Leflunomide

LEFLUNOMIDE -  le comprimé de leflunomide, le film enduit  
Barr Laboratories Inc.

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Comprimés de Leflunomide USP

11001588

Iss. 12/2009

Rx seulement

CONTRE-INDICATIONS ET AVERTISSEMENTS

LA GROSSESSE DOIT ÊTRE EXCLUE AVANT LE DÉBUT DE TRAITEMENT AVEC LEFLUNOMIDE. LEFLUNOMIDE EST CONTRE-INDIQUÉ DANS LES FEMMES ENCEINTES, OU LES FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT QUI N'UTILISENT PAS DE CONTRACEPTION FIABLE. (VOIR DES CONTRE-INDICATIONS ET DES AVERTISSEMENTS.) ON DOIT ÉVITER LA GROSSESSE PENDANT LE TRAITEMENT LEFLUNOMIDE OU AVANT L'ACHÈVEMENT DE LA PROCÉDURE D'ÉLIMINATION DE MÉDICAMENT APRÈS LE TRAITEMENT DE LEFLUNOMIDE.

DESCRIPTION

Leflunomide est un inhibiteur de synthèse pyrimidine. Le nom chimique pour leflunomide est N-(4 '-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide. Il a la formule structurelle suivante :

structure chimique

Les Comprimés de Leflunomide sont disponibles pour l'administration orale contenant 10 ou 20 mgs de médicament actif.

Les ingrédients inactifs sont le dioxyde de silicium colloidal, l'amidon de maïs, crospovidone, hypromellose, le monohydrate de lactose, le magnésium stearate, le glycol polyéthylénique, polysorbate 80, povidone, simethicone, le sodium lauryl le dioxyde de titane et le sulfate. En plus le comprimé de 20 mgs contient aussi D&C jaune #10 et FD&C jaune #6.

CLI NICAL PHARMACOLOGIE

Mécanisme d'Action

Leflunomide est un isoxazole immunomodulatory l'agent qui inhibe dihydroorotate dehydrogenase (une enzyme impliquée dans de novo pyrimidine la synthèse) et a l'activité antiproliferative. Plusieurs dans vivo et modèles in vitro expérimentaux ont démontré un anti-inflam-matory l'effet.

Pharmacokinetics

Suite à l'administration orale, leflunomide est transformé par métabolisme à un métabolite actif A77 1726 (a appelé ci-après M1) qui est responsable de l'essentiellement toute son activité dans vivo. Les niveaux de plasma de leflunomide sont de temps en temps vus, aux niveaux très bas. Les études du pharmacokinetics de leflunomide ont examiné essentiellement les concentrations de plasma de ce métabolite actif.

structure2 chimique

Absorption

Suite à l'administration orale, les niveaux maximaux du métabolite actif, M1, se sont produits entre 6 à 12 heures après le dosage. En raison de la très longue demi-vie de M1 (~2 semaines), une dose chargeante de 100 mgs depuis 3 jours a été utilisée dans les études cliniques pour faciliter l'acquisition rapide de niveaux permanents de M1. Sans une dose chargeante, il est estimé que l'acquisition de concentrations de plasma permanentes exigerait presque deux mois de dosage. Les concentrations de plasma résultantes tant suite aux doses chargeantes qu'ont continué le dosage clinique indiquent que les niveaux de plasma M1 sont la dose proportionnelle.

La table 1. Les Paramètres de Pharmacokinetic pour M1 Après l'administration de Leflunomide aux Doses de 5, 10 et 25 mgs/jours depuis 24 Semaines aux Patients (n = 54) Avec l'Arthrite Rhumatoïde (Signifient ± SD) (l'Étude YU204)
*
La concentration à 24 heures après la dose chargeante
La concentration à 24 heures après les doses d'entretien à l'état ferme
Entretien (Chargement) Dose
Paramètre 5 mgs (50 mgs)10 mgs (100 mgs)25 mgs (100 mgs)
C24 (le Jour 1) (mcg/mL) * 4.0 ± 0.68.4 ± 2.18.5 ± 2.2
C24 (ss) (mcg/mL)  8.8 ± 2.918 ± 9.663 ± 36
t1/2 (JOURS)15 ± 314 ± 518 ± 9

Par rapport à une solution orale, leflunomide les comprimés sont 80 % bioavailable. Coadministration de comprimés leflunomide avec un haut gros repas n'avait pas d'impact significatif sur les niveaux de plasma M1.

Distribution

M1 a un volume bas de distribution (Vss = 0.13 L/kg) et est attaché abondamment (> 99.3 %) à l'albumine dans les sujets en bonne santé. On a montré que la protéine se liant est linéaire lors des concentrations thérapeutiques. La fraction libre de M1 est légèrement plus haute dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde et environ doublé dans les patients avec l'échec rénal chronique; le mécanisme et la signification de ces augmentations sont inconnus.

Métabolisme

Leflunomide est transformé par métabolisme à une primaire (M1) et beaucoup de métabolites mineurs. De ces métabolites mineurs, seulement 4-trifluoromethylaniline (TFMA) est facile à évaluer, en se produisant aux niveaux bas dans le plasma de certains patients. Le composé parental est détectable rarement dans le plasma. À présent le site spécifique de métabolisme leflunomide est inconnu. Dans vivo et études in vitro suggèrent un rôle tant pour le mur GI que pour le foie dans le métabolisme de médicament. Aucune enzyme spécifique n'a été identifiée comme la route primaire de métabolisme pour leflunomide; cependant, l'hépatique cytosolic et les fractions cellulaires microsomal ont été identifiés comme les sites de métabolisme de médicament.

Élimination

Le métabolite actif M1 est éliminé par le métabolisme de plus et l'excrétion rénale ultérieure aussi bien que par l'excrétion biliary directe. Dans une étude de 28 jours d'élimination de médicament (n = 3) l'utilisation d'une dose simple de composé de radiolabeled, environ 43 % de la radioactivité totale ont été éliminés dans l'urine et 48 % a été éliminé dans le feces. L'analyse ultérieure des échantillons a révélé les métabolites urinaires primaires pour être leflunomide glucuronides et un dérivé acide oxanilic de M1. Le métabolite fécal primaire était M1. De ces deux routes d'élimination, l'élimination rénale est plus significative au cours des 96 premières heures après lesquelles l'élimination fécale commence à prédominer. Dans une étude impliquant l'administration intraveineuse de M1, on a estimé que l'autorisation était 31 mL/hr.

Dans de petites études en utilisant du charbon de bois activé (n = 1) ou cholestyramine (n = 3) pour faciliter l'élimination de médicament, le dans la demi-vie de plasma vivo de M1 a été réduit de> 1 semaine à environ 1 jour (voir des PRÉCAUTIONS, Générales, le Besoin pour l'Élimination de Médicament). Les réductions semblables de la demi-vie de plasma ont été observées pour une série de volontaires (n = 96) inscrit aux procès pharmacokinetic à qui on a donné cholestyramine. Cela suggère que le recyclage de biliary est un donateur important à la longue demi-vie d'élimination de M1. Les études tant avec hemodialysis qu'avec CAPD (la dialyse peritoneal ambulatoire chronique) indiquent que M1 n'est pas dialyzable.

Populations spéciales

Sexe

On n'a pas montré que de sexe provoque un changement conséquent dans le dans vivo pharmacokinetics de M1.

Âge

On a montré que l'âge provoque un changement dans le dans vivo pharmacokinetics de M1 (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Populations Spéciales, la Pédiatrie).

Tabagisme

Une population a basé l'analyse pharmacokinetic des données de la phase III indique que les fumeurs ont une augmentation de 38 % dans l'autorisation sur les non-fumeurs; cependant, aucune différence dans l'efficacité clinique n'a été vue entre les fumeurs et les non-fumeurs.

Insuffisance Rénale chronique

Dans les études de dose simples dans les patients (n = 6) avec l'insuffisance rénale chronique exigeant la dialyse peritoneal ambulatoire chronique (CAPD) ou hemodialysis, aucun n'avait un impact significatif sur les niveaux circulants de M1. La fraction libre de M1 a été presque doublée, mais le mécanisme de cette augmentation n'est pas connu. Dans la lumière du fait que le rein joue un rôle dans l'élimination de médicament et sans études adéquates d'utilisation de leflunomide dans les sujets avec l'insuffisance rénale, la prudence devrait être utilisée quand leflunomide est administré à ces patients.

Insuffisance hépatique

Les études de l'effet d'insuffisance hépatique sur M1 pharmacokinetics n'ont pas été faites. Étant donné le besoin de transformer leflunomide par métabolisme dans les espèces actives, le rôle du foie dans le médicament elimina-tion/recycling et le risque possible de toxicité hépatique augmentée, l'utilisation de leflunomide dans les patients avec l'insuffisance hépatique n'est pas recommandée.

