officiel du gouvernement du NigerHYDROCHLORURE D'ANAGRELIDE
HYDROCHLORURE d'ANAGRELIDE - capsule d'hydrochlorure d'anagrelide
Mylan Pharmaceuticals Inc.
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DESCRIPTION
L'hydrochlorure d'Anagrelide est un agent réduisant la plaquette. L'hydrochlorure d'Anagrelide est 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo quinazolin-2 [2,1-b] (3H) - un monohydrate monohydrochloride et sa formule structurelle sont :
Anagrelide a une formule moléculaire de C10H7Cl2N3O • HCl • H2O et un poids moléculaire de 310.55.
L'hydrochlorure d'Anagrelide est une poudre blanc cassé. C'est très légèrement soluble dans l'eau et sparingly soluble dans dimethyl sulfoxide et dimethylformamide.
Les capsules d'hydrochlorure d'Anagrelide sont disponibles, pour l'administration orale, en contenant 0.5 mgs ou 1 mg de base d'anagrelide (comme anagrelide l'hydrochlorure) et les ingrédients inactifs suivants : le lactose anhydre, crospovidone, le magnésium stearate, la cellulose microcristalline, povidone et le sodium lauryl le sulfate. Les coquilles de capsule de gélatine vides contiennent de l'oxyde en fer noir, de la gélatine et un dioxyde de titane. En plus, la capsule de gélatine vide de 0.5 mgs contient FD& C N° 40 Rouge et la capsule de gélatine vide de 1 mg contient FD&C N° 1 Bleu.
L'encre imprimante contient la chose suivante : l'oxyde en fer noir, D&C le Lac d'Aluminium N° 10 Jaune, FD&C le Lac d'Aluminium N° 1 Bleu, FD&C le Lac d'Aluminium N° 2 Bleu, FD&C le Lac d'Aluminium N° 40 Rouge, propylene le glycol et le vernis de gomme-laque.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Le mécanisme par lequel anagrelide réduit le décompte de plaquette sanguine fait l'objet d'une enquête encore. Les études dans les patients soutiennent une hypothèse de réduction rattachée de dose de la production de plaquette provenant d'une diminution dans l'hypermaturation megakaryocyte. Dans le sang retiré des volontaires normaux a traité avec anagrelide, une perturbation a été trouvée dans la phase postmitotic de développement megakaryocyte et d'une réduction de la grandeur megakaryocyte et de ploidy. Aux doses thérapeutiques, anagrelide ne produit pas de changements significatifs dans les comtes de cellule blancs ou les paramètres de coagulation et peut avoir un effet petit, mais cliniquement insignifiant sur les paramètres de cellule rouges. Anagrelide inhibe l'AMPÈRE cyclique phosphodiesterase III (PDEIII). Les inhibiteurs de PDEIII peuvent inhiber aussi l'agrégation de plaquette. Cependant, l'inhibition significative d'agrégation de plaquette est observée seulement aux doses d'anagrelide plus haut que les exigés de réduire le décompte de plaquette.
Suite à l'administration orale de 14C-anagrelide dans les gens, plus de 70 % de radioactivité ont été récupérés dans l'urine. Basé sur les données limitées, il a l'air d'y avoir une tendance vers la linéarité de dose entre les doses de 0.5 mgs et de 2 mgs. Lors du jeûne et à une dose de 0.5 mgs d'anagrelide, la demi-vie de plasma est 1.3 heures. Les données de temps de concentration de plasma disponibles à l'état ferme dans les patients ont montré qu'anagrelide n'accumule pas dans le plasma après l'administration répétée.
Deux métabolites importants ont été identifiés (RL603 et anagrelide 3-hydroxy).
Il n'y avait aucune différence apparente entre les groupes patients (de pédiatrie contre les patients adultes) pour tmax et t½ pour anagrelide, anagrelide 3-hydroxy, ou RL603.
Les données de Pharmacokinetic obtenues des volontaires en bonne santé comparant le pharmacokinetics d'anagrelide dans le nourri et ont jeûné les états ont montré que l'administration d'une dose de 1 mg d'anagrelide avec la nourriture a diminué le Cmax de 14 %, mais a augmenté l'AUC de 20 %.
Pharmacokinetic (PK) les données de pédiatrie (la gamme d'âge 7 à 14 ans) et l'adulte (la gamme d'âge 16 à 86 ans) les patients avec thrombocythemia secondaire à un désordre myeloproliferative (MPD), indiquez que la dose - et le corps l'exposition normalisée du poids, Cmax et AUC τ, d'anagrelide était inférieure dans les patients de pédiatrie comparés aux patients adultes (Cmax 48 %, AUC τ 55 %).
