médecin expérimenté et Institution

Les patients avec la leucémie promyelocytic aiguë (APL) sont au haut risque en général et peuvent avoir des réactions défavorables sévères à tretinoin. Tretinoin devrait donc être administré seulement aux patients avec APL sous la surveillance stricte d'un médecin qui est connu dans la direction de patients avec la leucémie aiguë et dans une facilité avec les services de laboratoire et d'un grand secours suffisants pour contrôler la tolérance de médicament et protéger et maintenir un patient compromis par la toxicité de médicament, en incluant le compromis respiratoire. L'utilisation de tretinoin exige que le médecin conclue que l'avantage possible au patient emporte sur les effets néfastes connus suivants de la thérapie.

2. Syndrome d'acide-APL de Retinoic

Environ 25 % de patients avec APL ont traité avec tretinoin ont connu un syndrome appelé le retinoic-acid-APL (RA-APL) le syndrome caractérisé par la fièvre, la dyspnée, la détresse respiratoire aiguë, le gain de poids, radiographic les infiltrations pulmonaires, pleural et les effusions pericardial, l'oedème et l'hépatique, rénal et l'échec de multiorgane. Ce syndrome était de temps en temps accompagné par myocardial diminué contractility et hypotension épisodique. Il a été observé avec ou sans élément leukocytosis. Endotracheal intubation et ventilation mécanique ont été exigés dans certains cas en raison de hypoxemia progressif et plusieurs patients ont expiré avec l'échec de multiorgane. Le syndrome se produit généralement pendant le premier mois de traitement, avec quelques cas a annoncé suite à la première dose de tretinoin.

La direction du syndrome n'a pas été définie rigoureusement, mais les stéroïdes de la haute dose donnés au premier soupçon au syndrome RA-APL ont l'air de réduire la morbidité et la mortalité. Aux premiers signes suggestifs du syndrome (la fièvre inexpliquée, la dyspnée et/ou le gain de poids, la poitrine anormale auscultatory les conclusions ou les anomalies radiographic), les stéroïdes de la haute dose (dexamethasone 10 mgs intraveineusement administrés toutes les 12 heures depuis 3 jours ou jusqu'à la résolution de symptômes) devraient être immédiatement lancés, sans tenir compte du comte de leucocyte. La majorité de patients n'exige pas de résiliation de thérapie tretinoin pendant le traitement du syndrome RA-APL. Cependant, dans les cas de syndrome RA-APL modéré et sévère, l'interruption temporaire de thérapie tretinoin devrait être considérée. ANNOTATIONS1

3. Leukocytosis lors de la Présentation et Élaborant Rapidement Leukocytosis Pendant le Traitement Tretinoin

Pendant le traitement tretinoin environ 40 % de patients développeront leukocytosis rapidement évoluant. Les patients qui présentent avec haut WBC au diagnostic (> 5x109/L) ont un risque accru d'une augmentation rapide de plus dans les comtes de WBC. Leukocytosis rapidement évoluant est associé à un plus haut risque de complications très graves.

Si les signes et les symptômes du syndrome RA-APL sont présents ensemble avec leukocytosis, le traitement avec les stéroïdes de la haute dose devrait être lancé immédiatement. Certains investigateurs ajoutent régulièrement la chimiothérapie au traitement tretinoin en cas des patients présentant un comte de WBC de> 5x109/L ou en cas d'une augmentation rapide dans le décompte de WBC pour les patients leukopenic au début de traitement et ont signalé une incidence inférieure du syndrome RA-APL. La considération pourrait être donnée au fait d'ajouter la chimiothérapie de la pleine dose (en incluant un anthracycline a contre-indiqué sinon) à la thérapie tretinoin le jour 1 ou 2 pour les patients présentant un comte de WBC de> 5x109/L, ou immédiatement, pour les patients présentant un comte de WBC de <5x109/L, si le comte de WBC atteint 6x109/L de jour 5, ou 10x109/L de jour 10, ou 15x109/L de jour 28.

4. Effets de Teratogenic. La Catégorie de grossesse D - voit des AVERTISSEMENTS

Il y a un haut risque qu'un bébé sévèrement déformé résultera si tretinoin est administré pendant la grossesse. Si, néanmoins, il est déterminé que tretinoin représente le meilleur traitement disponible pour une femme enceinte ou une femme de potentiel d'accouchement, il doit être assuré que le patient a reçu l'information complète et les avertissements du risque au foetus si elle devait être enceinte et du risque d'échec de contraception possible et a été enseigné le besoin d'utiliser deux formes fiables de contraception simultanément pendant la thérapie et depuis 1 mois suite à la cessation de thérapie et a admis sa compréhension du besoin pour utiliser la contraception double, à moins que l'abstinence ne soit la méthode choisie.

Pendant 1 semaine avant l'institution de thérapie tretinoin, le patient devrait faire recueillir le sang ou l'urine pour un sérum ou un test de grossesse d'urine avec une sensibilité d'au moins 50 mIU/mL. Quand possible, tretinoin la thérapie devrait être retardé jusqu'à ce qu'un résultat négatif de cette épreuve ne soit obtenu. Quand un retard n'est pas possible, le patient devrait être placé sur deux formes fiables de contraception. Le test de grossesse et l'assistance de contraception devraient être répétés mensuellement tout au long de la période de traitement tretinoin.

