ZIDOVUDINE

ZIDOVUDINE -  le comprimé de zidovudine, le film enduit  
Mylan Pharmaceuticals Inc.

----------

LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser zidovudine en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour les comprimés zidovudine.
 
Comprimés de Zidovudine, USP
Approbation américaine initiale : 1987


AVERTISSEMENT : LE RISQUE DE TOXICITÉ HEMATOLOGICAL, MYOPATHY, ACIDOSE LACTIQUE

Voir de pleins renseignements prescrivants pour l'avertissement encadré complet

  • La toxicité de Hematologic en incluant neutropenia et l'anémie sévère ont été associées à l'utilisation de zidovudine. (5.1)
  • Myopathy symptomatique a fréquenté l'utilisation prolongée de zidovudine. (5.2)
  • L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside en incluant zidovudine. Suspendez le traitement si les conclusions cliniques ou de laboratoire suggestives d'acidose lactique ou de hepatotoxicity prononcé se produisent. (5.3)

CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS

Dosage et administration : Patients de Pédiatrie (2.1)     11/2009


INDICATIONS ET USAGE

Zidovudine est un revers analogique nucleoside transcriptase l'inhibiteur indiqué pour :

  • Le traitement de Virus d'Immunodéficience Humain (VIH 1) l'infection dans la combinaison avec d'autres agents antiretroviral. (1.1)
  • La prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission. (1.2)

DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Traitement de VIH 1 infection : Adultes : 600 mgs/jours dans les doses divisées avec d'autres agents antiretroviral. Les patients de pédiatrie (4 semaines à <18 ans d'âge) : On devrait calculer le dosage basé sur le poids de corps pour ne pas excéder la dose adulte. (2.1)
  • La prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission : les instructions de dosage spécifiques pour la mère et le bébé. (2.2)
  • Les patients avec l'anémie sévère et/ou neutropenia : l'interruption de Dosage peut être nécessaire. (2.3)
  • Affaiblissement rénal : le dosage recommandé dans hemodialysis ou patients de dialyse peritoneal est 100 mgs toutes les 6 à 8 heures. (2.4)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Comprimés : 300 mgs (3)


CONTRE-INDICATIONS

L'hypersensibilité à zidovudine (par ex, anaphylaxis, Stevens-Johnson Syndrome). (4)


AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • La suppression de toxicité/moelle osseuse de Hematologic en incluant neutropenia et l'anémie sévère ont été associées à l'utilisation de zidovudine. (5.1)
  • Myopathy symptomatique a fréquenté l'utilisation prolongée de zidovudine. (5.2)
  • L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside en incluant zidovudine. Suspendez le traitement si les conclusions cliniques ou de laboratoire suggestives d'acidose lactique ou de hepatotoxicity prononcé se produisent. (5.3)
  • L'exacerbation d'anémie a été annoncée dans HIV-1/HCV co-infected les patients recevant ribavirin et zidovudine. Coadministration de ribavirin et de zidovudine n'est pas conseillé. (5.4)
  • L'hépatique decompensation, (certains fatals), s'est produit dans HIV-1/HCV co-infected les patients recevant la combinaison antiretroviral la thérapie et l'interféron alfa avec/sans ribavirin. Arrêtez zidovudine comme médicalement approprié et considérez la réduction de dose ou la cessation d'interféron alfa, ribavirin ou tous les deux. (5.4)
  • Les comprimés de Zidovudine ne devraient pas être administrés avec d'autre zidovudine-contenant des produits de combinaison. (5.5)
  • Le syndrome de reconstitution immunisé (5.6) et la redistribution/accumulation de graisse de corps (5.7) ont été annoncés dans les patients a traité avec la combinaison antiretroviral la thérapie.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

  • Les réactions défavorables le plus communément annoncées (l'incidence ≥ 15 %) dans l'adulte VIH 1 études cliniques étaient le mal de tête, la Malaisie, la nausée, l'anorexie et le vomissement. (6.1)
  • Les réactions défavorables le plus communément annoncées (l'incidence ≥ 15 %) dans de pédiatrie VIH 1 études cliniques étaient la fièvre, la toux et les désordres digestifs. (6.1)
  • Les réactions défavorables le plus communément annoncées dans neonates (l'incidence ≥ 15 %) dans la prévention de transmission maternelle et foetale de VIH 1 essai clinique étaient l'anémie et neutropenia. (6.1)

Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Mylan Pharmaceuticals Inc à 1-877-446-3769 (1-877-4-INFO-RX) ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Stavudine : On devrait éviter l'utilisation d'élément avec zidovudine. (7.1)
  • Doxorubicin : On devrait éviter utilisation avec zidovudine. (7.2)
  • Moelle osseuse suppressive/cytotoxic agents : Peut augmenter la toxicité hematologic de zidovudine. (7.3)

UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

Grossesse : les Médecins sont encouragés à enregistrer des patients dans l'Enregistrement de Grossesse Antiretroviral en appelant 1-800-258-4263. (8.1)



Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Révisé : 06/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

AVERTISSEMENT : LE RISQUE DE TOXICITÉ HEMATOLOGICAL, MYOPATHY, ACIDOSE LACTIQUE

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Le traitement de VIH 1

1.2 La prévention de Maternels et foetaux VIH 1 Transmission

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Traitement de VIH 1 Infection