Pédiatrie

Les pharmacokinetics de M1 suite à l'administration orale de leflunomide ont été enquêtés dans 73 patients de pédiatrie avec le Mineur de cours polyarticulaire l'Arthrite Rhumatoïde (JRA) qui a varié dans l'âge de 3 à 17 ans. Les résultats d'une population pharmacokinetic l'analyse de ces procès ont démontré que les patients de pédiatrie avec les poids de corps ≤ 40 kg ont une autorisation réduite de M1 (voir la Table 2) par rapport aux patients d'arthrite rhumatoïdes adultes.

La table 2 : Population Pharmacokinetic Estimate d'Autorisation M1 Suite à l'administration Orale de Leflunomide dans les Patients de Pédiatrie Avec le Cours Polyarticulaire JRA ± SD Moyens [la Gamme]
NPoids de corps (kg)CL (mL/h)
10<2018 ± 9.8 [6.8 à 37]
3020 à 4018 ± 9.5 [4.2 à 43]
33> 4026 ± 16 [9.7 à 93.6]

Actions réciproques de médicament

Dans le médicament vivo les études d'action réciproque ont démontré un manque d'une action réciproque de médicament significative entre leflunomide et contraceptifs oraux tri-phasic et cimetidine.

Les études in vitro de protéine se liant ont indiqué que warfarin n'a pas affecté de protéine M1 se liant. En même temps on a montré que M1 a provoqué des augmentations variant de 13 à 50 % dans la fraction libre de diclofenac, ibuprofen et de tolbutamide lors des concentrations dans la gamme clinique. Les études in vitro de métabolisme de médicament indiquent que M1 inhibe CYP 450 2C9, qui est responsable du métabolisme de phenytoin, tolbutamide, warfarin et de beaucoup de NSAIDs. On a montré que M1 interdit à la formation de 4 '-hydroxydiclofenac de diclofenac in vitro. La signification clinique de ces conclusions en ce qui concerne phenytoin et tolbutamide est inconnue; cependant, il y avait l'utilisation d'élément étendue de NSAIDs dans les études cliniques et aucun effet différentiel n'a été observé (Voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).

Methotrexate

Coadministration, dans 30 patients, de leflunomide (100 mgs/jours x 2 jours suivis de 10 à 20 mgs/jours) avec methotrexate (10 à 25 mgs/semaines, avec folate) n'a démontré aucune action réciproque pharmacokinetic entre les deux médicaments. Cependant, coadministration le risque accru de hepatotoxicity (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament, des Médicaments de Hepatotoxic).

Rifampin

L'administration d'élément suivante d'une dose simple de leflunomide aux sujets recevant des doses multiples de rifampin, les niveaux de pic de M1 ont été augmentés (~40 %) sur les vus quand leflunomide a été donné seul. À cause du potentiel pour les niveaux leflunomide pour continuer à augmenter avec le dosage multiple, la prudence devrait être utilisée si les patients doivent recevoir tant leflunomide que rifampin.

ÉTUDES CLINIQUES

A. ADULTES

L'efficacité de leflunomide dans le traitement d'arthrite rhumatoïde (RA) a été démontrée dans trois procès contrôlés en montrant la réduction des signes et les symptômes et l'inhibition de dommage structurel. Dans les procès contrôlés de deux placebo, l'efficacité a été démontrée pour l'amélioration de la fonction physique.

  1.       La réduction de Signes et de Symptômes
    Le soulagement de signes et de symptômes a été évalué en utilisant le Collège américain de Rhumatologie (ACR) 20 Index Responder, un composite de cliniques, le laboratoire et les mesures fonctionnelles dans l'arthrite rhumatoïde. Un "ACR20 Responder” est un patient qui avait l'amélioration ≥ de 20 % tant des comtes collectifs tendres que de gonflés et de 3 des 5 critères suivants : le médecin l'évaluation globale, l'évaluation globale patiente, la mesure de capacité fonctionnelle [le Questionnaire d'Évaluation de santé Modifié (MHAQ)], l'échelle de douleur analogique visuelle et le taux de sédimentation erythrocyte ou la protéine C-reactive. Un "ACR20 Responder au Point final” est un patient qui a accompli l'étude et était un ACR20 Responder lors de l'achèvement de l'étude.
  2. Inhibition de Dommage Structurel
    L'inhibition de dommage structurel comparé au contrôle a été évaluée en utilisant le Score Pointu (Pointu, JT. En Marquant des Anomalies de Radiographic dans l'Arthrite Rhumatoïde, les Cliniques de Radiologic de l'Amérique du Nord, 1996; vol. 34, le pp 233-241), un score composite d'érosions de Rayons X et d'espace collectif se rétrécissant dans les mains/poignets et les pieds antérieurs.
  3. Amélioration De la Fonction Physique

L'amélioration de la fonction physique a été évaluée en utilisant l'Évaluation de santé Questionaire (HAQ) et l'Enquête de Résultats Médicale la Forme Courte (SF-36).

Dans toutes les études de monothérapie leflunomide, une dose de chargement initiale de 100 mgs par jour depuis trois jours a été utilisée seulement suivie de 20 mgs par jour par la suite.

Essai clinique d'US301 dans les Adultes

Étudiez US301, une étude de 2 années, a randomisé 482 patients avec RA actif de durée d'au moins 6 mois à 20 mgs/jours leflunomide (n = 182), methotrexate 7.5 mgs/semaines augmentant à 15 mgs/semaines (n = 182), ou le placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu l'OFFRE folate de 1 mg. L'analyse primaire était à 52 semaines avec le traitement aveuglé à 104 semaines.

En général, 235 des 508 patients traités randomisés (482 dans l'analyse de données primaire et supplémentaires 26 patients), continué dans des 12 deuxièmes mois de traitement double aveugle (98 leflunomide, 101 methotrexate, 36 placebo). La dose de Leflunomide a continué à 20 mgs/jours et la dose methotrexate pourrait être augmentée à un maximum de 20 mgs/semaines. Dans le total, 190 patients (83 leflunomide, 80 methotrexate, 27 placebo) ont accompli 2 ans de traitement double aveugle.

Le taux et la raison pour le retrait sont résumés dans la Table 3.

La table 3 : Retraits dans US301
*
Inclut : perdu pour confirmer, verbalisez la violation, la non-conformité, le retrait volontaire, la discrétion d'investigateur.
n (%) patients
Leflunomide
190
Placebo
128
Methotrexate
190
Les retraits dans l'Année 1
Manque d'efficacité33 (17.4)70 (54.7)50 (26.3)
Sécurité44 (23.2)12 (9.4)22 (11.6)
Other*15 (7.9)10 (7.8)17 (9.0)
Total92 (48.4)92 (71.9)89 (46.8)
Les patients entrant dans l'Année 29836101
Les retraits dans l'Année 2
Manque d'efficacité4 (4.1)1 (2.8)4 (4.0)
Sécurité8 (8.2)0 (0.0)10 (9.9)
Other* 3 (3.1)8 (22.2)7 (6.9)
Total15 (15.3)9 (25.0)21 (20.8)

Essai clinique de MN301/303/305 dans les Adultes

Faites les études MN301 a randomisé 358 patients avec RA actif à 20 mgs/jours leflunomide (n = 133), sulfasalazine 2.0 g/day (n = 133), ou le placebo (n = 92). La durée de traitement était 24 semaines. Une extension de l'étude était une continuation aveuglée optionnelle de 6 mois de MN301 sans le bras de placebo, ayant pour résultat une comparaison de 12 mois de leflunomide et de sulfasalazine (étudiez MN303).

Des 168 patients qui ont accompli 12 mois de traitement dans MN301 et MN303, 146 patients (87 %) sont entrés dans une étude d'extension de 1 année de double traitement actif aveugle (MN305; 60 leflunomide, 60 sulfasalazine, 26 placebo/sulfasalazine). Les patients se sont poursuivis sur le même dosage quotidien de leflunomide ou de sulfasalazine qu'ils avaient pris lors de l'achèvement de MN301/303. Un total de 121 patients (53 leflunomide, 47 sulfasalazine, 21 placebo/sulfasalazine) a accompli les 2 ans de traitement double aveugle.

Les données de retrait patientes dans MN301/303/305 sont résumées dans la Table 4.

La table 4 : les Retraits dans l'Étude MN301/303/305
*
Inclut : perdu pour confirmer, verbalisez la violation, la non-conformité, le retrait volontaire, la discrétion d'investigateur.
n (%) patients
Leflunomide
133
Placebo
92
Sulfasalazine
133
Les retraits dans MN301 (Mo 0 à 6)
Manque d'efficacité10 (7.5)29 (31.5)14 (10.5)
Sécurité19 (14.3)6 (6.5)25 (18.8)
Other*8 (6.0)6 (6.5)11 (8.3)
Total37 (27.8)41 (44.6)50 (37.6)
Patients entrant dans MN3038076
Les retraits dans MN303 (Mo 7 à 12)
Manque d'efficacité4 (5.0)2 (2.6)
Sécurité2 (2.5)5 (6.6)
Other* 3 (3.8)1 (1.3)
Total9 (11.3)8 (10.5)
Patients entrant dans MN3056060
Les retraits dans MN305 (Mo 13 à 24)
Manque d'efficacité0 (0.0)3 (5.0)
Sécurité6 (10.0)8 (13.3)
Other*1 (1.7)2 (3.3)
Total7 (11.7)13 (21.7)

Essai clinique de MN302/304 dans les Adultes

Faites les études MN302 a randomisé 999 patients avec RA actif à 20 mgs/jours leflunomide (n = 501) ou methotrexate à 7.5 mgs/semaines augmentant à 15 mgs/semaines (n = 498). L'addition d'un supplément de Folate a été utilisée dans 10 % de patients. La durée de traitement était 52 semaines.