Les données de Pharmacokinetic du jeûne les patients assez âgés avec ET (la gamme d'âge 65 à 75 ans) comparé aux patients adultes jeûnant (la gamme d'âge 22 à 50 ans) indiquent que le Cmax et AUC d'anagrelide étaient 36 % et de 61 % plus haut respectivement dans les patients assez âgés, mais que le Cmax et AUC du métabolite actif, anagrelide 3-hydroxy, étaient 42 % et de 37 % plus bas respectivement dans les patients assez âgés.
Une étude de pharmacokinetic à une dose simple de 1 mg anagrelide dans les sujets avec l'affaiblissement rénal sévère (creatinine l'autorisation <30 millilitres/minutes) n'a montré aucun effet significatif sur le pharmacokinetics d'anagrelide. Une étude de pharmacokinetic à une dose simple de 1 mg anagrelide dans les sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré a montré une augmentation de 8 plis dans l'exposition totale (AUC) à anagrelide.
ÉTUDES CLINIQUES
Un total de 942 patients avec les désordres myeloproliferative en incluant 551 patients avec Thrombocythemia Essentiel (ET), 117 patients avec Polycythemia Vera (PV), 178 patients avec la Leucémie Myelogenous Chronique (CML) et 96 patients avec d'autres désordres myeloproliferative (OMPD), a été traité anagrelide dans trois essais cliniques. Les patients avec OMPD ont inclus 87 patients qui avaient Myeloid Metaplasia avec Myelofibrosis (MMM) et neuf patients qui avaient des désordres myeloproliferative inconnus.
Études cliniques
Les patients avec ET, PV, CML, ou MMM ont été diagnostiqués basés sur les critères suivants :
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| ET | PV* | MMM |
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| CML | ||
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Les patients ont été inscrits aux essais cliniques si leur comte de plaquette était ≥ 900,000/µL dans deux occasions ou ≥ 650,000/µL dans deux occasions avec la documentation de symptômes associés à thrombocythemia. La durée moyenne de thérapie anagrelide pour ET, PV, CML et patients OMPD avait 65 ans, 67, 40 et 44 semaines, respectivement; 23 % de patients ont reçu le traitement depuis 2 ans. Les patients ont été traités anagrelide commençant aux doses de 0.5 mgs à 2 mgs toutes les 6 heures. La dose a été augmentée si le comte de plaquette était toujours haut, mais à pas plus que 12 mgs chaque jour. L'efficacité a été définie comme la réduction de comte de plaquette à ou près des niveaux physiologiques (150 000 à 400,000/µL). Les critères pour définir des sujets comme "responders" étaient la réduction des plaquettes depuis au moins 4 semaines à ≤ 600,000/µL, ou d'au moins 50 % de la valeur de ligne de base. Les sujets traités depuis moins de 4 semaines n'ont pas été considérés evaluable. Les résultats sont représentés graphiquement ci-dessous :
Les patients avec Thrombocytosis Secondaire aux Désordres Myeloproliferative : Comte de Plaquette Moyen Pendant la Thérapie Anagrelide
| Temps sur le Traitement | ||||||||
| Semaines | Années | |||||||
| Ligne de base | 4 | 12 | 24 | 48 | 2 | 3 | 4 | |
| Mean* | 1131 | 683 | 575 | 526 | 484 | 460 | 437 | 457 |
| N | 923 † | 868 | 814 | 662 | 530 | 407 | 207 | 55 |
Anagrelide était efficace dans les patients phlebotomized aussi bien que dans les patients a traité avec d'autres thérapies d'élément en incluant hydroxyurea, aspirine, interféron, phosphore radioactif et réactifs alkylating.
INDICATIONS ET USAGE
Les capsules d'hydrochlorure d'Anagrelide sont indiquées pour le traitement de patients avec thrombocythemia, secondaire aux désordres myeloproliferative, pour réduire le décompte de plaquette élevé et le risque de thrombose et améliorer des symptômes associés en incluant thrombo-hemorrhagic les événements (voir des ÉTUDES CLINIQUES, UN DOSAGE ET UNE ADMINISTRATION).
CONTRE-INDICATIONS
Les capsules d'hydrochlorure d'Anagrelide sont contre-indiquées dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère. L'exposition à anagrelide est augmentée de 8 plis dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE). L'utilisation d'anagrelide dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été étudiée (voir aussi des AVERTISSEMENTS : Hépatique).