2.2 La prévention de Maternels et foetaux VIH 1 Transmission

2.3 Les patients avec l'Anémie Sévère et/ou Neutropenia

2.4 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

2.5 Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Suppression de Toxicité/Moelle osseuse de Hematologic

5.2 Myopathy

5.3 L'Acidose Lactique / Hepatomegaly Sévère avec Steatosis

5.4 Utilisez avec l'Interféron - et les Régimes Ribavirin-fondés dans les Patients de HIV-1/HCV Co-Infected

5.5 Utilisez avec d'Autre Zidovudine-contenant des produits

5.6 Syndrome de Reconstitution Immunisé

5.7 Grosse Redistribution

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Post-Marketing de l'Expérience

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Agents d'Antiretroviral

7.2 Doxorubicin

7.3 Moelle de Hematologic/Bone Agents de Suppressive/Cytotoxic

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Affaiblissement rénal

8.7 Affaiblissement hépatique

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.3 Pharmacokinetics

12.4 Microbiologie

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

13.2 Études de Toxicologie reproductrices et du Développement

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Adultes

14.2 Patients de pédiatrie

14.3 La prévention de Maternels et foetaux VIH 1 Transmission

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Les renseignements sur la Thérapie avec Zidovudine


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

AVERTISSEMENT : LE RISQUE DE TOXICITÉ HEMATOLOGICAL, MYOPATHY, ACIDOSE LACTIQUE

Les comprimés de Zidovudine ont été associés à la toxicité hematologic en incluant neutropenia et à l'anémie sévère, particulièrement dans les patients avec avancé VIH 1 maladie [voit des Avertissements et des Précautions (5.1)].

L'utilisation prolongée de zidovudine a été associée à myopathy symptomatique [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].

L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside seuls ou dans la combinaison, en incluant zidovudine et d'autre antiretrovirals. Suspendez le traitement si les conclusions cliniques ou de laboratoire suggestives d'acidose lactique ou de hepatotoxicity prononcé se produisent [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].  

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Le traitement de VIH 1

Zidovudine, un nucleoside inverse l'inhibiteur transcriptase, est indiqué dans la combinaison avec d'autres agents antiretroviral pour le traitement de VIH 1 infection.

1.2 La prévention de Maternels et foetaux VIH 1 Transmission

Les comprimés de Zidovudine sont indiqués pour la prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission [voit le Dosage et l'administration (2.2)]. L'indication est basée sur un régime de dosage qui a inclus trois composantes :

  1. thérapie d'antepartum de VIH 1 mères infectées
  2. thérapie d'intrapartum de VIH 1 mères infectées
  3. la thérapie de post-partum de VIH 1 a exposé neonate.

Les points pour réfléchir avant de lancer des comprimés zidovudine dans les femmes enceintes pour la prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission incluent :

  • Dans la plupart des cas, zidovudine les comprimés pour la prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission devrait être donnée dans la combinaison avec d'autres médicaments antiretroviral.
  • La prévention de VIH 1 transmission dans les femmes qui ont reçu des comprimés zidovudine pour une période prolongée avant la grossesse n'a pas été évaluée.
  • Puisque le foetus est le plus susceptible au potentiel teratogenic des effets de médicaments pendant les 10 premières semaines de gestation et les risques de thérapie avec les comprimés zidovudine pendant cette période ne sont pas connus complètement, les femmes au premier trimestre de grossesse qui n'exigent pas l'initiation immédiate de thérapie antiretroviral pour leur propre santé peut considérer l'utilisation s'attardant; cette indication est basée sur l'utilisation après gestation de 14 semaines.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Traitement de VIH 1 Infection

Adultes

La dose orale recommandée de comprimés zidovudine est 600 mgs/jours dans les doses divisées dans la combinaison avec d'autres agents antiretroviral.

Les Patients de pédiatrie (4 Semaines à <18 Ans d'Âge)

Les professionnels de soins médicaux devraient faire l'attention spéciale au calcul exact de la dose de comprimés zidovudine, la transcription de l'ordre de médication, en dispensant des renseignements et en dosant des instructions de minimiser le risque pour les erreurs de dosage de médication.

Les prétraçoirs devraient calculer la dose appropriée de comprimés zidovudine pour chaque enfant basé sur le poids de corps (le kg) et ne devraient pas excéder la dose adulte recommandée.

Avant de prescrire zidovudine les comprimés, les enfants devraient être évalués pour la capacité d'avaler des comprimés. Si un enfant est incapable de manière fiable avaler un comprimé zidovudine, la formulation de sirop zidovudine devrait être prescrite.

Le dosage recommandé dans les patients de pédiatrie 4 semaines d'âge et 4 kg ≥ plus vieux et pesants est fourni dans la Table 1. Le sirop de Zidovudine devrait être utilisé pour fournir le dosage exact quand les comprimés entiers ne sont pas appropriés.