DESCRIPTION

Tretinoin est un retinoid qui incite la maturation de leucémie promyelocytic aiguë (APL) les cellules dans la culture. C'est disponible dans une capsule de gélatine de 10 mgs pour l'administration orale. Chaque capsule contient les ingrédients inactifs suivants : butylated hydroxyanisole, edetate disodium, gélatine, hydrogenated l'huile végétale, polysorbate 80, l'huile de graine de soja, la vitamine E et la cire blanche (la cire d'abeilles). Les ingrédients dans la coquille de capsule incluent de l'oxyde en fer noir, de l'oxyde en fer rouge, un dioxyde de titane et de l'oxyde en fer jaune. Les ingrédients dans l'encre imprimante mangeable incluent D&C le lac d'aluminium N° 10 jaune, FD&C le lac d'aluminium N° 1 bleu, FD&C le lac d'aluminium N° 2 bleu, FD&C le lac d'aluminium N° 40 rouge, le glycol noir et propylene d'oxyde en fer.

Chimiquement, tretinoin est de l'acide retinoic tout-trans et est rattaché à retinol (la Vitamine A) et a le nom chimique suivant : 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) - l'acide 2,4,6,8-nonatetraenoic. C'est un jaune à la poudre cristalline orange clair et a la formule structurelle suivante :

formule structurelle

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'Action

Tretinoin n'est pas un agent cytolytic, mais incite plutôt cytodifferentiation et prolifération diminuée de cellules APL dans la culture et dans vivo. Dans les patients APL, tretinoin le traitement produit une maturation initiale de promyelocytes primitif tiré du clone de leukemic, suivi par une repopulation de la moelle osseuse et du sang périphérique par normal, polyclonal hematopoietic les cellules dans les patients accomplissant la remise complète (CR). Le mécanisme exact d'action de tretinoin dans APL est inconnu.

Pharmacokinetics

L'activité de Tretinoin est essentiellement en raison du médicament parental. Dans les études de pharmacokinetics humaines, le médicament oralement administré a été bien absorbé dans la circulation systémique, avec environ les deux tiers de radiolabel administré récupéré dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale de tretinoin suite au dosage initial est 0.5 à 2 heures dans les patients avec APL. Il y a l'évidence que tretinoin incite son propre métabolisme. Le plasma tretinoin les concentrations diminue en moyenne à un tiers de leur jour 1 valeurs pendant 1 semaine de thérapie continue. Voulez dire qu'± pic de SD tretinoin les concentrations a diminué de 394 ± 89 à 138 ± 139 ng/mL, pendant que la région sous la courbe (AUC) les valeurs a diminué de 537 ± 191 ng • h/mL à 249 ± 185 ng • h/mL pendant 45 mg/m2 dosant tous les jours dans 7 patients APL. L'augmentation de la dose pour "corriger" pour ce changement n'a pas augmenté de réponse.

Absorption

Un 45 tours 45 mg/m2 la dose orale (de ~80 mgs) aux patients APL avait pour résultat un ± pic de SD moyen tretinoin la concentration de 347 ± 266 ng/mL. Le temps pour atteindre la concentration maximale était entre 1 et 2 heures.

Distribution

Le volume apparent de distribution de tretinoin n'a pas été déterminé. Tretinoin est plus grand que 95 % attachés dans le plasma, predominately à l'albumine. La protéine de plasma se liant reste constante sur la gamme de concentration de 10 à 500 ng/mL.

Métabolisme

Les métabolites de Tretinoin ont été identifiés dans le plasma et l'urine. Cytochrome P450 les enzymes ont été impliqués dans le métabolisme oxidative de tretinoin. Les métabolites incluent 13-cis retinoic l'acide, trans 4-oxo retinoic l'acide, cis 4-oxo retinoic l'acide et trans 4-oxo retinoic l'acide glucuronide. Dans les patients APL, l'administration quotidienne d'une 45 dose mg/m2 de tretinoin avait pour résultat une augmentation environ décuple dans l'excrétion urinaire de trans 4-oxo retinoic de l'acide glucuronide après 2 à 6 semaines de dosage continu, quand comparé aux valeurs de ligne de base.

Excrétion

Les études avec le médicament radiolabeled ont démontré qu'après l'administration orale de 2.75 et
Les doses de 50 mgs de tretinoin, plus grand que 90 % de la radioactivité a été récupéré dans l'urine et feces. Basé sur les données de 3 sujets, environ 63 % de radioactivité ont été récupérés dans l'urine au cours de 72 heures et 31 % ont apparu dans le feces au cours de 6 jours.

Populations spéciales

Les pharmacokinetics de tretinoin n'ont pas été séparément évalués dans les femmes, dans les membres de différents groupes ethniques, ou dans les individus avec l'insuffisance rénale ou hépatique.