AVERTISSEMENTS
Cardiovasculaire
Anagrelide devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec connu ou a soupçonné la maladie du cœur et seulement si les avantages potentiels de thérapie emportent sur les risques potentiels. À cause des effets inotropic positifs et des effets secondaires d'anagrelide, un pré-traitement l'examen cardiovasculaire est recommandé avec la surveillance prudente pendant le traitement. Dans les humains, les doses thérapeutiques d'anagrelide peuvent provoquer des effets cardiovasculaires, en incluant vasodilation, tachycardia, des palpitations et un arrêt du coeur congestive.
Hépatique
L'exposition à anagrelide est augmentée de 8 plis dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE). L'utilisation d'anagrelide dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été étudiée. Les risques potentiels et les avantages de thérapie anagrelide dans un patient avec l'affaiblissement léger et modéré de fonction hépatique devraient être évalués avant que le traitement est commencé. Dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré, la réduction de dose est exigée et les patients devraient être soigneusement contrôlés pour les effets cardiovasculaires (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION pour les recommandations de dosage spécifiques).
Maladies de Poumon interstitielles
On a annoncé que les maladies de poumon interstitielles (en incluant alveolitis allergique, eosinophilic la pneumonie et pneumonitis interstitiel) sont associées à l'utilisation d'anagrelide dans le post-marketing des rapports. La plupart des cas présentés la dyspnée progressive avec les infiltrations de poumon. Le temps de commencement a varié d'une semaine à plusieurs années après avoir lancé anagrelide. Dans la plupart des cas, les symptômes se sont améliorés après la cessation d'anagrelide (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).
PRÉCAUTIONS
Essais de laboratoire
La thérapie d'Anagrelide exige la surveillance près clinique du patient. Pendant que le comte de plaquette est baissé (d'habitude pendant les 2 premières semaines de traitement), les numérations globulaires (l'hémoglobine, les leucocytes) et la fonction rénale (le sérum creatinine, le PETIT PAIN) devraient être contrôlées. Les cas de hepatotoxicity cliniquement significatif (en incluant ALT symptomatique et élévations AST et élévations plus grandes que 3 fois l'ULN) ont été annoncés dans le post-marketing de la surveillance. Le foie de mesure fonctionne des épreuves (ALT, AST) avant de lancer anagrelide le traitement et pendant la thérapie.
Dans neuf sujets recevant une dose simple de 5 mgs d'anagrelide, la tension effective est tombée une moyenne de millimètre 22/15 Hg, d'habitude accompagné par le vertige. Changements seulement minimaux dans la tension ont été observés suite à une dose de 2 mgs.
Cessation de Traitement Anagrelide
En général, l'interruption de traitement anagrelide est suivie par une augmentation dans le comte de plaquette. Après l'arrêt soudain de thérapie anagrelide, l'augmentation dans le comte de plaquette peut être observée au cours de 4 jours.
Actions réciproques de médicament
PK limité et/ou études de PD enquêtant sur les actions réciproques possibles entre anagrelide et d'autres médicaments ont été conduits. Dans les études d'action réciproque vivo dans les humains ont démontré que digoxin et warfarin n'affectent pas les propriétés PK d'anagrelide, anagrelide n'affecte non plus les propriétés PK de digoxin ou de warfarin.
Dans deux études d'action réciproque cliniques dans les sujets en bonne santé, coadministration de la dose simple anagrelide 1 mg et l'aspirine 900 mgs ou la dose répétée anagrelide 1 mg une fois tous les jours et l'aspirine 75 mgs ont montré tous les jours une fois plus grand ex vivo les effets d'agrégation d'antiplaquette que l'administration d'aspirine seule. Coadministered anagrelide 1 mg et les doses simples de 900 mgs d'aspirine n'avaient aucun effet de saigner le temps, prothrombin le temps (PT) ou ont activé le temps thromboplastin partiel (aPTT). Les risques potentiels et les avantages d'utilisation d'élément d'anagrelide avec l'aspirine devraient être évalués, particulièrement dans les patients avec un haut profil de risque pour l'hémorragie, avant que le traitement est commencé.
Les études d'action réciproque de médicament n'ont pas été conduites avec concomitantly utilisé des autres médications communes avec anagrelide dans les essais cliniques qui étaient acetaminophen, furosemide, fer, ranitidine, hydroxyurea et allopurinol.
Anagrelide est transformé par métabolisme au moins en partie par CYP1A2. On est connu que CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, en incluant fluvoxamine et de tels médicaments pourraient influencer théoriquement défavorablement l'autorisation d'anagrelide. Anagrelide démontre un peu d'activité inhibitrice limitée vers CYP1A2 qui peut présenter un potentiel théorique pour l'action réciproque avec d'autres médicaments coadministered partageant ce mécanisme d'autorisation par ex, theophylline.