La table 1 : Dosage de Pédiatrie Recommandé de Comprimés Zidovudine
Poids de corps (kg)Dose Quotidienne totaleRégime de dosage et Dose
b.i.d.t.i.d.
4 à <924 mgs/kg/jours12 mgs/kg8 mgs/kg
≥ 9 à <3018 mgs/kg/jours9 mgs/kg6 mgs/kg
≥ 30600 mgs/jours300 mgs200 mgs

Sinon, le dosage pour les comprimés zidovudine peut être basé sur la région de surface de corps (BSA) pour chaque enfant. La dose orale recommandée de comprimés zidovudine est 480 mg/m2/day dans les doses divisées (240 mg/m2 deux fois par jour ou 160 mg/m2 trois fois tous les jours). Dans certains cas la dose calculée par le mg/kg ne sera pas le même comme cela calculé par BSA.

2.2 La prévention de Maternels et foetaux VIH 1 Transmission

Le régime de dosage recommandé pour l'administration aux femmes enceintes (> 14 semaines de grossesse) et leur neonates est :

Dosage maternel

100 mgs oralement 5 fois par jour jusqu'au début de travail [voient des Études Cliniques (14.3)]. Pendant le travail et la livraison, zidovudine intraveineux devrait être administré à 2 mgs/kg (le poids de corps total) plus de 1 heure suivie par une injection intraveineuse continue de 1 mg/kg/heure (le poids de corps total) jusqu'au serrage du cordon ombilical.

Dosage néo-natal

2 mgs/kg oralement toutes les 6 heures en commençant au cours de 12 heures après la naissance et en continuant à travers 6 semaines d'âge. Neonates incapable de recevoir le dosage oral peut être administré zidovudine intraveineusement à 1.5 mgs/kg, a infusé plus de 30 minutes, toutes les 6 heures.

2.3 Les patients avec l'Anémie Sévère et/ou Neutropenia

L'anémie significative (l'hémoglobine <7.5 g/dL ou réduction> 25 % de ligne de base) et/ou neutropenia significatif (granulocyte le comte <750 cells/mm3 ou réduction> 50 % de la ligne de base) peut exiger une interruption de dose jusqu'à ce que l'évidence de récupération de moelle soit observée [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)]. Dans les patients qui développent l'anémie significative, l'interruption de dose n'élimine pas nécessairement le besoin pour la transfusion sanguine. Si la récupération de moelle se produit suite à l'interruption de dose, la reprise dans la dose peut être des mesures supplémentaires utilisantes appropriées telles qu'epoetin alfa aux doses recommandées, selon les index hematologic tels que le sérum erythropoetin le niveau et la tolérance patiente.

2.4 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

Stade de la fin Maladie Rénale

Dans les patients maintenus sur hemodialysis ou dialyse peritoneal, le dosage recommandé est 100 mgs toutes les 6 à 8 heures [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

2.5 Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

Il y a des données insuffisantes pour recommander que l'adaptation de dose de comprimés zidovudine dans les patients avec léger pour se modérer ait diminué la fonction hépatique ou la cirrhose de foie.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Comprimés de Zidovudine

Les comprimés de 300 mgs sont blancs aux comprimés enduits du film, ronds blanc cassé debossed avec le M 106 sur un côté du comprimé et du blanc de l'autre côté.

4 CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés de Zidovudine sont contre-indiqués dans les patients qui ont eu potentiellement la vie menaçant des réactions allergiques (par ex, anaphylaxis, Stevens-Johnson Syndrome) à n'importe laquelle des composantes des formulations.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Suppression de Toxicité/Moelle osseuse de Hematologic

Zidovudine devrait être utilisé avec la prudence dans les patients qui font attester le compromis de moelle osseuse par le comte de granulocyte <1 000 cells/mm3 ou hémoglobine <9.5 g/dL. La toxicité de Hematologic a l'air d'être rattachée à la réserve de moelle osseuse de prétraitement et doser et la durée de thérapie. Dans les patients avec avancé symptomatique VIH 1 maladie, anémie et neutropenia étaient les événements défavorables les plus significatifs observés. Dans les patients qui connaissent la toxicité hematologic, une réduction de l'hémoglobine peut se produire dès 2 à 4 semaines et neutropenia se produit d'habitude après 6 à 8 semaines. Il y a eu des rapports de pancytopenia associé à l'utilisation de zidovudine, qui était réversible dans la plupart des cas après la cessation du médicament. Cependant, l'anémie significative, dans beaucoup de cas exigeant l'adaptation de dose, la cessation de zidovudine, et/ou les transfusions sanguines, s'est produite pendant le traitement avec zidovudine seul ou dans la combinaison avec d'autre antiretrovirals.

On recommande fortement que les numérations globulaires fréquentes découvrent l'anémie sévère ou neutropenia dans les patients avec la pauvre réserve de moelle osseuse, particulièrement dans les patients avec avancé VIH 1 maladie qui sont traités zidovudine. Pour les individus HIV-1-infected et les patients avec asymptomatic ou tôt VIH 1 maladie, les numérations globulaires périodiques sont recommandées. Si l'anémie ou neutropenia se développent, l'interruption de dosage peut être nécessaire [voir le Dosage et l'administration (2.3)].

5.2 Myopathy

Myopathy et myositis avec les changements pathologiques, semblables à cela produit par VIH 1 maladie, ont été associés à l'utilisation prolongée de zidovudine.