Actions réciproques de médicament du médicament

Dans 13 patients qui avaient reçu des doses quotidiennes de tretinoin depuis 4 semaines consécutives, administration de ketoconazole (la dose orale de 400 à 1200 mgs) 1 heure avant l'administration de la dose tretinoin le jour 29 mené à une augmentation de 72 % (218 ± 224 contre 375 ± 285 ng • h/mL) dans tretinoin signifient AUC de plasma. Cytochrome précis P450 les enzymes impliquées dans ces actions réciproques n'ont pas été spécifiés; CYP 3A4, 2C8 et 2E ont été impliqués dans les rapports préliminaires différents.

Études cliniques

Tretinoin a été enquêté dans 114 a traité auparavant des patients APL et dans 67 auparavant non soigné (“de novo”) les patients dans une étiquette ouverte, l'investigateur simple incontrôlé l'étude clinique (le Centre de Cancer de Sloan-Kettering Commémoratif [MSKCC]) et dans deux cohortes de cas compatissants traités par les investigateurs multiples sous les auspices de l'Institut de Cancer national (NCI). Tous les patients ont reçu 45 mg/m2/day comme une dose orale divisée depuis jusqu'à 90 jours ou 30 jours au-delà du jour que CR a été atteint. Les résultats sont montrés dans la table suivante :

*
L'inclusion de 9 patients chemorefractory
L'inclusion de 8 patients qui ont reçu la chimiothérapie, mais ont manqué d'entrer dans la remise
MSKCCCohorte de NCI 1Cohorte de NCI 2

Rechuté

n=20

De Novo

n=15

Relapsed*

n=48

De Novo

n=14

Rechuté

n=46

De Novo

n=38

Remise complète

Survie moyenne (Mo)

Suite Moyenne (Mo)

Syndrome de RA-APL

16 (80 %)

10.8

9.9

4 (20 %)

11 (73 %)

NOMBRE

42.9

5 (33 %)

24 (50 %)

5.8

5.6

10 (21 %)

5 (36 %)

0.5

1.2

6 (43 %)

24 (52 %)

8.8

8

NA

26 (68 %)

NOMBRE

13.1

NA

LE NOMBRE = Non Atteint

NA = Non Disponible

Le temps moyen à CR était entre 40 et 50 jours (la gamme : 2 à 120 jours). La plupart des patients dans ces études ont reçu la chimiothérapie cytotoxic pendant la phase de remise. Ces résultats sont comparables à 30 % au taux de CR de 50 % et, survie de médiane de ≤6 mois a annoncé pour la chimiothérapie cytotoxic d'APL dans le traitement de rechute.

Dix de 15 cas de pédiatrie ont accompli CR (8 de 10 mâles et 2 de 5 femelles). Il y avait des patients insuffisants de dérivation noire, hispanique ou asiatique pour estimer des taux de réponse relatifs dans ces groupes, mais les réponses ont été vues dans chaque catégorie.

Les réponses ont été vues dans 3 de 4 patients pour qui l'analyse cytogenetic a manqué de découvrir le t (15; 17) la translocation typiquement vue dans APL. Le t (15; 17) la translocation a pour résultat le PML/RAR α le gène, qui semble nécessaire pour cette maladie. Les études génétiques moléculaires n'ont pas été conduites dans ces cas, mais il est probable qu'ils représentent des cas avec une translocation masquée causant PML/RAR α. Les réponses à tretinoin n'ont pas été observées dans les cas dans lesquels on a montré que PML/RAR α la fusion est absent.

INDICATIONS ET USAGE

Les Capsules de Tretinoin sont indiquées pour l'induction de remise dans les patients avec la leucémie promyelocytic aiguë (APL), "les Britanniques américains français" (FAB) la classification M3 (en incluant la variante M3), caractérisées par la présence du t (15; 17) la translocation et/ou la présence du PML/RAR α le gène qui sont réfractaires à, ou qui ont rechuté de, anthracycline la chimiothérapie, ou pour qui la chimiothérapie anthracycline-fondée est contre-indiquée. Tretinoin est pour l'induction de remise seulement. La consolidation optimale ou les régimes d'entretien n'ont pas été définis, mais tous les patients devraient recevoir une forme acceptée de consolidation de remise et/ou thérapie d'entretien pour APL après l'achèvement de thérapie d'induction avec tretinoin.

CONTRE-INDICATIONS

Tretinoin est contre-indiqué dans les patients avec une hypersensibilité connue à tretinoin, n'importe laquelle de ses composantes, ou d'autre retinoids.

AVERTISSEMENTS

Catégorie de grossesse D

Voir des AVERTISSEMENTS boxés

Tretinoin a teratogenic et effets embryotoxic dans les souris, les rats, les hamsters, les lapins et les singes de tresse et peut être attendu provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Tretinoin provoque des résorptions foetales et une diminution dans les foetus vivants dans tous les animaux étudiés. Le tissu externe, doux brut et les modifications squelettiques se sont produits aux doses plus haut que 0.7 mgs/kg/jours dans les souris, 2 mgs/kg/jours dans les rats, 7 mgs/kg/jours dans les hamsters et à une dose de 10 mgs/kg/jours, la seule dose évaluée, dans les singes de tresse (de 1/20, 1/4 et 1/2 et 4 fois la dose humaine, respectivement, sur une base mg/m2).