Anagrelide est un inhibiteur d'AMPÈRE cyclique PDE III. Les effets de médicaments avec les propriétés semblables telles qu'inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol peuvent être exacerbés par anagrelide.
Il y a un rapport de cas simple qui suggère que sucralfate peut interférer de l'absorption anagrelide.
La nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur le bioavailability d'anagrelide.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Dans un rat de 2 années carcinogenicity étudient une plus haute incidence d'adenocarcinoma utérin, par rapport aux commandes, a été observé dans les femelles recevant 30 mgs/kg/jours (humain d'au moins 174 fois l'exposition d'AUC après 1 mg deux fois par jour la dose). La glande surrénale phaeochromocytomas a été augmentée par rapport aux commandes dans les mâles recevant 3 mgs/kg/jours et au-dessus et dans les femelles recevant 10 mgs/kg/jours et au-dessus (au moins 10 et 18 fois l'exposition AUC respectivement humaine après 1 mg deux fois par jour la dose). L'hydrochlorure d'Anagrelide n'était pas genotoxic dans l'épreuve d'Ames, la souris lymphoma la cellule (L5178Y, TK +/-) l'épreuve de mutation avancée, l'épreuve d'égarement de chromosome de lymphocyte humaine, ou l'épreuve de micronoyau de souris. On a constaté que l'hydrochlorure d'Anagrelide aux doses orales jusqu'à 240 mgs/kg/jours (1 440 mg/m2/day, 195 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) n'avait aucun effet sur la fertilité et la performance reproductrice de rats masculins. Cependant, dans les rats, aux doses orales de 60 mgs/kg/jours (360 mg/m2/day, 49 fois la dose humaine maximum recommandée a basé sur la région de surface de corps) ou plus haut, il a perturbé l'implantation quand administré dans la première grossesse et a retardé ou a bloqué la parturition quand administré dans la dernière grossesse.
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Effets de Teratogenic
Les études de Teratology ont été exécutées dans les rats enceintes aux doses orales jusqu'à 900 mgs/kg/jours (5 400 mg/m2/day, 730 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) et dans les lapins enceintes aux doses orales jusqu'à 20 mgs/kg/jours (240 mg/m2/day, 32 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) et n'ont révélé aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison de l'hydrochlorure anagrelide.
Effets de Nonteratogenic
Une fertilité et une étude de performance reproductrice exécutée dans les rats ont révélé que l'hydrochlorure anagrelide aux doses orales de 60 mgs/kg/jours (360 mg/m2/day, 49 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) ou l'implantation plus haut perturbée et a exercé l'effet néfaste sur la survie d'embryon / la survie foetale.
Une étude périnatale et post-natale exécutée dans les rats a révélé que l'hydrochlorure anagrelide aux doses orales de 60 mgs/kg/jours (360 mg/m2/day, 49 fois la dose humaine maximum recommandée basée sur la région de surface de corps) ou le retard plus haut produit ou le blocage de parturition, les morts de nonlivrer des barrages enceintes et leurs foetus complètement développés et a augmenté la mortalité dans les chiots nés.
Il y a cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée avec l'hydrochlorure anagrelide dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, anagrelide l'hydrochlorure devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.
Toxicologie nonclinique
Dans l'étude de rat de 2 années, une augmentation significative dans les lésions non-neoplastic a été observée dans les mâles traités d'anagrelide et les femelles dans la glande surrénale (medullary hyperplasia), le coeur (myocardial l'hypertrophée et la distension de chambre), le rein (hydronephrosis, la dilatation tubulaire et urothelial hyperplasia) et l'os (le fémur enostosis). Les effets vasculaires ont été observés dans les tissus du pancréas (arteritis/periarteritis, intimal la prolifération et l'hypertrophée médial), le rein (arteritis/periarteritis, intimal la prolifération et l'hypertrophée médial), le nerf sciatique (mineralization vasculaire) et les testicules (l'atrophie tubulaire et l'infarctus vasculaire) dans anagrelide ont traité des mâles.
Cinq femmes sont devenues enceintes pendant que sur le traitement anagrelide aux doses de 1 à 4 mgs/jours. Le traitement a été arrêté aussitôt que l'on s'est rendu compte qu'ils étaient enceintes. Tous les bébés normaux, en bonne santé livrés. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. L'hydrochlorure d'Anagrelide devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.