5.3 L'Acidose Lactique / Hepatomegaly Sévère avec Steatosis

L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside seuls ou dans la combinaison, en incluant zidovudine et d'autre antiretrovirals. Une majorité de ces cas a été dans les femmes. L'obésité et l'exposition prolongée à antiretroviral nucleoside les analogues peuvent être des facteurs de risque. La prudence particulière devrait être exercée en administrant zidovudine à n'importe quel patient avec les facteurs de risque connus pour la maladie de foie; cependant, les cas ont été aussi annoncés dans les patients sans facteurs de risque connus. Le traitement avec zidovudine devrait être suspendu dans n'importe quel patient qui développe des conclusions cliniques ou de laboratoire suggestives d'acidose lactique ou de hepatotoxicity prononcé (qui peut inclure hepatomegaly et steatosis même faute des élévations transaminase marquées).

5.4 Utilisez avec l'Interféron - et les Régimes Ribavirin-fondés dans les Patients de HIV-1/HCV Co-Infected

Les études in vitro ont montré que ribavirin peut réduire le phosphorylation de pyrimidine nucleoside les analogues tels que zidovudine. Bien qu'aucune évidence d'un pharmacokinetic ou d'une action réciproque pharmacodynamic (par ex, la perte de HIV-1/HCV virologic la suppression) n'ait été vue quand ribavirin était coadministered avec zidovudine dans HIV-1/HCV co-infected les patients [voient la Pharmacologie Clinique (12.3)], l'exacerbation d'anémie en raison de ribavirin a été annoncée quand zidovudine est la partie de VIH le régime. Coadministration de ribavirin et de zidovudine n'est pas conseillé. La considération devrait être donnée au fait de remplacer zidovudine dans la combinaison établie HIV-1/HCV la thérapie, surtout dans les patients avec une histoire connue d'anémie zidovudine-incitée.

L'hépatique decompensation (certains fatals) s'est produit dans HIV-1/HCV co-infected les patients recevant la combinaison antiretroviral la thérapie pour VIH 1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirin. Les patients recevant l'interféron alfa avec ou sans ribavirin et zidovudine devraient être de près contrôlés pour la toxicité associée au traitement, surtout l'hépatique decompensation, neutropenia et l'anémie.

La cessation de zidovudine devrait être considérée comme médicalement appropriée. La réduction de dose ou la cessation d'interféron alfa, ribavirin, ou tous les deux devraient aussi être considérés si la toxicité clinique se détériorant est observée, en incluant l'hépatique decompensation (par ex, l'Enfant-Pugh> 6) (voir le complet prescrire des renseignements pour l'interféron et ribavirin).

5.5 Utilisez avec d'Autre Zidovudine-contenant des produits

Les comprimés de Zidovudine ne devraient pas être administrés avec les produits de combinaison qui contiennent zidovudine comme une de leurs composantes (par ex, COMBIVIR ® [lamivudine et zidovudine] les Comprimés ou TRIZIVIR ® [abacavir le sulfate, lamivudine et zidovudine] les Comprimés).

5.6 Syndrome de Reconstitution Immunisé

Le syndrome de reconstitution immunisé a été annoncé dans les patients a traité avec la combinaison antiretroviral la thérapie, en incluant zidovudine. Pendant la phase initiale de combinaison antiretroviral le traitement, les patients dont les systèmes immunitaires répondent peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes nonchalantes ou persistantes (telles que Mycobacterium avium l'infection, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii la pneumonie [PCP], ou la tuberculose), qui peut nécessiter l'évaluation de plus et le traitement.

5.7 Grosse Redistribution

La redistribution/accumulation de graisse de corps, en incluant l'obésité centrale, dorsocervical le gros agrandissement (la bosse de buffle), le fait de perdre périphérique, le soin du visage l'agrandissement se perdant, de poitrine et “cushingoid l'apparence”, a été observée dans les patients recevant antiretroviral la thérapie. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Une relation causale n'a pas été établie.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Les réactions défavorables suivantes sont discutées dans le plus grand détail dans d'autres sections du fait d'étiqueter :

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Adultes

La fréquence et la sévérité de réactions défavorables associées à l'utilisation de zidovudine sont plus grandes dans les patients avec l'infection plus avancée au moment de l'initiation de thérapie.

La table 2 résume des événements a annoncé à une plus grande incidence statistiquement significative pour les patients recevant zidovudine dans une étude de monothérapie.

La table 2. Le pourcentage (le %) de Patients avec Reactions* Défavorable dans Asymptomatic VIH 1 Infection (ACTG 019)
*
Annoncé dans 5 % ≥ de population d'étude.
Pas statistiquement significatif contre le placebo.
Réaction défavorable

Zidovudine 500 mgs/jours

(n = 453)

Placebo

(n = 428)
Corps dans l'ensemble
     Asthenia 9 % 6 %
     Mal de tête 63 %53 %
     Malaisie 53 %45 %
Gastrointestinal
     Anorexie20 %11 %
     Constipation 6 % 4 %
     Nausée 51 %30 %
     Vomissement17 %10 %

En plus des réactions défavorables énumérées dans la Table 2, les réactions défavorables observées à une incidence de 5 % ≥ dans n'importe quel bras de traitement dans les études cliniques (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001 et NUCB3002) étaient des crampes abdominales, une douleur abdominale, arthralgia, des fraîcheurs, une dyspepsie, une fatigue, une insomnie, musculoskeletal la douleur, myalgia et la neuropathie. Supplémentairement, dans ces études hyperbilirubinemia a été annoncé à une incidence de 0.8 % ≤. Les anomalies de laboratoire choisies observées pendant une étude clinique de monothérapie avec zidovudine sont montrées dans la Table 3.