Des 736 patients qui ont accompli 52 semaines de traitement dans l'étude MN302, 612 (83 %) est entré dans le double aveugle, étude d'extension de 1 année MN304 (292 leflunomide, 320 methotrexate). Les patients se sont poursuivis sur le même dosage quotidien de leflunomide ou de methotrexate qu'ils avaient pris lors de l'achèvement de MN302. Il y avait 533 patients (256 leflunomide, 277 methotrexate) qui a accompli 2 ans de traitement double aveugle.

Les données de retrait patientes dans MN302/304 sont résumées dans la Table 5

La table 5 : Retraits dans MN302/304
*
Inclut : perdu pour confirmer, verbalisez la violation, la non-conformité, le retrait volontaire, la discrétion d'investigateur.
n (%) patients
Leflunomide
501
Methotrexate
498
Les retraits dans MN302 (l'Année 1)
Manque d'efficacité37 (7.4)15 (3.0)
Sécurité98 (19.6)79 (15.9)
Other*17 (3.4)17 (3.4)
Total152 (30.3)111 (22.3)
Patients entrant dans MN304292320
 
Les retraits dans MN304 (l'Année 2)
Manque d'efficacité13 (4.5)9 (2.8)
Sécurité11 (3.8)22 (6.9)
Other*12 (4.1)12 (3.8)
Total36 (12.3)43 (13.4)

Données d'Essai clinique

1. Les signes et les Symptômes l'Arthrite Rhumatoïde

Les ACR20 Responder aux taux de Point final sont montrés dans la figure 1. Leflunomide était de façon significative supérieur statistiquement au placebo dans la réduction des signes et des symptômes de RA par l'analyse d'efficacité primaire, ACR20 Responder au Point final, dans l'étude US301 (au point final de 12 mois primaires) et MN301 (au point final de 6 mois). ACR20 Responder aux taux de Point final avec le traitement leflunomide étaient conséquents à travers les 6 et les études de 12 mois (41 à 49 %). Aucune différence conséquente n'a été démontrée entre leflunomide et methotrexate ou entre leflunomide et sulfasalazine. L'effet de traitement de Leflunomide était évident par 1 mois, stabilisé par 3 à 6 mois et a continué partout dans le cours de traitement comme montré dans la figure 2.

Figure 1
ComparaisonsIntervalle de confiance de 95 %p Valeur
US301Leflunomide contre le Placebo(12, 32)<0.0001
 Methotrexate contre le Placebo(8, 30)<0.0001
 Leflunomide contre. Methotrexate(-4, 16)NS
MN301Leflunomide contre le Placebo(7, 33)0.0026
 Suflasalazine contre le Placebo(4, 29)0.0121
 Leflunomide contre. Sulfasalazine(-8, 16)NS
MN302Leflunomide contre. Methotrexate(-19,-7)<0.0001
Figure 2

ACR50 et ACR70 Responders sont définis dans une manière analogue à l'ACR20 Responder, mais utilisent des améliorations de 50 % à 70 %, respectivement (la Table 6). Le changement moyen pour les composantes individuelles de l'ACR Responder l'Index est montré dans la Table 7.

La table 6 : le Résumé de Réponse ACR Rates*
*
L'intention de traiter l'analyse (ITT) en utilisant la dernière observation a reporté la technique (LOCF) pour les patients qui ont arrêté tôt.
N est le nombre de patients ITT pour qui les données adéquates étaient disponibles pour calculer les taux indiqués.
p <0.001 leflunomide contre le placebo
§
p <0.02 leflunomide contre le placebo
Étude et Groupe de TraitementACR20ACR50ACR70
Études contrôlées du placebo
US301 (12 mois)
Leflunomide (n=178) 52.2 34.3 20.2
Le placebo (n = 118) 26.37.64.2
Methotrexate (n = 180) 45.622.89.4
MN301 (6 mois)
Leflunomide (n = 130) 54.6 33.1 10.0§
Le placebo (n = 91) 28.614.32.2
Sulfasalazine (n = 132) 56.830.37.6
Non-Placebo Études Activement contrôlées
MN302 (12 mois)
Leflunomide (n = 495) 51.131.19.9
Methotrexate (n = 489) 65.243.816.4

La table 7 montre les résultats des composantes des critères de Réponse ACR pour US301, MN301 et MN302. Leflunomide était de façon significative supérieur au placebo dans toutes les composantes des critères de Réponse ACR dans l'étude US301 et MN301. En plus, leflunomide était de façon significative supérieur au placebo dans l'amélioration de la raideur du matin, une mesure d'activité de maladie RA, non incluse dans les critères de Réponse ACR. Aucune différence conséquente n'a été démontrée entre leflunomide et comparators actif.

La table 7 : le Changement Moyen dans les Composantes de l'ACR Responder Index*
*
Dernière Observation Reportée; le Changement Négatif Indique l'Amélioration
Basé sur 28 comte collectif
L'Échelle Analogique visuelle - 0 = Le mieux; 10 = Pire
ComposantesÉtudes contrôlées du placeboNon-placebo
Étude contrôlée
US301
(12 mois)
MN301 les non-Etats-Unis
(6 mois)
MN302 les non-Etats-Unis
(12 mois)
LeflunomideMethotrexatePlaceboLeflunomideSulfasalazinePlaceboLeflunomideMethorexate
Comte collectif tendre -7.7-6.6-3.0-9.7-8.1-4.3-8.3-9.7
L'articulation gonflée compte  -5.7-5.4-2.9-7.2-6.2-3.4-6.8-9.0
Évaluation globale patiente  -2.1-1.50.1-2.8-2.6-0.9-2.3-3.0
Médecin évaluation globale -2.8-2.4-1.0-2.7-2.5-0.8-2.3-3.1
Fonction physique /
infirmité (MHAQ/HAQ)
-0.29-0.150.07-0.50-0.29-0.04-0.37-0.44
Intensité de douleur  -2.2-1.7-0.5-2.7-2.0-0.9-2.1-2.9
Taux de Sédimentation d'Erythrocyte-6.26-6.482.56-7.48-16.563.44-10.12-22.18
Protéine de C-reactive-0.62-0.500.47-2.26-1.190.16-1.86-2.45
Non inclus dans l'ACR Responder l'Index
Raideur du matin (minute)-101.4-88.714.7-93.0-42.4-6.8-63.7-86.6

2. Entretien d'Effet :

Après avoir accompli 12 mois de traitement, les patients se poursuivant sur le traitement d'étude ont été évalués depuis supplémentaires 12 mois de traitement double aveugle (la période de traitement totale de 2 ans) dans les études US301, MN305 et MN304. ACR Responder les taux à 12 mois ont été maintenus plus de 2 ans dans la plupart des patients continuant une deuxième année de traitement.

L'amélioration de la ligne de base dans les composantes individuelles de l'ACR responder les critères a été aussi soutenue dans la plupart des patients pendant la deuxième année de traitement leflunomide dans tous les trois procès.

3. Inhibition de Dommage Structurel :

Le changement de la ligne de base au point final dans la progression de maladie structurelle, comme mesuré par le score de Rayons X Pointu, est affiché par la figure 3. Leflunomide était de façon significative supérieur statistiquement au placebo dans le fait d'inhiber la progression de maladie par le Score Pointu. Aucune différence conséquente n'a été démontrée entre leflunomide et methotrexate ou entre leflunomide et sulfasalazine.

Figure 3
ComparaisonsIntervalle de confiance de 95 %p Valeur
US301Leflunomide contre le Placebo(-4.0,-1.1)0.0007
 Methotrexate contre le Placebo(-2.6,-0.2)0.0196
 Leflunomide contre. Methotrexate(-2.3, 0.0)0.0499
MN301Leflunomide contre le Placebo(-6.2,-1.8)0.0004
 Sulfasalazine contre le Placebo(-6.9, 0.0)0.0484
 Leflunomide contre. Sulfasalazine(-3.3, 1.2)NS
MN302Leflunomide contre. Methotrexate(-2.2, 7.4)NS

 Figure 3

 4. Amélioration de la Fonction Physique

Le Questionnaire d'Évaluation de santé (HAQ) évalue la fonction physique d'un patient et le niveau d'infirmité. Le changement moyen de la ligne de base dans la capacité fonctionnelle comme mesuré par le HAQ Disa-bility l'Index (HAQ DI) dans les 6 et le placebo de 12 mois et les procès contrôlés actifs est montré dans la figure 4. Leflunomide était de façon significative supérieur statistiquement au placebo dans l'amélioration de la fonction physique. La supériorité au placebo a été démontrée systématiquement à travers toute la huit sous-balance de DI HAQ (la sauce, le fait de survenir, le fait de manger, la promenade à pied, l'hygiène, arrivez, la prise et les activités) dans les deux placebo a contrôlé des études.