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Bien que l'expérience avec tretinoin administré d'humains soit extrêmement limitée, a augmenté des avortements spontanés et les anomalies foetales humaines importantes rattachées à l'utilisation d'autre retinoids ont été documentées dans les humains. Les défauts annoncés incluent des anomalies du CNS, musculoskeletal le système, l'oreille externe, l'oeil, thymus et les grands vaisseaux; et le soin du visage dysmorphia, le palais fendu et le manque d'hormone de parathyroïde. Certaines de ces anomalies étaient fatales. Les cas de tas de Q.I. moins de 85, avec ou sans anomalies CNS évidentes, ont été aussi annoncés. Tous les foetus exposés pendant la grossesse peuvent être affectés et à présent il n'y a aucuns moyens d'antepartum de détermination que les foetus sont et ne sont pas affectés.

La contraception efficace doit être utilisée par toutes les femelles pendant la thérapie tretinoin et depuis 1 mois suite à la cessation de thérapie. La contraception doit être utilisée même quand il y a une histoire d'infertilité ou de ménopause, à moins qu'une hystérectomie n'ait été exécutée. Chaque fois que la contraception est exigée, on recommande que deux formes fiables de contraception soient utilisées simultanément, à moins que l'abstinence ne soit la méthode choisie. Si la grossesse se produit vraiment pendant le traitement, le médecin et le patient devraient discuter la désirabilité de continuation ou du fait de terminer la grossesse.

Les patients Sans le t (15; 17) Translocation

L'initiation de thérapie avec tretinoin peut être basée sur le diagnostic morphologique de leucémie promyelocytic aiguë. La confirmation du diagnostic d'APL devrait être cherchée par la détection du t (15; 17) le marqueur génétique par les études de cytogenetic. Si ceux-ci sont négatifs, PML/RAR α la fusion devrait être cherché en utilisant des techniques diagnostiques moléculaires. Le taux de réponse d'autres sous-types d'AML à tretinoin n'a pas été démontré; donc, les patients qui manquent du marqueur génétique devraient être considérés pour le traitement alternatif.

Acide-APL de Retinoic (RA-APL) Syndrome

Dans jusqu'à 25 % de patients avec APL traité tretinoin, un syndrome se produit qui peut être fatal (voir des AVERTISSEMENTS boxés et des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

Leukocytosis lors de la Présentation et Élaborant Rapidement Leukocytosis Pendant le Traitement Tretinoin

Voir des AVERTISSEMENTS boxés.

Pseudotumeur Cerebri

Retinoids, en incluant tretinoin, ont été associés à la pseudotumeur cerebri (l'hypertension intracrânienne bienveillante), surtout dans les patients de pédiatrie. L'utilisation d'élément d'autres agents connus provoquer la pseudotumeur cerebri/intracranial l'hypertension, telle que tetracyclines, pourrait augmenter le risque de cette condition (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).ANNOTATIONS2 signe Tôt et les symptômes de pseudotumeur cerebri incluent papilledema, mal de tête, nausée et vomissement et dérangements visuels. Les patients avec ces symptômes devraient être évalués pour la pseudotumeur cerebri et, si le présent, le soin approprié devrait être institué en concert avec l'évaluation neurologique.

Lipids

Jusqu'à 60 % de patients ont connu hypercholesterolemia et/ou hypertriglyceridemia, qui étaient réversibles après l'achèvement de traitement. Les conséquences cliniques d'élévation temporaire de triglycerides et de cholestérol sont la thrombose inconnue, mais veineuse et l'infarctus myocardial ont été annoncés dans les patients qui sont ordinairement au risque bas pour de telles complications.

Résultats D'essai de Fonction de Foie élevés

Les résultats d'essai de fonction de foie élevés se produisent à 50 % avec 60 % de patients pendant le traitement. Les résultats d'essai de fonction de foie devraient être soigneusement contrôlés pendant le traitement et la considération être donnés à un retrait temporaire de tretinoin si les résultats d'essai arrivent> 5 fois la limite supérieure de valeurs normales. Cependant, la majorité de ces anomalies résolvent sans interruption de tretinoin ou après l'achèvement de traitement.

PRÉCAUTIONS

Général

Tretinoin a des effets secondaires toxiques potentiellement significatifs dans les patients APL. Les patients subissant la thérapie devraient être de près observés pour les signes de compromis respiratoire et/ou leukocytosis (voir des AVERTISSEMENTS boxés). Le soin d'un grand secours approprié pour les patients APL, par ex, la prophylaxie pour le saignement, la thérapie rapide pour l'infection, devrait être maintenu pendant la thérapie avec tretinoin.

Il y a un risque de thrombose (tant veineux qu'artériel) qui peut impliquer n'importe quel système d'organe, pendant le premier mois de traitement (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Donc, la prudence devrait être exercée en traitant des patients avec la combinaison de tretinoin et de réactifs anti-fibrinolytic, tels que l'acide de tranexamic, aminocaproic l'acide ou aprotinin (voir des Actions réciproques de Médicament).ANNOTATIONS3,4

La capacité de conduire ou faire marcher des machines pourrait être diminuée dans les patients a traité avec tretinoin, particulièrement s'ils connaissent le vertige ou le mal de tête sévère.