La table 3. Les fréquences de Choisi (la Qualité 3/4) les Anomalies de Laboratoire dans les Patients avec Asymptomatic VIH 1 Infection (ACTG 019)

Épreuve

(Niveau anormal)

Zidovudine 500 mgs/jours

(n = 453)

Placebo

(n = 428)
Anémie
(Hgb <8 g/dL)
1 % <1 %
Granulocytopenia
(<750 cells/mm3)
2 % 2 %
Thrombocytopenia
(les plaquettes <50,000/mm3)
0 % <1 %
ALT (> 5 x ULN)3 %3 %
AST (> 5 x ULN)1 %2 %
ULN = la limite Supérieure de normaux.

Pédiatrie

Les réactions défavorables cliniques annoncées parmi les destinataires adultes de zidovudine peuvent se produire aussi dans les patients de pédiatrie.

Étudiez ACTG 300

Les réactions défavorables cliniques choisies et les conclusions physiques avec une fréquence ≥ de 5 % pendant la thérapie avec EPIVIR ® (lamivudine) la Suspension Orale 4 mgs/kg deux fois par jour plus zidovudine 160 mg/m2 trois fois tous les jours comparés avec didanosine dans naïf de la thérapie (≤ 56 jours de thérapie antiretroviral) les patients de pédiatrie sont énumérées dans la Table 4.

La table 4. Les Réactions Défavorables Cliniques choisies et les Conclusions Physiques (≥ la Fréquence de 5 %) dans les Patients de Pédiatrie dans l'Étude ACTG 300
*
Inclut la douleur, le renvoi, erythema ou l'enflure d'une oreille.
Réaction défavorable

EPIVIR ® plus zidovudine

(n = 236)

Didanosine

(n = 235)
Corps dans l'ensemble
     Fièvre 25 %32 %
Digestif
     Hepatomegaly11 %11 %
     Nausée & vomissement8 %7 %
     Diarrhée8 %6 %
     Stomatitis6 %12 %
     Splenomegaly 5 %8 %
Respiratoire
     Toux15 %18 %
     Sons/respiration asthmatique d'haleine anormaux 7 %9 %
L'oreille, le Nez et la Gorge
     Les signes ou les symptômes d'ears*7 %6 %
     Renvoi nasal ou congestion 8 %11 %
D'autre
     Rougeurs de peau12 %14 %
     Lymphadenopathy 9 %11 %

Les anomalies de laboratoire choisies connues par naïf de la thérapie (≤ 56 jours de thérapie antiretroviral) les patients de pédiatrie sont énumérées dans la Table 5.

La table 5. Les fréquences de Choisi (la Qualité 3/4) les Anomalies de Laboratoire dans les Patients de Pédiatrie dans l'Étude ACTG 300

Épreuve

(Niveau anormal)
EPIVIR ® plus zidovudineDidanosine
Neutropenia
(ANC <400 cells/mm3)
8 %3 %
Anémie
(Hgb <7 g/dL)
4 %2 %
Thrombocytopenia
(les plaquettes <50,000/mm3)
1 %3 %
ALT (> 10 x ULN) 1 %3 %
AST (> 10 x ULN) 2 %4 %
Lipase (> 2.5 x ULN) 3 %3 %
Total amylase
(> 2.5 x ULN)
3 %3 %
ULN = la limite Supérieure de normaux.
ANC = comte de neutrophil Absolu.

Macrocytosis a été annoncé dans la majorité de patients de pédiatrie recevant zidovudine 180 mg/m2 toutes les 6 heures dans les études de l'étiquette ouverte. Supplémentairement, les réactions défavorables ont annoncé à une incidence de <6 % dans ces études étaient l'arrêt du coeur congestive, les réflexes diminués, l'anomalie d'ECG, l'oedème, hematuria, a quitté la dilatation ventricular, la nervosité/irritabilité et la perte de poids.

Utilisez pour la Prévention de Transmission Maternelle et foetale de VIH 1

Dans un procès randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo dans les femmes HIV-1-infected et leur neonates conduit pour déterminer l'utilité de zidovudine pour la prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission, zidovudine le sirop à 2 mgs/kg a été administrée toutes les 6 heures depuis 6 semaines à neonates commençant au cours de 12 heures suite à la naissance. Les réactions défavorables le plus communément annoncées étaient l'anémie (l'hémoglobine <9 g/dL) et neutropenia (<1 000 cells/mm3). L'anémie s'est produite dans 22 % du neonates qui a reçu zidovudine et dans 12 % du neonates qui a reçu le placebo. La différence moyenne dans les valeurs d'hémoglobine était moins de 1 g/dL pour neonates recevant zidovudine comparé avec neonates la réception du placebo. Aucun neonates avec l'anémie n'a exigé la transfusion sanguine et toutes les valeurs d'hémoglobine sont revenues spontanément à normal au cours de 6 semaines après l'achèvement de thérapie avec zidovudine. Neutropenia dans neonates a été annoncé avec la fréquence semblable dans le groupe qui a reçu zidovudine (21 %) et dans le groupe qui a reçu le placebo (27 %). Les conséquences à long terme de dans utero et exposition infantile à zidovudine sont inconnues.