L'Enquête de Résultats Médicale la Forme Courte 36 (SF-36), un questionnaire de qualité de la vie lié de la santé générique, les adresses de plus la fonction physique. Dans US301, à 12 mois, leflunomide fourni des améliorations statistiquement significatives comparées au placebo dans le Résumé Composant Physique (les PC) le Score.

Figure 4
ComparaisonIntervalle de confiance de 95 %p Valeur

US301

Leflunomide contre le Placebo

Leflunomide contre. Methotrexate

(-0.58,-0.29)

(-0.34,-0.07)

0.0001

0.0026

MN301

Leflunomide contre le Placebo

Leflunomide contre. Sulfasalazine

(-0.67,-0.36)

(-0.33,-0.03)

<0.0001

0.0163

MN302Leflunomide contre. Methotrexate(0.01, 0.16)0.0221

Figure 4

 Entretien d'Effet

L'amélioration de la fonction physique démontrée à 6 et 12 mois a été maintenue plus de deux ans. Dans ces patients continuant la thérapie pour une deuxième année, cette amélioration de func-physique

tion comme mesuré par HAQ et SF-36 (les PC) a été maintenu.

B. PÉDIATRIE

Essais cliniques dans la Pédiatrie

Leflunomide a été étudié dans un multicentre simple, un procès double aveugle, activement contrôlé dans 94 patients (1:1 randomization) avec le mineur de cours polyarticulaire l'arthrite rhumatoïde (JRA) comme défini par le Collège américain de Rhumatologie (ACR). Environ 68 % de patients de pédiatrie recevant leflunomide, contre 89 % de patients de pédiatrie recevant comparator actif, amélioré par la Semaine 16 (la fin de l'étude) en employant la Définition JRA d'Amélioration (DOI) ≥ 30 % responder le point final. Dans ce procès, la dose chargeante et la dose d'entretien de leflunomidewas ont basé sur trois catégories de poids : <20 kg, 20 à 40 kg et> 40 kg. Le taux de réponse à leflunomide dans les patients de pédiatrie ≤ 40 kgwas moins robuste que dans les patients de pédiatrie> 40 kg suggérant le dosage sousoptimal dans le plus petit poids les patients de pédiatrie, comme étudié, ayant pour résultat moins que les concentrations de plasma efficaces, en dépit de l'autorisation réduite de M1 (voir Pharmacokinetics, Pédiatrie).

INDICATIONS ET USAGE

Les Comprimés de Leflunomide sont indiqués dans les adultes pour le traitement d'arthrite rhumatoïde active (RA) :

  1. réduire des signes et des symptômes
  2. inhiber le dommage structurel comme attesté par les érosions de Rayons X et découper le rétrécissement spatial
  3. améliorer la fonction physique.


(Voir des ÉTUDES CLINIQUES)

L'aspirine, non-steroidal les agents antiinflammatoires et/ou la dose basse corticosteroids peut être continuée pendant le traitement avec leflunomide (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament, NSAIDs). L'utilisation combinée de leflunomide avec antimalarials, or intramusculaire ou oral, D penicillamine, azathioprine, ou methotrexate n'a pas été suffisamment étudiée (voir des AVERTISSEMENTS, une Suppression de Potentiel/Moelle osseuse d'Immunosuppression).

CONTRE-INDICATIONS

Leflunomide est contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité connue à leflunomide ou à n'importe laquelle des autres composantes de comprimés leflunomide.

Leflunomide peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Leflunomide, quand administré oralement aux rats pendant organogenesis à une dose de 15 mgs/kg, était teratogenic (le plus notamment anophthalmia ou microophthalmia et hydrocephalus intérieur). L'exposition systémique de rats à cette dose était environ 1/10 le niveau d'exposition humain basé sur AUC. Sous ces conditions d'exposition, leflunomide a provoqué aussi une diminution dans le poids de corps maternel et une augmentation dans embryolethality avec une diminution dans le poids de corps foetal pour survivre aux foetus. Dans les lapins, le traitement oral avec 10 mgs/kg de leflunomide pendant organogenesis avait pour résultat fait fusionner, dysplastic sternebrae. Le niveau d'exposition à cette dose était essentiellement équivalent au niveau d'exposition humain maximum basé sur AUC. À une dose de 1 mg/kg, leflunomide n'était pas teratogenic dans les rats et les lapins.

Quand on a traité des rats avec 1.25 mgs/kg de leflunomide le commencement 14 jours avant de s'accoupler et continuer jusqu'à la fin de lactation, la progéniture a exposé marqué (plus grand que 90 %) les diminutions dans la survie post-natale. Le niveau d'exposition systémique à 1.25 mgs/kg était environ 1/100 le niveau d'exposition humain basé sur AUC.

Leflunomide est contre-indiqué dans les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus.

AVERTISSEMENTS

Suppression de Potentiel/Moelle osseuse d'Immunosuppression

Leflunomide n'est pas recommandé pour les patients avec l'immunodéficience sévère, la moelle osseuse dysplasia, ou les infections sévères, incontrôlées. Au cas où une infection sérieuse se produit, il peut être nécessaire d'interrompre la thérapie avec leflunomide et administrer cholestyramine ou charbon de bois (voir des PRÉCAUTIONS, Générales, le Besoin pour l'Élimination de Médicament). Les médications comme leflunomide qui ont le potentiel immunosuppression peuvent faire des patients être plus susceptibles aux infections, en incluant des infections opportunistes, surtout Pneumocystis jiroveci la pneumonie, la tuberculose (en incluant la tuberculose extra-pulmonaire) et aspergillosis. Les infections sévères en incluant la septicité, qui peut être fatale, ont été annoncées dans les patients recevant leflunomide, surtout Pneumocystis jiroveci la pneumonie et aspergillosis. La plupart des rapports étaient embrouillés par l'élément immunosuppressant la thérapie et/ou la maladie comorbid qui, en plus de la maladie rhumatoïde, peut prédisposer des patients à l'infection.

Il y a eu des rapports rares de pancytopenia, agranulocytosis et de thrombocytopenia dans les patients recevant leflunomide seul. Ces événements ont été annoncés le plus fréquemment dans les patients qui ont reçu le traitement d'élément avec methotrexate ou d'autres agents immunosuppressive, ou qui avait arrêté récemment ces thérapies; dans certains cas, les patients avaient une histoire préalable d'une anomalie hematologic significative.

Les patients prenant leflunomide devraient avoir la plaquette, le comte de leucocyte et l'hémoglobine ou hematocrit contrôlé à la ligne de base et mensuellement depuis six mois suite à l'initiation de thérapie et toutes les 6 à 8 semaines par la suite. Si utilisé avec l'élément methotrexate et/ou d'autre potentiel immunosuppressive les agents, la surveillance chronique devrait être mensuellement. Si l'évidence de suppression de moelle osseuse se produit dans un patient prenant leflunomide, le traitement avec leflunomide devrait être arrêté et cholestyramine ou charbon de bois devraient être utilisés pour réduire la concentration de plasma de métabolite actif leflunomide (voir des PRÉCAUTIONS, Générales, le Besoin pour l'Élimination de Médicament).

Dans n'importe quelle situation dans laquelle la décision est prise pour échanger de leflunomide à de l'autre agent antirhumatisant avec un potentiel connu pour la suppression hematologic, il serait prudent de surveiller pour la toxicité hematologic, parce qu'il y aura le chevauchement d'exposition systémique aux deux composés. Le fiasco de Leflunomide avec cholestyramine ou charbon de bois peut diminuer ce risque, mais peut inciter aussi la maladie se détériorant si le patient avait répondu au traitement leflunomide.

Hepatotoxicity

LES CAS RARES DE BLESSURE DE FOIE SÉVÈRE, EN INCLUANT DES CAS AVEC LE RÉSULTAT FATAL, ONT ÉTÉ ANNONCÉS PENDANT LE TRAITEMENT AVEC LEFLU-NOMIDE. LA PLUPART DES CAS DE BLESSURE DE FOIE SÉVÈRE SE PRODUISENT AU COURS DE 6 MOIS DE THÉRAPIE ET DANS UN CADRE DE FACTEURS DE RISQUE MULTIPLES POUR HEPATOTOXICITY (la maladie de foie, d'autre hepatotoxins). (Voir des PRÉCAUTIONS).

Au minimum, ALT (SGPT) doit être exécuté à la ligne de base et contrôlé initialement aux intervalles mensuels pendant les six premiers mois alors, si ferme, toutes les 6 à 8 semaines par la suite. En plus, si leflunomide et methotrexate sont donnés concomitantly, les directives d'ACR pour contrôler la toxicité de foie methotrexate doivent être suivies avec ALT, AST et albumine de sérum évaluant mensuellement.