Anagrelide n'est pas recommandé dans les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du mal potentiel au foetus. Les femmes de potentiel d'accouchement devraient être instruites qu'ils ne doivent pas être enceintes et qu'ils devraient utiliser la contraception en prenant anagrelide. Anagrelide peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte.
Mères infirmières
On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour la réaction défavorable sérieuse dans les bébés infirmiers de l'hydrochlorure anagrelide, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
Utilisation de pédiatrie
Les désordres de Myeloproliferative sont rares dans les patients de pédiatrie et les données limitées sont disponibles dans cette population. Une sécurité de l'étiquette ouverte et une étude de PK/PD (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE) ont été conduites dans 17 patients de pédiatrie 7 à 14 ans d'âge (8 patients 7 à 11 ans d'âge et 9 patients 11 à 14 ans d'âge, âge moyen de 11 ans; 8 mâles et 9 femelles) avec thrombocythemia secondaire à ET en comparaison de 18 patients adultes (signifient l'âge de 63 ans, 9 mâles et 9 femelles). Avant l'entrée sur l'étude, 16 de 17 patients de pédiatrie et 13 de 18 patients adultes avaient reçu le traitement anagrelide pour une moyenne de 2 ans. La dose quotidienne totale de départ moyenne, déterminée par la révision de graphique rétrospective, pour de pédiatrie et l'adulte ET les patients qui avaient reçu anagrelide avant l'entrée d'étude était 1 mg pour chacune des trois tranches d'âge (7 à 11 et 11 aux patients de 14 ans et aux adultes). La dose de départ pour six patients anagrelide-naïfs lors de l'entrée d'étude était 0.5 mgs une fois tous les jours. Lors de l'achèvement d'étude, les doses d'entretien quotidiennes totales moyennes étaient semblables à travers les tranches d'âge, la médiane de 1.75 mgs pour les patients de 7 à 11 ans d'âge, 2 mgs dans les patients 11 à 14 ans d'âge et 1.5 mgs pour les adultes.
L'étude a évalué le pharmacokinetic (PK) et pharmacodynamic (PD) le profil d'anagrelide, en incluant des comtes de plaquette (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
La fréquence d'événements défavorables observés dans les patients de pédiatrie était semblable aux patients adultes. Les événements défavorables les plus communs observés dans les patients de pédiatrie étaient la fièvre, epistaxis, le mal de tête et la fatigue pendant un traitement de 3 mois d'anagrelide dans l'étude. Les événements défavorables qui avaient été annoncés dans ces patients de pédiatrie avant l'étude et ont été considérés être rattachés au traitement anagrelide basé sur la révision rétrospective étaient la palpitation, le mal de tête, la nausée, le vomissement, la douleur abdominale, le mal de dos, l'anorexie, la fatigue et les crampes du muscle. Les épisodes de taux de pouls augmenté et systolic diminué ou tension diastolic au-delà des gammes normales faute des symptômes cliniques ont été observés dans certains patients. AEs annoncés étaient en harmonie avec le profil pharmacologique connu d'anagrelide et de la maladie sous-jacente. Il n'y avait aucune tendance apparente ou différences dans les types d'événements défavorables observés entre les patients de pédiatrie comparés avec ceux des patients adultes. Aucune différence totale dans le dosage et la sécurité n'a été observée entre les patients de pédiatrie et adultes.
Dans une autre étude de l'étiquette ouverte, anagrelide avait été utilisé avec succès dans 12 patients de pédiatrie (la gamme d'âge 6.8 à 17.4 ans; 6 mâle et 6 femelle), en incluant 8 patients avec ET, 2 patients avec CML, 1 patient avec PV et 1 patient avec OMPD. Les patients ont été commencés sur la thérapie avec 0.5 mgs qid jusqu'à une dose quotidienne maximum de 10 mgs. La durée moyenne de traitement était 18.1 mois avec une gamme de 3.1 à 92 mois. Trois patients ont reçu le traitement pour plus grand que 3 ans. D'autres événements défavorables ont annoncé dans les rapports spontanés et les révisions de littérature incluent l'anémie, la photosensibilité cutanée et le comte de leucocyte élevé.
Utilisation gériatrique
Du nombre total de sujets dans les études cliniques d'anagrelide, 42.1 % étaient 65 ans et fini, pendant que 14.9 % étaient 75 ans et fini. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponse entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.