Les préparations de progestérone microdosées ("la minipilule") peuvent être une méthode insuffisante pour la contraception pendant le traitement avec tretinoin. ANNOTATIONS5

Essais de laboratoire

Le profil de hematologic du patient, le profil de coagulation, les résultats d'essai de fonction de foie et triglyceride et les niveaux de cholestérol devraient être contrôlés fréquemment.

Actions réciproques de médicament

Les données cliniques limitées sur les actions réciproques de médicament potentielles sont disponibles.

Les médicaments Transformés par métabolisme Par le Système de P450 Hépatique

Comme tretinoin est transformé par métabolisme par le système de P450 hépatique, il y a un potentiel pour la modification de paramètres pharmacokinetics dans les médications d'élément administrées de patients qui sont aussi inducers ou les inhibiteurs de ce système. Les médications qui incitent généralement des enzymes de P450 hépatiques incluent rifampicin, glucocorticoids, phénobarbital et pentobarbital. Les médications qui inhibent généralement des enzymes de P450 hépatiques incluent ketoconazole, cimetidine, erythromycin, verapamil, diltiazem et cyclosporine. À ce jour il n'y a aucune donnée pour suggérer que la co-utilisation avec ces augmentations de médications ou diminue l'efficacité ou la toxicité de tretinoin.

Les agents Connus Provoquer la Pseudotumeur l'Hypertension de Cerebri/Intracranial (Telle que Tetracyclines)

Tretinoin peut provoquer la pseudotumeur cerebri/intracranial l'hypertension. L'administration d'élément de tretinoin et d'agents connus provoquer la pseudotumeur cerebri/intracranial l'hypertension pourrait augmenter aussi le risque de cette condition (voir des AVERTISSEMENTS).

Vitamine A

Comme avec d'autre retinoids, tretinoin ne doit pas être administré dans la combinaison avec la vitamine A parce que les symptômes de hypervitaminosis A pourraient être aggravés.

Les Réactifs d'Anti-fibrinolytic (Tels que l'acide de Tranexamic, l'acide d'Aminocaproic, ou Aprotinin)

Les cas de complications thrombotic fatales ont été annoncés rarement dans les patients concomitantly a traité avec tretinoin et agents anti-fibrinolytic. Donc, la prudence devrait être exercée en administrant tretinoin concomitantly avec ces agents (voir des PRÉCAUTIONS, Générales).

Effet de Nourriture

Aucune donnée sur l'effet de nourriture sur l'absorption de tretinoin n'est disponible. On a montré que l'absorption de retinoids comme une classe est améliorée quand pris ensemble avec la nourriture.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Aucune étude de carcinogenicity à long terme avec tretinoin n'a été conduite. Dans les études de carcinogenicity à court terme, tretinoin à une dose de 30 mgs/kg/jours (environ 2 fois la dose humaine sur une base mg/m2) a été montré augmenter le taux de diethylnitrosamine (l'ANTRE) - les adénomes de foie de souris incités et les carcinomes. Tretinoin était négatif quand évalué dans Ames et hamster chinois la cellule de V79 les essais de HGPRT pour mutagenicity. Une augmentation double dans la soeur chromatid l'échange (SCE) a été démontrée dans diploid humain fibroblasts, mais d'autres essais d'égarement de chromosome, en incluant un essai in vitro dans les lymphocytes périphériques humains et un dans l'essai de micronoyau de souris vivo, n'ont pas montré de clastogenic ou d'effet aneuploidogenic. Les effets néfastes sur la fertilité et la performance reproductrice n'ont pas été observés dans les études conduites dans les rats aux doses jusqu'à 5 mgs/kg/jours (de 2/3 la dose humaine sur une base mg/m2). Dans une étude de toxicologie de 6 semaines dans les chiens, minimaux à la dégénération testicular marquée, avec les nombres augmentés de spermatozoa immature, ont été observés à 10 mgs/kg/jours (environ 4 fois la dose humaine équivalente dans mg/m2).

Mères infirmières

On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses de tretinoin dans les bébés infirmiers, les mères devraient arrêter des soins infirmiers avant de prendre ce médicament.

Utilisation de pédiatrie

Là sont limités les données cliniques sur l'utilisation de pédiatrie de tretinoin. De 15 patients de pédiatrie (la gamme d'âge : 1 à 16 ans) a traité avec tretinoin, l'incidence de remise complète était 67 %. La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie au-dessous de l'âge de 1 an n'ont pas été établies. Certains patients de pédiatrie connaissent le mal de tête sévère et la pseudotumeur cerebri, en exigeant le traitement analgésique et la ponction lombaire pour le soulagement. La prudence augmentée est recommandée dans le traitement de patients de pédiatrie. La réduction de dose peut être considérée pour les patients de pédiatrie connaissant la toxicité sérieuse et/ou intolérable; cependant, l'efficacité et la sécurité de tretinoin aux doses plus bas que 45 mg/m2/day n'ont pas été évaluées dans la population de pédiatrie.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de sujets dans les études cliniques de tretinoin, 21.4 % étaient 60 et finis. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Pratiquement tous les patients connaissent un peu de toxicité liée du médicament, surtout le mal de tête, la fièvre, la faiblesse et la fatigue. Ces effets néfastes sont permanents rarement ou irréversibles ils n'exigent non plus d'habitude d'interruption de thérapie. Certains des événements défavorables sont répandu dans les patients avec APL, en incluant l'hémorragie, les infections, gastrointestinal l'hémorragie, ont disséminé la coagulation intravasculaire, la pneumonie, la septicémie et l'hémorragie cérébrale. La chose suivante décrit les événements défavorables, sans tenir compte du rapport de médicament, qui ont été observés dans les patients a traité avec tretinoin.