Les directives pour l'adaptation de dose ou la cessation basée sur la sévérité et persistance d'élévation ALT sont recommandées comme suit : Pour les élévations ALT ratifiées entre 2 et 3 pli ULN, la réduction de dose à 10 mgs/jours peut permettre l'administration continuée de leflunomide sous la surveillance étroite. Si les élévations entre 2 et 3 pli ULN se conservent en dépit de la réduction de dose ou si les élévations ALT de> 3 pli ULN sont présents, leflunomide devraient être arrêtées et cholestyramine ou le charbon de bois devrait être administré (voir des PRÉCAUTIONS, Générales, le Besoin pour l'Élimination de Médicament) avec la surveillance étroite, en incluant le retraitement avec cholestyramine ou charbon de bois comme indiqué.

Dans les essais cliniques, leflunomide le traitement puisque la monothérapie ou dans la combinaison avec methotrexate a été associée aux élévations d'enzymes de foie, essentiellement ALT et AST, dans un nombre significatif de patients; ces effets étaient généralement réversibles. La plupart des élévations transaminase étaient légères (≤ 2 pli ULN) et résolvaient d'habitude en continuant le traitement. Les élévations marquées (> 3 pli ULN) se sont produites rarement et ont fait marche arrière avec la réduction de dose ou la cessation de traitement. La table 8 montre des élévations d'enzyme de foie vues avec la surveillance mensuelle dans les essais cliniques US301 et MN301. Il était remarquable que l'absence d'utilisation de folate dans MN302 a été associée à une considérablement plus grande incidence d'élévation d'enzyme de foie sur methotrexate.

La table 8. Les Élévations d'Enzyme de foie> 3 plient des Limites Supérieures de Normaux (ULN)
*
Seulement 10 % de patients dans MN302 ont reçu folate. Tous les patients dans US301 ont reçu folate.
US301MN301MN302*
LEFPLMTXLEFPLSSZLEFMTX
ALT (SGPT)
> 3 pli ULN8352121383
(n le %)(4.4)(2.5)(2.7)(1.5)(1.1)(1.5)(2.6)(16.7)
Inversé à ≤ 2 pli ULN :8352121282
Chronométrage d'Élévation
0 à 3 Mois611212727
4 à 6 Mois113---134
7 à 9 Mois111----16
10 à 12 Mois------56

Dans une étude de 6 mois de 263 patients avec l'arthrite rhumatoïde active persistante en dépit de la thérapie methotrexate et avec LFTs normal, leflunomide a été ajouté à un groupe de 130 patients commençant à 10 mgs par jour et a augmenté à 20 mgs comme nécessaire. Une augmentation dans ALT plus grand qu'ou égal à trois fois l'ULN a été observée dans 3.8 % de patients comparés à 0.8 % dans 133 patients s'est poursuivi sur methotrexate avec le placebo ajouté.

Le fait de préexister à la Maladie Hépatique

Étant donné le risque possible de hepatotoxicity augmenté et le rôle du foie dans l'activation de médicament, l'élimination et le recyclage, l'utilisation de leflunomide n'est pas recommandée dans les patients avec l'affaiblissement hépatique significatif ou l'évidence d'infection avec l'hépatite B ou les virus C. (Voir des AVERTISSEMENTS, Hepatotoxicity).

Réactions de peau

Les cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de toxine epidermal necrolysis ont été annoncés dans les patients recevant leflunomide. Si un patient prenant leflunomide développe n'importe laquelle de ces conditions, leflunomide la thérapie devrait être arrêté et une procédure d'élimination de médicament est recommandée (voir des PRÉCAUTIONS, Générales, le Besoin pour l'Élimination de Médicament).

Malveillance

Le risque de malveillance, particulièrement lymphoproliferative les désordres, est augmenté avec l'utilisation de quelques médications immunosuppression. Il y a un potentiel pour immunosuppression avec leflunomide. Aucune augmentation apparente dans l'incidence de malveillances et de désordres lymphoproliferative n'a été annoncée dans les essais cliniques de leflunomide, mais les études plus grandes et à long terme seraient nécessaires pour déterminer s'il y a un risque accru de malveillance ou de désordres lymphoproliferative avec leflunomide.

Utilisez dans les Femmes de Potentiel d'Accouchement

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée en évaluant leflunomide dans les femmes enceintes. Cependant, basé sur les études d'animal, leflunomide peut augmenter le risque de mort foetale ou d'effets teratogenic quand administré à une femme enceinte (voir des CONTRE-INDICATIONS). Les femmes de potentiel d'accouchement ne doivent pas être commencées sur leflunomide jusqu'à ce que la grossesse soit exclue et il a été confirmé qu'ils utilisent la contraception fiable. Avant le traitement de départ avec leflunomide, les patients doivent être complètement conseillés sur le potentiel pour le risque sérieux au foetus.

On doit conseiller au patient que s'il y a un retard dans le commencement de menses ou d'autre raison de soupçonner la grossesse, ils doivent informer le médecin immédiatement pour le test de grossesse et, si positif, le médecin et le patient doivent discuter le risque à la grossesse. Il est possible que rapidement la baisse du niveau de sang du métabolite actif en instituant la procédure d'élimination de médicament décrite ci-dessous au premier retard de menses puisse diminuer le risque au foetus de leflunomide.

Après le fait d'arrêter leflunomide, on recommande que toutes les femmes de potentiel d'accouchement subissent la procédure d'élimination de médicament décrite ci-dessous. Les femmes recevant leflunomide le traitement qui veulent devenir enceintes doivent arrêter leflunomide et subir la procédure d'élimination de médicament décrite au-dessous dont inclut la vérification de niveaux de plasma de métabolite M1 moins de 0.02 mg/L (0.02 µg/mL). On s'attend à ce qu'aux niveaux de plasma humains du métabolite actif (M1) moins de 0.02 mg/L (0.02 µg/mL) aient le risque minimal basé sur les données d'animal disponibles.

Procédure d'Élimination de médicament

On recommande que la procédure d'élimination de médicament suivante accomplisse des niveaux de plasma non-détectables (moins de 0.02 mg/L ou 0.02 µg/mL) après le traitement s'arrêtant avec leflunomide :

  1. Administrez 8 grammes cholestyramine 3 fois tous les jours depuis 11 jours. (Les 11 jours n'ont pas besoin d'être consécutifs à moins qu'il n'y ait un besoin de baisser le niveau de plasma rapidement.)
  2. Vérifiez des niveaux de plasma moins de 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) par deux épreuves séparées au moins 14 jours à part. Si les niveaux de plasma sont plus hauts que 0.02 mg/L, le traitement cholestyramine supplémentaire devrait être considéré.

Sans la procédure d'élimination de médicament, il peut prendre à 2 ans pour atteindre des niveaux de métabolite de M1 de plasma moins de 0.02 mg/L en raison de la variation individuelle dans l'autorisation de médicament.

PRÉCAUTIONS

Général

Besoin pour l'Élimination de Médicament

Le métabolite actif de leflunomide est éliminé lentement du plasma. Dans les cas de n'importe quelle toxicité sérieuse de leflunomide, en incluant l'hypersensibilité, on recommande hautement que l'utilisation d'une procédure d'élimination de médicament comme décrit dans cette section réduise la concentration de médicament plus rapidement après s'être arrêté leflunomide la thérapie. Si l'hypersensibilité est le mécanisme clinique soupçonné, cholestyramine plus prolongé ou administration de charbon de bois peuvent être nécessaires pour accomplir l'autorisation rapide et suffisante. La durée peut être modifiée basée sur le statut clinique du patient.

Cholestyramine donné oralement à une dose de 8 g trois fois par jour depuis 24 heures à trois volontaires en bonne santé a diminué des niveaux de plasma de M1 d'environ 40 % dans 24 heures et de 49 à 65 % dans 48 heures.

On a montré que l'administration de charbon de bois activé (la poudre faite dans une suspension) oralement ou via le tube nasogastric (50 g toutes les 6 heures depuis 24 heures) réduit des concentrations de plasma du métabolite actif, M1, de 37 % dans 24 heures et de 48 % dans 48 heures.

Ces procédures d'élimination de médicament peuvent être répétées si cliniquement nécessaire.

Respiratoire

La maladie de poumon interstitielle a été annoncée pendant le traitement avec leflunomide et a été associée aux résultats fatals (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). La maladie de poumon interstitielle est un désordre potentiellement fatal, qui peut se produire vivement n'importe quand pendant la thérapie et a une présentation clinique variable. Le nouveau commencement ou le fait d'aggraver des symptômes pulmonaires, tels que la toux et la dyspnée, avec ou sans fièvre associée, peuvent être une raison pour la cessation de la thérapie et pour l'enquête de plus, comme appropriée. Si la cessation du médicament est nécessaire, l'initiation de procédures de fiasco devrait être considérée (voir des AVERTISSEMENTS, une Procédure d'Élimination de Médicament).