6.2 Post-Marketing de l'Expérience

En plus des réactions défavorables annoncées des essais cliniques, les réactions suivantes ont été identifiées pendant le post-marketing de l'utilisation de zidovudine. Puisqu'ils sont annoncés volontairement d'une population de grandeur inconnue, les estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Ces réactions ont été choisies pour l'inclusion en raison d'une combinaison de leur sérieux, une fréquence de reportages, ou la connexion causale potentielle à zidovudine.

Corps dans l'ensemble : le Mal de dos, la douleur de poitrine, le syndrome semblable à la grippe, a généralisé la douleur, la redistribution/accumulation de graisse de corps [voir des Avertissements et des Précautions (5.7)].

Cardiovasculaire : Cardiomyopathy, syncope.

Endocrine : Gynecomastia.

Oeil : oedème de Macular.

Gastrointestinal : Dysphagia, flatulence, pigmentation mucosa orale, ulcère de bouche.

Général : les réactions de Sensitization en incluant anaphylaxis et angioedema, vasculitis.

Hemic et Lymphatique : l'anémie d'Aplastic, hemolytic l'anémie, leukopenia, lymphadenopathy, pancytopenia avec la moelle hypoplasia, la cellule rouge pure aplasia.

Étendue de Hepatobiliary et Pancréas : l'Hépatite, hepatomegaly avec steatosis, jaunisse, acidose lactique, pancreatitis.

Musculoskeletal : CPK Augmenté, LDH augmenté, spasme de muscle, myopathy et myositis avec les changements pathologiques (semblable à cela produit par VIH 1 maladie), rhabdomyolysis, le tremblement.

Nerveux : l'Inquiétude, la confusion, la dépression, le vertige, la perte d'acuité mentale, manie, paresthesia, saisies, somnolence, vertige.

Respiratoire : la Dyspnée, rhinitis, la sinusite.

Peau : les Changements dans la pigmentation d'ongle et de peau, pruritus, Stevens-Johnson Syndrome, la toxine epidermal necrolysis, la sueur, urticaria.

Sentiments spéciaux : Amblyopia, en entendant la perte, la photophobie, goûtent la perversion.

Urogénital : fréquence urinaire, hésitation urinaire.

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Agents d'Antiretroviral

Stavudine

On devrait éviter l'utilisation d'élément de zidovudine avec stavudine depuis qu'un rapport opposé a été démontré in vitro.

Analogues de Nucleoside Affectant la Réplication d'ADN

Quelques analogues nucleoside affectant la réplication d'ADN, tels que ribavirin, contrarient l'activité antivirale in vitro de zidovudine contre VIH 1; on devrait éviter l'utilisation d'élément de tels médicaments.

7.2 Doxorubicin

On devrait éviter l'utilisation d'élément de zidovudine avec doxorubicin depuis qu'un rapport opposé a été démontré in vitro.

7.3 Moelle de Hematologic/Bone Agents de Suppressive/Cytotoxic

Coadministration de ganciclovir, l'interféron alfa, ribavirin et d'autre moelle osseuse les agents répressifs ou cytotoxic peut augmenter la toxicité hematologic de zidovudine.

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse C

Dans les humains, le traitement avec zidovudine pendant la grossesse a réduit le taux de maternels et foetaux VIH 1 transmission de 24.9 % pour les bébés nés aux mères traitées du placebo à 7.8 % pour les bébés nés aux mères a traité avec zidovudine [voir des Études Cliniques (14.3)]. Il n'y avait aucune différence dans les événements défavorables liés de la grossesse entre les groupes de traitement. Les études de reproduction d'animal dans les rats et les lapins ont fait la preuve d'embryotoxicity et ont augmenté des malformations foetales.

Un procès randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo a été conduit dans les femmes enceintes HIV-1-infected pour résoudre que l'utilité de zidovudine pour la prévention de HIV-1-transmission maternel et foetal [voit des Études Cliniques (14.3)]. Les anomalies congénitales se sont produites avec la fréquence semblable entre neonates né aux mères qui ont reçu zidovudine et neonates né aux mères qui ont reçu le placebo. Les anomalies observées ont inclus des problèmes d'embryogenesis (avant 14 semaines) ou ont été reconnues sur les ultrasons auparavant ou immédiatement après l'initiation de médicament d'étude.

Les résorptions foetales augmentées se sont produites dans les rats enceintes et les lapins ont traité avec les doses de zidovudine qui a produit des concentrations de plasma de médicament 66 à 226 fois (les rats) et 12 à 87 fois (les lapins) la concentration de plasma humaine maximale permanente moyenne suite à une dose simple de 100 mgs de zidovudine. Il n'y avait nulle autre anomalie du développement annoncée. Dans une autre étude de toxicité du développement, les rats enceintes ont reçu zidovudine jusqu'aux doses presque mortelles qui ont produit des concentrations de plasma maximales humain de pic de 350 fois les concentrations de plasma (300 fois l'exposition quotidienne [AUC] dans les humains donnés 600 mgs/jours zidovudine). Cette dose a été associée à la toxicité maternelle marquée et à une incidence augmentée de malformations foetales. Cependant, il n'y avait aucun signe de teratogenicity aux doses jusqu'à un cinquième la dose mortelle [voit la Toxicologie Nonclinique (13.2)].