Toxicité Retinoid Typique

Les événements défavorables le plus fréquemment annoncés étaient semblables aux décrits dans les patients prenant de hautes doses de vitamine A et ont inclus le mal de tête (86 %), la fièvre (83 %), la peau la sécheresse membraneuse (77 %) / la sécheresse membraneuse muqueuse (77 %), la douleur d'os (77 %), la nausée/vomissement (57 %), les rougeurs (54 %), mucositis (26 %), pruritus (20 %), augmentés suant (de 20 %), les dérangements visuels (17 %), les désordres oculaires (17 %), l'alopécie (14 %), les changements de peau (14 %), a changé l'acuité visuelle (6 %), l'inflammation d'os (3 %), les défauts de terrain visuels (3 %).

Syndrome de RA-APL

Les patients d'APL ont traité avec tretinoin ont connu un syndrome potentiellement fatal caractérisé par la fièvre, la dyspnée, la détresse respiratoire aiguë, le gain de poids, radiographic les infiltrations pulmonaires, pleural et les effusions pericardial, l'oedème et l'hépatique, rénal et l'échec de multiorgane. Ce syndrome était de temps en temps accompagné par myocardial diminué contractility et hypotension épisodique et a été observé avec ou sans élément leukocytosis. Certains patients ont expiré en raison de hypoxemia progressif et d'échec de multiorgane. Le syndrome se produit généralement pendant le premier mois de traitement, avec quelques cas a annoncé suite à la première dose de tretinoin. La direction du syndrome n'a pas été définie rigoureusement, mais les stéroïdes de la haute dose donnés aux premiers signes du syndrome ont l'air de réduire la morbidité et la mortalité. Le traitement avec dexamethasone, 10 mgs intraveineusement administrés toutes les 12 heures depuis 3 jours ou jusqu'à la résolution de symptômes, devrait être lancé sans retard au premier soupçon aux symptômes (un ou plus de chose suivante : la fièvre, la dyspnée, le gain de poids, la poitrine anormale auscultatory les conclusions ou les anomalies radiographic). Soixante pour cent ou plus de patients ont traité avec tretinoin peut exiger des stéroïdes de la haute dose à cause de ces symptômes. La majorité de patients n'exige pas de résiliation de thérapie tretinoin pendant le traitement du syndrome.

Corps dans l'ensemble

Les désordres généraux rattachés à l'administration tretinoin et/ou associé à APL ont inclus la Malaisie (66 %), le frisson (63 %), l'hémorragie (60 %), les infections (58 %), l'oedème périphérique (52 %), la douleur (37 %), la gêne de poitrine (32 %), l'oedème (29 %), a disséminé la coagulation intravasculaire (26 %), l'augmentation de poids (23 %), les réactions de site d'injection (17 %), l'anorexie (17 %), la diminution de poids (17 %), myalgia (14 %), la douleur de flanc (9 %), la cellulite (8 %), l'oedème de visage (6 %), le déséquilibre liquide (6 %), la pâleur (6 %), les désordres de lymphe (6 %), l'acidose (3 %), l'hypothermie (3 %), ascites (3 %).

Désordres de Système respiratoires

Les désordres de système respiratoires étaient communément annoncés dans tretinoin administré de patients APL. La majorité de ces événements est des symptômes du syndrome RA-APL (voir des AVERTISSEMENTS boxés). Le système respiratoire les événements défavorables ont inclus des désordres d'appareil respiratoire supérieurs (63 %), la dyspnée (60 %), l'insuffisance respiratoire (26 %), pleural l'effusion (20 %), la pneumonie (14 %), rales (14 %), expiratory asthmatiforme (14 %), les désordres d'appareil respiratoire inférieurs (9 %), l'infiltration pulmonaire (6 %), l'asthme des bronches (3 %), l'oedème pulmonaire (3 %), l'oedème de larynx (3 %), a non spécifié la maladie pulmonaire (3 %).

Désordres d'oreille

Les désordres d'oreille ont été systématiquement annoncés, avec le mal d'oreilles ou le sentiment d'ampleur dans les oreilles annoncées par 23 % des patients. L'audition de la perte et d'autres désordres auriculaires non indiqués a été observée dans 6 % de patients, avec rare (<1 %) les rapports de perte d'audition irréversible.

Désordres de Gastrointestinal

Les désordres de GI ont inclus l'hémorragie GI (34 %), la douleur abdominale (31 %), d'autres désordres gastrointestinal (26 %), la diarrhée (23 %), la constipation (17 %), la dyspepsie (14 %), distention abdominal (11 %), hepatosplenomegaly (9 %), l'hépatite (3 %), l'ulcère (3 %), a non spécifié le désordre de foie (3 %).