Réactivation de tuberculose 

Avant de lancer des thérapies immunomodulatory, en incluant leflunomide, les patients devraient être cachés pour l'infection de tuberculose latente avec un test cutané tuberculinique. Leflunomide n'a pas été étudié dans les patients avec un écran de tuberculose positif et la sécurité de leflunomide dans les individus avec l'infection de tuberculose latente est inconnue. Les patients évaluant positif dans la projection de tuberculose devraient être traités par la pratique médicale standard avant la thérapie avec leflunomide.

Insuffisance rénale

Les études de dose simples dans les patients de dialyse montrent le fait de doubler de la fraction libre de M1 dans le plasma. Il n'y a aucune expérience clinique dans l'utilisation de leflunomide dans les patients avec l'affaiblissement rénal. La prudence devrait être utilisée en administrant ce médicament dans cette population.

Vaccinations

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'efficacité et la sécurité de vaccinations pendant le traitement leflunomide. La vaccination avec les vaccins vivants n'est pas, cependant, recommandée. La longue demi-vie de leflunomide devrait être considérée en contemplant l'administration d'un vaccin vivant après s'être arrêtée leflunomide.

Surveillance de Tension

La tension devrait être vérifiée avant le début de traitement leflunomide et périodiquement par la suite.

Renseignements pour les Patients

  • Le potentiel pour le risque accru d'anomalies congénitales devrait être discuté avec les malades de potentiel d'accouchement. On recommande que les médecins avisent des femmes qu'ils peuvent être au risque accru d'avoir un enfant avec les anomalies congénitales s'ils sont enceintes en prenant leflunomide, deviennent enceintes en prenant leflunomide, ou n'attendent pas pour devenir enceintes jusqu'à ce qu'ils aient arrêté de prendre leflunomide et ont suivi la procédure d'élimination de médicament (comme décrit dans les AVERTISSEMENTS, l'Utilisation dans les Femmes de Potentiel d'Accouchement, Procédure d'Élimination de Médicament).
  • On
  • devrait conseiller aux patients de la possibilité de réactions de peau rares, sérieuses. Les patients devraient être donnés l'ordre informer leurs médecins rapidement s'ils développent une peau les lésions membraneuses irréfléchies ou muqueuses.
  • On
  • devrait conseiller aux patients du potentiel hepatotoxic les effets de leflunomide et du besoin pour contrôler des enzymes de foie. Les patients devraient être donnés l'ordre informer leurs médecins s'ils développent des symptômes tels que la fatigue inhabituelle, la douleur abdominale ou la jaunisse.
  • On
  • devrait conseiller aux patients qu'ils peuvent développer une baisse de leurs numérations globulaires et devraient avoir la surveillance de hematologic fréquente. C'est particulièrement important pour les patients qui reçoivent d'autre thérapie immunosuppressive concurremment avec leflunomide, qui ont arrêté récemment une telle thérapie avant le traitement de départ avec leflunomide, ou qui ont eu une histoire d'une anomalie hematologic significative. Les patients devraient être donnés l'ordre informer leurs médecins rapidement s'ils remarquent des symptômes de pancytopenia (tels que le fait de faire facilement des bleus facile ou le saignement, les infections périodiques, la fièvre, la pâleur ou la fatigue inhabituelle).
  • Les patients devraient être informés des signes d'alerte rapide de maladie de poumon interstitielle et demandés de contacter leur médecin aussitôt que possible si ces symptômes apparaissent ou se détériorent pendant la thérapie.

Essais de laboratoire

Hematologic Surveillance

Au minimum, les patients prenant leflunomide devraient avoir la plaquette, le comte de leucocyte et l'hémoglobine ou hematocrit contrôlé à la ligne de base et mensuellement depuis six mois suite à l'initiation de thérapie et toutes les 6 à 8 semaines par la suite.

Surveillance de Suppression de Moelle osseuse

Si utilisé concomitantly avec immunosuppressants tel que methotrexate, la surveillance chronique devrait être mensuellement. (Voir des AVERTISSEMENTS, une Suppression de Potentiel/Moelle osseuse d'Immunosuppression).

Surveillance d'Enzyme de foie

ALT (SGPT) doit être exécuté à la ligne de base et contrôlé aux intervalles mensuels pendant les six premiers mois alors, si ferme, toutes les 6 à 8 semaines par la suite. En plus, si leflunomide et methotrexate sont donnés concomitantly, les directives d'ACR pour contrôler la toxicité de foie methotrexate doivent être suivies avec ALT, AST et albumine de sérum évaluant chaque mois. (Voir des AVERTISSEMENTS, Hepatotoxicity).

En raison d'un effet spécifique sur la frontière de brosse du tubule proximal rénal, leflunomide a un effet uricosuric. Un effet séparé de hypophosphaturia est vu dans certains patients. Ces effets n'ont pas été vus ensemble, il n'y a non plus eu de modifications dans la fonction rénale.

Actions réciproques de médicament

Cholestyramine et Charbon de bois

L'administration de cholestyramine ou de charbon de bois activé dans les patients (n = 13) et les volontaires (n = 96) avait pour résultat une diminution rapide et significative dans M1 de plasma (le métabolite actif de leflunomide) la concentration (voir des PRÉCAUTIONS, Générales, le Besoin pour l'Élimination de Médicament).

Médicaments de Hepatotoxic

Les effets secondaires augmentés peuvent se produire quand leflunomide est donné concomitantly avec les substances hepatotoxic. Cela doit aussi être considéré quand le traitement leflunomide est suivi par de tels médicaments sans une procédure d'élimination de médicament. Dans un petit (n = 30) l'étude de combinaison de leflunomide avec methotrexate, une 2 à 3 élévation de pli dans les enzymes de foie a été vue dans 5 de 30 patients. Toutes les élévations ont résolu, 2 avec la continuation des deux médicaments et 3 après la cessation de leflunomide. A> 3 augmentation de pli a été vu dans encore 5 patients. Tous d'entre ceux-ci ont résolu aussi, 2 avec la continuation des deux médicaments et 3 après la cessation de leflunomide. Trois patients ont rencontré “des critères d'ACR” pour la biopsie de foie (1 : la Qualité de Roegnik I, 2 : Qualité de Roegnik IIIa). Aucune action réciproque pharmacokinetic n'a été identifiée (voir CLI NICAL LA PHARMACOLOGIE).

NSAIDs

Dans les études in vitro, on a montré que M1 a provoqué des augmentations variant de 13 à 50 % dans la fraction libre de diclofenac et d'ibuprofen lors des concentrations dans la gamme clinique. La signification clinique de cette conclusion est inconnue; cependant, il y avait l'utilisation d'élément étendue de NSAIDs dans les études cliniques et aucun effet différentiel n'a été observé.

Tolbutamide

 Dans les études in vitro, on a montré que M1 a provoqué des augmentations variant de 13 à 50 % dans la fraction libre de tolbutamide lors des concentrations dans la gamme clinique. La signification clinique de cette conclusion est inconnue.

Rifampin

L'administration d'élément suivante d'une dose simple de leflunomide aux sujets recevant des doses multiples de rifampin, les niveaux de pic de M1 ont été augmentés (~40 %) sur les vus quand leflunomide a été donné seul. À cause du potentiel pour les niveaux leflunomide pour continuer à augmenter avec le dosage multiple, la prudence devrait être utilisée si les patients doivent recevoir tant leflunomide que rifampin.

Warfarin

INR augmenté (le Rapport Normalisé international) quand leflunomide et warfarin étaient co-administered était rarement annoncé.

Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité

Aucune évidence de carcinogenicity n'a été observée dans bioassay de 2 années dans les rats aux doses orales de leflunomide jusqu'à la dose au maximum tolérée de 6 mgs/kg (environ 1/40 l'humain maximum M1 l'exposition systémique basée sur AUC). Cependant, les souris masculines dans bioassay de 2 années ont exposé une incidence augmentée dans lymphoma à une dose orale de 15 mgs/kg, la plus haute dose étudiée (1.7 fois l'exposition d'humain M1 basée sur AUC). Les souris femelles, dans la même étude, ont exposé une incidence augmentée liée de la dose d'adénomes bronchoalveolar et les carcinomes ont combiné le commencement à 1.5 mgs/kg (environ 1/10 l'exposition d'humain M1 basée sur AUC). La signification des conclusions dans les souris par rapport à l'utilisation clinique de leflunomide n'est pas connue.

Leflunomide n'était pas mutagenic dans Ames Assay, l'Essai de Synthèse d'ADN Surprise, ou dans l'Essai de Mutation de Gène HGPRT. En plus, leflunomide n'était pas clastogenic dans le dans l'Essai de Micronoyau de Souris vivo, ni dans le dans vivo Cytogenetic l'Épreuve dans les Cellules de Moelle osseuse de Hamster chinoises. Cependant, 4-trifluoromethylaniline (TFMA), un métabolite mineur de leflunomide, était mutagenic dans Ames Assay et dans l'Essai de Mutation de Gène HGPRT et était clastogenic dans l'Essai in vitro pour les Égarements de Chromosome dans les Cellules de Hamster chinoises. TFMA n'était pas clastogenic dans le dans l'Essai de Micronoyau de Souris vivo, ni dans le dans vivo Cytogenetic l'Épreuve dans les Cellules de Moelle osseuse de Hamster chinoises. Leflunomide n'avait aucun effet sur la fertilité dans le mâle ou dans les rats aux doses orales jusqu'à 4.0 mgs/kg (environ 1/30 l'exposition d'humain M1 basée sur AUC).