Enregistrement de Grossesse d'Antiretroviral

Pour contrôler des résultats maternels et foetaux de femmes enceintes exposées à zidovudine, un Enregistrement de Grossesse Antiretroviral a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer des patients en appelant 1-800-258-4263.

8.3 Mères infirmières

Zidovudine est excrété dans le lait humain [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Les Centres pour le Contrôle de Maladie et la Prévention recommandent que les mères HIV-1-infected aux États-Unis pas allaitent leurs bébés pour éviter de risquer la transmission post-natale de VIH 1 infection. Tant à cause du potentiel pour VIH 1 transmission qu'à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers, les mères devraient être données l'ordre ne pas allaiter s'ils reçoivent zidovudine.

8.4 Utilisation de pédiatrie

Zidovudine a été étudié dans les patients de pédiatrie HIV-1-infected ≥ 6 semaines d'âge qui avait des symptômes HIV-1-related ou qui étaient asymptomatic avec les valeurs de laboratoire anormales indiquant HIV-1-related significatif immunosuppression. Zidovudine a été aussi étudié dans neonates périnatalement exposé à VIH 1 [voir le Dosage et l'administration (2.1), les Réactions Défavorables (6.1), la Pharmacologie Clinique (12.3), les Études Cliniques (14.2), (14.3)].

8.5 Utilisation gériatrique

Les études cliniques de zidovudine n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament.

8.6 Affaiblissement rénal

Dans les patients avec la fonction rénale sévèrement diminuée (CrCl <15 millilitres/minutes), la réduction de dosage est recommandée [voir le Dosage et l'administration (2.4), la Pharmacologie Clinique (12.3)].

8.7 Affaiblissement hépatique

Zidovudine est éliminé du corps essentiellement par l'excrétion rénale suite au métabolisme dans le foie (glucuronidation). Bien que les données soient limitées, zidovudine les concentrations ont l'air d'être augmenté dans les patients avec la fonction hépatique sévèrement diminuée, qui peut augmenter le risque de toxicité hematologic [voir le Dosage et l'administration (2.5), la Pharmacologie Clinique (12.3)].

10 SURDOSAGE

Les overdoses aiguës de zidovudine ont été annoncées dans les patients de pédiatrie et les adultes. Ces expositions impliquées jusqu'à 50 grammes. Aucun symptôme spécifique ou signes n'ont été identifiés suite au surdosage aigu avec zidovudine à part les énumérés comme les événements défavorables tels que la fatigue, le mal de tête, en vomissant et les rapports occasionnels de dérangements hematological. Tous les patients se sont rétablis sans sequelae permanent. Hemodialysis et dialyse peritoneal ont l'air d'avoir un effet négligeable sur l'enlèvement de zidovudine pendant que l'élimination de son métabolite primaire, 3’azido-3’-deoxy-5’-O--D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV), est améliorée.

11 DESCRIPTION

Zidovudine (a appelé autrefois azidothymidine [AZT]), est un pyrimidine nucleoside l'analogue actif contre VIH 1. Le nom chimique de zidovudine est 3 ’-azido-3 ’-deoxythymidine; il a la formule structurelle suivante :

Zidovudine Formule Structurelle

Zidovudine, USP est un blanc au solide beige, inodore, cristallin avec un poids moléculaire de 267.24 et une solubilité de 20.1 mgs/millilitres dans l'eau à 25°C. La formule moléculaire est C10H13N5O4.

Les comprimés de Zidovudine, USP sont pour l'administration orale. Chaque comprimé enduit du film contient 300 mgs de zidovudine, USP et les ingrédients inactifs hypromellose, le magnésium stearate, la cellulose microcristalline, le glycol polyéthylénique, l'amidon de sodium glycolate et le dioxyde de titane.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Zidovudine est un agent antiviral [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)].

12.3 Pharmacokinetics

Absorption et Bioavailability

Dans les adultes, suite à l'administration orale, zidovudine est rapidement absorbé et distribué abondamment, avec les concentrations de sérum maximales se produisant dans 0.5 à 1.5 heures. L'AUC était équivalent quand zidovudine a été administré comme zidovudine les comprimés ou le sirop comparé avec les capsules zidovudine. Les propriétés pharmacokinetic de zidovudine dans les patients adultes jeûnant sont résumées dans la Table 6.

La table 6. Zidovudine Pharmacokinetic Parameters dans les Patients Adultes Jeûnant
*
Médiane [gamme].
Gamme approximative.
Paramètre

Voulez dire ± SD

(sauf où noté)
Bioavailability oral (%)

64 ± 10

(n = 5)
Le volume apparent de distribution (L/kg)

1.6 ± 0.6

(n = 8)

Liant de protéine de plasma (%)

<38
CSF:plasma ratio*

0.6 [0.04 à 2.62]

(n = 39)
Autorisation systémique (L/hr/kg)

1.6 ± 0.6

(n = 6)
Autorisation rénale (L/hr/kg)

0.34 ± 0.05

(n = 9)
Demi-vie d'élimination (hr)

0.5 à 3

(n = 19)

Distribution

Le volume apparent de distribution de zidovudine, suite à l'administration orale, est 1.6 ± 0.6 L/kg; et se lier à la protéine de plasma est bas, <38 % (la Table 6).