RÉACTIONS DÉFAVORABLES
L'analyse des événements défavorables dans une population se composant de 942 patients dans trois études cliniques diagnostiquées avec les maladies myeloproliferative d'étiologie variable (ET : 551; PV : 117; OMPD : 274) a montré que tous les groupes de maladie ont le même profil d'événement défavorable. Pendant que les événements défavorables les plus annoncés pendant la thérapie anagrelide ont été légers dans l'intensité et ont diminué dans la fréquence avec la thérapie continuée, les événements défavorables sérieux ont été annoncés dans ces patients. Ceux-ci incluent la chose suivante : l'arrêt du coeur de congestive, myocardial l'infarctus, cardiomyopathy, cardiomegaly, accomplit le bloc du cœur, atrial fibrillation, cerebrovascular l'accident, pericarditis, pericardial l'effusion, pleural l'effusion, les infiltrations pulmonaires, fibrosis pulmonaire, l'hypertension pulmonaire, pancreatitis, l'ulcération gastrique/duodénale et la saisie.
Des 942 patients traités anagrelide pour une durée moyenne d'environ 65 semaines, 161 (17 %) ont été arrêtés de l'étude à cause des événements défavorables ou des résultats d'essai de laboratoire anormaux. Les événements défavorables les plus communs pour la cessation de traitement étaient le mal de tête, la diarrhée, l'oedème, les palpitations et la douleur abdominale. En général, le taux d'occurrence de tous les événements défavorables était 17.9 par 1 000 jours de traitement. Le taux d'occurrence d'événements défavorables a augmenté à de plus hauts dosages d'anagrelide.
Les réactions défavorables le plus fréquemment annoncées à anagrelide (à 5 % ou plus grand de 942 patients avec la maladie myeloproliferative) dans les essais cliniques étaient :
| Mal de tête | 43.5 % |
| Palpitations | 26.1 % |
| Diarrhée | 25.7 % |
| Asthenia | 23.1 % |
| Oedème, d'autre | 20.6 % |
| Nausée | 17.1 % |
| Douleur abdominale | 16.4 % |
| Vertige | 15.4 % |
| Douleur, d'autre | 15 % |
| Dyspnée | 11.9 % |
| Flatulence | 10.2 % |
| Vomissement | 9.7 % |
| Fièvre | 8.9 % |
| Oedème périphérique | 8.5 % |
| Les rougeurs, en incluant urticaria | 8.3 % |
| Douleur de poitrine | 7.8 % |
| Anorexie | 7.7 % |
| Tachycardia | 7.5 % |
| Pharyngite | 6.8 % |
| Malaisie | 6.4 % |
| Toux | 6.3 % |
| Paresthesia | 5.9 % |
| Mal de dos | 5.9 % |
| Pruritus | 5.5 % |
| Dyspepsie | 5.2 % |
Les événements défavorables avec une incidence de 1 % à <5 % ont inclus :
Corps dans l'ensemble Système : les symptômes de Grippe, les fraîcheurs, la photosensibilité.
Système cardiovasculaire : Arrhythmia, hémorragie, hypertension, maladie cardiovasculaire, angine de poitrine, arrêt du coeur, hypotension postural, thrombose, vasodilatation, migraine, syncope.
Système digestif : la Constipation, la détresse de GI, l'hémorragie de GI, la gastrite, melena, aphthous stomatitis, eructation.
Hemic et Système Lymphatique : l'Anémie, thrombocytopenia, ecchymosis, lymphadenopathy.
Les comtes de plaquette au-dessous de 100,000/µL se sont produits dans 84 patients (ET : 35; PV : 9; OMPD : 40), la réduction au-dessous de 50,000/µL s'est produite dans 44 patients (ET : 7; PV : 6; OMPD : 31) pendant que sur la thérapie anagrelide. Thrombocytopenia s'est rétabli rapidement sur la cessation d'anagrelide.
Système hépatique : les enzymes de foie élevées ont été observées dans trois patients (ET : 2; OMPD : 1) pendant la thérapie anagrelide.
Système de Musculoskeletal : Arthralgia, myalgia, crampes de jambe.
Système nerveux : la Dépression, la somnolence, la confusion, l'insomnie, la nervosité, l'amnésie.
Désordres nutritifs : Déshydratation.
Système respiratoire : Rhinitis, epistaxis, maladie respiratoire, sinusite, pneumonie, bronchite, asthme.
Peau et Système d'Appendices : maladie de Peau, alopécie.
Sentiments spéciaux : Amblyopia, vision anormale, tinnitus, anomalie de terrain visuelle, diplopia.
Système urogénital : Dysuria, hematuria.