Grossesse

Effets de Teratogenic

Catégorie de grossesse X

(Voir des CONTRE-INDICATIONS). Enregistrement de grossesse : Pour contrôler des résultats foetaux de femmes enceintes exposées à leflunomide, les pourvoyeurs de soins de santé sont encouragés à enregistrer de tels patients en appelant 1-877-311-8972.

Mères infirmières

Leflunomide ne devrait pas être utilisé par les mères infirmières. On n'est pas connu si leflunomide est excrété dans le lait humain. Beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et il y a un potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de leflunomide. Donc, une décision devrait être prise s'il faut poursuivre des soins infirmiers ou lancer le traitement avec leflunomide, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

Utilisez dans les Mâles

Les informations disponibles ne suggèrent pas que leflunomide serait associé à un risque accru de toxicité foetale négociée par le mâle. Cependant, les études d'animal pour évaluer ce risque spécifique n'ont pas été conduites. Pour minimiser n'importe quel risque possible, les hommes voulant engendrer un enfant devraient considérer l'utilisation arrêtante de leflunomide et prenant cholestyramine 8 grammes 3 fois tous les jours depuis 11 jours.

Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de leflunomide dans les patients de pédiatrie avec le mineur de cours polyarticulaire l'arthrite rhumatoïde (JRA) n'a pas été complètement évaluée (voir des ÉTUDES CLINIQUES et des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

Utilisation gériatrique

Du nombre total de sujets dans contrôlé clinique (la Phase III) les études de leflunomide, 234 sujets étaient 65 ans et fini. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue. Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients de plus de 65.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables associées à l'utilisation de leflunomide dans RA incluent la diarrhée, les enzymes de foie élevées (ALT et AST), l'alopécie et les rougeurs. Dans les études contrôlées en un an, les événements défavorables suivants ont été annoncés, sans tenir compte de la causalité (Voir la Table 9).

La table 9. Le pourcentage De Patients Avec les Événements Défavorables ≥ 3 % Dans N'importe quel Leflunomide a Traité le Groupe
*
Seulement 10 % de patients dans MN302 ont reçu folate. Tous les patients dans US301 ont reçu folate; personne dans MN301 n'a reçu folate.
Inclut tous les procès contrôlés et incontrôlés avec leflunomide (la durée jusqu'à 12 mois).
L'hypertension comme une condition préexistante a été surreprésentée dans tous les groupes de traitement leflunomide dans les procès de la phase III.
§
Dans une meta-analyse de toutes les études de la phase II et III, pendant les 6 premiers mois dans les patients recevant leflunomide, 10 % ont perdu 10 à 19 livres (24 cas par 100 ans patients) et 2 % ont perdu au moins 20 livres (4 ans de patient de cas/100). Des patients recevant leflunomide, 4 % ont perdu 10 % de leur poids de ligne de base pendant les 6 premiers mois de traitement.
Tout RA
Études
Procès contrôlés du placeboProcès activement contrôlés
MN 301 et les Etats-Unis 301 MN 302*
LEF (N=1339)  LEF
(N=315)
PBO
(N=210)
SSZ
(N=133)
MTX
(N=182)
LEF
(N=501)
MTX
(N=498)
CORPS DANS L'ENSEMBLE
Réaction allergique2 % 5 %2 %0 %6 %1 %2 %
Asthenia3 % 6 %4 %5 %6 %3 %3 %
Syndrome de grippe2 % 4 %2 %0 %7 %0 %0 %
L'infection, supérieure respiratoire4 % 0 %0 %0 %0 %0 %0 %
Accident de blessure5 % 7 %5 %3 %11 %6 %7 %
Douleur2 % 4 %2 %2 %5 %1 %<1 %
Douleur abdominale6 % 5 %4 %4 %8 %6 %4 %
Mal de dos5 % 6 %3 %4 % 9 %8 %7 %
CARDIOVASCULAIRE
Hypertension  10 % 9 %4 %4 % 3 %10 %4 %
-Nouveau commencement d'hypertension1 % <1 %0 %2 %2 %<1 %
Douleur de poitrine2 % 4 %2 %2 %4 %1 %2 %
GASTROINTESTINAL
Anorexie3 % 3 %2 %5 %2 %3 %3 %
Diarrhée17 % 27 %12 %10 %20 %22 %10 %
Dyspepsie5 % 10 %10 %9 %13 %6 %7 %
Gastro-entérite3 % 1 %1 %0 %6 %3 %3 %
Enzymes de Foie anormales5 % 10 %2 %4 %10 %6 %17 %
Nausée9 % 13 %11 %19 %18 %13 %18 %
Douleur de GI/Abdominal5 % 6 %4 %7 %8 %8 %8 %
Ulcère de bouche3 % 5 % 4 %3 %10 %3 %6 %
Vomissement 3 %5 %4 %4 %3 %3 %3 %
DU MÉTABOLISME ET NUTRITIF
Hypokalemia 1 %3 %1 %1 %1 %1 %<1 %
Poids Loss§ 4 % 2 %1 %2 %0 %2 %2 %
SYSTÈME MUSCULO-SQUELETTIQUE
Arthralgia 1 %4 %3 %0 %9 %<1 %1 %
Crampes de jambe 1 %4 %2 %2 %6 %0 %0 %
Désordre collectif 4 %2 %2 %2 %2 %8 %6 %
Synovitis 2 %<1 %1 %0 %2 %4 %2 %
Tenosynovitis 3 %2 %0 %1 %2 %5 %1 %
SYSTÈME NERVEUX
Vertige 4 %5 %3 %6 %5 %7 %6 %
Mal de tête 7 % 13 %11 %12 %21 %10 %8 %
Paresthesia 2 %3 %1 %1 %2 %4 % 3 %
SYSTÈME RESPIRATOIRE
Bronchite 7 %5 %2 %4 %7 % 8 %7 %
Toux augmentée 3 %4 %5 % 3 %6 %5 %7 %
Infection respiratoire 15 %21 %21 %20 %32 %27 %25 %
Pharyngite 3 % 2 %1 %2 %1 %3 %3 %
Pneumonie 2 %3 %0 %0 %1 %2 %2 %
Rhinitis 2 %5 %2 %4 %3 %2 %2 %
Sinusite 2 %5 %5 %0 %10 % 1 %1 %
PEAU ET APPENDICES
Alopécie 10 %9 %1 %6 %6 %17 %10 %
Eczéma 2 %1 %1 %1 %1 %3 %2 %
Pruritus 4 %5 %2 %3 %2 %6 %2 %
Rougeurs 10 %12 %7 %11 %9 %11 %10 %
Peau sèche 2 %3 %2 % 2 %0 %3 %1 %
SYSTÈME UROGÉNITAL
Infection d'Étendue urinaire 5 %5 %7 %4 %2 %5 %6 %

Les événements défavorables pendant une deuxième année de traitement avec leflunomide dans les essais cliniques étaient en harmonie avec les observés pendant la première année de traitement et se sont produits à une incidence semblable ou inférieure.

En plus, les événements défavorables suivants ont été annoncés à 1 % à <3 % des patients RA dans le groupe de traitement leflunomide dans les essais cliniques contrôlés.

Corps dans l'ensemble : l'abcès, le kyste, la fièvre, la hernie, la Malaisie, la douleur, la douleur de cou, la douleur pelvienne;

Cardiovasculaire : l'angine de poitrine, la migraine, la palpitation, tachycardia, la veine variqueuse, vasculitis, vasodilatation;

Gastrointestinal : cholelithiasis, colite, constipation, esophagitis, flatulence, gastrite, gingivitis, melena, moniliasis oral, pharyngite, la glande salivaire élargie, stomatitis (ou aphthous stomatitis), le désordre de dent;

Endocrine : le diabète mellitus, hyperthyroidism;

Hemic et Système Lymphatique : l'anémie (en incluant l'anémie de manque en fer), ecchymosis;

Du métabolisme et Nutritif : creatinine phosphokinase augmenté, l'hyperglycémie, hyperlipidemia, l'oedème périphérique;

Système Musculo-squelettique : l'arthrose, l'os necrosis, la douleur d'os, bursitis, les crampes du muscle, myalgia, la rupture de tendon;

Système nerveux : l'inquiétude, la dépression, sèche la bouche, l'insomnie, la névralgie, neuritis, le désordre de sommeil, en suant augmenté, le vertige;

Système respiratoire : l'asthme, la dyspnée, epistaxis, le désordre de poumon;

Peau et Appendices : l'acné, contactez la dermatite, la dermatite fongique, la décoloration de cheveux, l'hématome, le simplex d'herpès, l'herpès zoster, maculopapular les rougeurs, le désordre d'ongle, la décoloration de peau, le désordre de peau, le nodule de peau, le nodule sous-cutané, la peau d'ulcère;

Sentiments spéciaux : la vision floue, la cataracte, la conjonctivite, le désordre d'oeil, goûte la perversion;

Système urogénital : albuminuria, cystite, dysuria, hematuria, désordre menstruel, désordre de prostate, fréquence urinaire, moniliasis vaginal.