Cardiovasculaire et Désordres de Rythme et de Fréquence cardiaque

Arrhythmias (23 %), en faisant partir (23 %), hypotension (14 %), l'hypertension (11 %), phlebitis (11 %), l'échec cardiaque (6 %) et pour 3 % de patients : l'arrêt cardiaque, myocardial l'infarctus, a élargi le coeur, le souffle au coeur, ischemia, le coup, myocarditis, pericarditis, l'hypertension pulmonaire, cardiomyopathy secondaire.

Désordres de Système nerveux centraux et Périphériques et Psychiatrique

Le vertige (20 %), paresthesias (17 %), l'inquiétude (17 %), l'insomnie (14 %), la dépression (14 %), la confusion (11 %), l'hémorragie cérébrale (9 %), l'hypertension intracrânienne (9 %), l'agitation (9 %), l'hallucination (6 %) et pour 3 % de patients : la démarche anormale, agnosia, l'aphasie, asterixis, cerebellar l'oedème, cerebellar les désordres, les convulsions, le coma, la dépression de CNS, dysarthria, l'encéphalopathie, la paralysie du visage, hemiplegia, hyporeflexia, hypotaxia, aucune réaction réflexe, neurologique claire, le désordre de moelle épinière, le tremblement, la faiblesse de jambe, l'inconscience, la démence, la distraction, la somnolence, ralentissent le discours.

Désordres de Système urinaires

L'insuffisance rénale (11 %), dysuria (9 %), l'échec rénal aigu (3 %), la fréquence de miction (3 %), necrosis tubulaire rénal (3 %), a élargi la prostate (3 %).

Événements Défavorables divers

Les cas isolés d'erythema nodosum, basophilia et hyperhistaminemia, le syndrome de Bonbon, organomegaly, hypercalcemia, pancreatitis et myositis ont été annoncés.

Les Réactions Défavorables supplémentaires ont Annoncé Avec Tretinoin

Cardiovasculaire

Les cas de thrombose (tant veineux qu'artériel) le fait d'impliquer des sites différents (par ex, cerebrovascular l'accident, myocardial l'infarctus, l'infarctus rénal) a été annoncé rarement (voir des PRÉCAUTIONS, Générales).

Hematologic

Les cas rares de thrombocytosis ont été annoncés. ANNOTATIONS6

Peau

Ulcération génitale. ANNOTATIONS7

Événements Défavorables divers

Les cas rares de vasculitis, en impliquant principalement la peau, ont été annoncés. ANNOTATIONS8  

SURDOSAGE

En cas de l'overdose avec tretinoin, les signes réversibles de hypervitaminosis un (le mal de tête, la nausée, le vomissement, mucocutaneous les symptômes) peuvent apparaître. La dose tolérée maxima dans les patients avec le syndrome myelodysplastic ou les tumeurs fermes était 195 mg/m2/day. La dose tolérée maxima dans les patients de pédiatrie était inférieure à 60 mg/m2/day. Le surdosage avec d'autre retinoids a été associé au mal de tête transitoire, le fait de rougir du visage, cheilosis, la douleur abdominale, le vertige et l'ataxie. Ces symptômes ont résolu vite sans effets persistants apparents.

Il n'y a aucun traitement spécifique en cas d'une overdose; cependant, il est important que le patient soit traité dans une unité hematological spéciale.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

La dose recommandée est 45 mg/m2/day administrés comme deux doses également divisées jusqu'à ce que la remise complète soit documentée. La thérapie devrait être arrêtée 30 jours après l'accomplissement de remise complète ou après 90 jours de traitement, peu importe quel se produit d'abord.

Si après l'initiation de traitement de tretinoin la présence du t (15; 17) la translocation n'est pas confirmée par cytogenetics et/ou par les études de réaction en chaîne polymerase et le patient n'a pas répondu à tretinoin, la thérapie alternative appropriée pour la leucémie myelogenous aiguë devrait être considérée.

Tretinoin est pour l'induction de remise seulement. La consolidation optimale ou les régimes d'entretien n'ont pas été déterminés. Tous les patients devraient, donc, recevoir une consolidation standard et/ou un régime de chimiothérapie d'entretien pour APL après la thérapie d'induction avec tretinoin, à moins qu'autrement ne contre-indiqué.

COMMENT FOURNI

Les Capsules de Tretinoin sont disponibles comme :

10 mgs :

La capsule de gélatine dure de deux morceaux avec la casquette opaque marron et le corps opaque jaune foncé, rempli de la suspension huileuse visqueuse jaune. Imprimé dans l'encre noire avec barr stylisé 808.

Disponible dans les bouteilles de :

100 Capsules NDC 0555-0808-02

Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [Voit USP la Température de Pièce Contrôlée].

Protégez de la lumière.