Les anomalies rénales se sont produites dans 15 patients (ET : 10; PV : 4; OMPD : 1). Six ET, quatre PV et un avec OMPD ont connu l'échec rénal (environ 1 %) pendant que sur le traitement anagrelide; dans quatre cas, on a considéré que l'échec rénal a été peut-être rattaché au traitement anagrelide. On a constaté que la conservation 11 avait l'affaiblissement rénal préexistant. Les doses ont varié de 1.5 à 6 mgs/jours, avec les périodes d'exposition de 2 à 12 mois. Aucune adaptation de dose n'a été exigée à cause de l'insuffisance rénale.
Le profil d'événement défavorable pour les patients dans trois essais cliniques sur la thérapie anagrelide (à 5 % ou plus grand de 942 patients avec les maladies myeloproliferative) est montré dans l'histogramme suivant :
Tous les Patients avec la Maladie Myeloproliferative (N = 942)
Post-marketing des Rapports
Les cas de maladies de poumon interstitielles (en incluant alveolitis allergique, eosinophilic la pneumonie et pneumonitis interstitiel) et hepatotoxicity cliniquement significatif ont été annoncés (voir des AVERTISSEMENTS : Maladies de Poumon Interstitielles et PRÉCAUTIONS : Essais de laboratoire).
SURDOSAGE
Toxicité aiguë et Symptômes
Les doses orales simples d'hydrochlorure anagrelide à 2 500, 1 500 et 200 mgs/kg dans les souris, les rats et les singes, respectivement, n'étaient pas mortelles. Les symptômes de toxicité aiguë étaient : l'activité automobile diminuée dans les souris et les rats et les tabourets adoucis et l'appétit diminué dans les singes.
Là ont post-commercialisé des rapports de cas d'overdose intentionnelle avec l'hydrochlorure anagrelide. Les symptômes annoncés incluent le sinus tachycardia et le vomissement. Les symptômes ont résolu avec la direction conservatrice. La réduction de plaquette de la thérapie anagrelide est la dose rattachée; donc, thrombocytopenia, qui peut provoquer potentiellement le saignement, est attendu du surdosage. Si le surdosage se produit, la toxicité de système nerveux central et cardiaque peut aussi être attendue.
Direction et Traitement
En cas du surdosage, fermez la surveillance clinique du patient est exigée; cela inclut surtout la surveillance du décompte de plaquette thrombocytopenia. Le dosage devrait être diminué ou arrêté, comme approprié, jusqu'à ce que le comte de plaquette revienne à dans la gamme normale.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
Le traitement avec les capsules d'hydrochlorure anagrelide devrait être lancé sous la surveillance médicale proche. Le dosage de départ recommandé de capsules d'hydrochlorure anagrelide pour les patients adultes est 0.5 mgs qid ou l'offre de 1 mg (2 capsules de 0.5 mgs deux fois par jour), qui devrait être maintenu depuis au moins une semaine. Les doses de départ dans les patients de pédiatrie ont varié de 0.5 mgs par jour à 0.5 mgs qid. Puisqu'il y a des données limitées sur la dose de départ appropriée pour les patients de pédiatrie, une dose initiale de 0.5 mgs par jour est recommandée. Tant dans les patients adultes que dans de pédiatrie, le dosage devrait alors être réglé au dosage efficace le plus bas exigé de réduire et maintenir le comte de plaquette au-dessous de 600,000/µL et idéalement à la gamme normale. Le dosage devrait être augmenté de pas plus de 0.5 mgs/jours dans n'importe quelle semaine. On ne s'attend pas à ce que le dosage d'entretien soit différent entre les patients adultes et de pédiatrie. Le dosage ne devrait pas excéder 10 mgs/jours ou 2.5 mgs dans une dose simple (voir des PRÉCAUTIONS).
Il n'y a aucune exigence spéciale pour doser la population gériatrique.
On recommande que les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré commencent la thérapie anagrelide à une dose de 0.5 mgs/jours et sont maintenus pour un minimum d'une semaine avec la surveillance prudente d'effets cardiovasculaires. L'augmentation de dosage ne doit pas excéder plus de 0.5 mgs/jours dans n'importe quelle semaine. Les risques potentiels et les avantages de thérapie anagrelide dans un patient avec l'affaiblissement léger ou modéré de fonction hépatique devraient être évalués avant que le traitement est commencé. L'utilisation de capsules d'hydrochlorure anagrelide dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été étudiée. L'utilisation de capsules d'hydrochlorure anagrelide dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère est contre-indiquée (voir des CONTRE-INDICATIONS).