D'autres événements défavorables moins communs vus dans les essais cliniques incluent : 1 cas de réaction anaphylactic s'est produit dans la Phase 2 suite au redéfi de médicament après le retrait en raison des rougeurs (rares); urticaria; eosinophilia; thrombocytopenia transitoire (rare); et leukopenia <2000 WBC/mm3 (rare).

Les événements défavorables pendant une deuxième année de traitement avec leflunomide dans les essais cliniques étaient en harmonie avec les observés pendant la première année de traitement et se sont produits à une incidence semblable ou inférieure.

Dans le post-marketing de l'expérience, la chose suivante a été annoncée rarement :

Corps dans l'ensemble : les infections opportunistes, les infections sévères en incluant la septicité qui peut être fatale;

Gastrointestinal : pancreatitis;

Hematologic : agranulocytosis, leukopenia, neutropenia, pancytopenia, thrombocytopenia;

Hypersensibilité : angioedema;

Hépatique : l'hépatite, jaundice/cholestasis, la blessure de foie sévère telle que l'échec hépatique et l'hépatique aigu necrosis qui peut être fatal;

Respiratoire : la maladie de poumon interstitielle, en incluant pneumonitis interstitiel et fibrosis pulmonaire, qui peut être fatal;

Système nerveux : neuropathie périphérique;

Peau et Appendices :  erythema multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, la toxine epidermal necrolysis, vasculitis en incluant necrotizing cutané vasculitis.

Les Réactions défavorables (les Patients de Pédiatrie)

La sécurité de leflunomide a été étudiée dans 74 patients avec le mineur de cours polyarticulaire l'arthrite rhumatoïde variant dans l'âge de 3 à 17 ans (47 patients de l'étude activement contrôlée et 27 d'une sécurité de l'étiquette ouverte et d'une étude de pharmacokinetic). Les événements défavorables les plus communs ont inclus la douleur abdominale, la diarrhée, la nausée, le vomissement, les ulcères oraux, les infections d'appareil respiratoire supérieures, l'alopécie, les rougeurs, le mal de tête et le vertige. Les événements défavorables moins communs ont inclus l'anémie, l'hypertension et la perte de poids. Quatorze patients de pédiatrie ont connu ALT et/ou les élévations AST, neuf entre 1.2 et 3 plient la limite supérieure de normaux, cinq entre 3 et 8 plient la limite supérieure de normaux.

TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

Leflunomide n'a aucun potentiel connu pour l'abus ou la dépendance.

SURDOSAGE 

Dans la souris et le rat les études de toxicologie aiguës, la dose minimalement toxique pour leflunomide oral était 200 à 500 mgs/kg et 100 mg/kg, respectivement (environ> 350 fois la dose humaine recommandée maximum, respectivement).

Il y a eu des rapports d'overdose chronique dans les patients prenant leflunomide à la dose quotidienne jusqu'à cinq fois la dose quotidienne recommandée et les rapports d'overdose aiguë dans les adultes ou les enfants. Il n'y avait aucun événement défavorable a annoncé dans la majorité de rapports de cas d'overdose. Les événements défavorables étaient en harmonie avec le profil de sécurité pour leflunomide (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Les événements défavorables les plus fréquents observés étaient la diarrhée, la douleur abdominale, leukopenia, l'anémie et ont élevé des épreuves de fonction de foie.

En cas d'une overdose significative ou une toxicité, cholestyramine ou une administration de charbon de bois est recommandé d'accélérer l'élimination (voir des PRÉCAUTIONS, Générales, le Besoin pour l'Élimination de Médicament).

Les études tant avec hemodialysis qu'avec CAPD (la dialyse peritoneal ambulatoire chronique) indiquent que M1, le métabolite primaire de leflunomide, n'est pas dialyzable (voir PHARMACO-CLINIQUE LOGY, Élimination).

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Chargement de la Dose

En raison de la longue demi-vie dans les patients avec RA et dosage recommandé de l'intervalle (24 heures), une dose chargeante est nécessaire pour fournir des concentrations permanentes plus rapidement. On recommande que la thérapie leflunomide soit lancée avec une dose chargeante d'un comprimé de 100 mgs par jour depuis 3 jours.

L'élimination du régime de dose chargeant peut diminuer le risque d'événements défavorables. Cela pourrait être surtout important pour les patients au risque accru de hematologic ou de toxicité hépatique, tel que ceux qui reçoivent le traitement d'élément avec methotrexate ou d'autres agents immunosuppressive ou sur de telles médications dans le passé récent (voir des AVERTISSEMENTS, Hepatotoxicity).

Thérapie d'entretien

Tous les jours le dosage de 20 mgs est recommandé pour le traitement de patients avec RA. Une petite cohorte de patients (n = 104), a traité avec 25 mgs/jours, l'incidence agreater expérimentée d'effets secondaires; l'alopécie, la perte de poids, les élévations d'enzyme de foie. Les doses plus haut que 20 mgs/jours ne sont pas recom-réparées. Si le dosage à 20 mgs/jours n'est pas bien toléré cliniquement, la dose peut être diminuée à 10 mgs tous les jours. Les enzymes de foie doivent être contrôlées et les adaptations de dose peuvent être nécessaires (voir des AVERTISSEMENTS, Hepatotoxicity). En raison de la demi-vie prolongée du métabolite actif de leflunomide, les patients devraient être soigneusement observés après la réduction de dose, comme il peut falloir plusieurs semaines pour les niveaux de métabolite pour décliner.

COMMENT FOURNI

Les Comprimés de Leflunomide sont disponibles comme :

10 mgs : Blanc, autour, enduit du film, biconvex, le comprimé non marqué avec b/351 stylisé sur un côté

et 10 de l'autre côté.

Disponible dans les bouteilles de :

L'unité de l'utilisation 30 Comprimés NDC 0555-0351-01

20 mgs : Jaune, autour, enduit du film, biconvex, le comprimé non marqué avec b/352 stylisé sur un

le côté et 20 de l'autre côté.

Disponible dans les bouteilles de :

L'unité de l'utilisation 30 Comprimés NDC 0555-0352-01

Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [Voit USP la Température de Pièce Contrôlée].

Protégez de la lumière.

Gardez cela et tous les médicaments de la portée d'enfants.

PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE TEVA LES ETATS-UNIS

Sellersville, Pennsylvanie 18960

Iss. 12/2009

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Comprimés de Leflunomide 10 mgs 30 Étiquette de Comprimés

Comprimés de Leflunomide 10 mgs 30 texte d'Étiquette de Comprimés

barr ® Laboratories, Inc.

NDC 0555-0351-01

Leflunomide

Comprimés

10 mgs

Unité de l'utilisation

Rx seulement

30 Comprimés

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Comprimés de Leflunomide 20 mgs 30 Étiquette de Comprimés

Comprimés de Leflunomide 20 mgs 30 texte d'Étiquette de Comprimés

barr ® Laboratories, Inc.

NDC 0555-0352-01

Leflunomide

Comprimés

20 mgs

Unité de l'utilisation

Rx seulement

30 Comprimés


LEFLUNOMIDE 
leflunomide  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0555-0351
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
LEFLUNOMIDE (LEFLUNOMIDE) LEFLUNOMIDE10 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
DIOXYDE DE SILICIUM 
AMIDON, MAÏS 
CROSPOVIDONE 
HYPROMELLOSES 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 
POLYSORBATE 80 
POVIDONE 
DIMETHICONE 
SODIUM SULFATE DE LAURYL 
DIOXYDE DE TITANE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore aucun score
FormeAUTOURGrandeur7 millimètres
GoûtCode d'empreinte b; 351; 10
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10555-0351-0130 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA07708315/12/2010

LEFLUNOMIDE 
leflunomide  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0555-0352
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
LEFLUNOMIDE (LEFLUNOMIDE) LEFLUNOMIDE20 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
DIOXYDE DE SILICIUM 
AMIDON, MAÏS 
CROSPOVIDONE 
HYPROMELLOSES 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 
POLYSORBATE 80 
POVIDONE 
DIMETHICONE 
SODIUM SULFATE DE LAURYL 
DIOXYDE DE TITANE 
D&C N° 10 JAUNE 
FD&C N° 6 JAUNE 
Caractéristiques de produit
CouleurJAUNEScore aucun score
FormeAUTOURGrandeur7 millimètres
GoûtCode d'empreinte b; 352; 20
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10555-0352-0130 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA07708315/12/2010

Étiqueteur - Barr Laboratories Inc. (802716563)
Révisé : 12/2010Barr Laboratories Inc.