ANNOTATIONS

  1. MILLISECONDE de Tallman, et autres La description clinique de 44 patients avec la leucémie promyelocytic aiguë qui ont développé le syndrome acide retinoic. Sang. 2000; 95 (1) : 90-95.
  2. Le Rapport N° 1007960 de Sécurité de Médicament de M de Longauer : utilisation d'Élément de tetracyclines. Le 27 mars 2002.
  3. Le Rapport N° 1008342 de Sécurité de Médicament de M de Longauer : Thromboses impliquant n'importe quels sites. Le 27 mars 2002.
  4. Travail en haut d'Édition de M de Longauer : la Sécurité d'administration d'élément de Tretinoin et d'agents anti-fibrinolytic. Le 4 mai 2001.
  5. Le Rapport N° 1007959 de Sécurité de Médicament de M de Longauer : l'Action réciproque avec la dose basse progestogens ("la minipilule"). Le 27 mars 2002.
  6. Travail en haut d'Édition de M de Longauer : Thrombocytosis. Le 18 décembre 2000.
  7. Mise à jour d'Évaluation de Sécurité de M de Longauer : Ulcérations Génitales. Pourvu que dans le Rapport de Mise à jour de Sécurité Périodique sur la Période Orale Tretinoin : le 1 avril, les 31 de 1998 mars, 1991 (No. de Rapport de recherche B-170’967, le 31 mai 1999).
  8. Travail en haut d'Édition de M de Longauer : Vasculitis. Le 26 septembre 2000.

Renseignements pour le Patient

AVERTISSEMENT AUX MALADES

VOUS NE DEVEZ PAS DEVENIR ENCEINTES PENDANT LE TRAITEMENT TRETINOIN. Il y a un extrêmement haut risque qu'un bébé déformé résultera si vous devenez enceintes en prenant tretinoin, en quantité, pour les périodes même courtes. Potentiellement n'importe quels foetus exposés peuvent être affectés. Il y a aussi un risque accru de fausse couche. Les naissances prématurées peuvent se produire aussi.

La contraception efficace (le contrôle des naissances) devrait être discutée avec votre docteur. Deux formes de contraception fiable doivent être utilisées pendant la thérapie et doivent être continuées depuis un mois après que tretinoin le traitement s'est arrêté. Si dirigé par votre docteur, deux formes de contraception fiable doivent aussi être utilisées simultanément depuis au moins un mois avant la thérapie commençante. On recommande que vous vous absteniez des rapports sexuels ou utilisez deux sortes fiables de contrôle des naissances en même temps. Le contrôle des naissances doit être utilisé même si vous croyez que vous ne pouvez pas devenir enceintes, à moins que vous n'ayez eu une hystérectomie.

Si vous êtes enceintes ou devenez enceintes pendant que sur la thérapie tretinoin ou pendant le mois après que le traitement s'est arrêté, contactez immédiatement votre docteur pour discuter la désirabilité de continuer la grossesse.

VOUS NE DEVEZ PAS PRENDRE TRETINOIN SI VOUS ÊTES UNE MÈRE INFIRMIÈRE.

Tretinoin ne devrait pas être pris par les mères infirmières comme on n'est pas connu s'il est excrété dans le lait humain. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de tretinoin, les mères devraient arrêter des soins infirmiers avant de prendre ce médicament.

Les directives générales pour prendre votre médication...

  • Appelez votre docteur si vous avez des questions ou connaissez des symptômes sévères ou s'inquiétant.
  • Tretinoin n'a pas besoin d'être frigorifié. Cependant, n'exposez pas les capsules à la lumière du soleil ou à la chaleur excessive.
  • Soyez
  • sûrs de prendre votre médication comme prescrit par votre docteur. Lisez l'étiquette de prescription sur le paquet soigneusement. S'il y a n'importe quoi que vous ne comprenez pas, demandez à votre docteur ou pharmacien de vous l'expliquer.
  • Gardez tretinoin et toutes les médications de la portée d'enfants.

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Fabriqué Par :

BARR LABORATORIES, INC.

Pomona, New York 10970

Fabriqué Pour :

PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE TEVA LES ETATS-UNIS

Sellersville, Pennsylvanie 18960

Juin de 2009 publié

PL-0808

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Tretinoin Capusles 10 mgs 100s l'Étiquette

Les Capsules de Tretinoin 10 mgs 100s le texte d'Étiquette

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TRETINOIN

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TRETINOIN 
tretinoin  capsule
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0555-0808
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
TRETINOIN (TRETINOIN) TRETINOIN10 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
BUTYLATED HYDROXYANISOLE 
EDETATE DISODIUM 
GÉLATINE 
POLYSORBATE 80 
HUILE DE GRAINE DE SOJA 
VITAMINE E 
CIRE BLANCHE 
OXYDE DE FERROSOFERRIC 
ROUGE D'OXYDE FERRIQUE 
DIOXYDE DE TITANE 
JAUNE D'OXYDE FERRIQUE 
D&C N° 10 JAUNE 
FD&C N° 1 BLEU 
FD&C N° 2 BLEU 
FD&C N° 40 ROUGE 
OXYDE EN ALUMINIUM 
GLYCOL DE PROPYLENE 
Caractéristiques de produit
Couleur (Jaune foncé) MARRON, JAUNE Score aucun score
FormeCAPSULEGrandeur18 millimètres
GoûtCode d'empreinte b808;
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10555-0808-02100 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA07768430/11/2010

Étiqueteur - Barr Laboratories Inc. (802716563)
Révisé : 11/2010Barr Laboratories Inc.