Pour contrôler l'effet d'anagrelide et prévenir l'occurrence de thrombocytopenia, les décomptes de plaquette devraient être exécutés tous les 2 jours pendant la première semaine de traitement et au moins chaque semaine par la suite jusqu'à ce que le dosage d'entretien soit atteint.
D'habitude, le comte de plaquette commence à répondre au cours de 7 à 14 jours au dosage convenable. Le temps pour accomplir la réponse, définie comme le comte de plaquette ≤ 600,000/µL, a varié de 4 à 12 semaines. La plupart des patients connaîtront une réponse adéquate à une dose de 1.5 à 3 mgs/jours. Les patients avec la maladie du cœur connue ou soupçonnée, l'insuffisance rénale, ou le dysfonctionnement hépatique devraient être contrôlés de près.
COMMENT FOURNI
Les Capsules d'Hydrochlorure d'Anagrelide sont disponibles contenant 0.5 mgs ou 1 mg de base d'anagrelide (comme anagrelide l'hydrochlorure).
La capsule de 0.5 mgs est une capsule de gélatine de la coquille dure avec une casquette opaque gris clair et un corail le corps opaque axialement imprimé avec MYLAN plus de 6868 dans l'encre noire tant sur la casquette que sur le corps. La capsule est remplie de blanc à la poudre blanc cassé. Ils sont disponibles comme suit :
NDC 0378-6868-05
bouteilles de 500 capsules
La capsule de 1 mg est une capsule de gélatine de la coquille dure avec une casquette opaque gris clair et un corps opaque bleu aqua axialement imprimé avec MYLAN plus de 6869 dans l'encre noire tant sur la casquette que sur le corps. La capsule est remplie de blanc à la poudre blanc cassé. Ils sont disponibles comme suit :
NDC 0378-6869-01
bouteilles de 100 capsules
NDC 0378-6869-05
bouteilles de 500 capsules
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F). [Voir USP la Température de Pièce Contrôlée.]
Protégez de la lumière.
Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP l'utilisation d'un enfant -
fermeture résistante.
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
SEPTEMBRE DE 2010 RÉVISÉ
ANAG:R4
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 0.5 mgs
NDC 0378-6868-05
ANAGRELIDE
HYDROCHLORURE
CAPSULES
0.5 mg*
AGENT RÉDUISANT LA PLAQUETTE
500 CAPSULES (Rx seulement)
*Chaque capsule contient
hydrochlorure d'anagrelide
équivalent à 0.5 mgs de
base d'anagrelide.
Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière
comme défini dans l'USP l'utilisation d'un résistant de l'enfant
fermeture.
Gardez le récipient fermement fermé.
Gardez cela et toute la médication
de la portée d'enfants.
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F). [Voir
USP Température de Pièce Contrôlée.]
Protégez de la lumière.
Dosage et administration : dose de départ
de 1 capsule jusqu'à 4 fois tous les jours ou comme prescrit
par le médecin. Le dosage peut exiger l'adaptation.
La dose quotidienne totale ne devrait pas excéder 10 mgs.
Voir le paquet outsert pour les renseignements complets.
Ce récipient n'est pas destiné pour le fait de dispenser
pour l'utilisation du ménage.
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
RM6868B2
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 1 mg
NDC 0378-6869-01
ANAGRELIDE
HYDROCHLORURE
CAPSULES
1 mg*
AGENT RÉDUISANT LA PLAQUETTE
100 CAPSULES (Rx seulement)
*Chaque capsule contient
hydrochlorure d'anagrelide
équivalent à 1 mg de
base d'anagrelide.
Dispensez dans un serré, résistant de la lumière
le récipient comme défini dans l'USP
l'utilisation d'une fermeture résistante de l'enfant.
Gardez le récipient fermement fermé.
Gardez cela et toute la médication
de la portée d'enfants.
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F).
[Voir USP la Pièce Contrôlée
Température.]
Protégez de la lumière.
Dosage et administration :
La dose de départ de 1 capsule jusqu'à 2
les temps tous les jours ou comme prescrit par le
médecin. Le dosage peut exiger l'annonce -
justment. La dose quotidienne totale devrait
pas excèdent 10 mgs.
Voir le paquet outsert pour complet
renseignements.
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505
RM6869A2
| HYDROCHLORURE D'ANAGRELIDE hydrochlorure d'anagrelide capsule | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA076811 | 28/10/2010 | |
| HYDROCHLORURE D'ANAGRELIDE hydrochlorure d'anagrelide capsule | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ANDA | ANDA076811 | 29/09/2010 | |
| Étiqueteur - Mylan Pharmaceuticals Inc. (059295980) |