Métabolisme et Élimination

Zidovudine est essentiellement éliminé par le métabolisme hépatique. Le métabolite important de zidovudine est GZDV. GZDV AUC est de 3 plis plus grand que le zidovudine AUC. La récupération urinaire de zidovudine et de GZDV représente 14 % et 74 %, respectivement, de la dose suite à l'administration orale. Un deuxième métabolite, 3 ’-amino-3’deoxythymidine (AMT), a été identifié dans le plasma suite à la dose simple intraveineuse (IV) l'administration de zidovudine. L'AMT AUC était un cinquième du zidovudine AUC. Pharmacokinetics de zidovudine étaient la dose indépendante aux régimes de dosage oraux variant de 2 mgs/kg toutes les 8 heures à 10 mgs/kg toutes les 4 heures.

L'effet de Nourriture sur l'Absorption

Zidovudine peut être administré avec ou sans nourriture. Le zidovudine AUC était semblable quand une dose simple de zidovudine a été administrée avec la nourriture.

Populations spéciales

Affaiblissement rénal

L'autorisation de Zidovudine a été diminuée en ayant pour résultat zidovudine augmenté et demi-vie GZDV et AUC dans les patients avec la fonction rénale diminuée (n = 14) suite à une dose orale simple de 200 mgs (la Table 7). Les concentrations de plasma d'AMT n'ont pas été déterminées. Une adaptation de dose ne devrait pas être nécessaire pour les patients avec l'autorisation creatinine (CrCl) ≥ 15 millilitres/minutes.

La table 7. Zidovudine Pharmacokinetic Parameters dans les Patients avec Impairment* Rénal Sévère
*
Les données sont exprimées comme ± écart-type moyen.
Paramètre

Sujets de contrôle

(Fonction Rénale normale)

(n = 6)

Patients Avec l'Affaiblissement Rénal

(n = 14)
CrCl (millilitre/minute)120 ± 818 ± 2
Zidovudine AUC (ng • hr/mL)1 400 ± 2003 100 ± 300
Demi-vie de Zidovudine (hr)1 ± 21.4 ± 0.1

Hemodialysis et Dialyse Peritoneal

Le pharmacokinetics et la tolérance de zidovudine ont été évalués dans une étude de la dose multiple dans les patients subissant hemodialysis (n = 5) ou la dialyse peritoneal (n = 6) recevant des doses s'aggravant jusqu'à 200 mgs cinq fois tous les jours depuis 8 semaines. Les doses quotidiennes de 500 mgs ou le moins a été bien toléré en dépit des concentrations de plasma GZDV de façon significative élevées. L'autorisation orale zidovudine apparente était environ 50 % de cela a annoncé dans les patients avec la fonction rénale normale. Hemodialysis et dialyse peritoneal avaient l'air d'avoir un effet négligeable sur l'enlèvement de zidovudine, alors que l'élimination GZDV a été améliorée. Une adaptation de dosage est recommandée pour les patients subissant hemodialysis ou la dialyse peritoneal [voir le Dosage et l'administration (2.4)].

Affaiblissement hépatique

Les données décrivant l'effet d'affaiblissement hépatique sur le pharmacokinetics de zidovudine sont limitées. Cependant, parce que zidovudine est éliminé essentiellement par le métabolisme hépatique, il est attendu à ce que l'autorisation zidovudine serait diminuée et les concentrations de plasma seraient augmentées suite à l'administration des doses adultes recommandées aux patients avec l'affaiblissement hépatique [voir le Dosage et l'administration (2.5)].

Patients de pédiatrie

Zidovudine pharmacokinetics ont été évalués dans les patients de pédiatrie HIV-1-infected (la Table 8).

Les patients 3 Mois à 12 Ans d'Âge

En général, zidovudine pharmacokinetics dans les patients de pédiatrie plus grands que 3 mois d'âge sont semblables à ceux dans les patients adultes. Les augmentations proportionnelles dans le plasma zidovudine les concentrations ont été observées suite à l'administration de solution orale de 90 à 240 mg/m2 toutes les 6 heures. Bioavailability oral, demi-vie terminale et autorisation orale étaient comparables avec les valeurs adultes. Comme dans les patients adultes, la route importante d'élimination était par le métabolisme à GZDV. Après le dosage intraveineux, environ 29 % de la dose ont été excrétés dans l'urine inchangée et environ 45 % de la dose ont été excrétés puisque GZDV [voient le Dosage et l'administration (2.1)].

Les patients <3 Mois d'Âge

Zidovudine pharmacokinetics ont été évalués dans les patients de pédiatrie de la naissance à 3 mois de vie. L'élimination de Zidovudine a été déterminée immédiatement suite à la naissance dans huit neonates qui ont été exposés à zidovudine dans utero. La demi-vie était 13 ± 5.8 heures. Dans neonates ≤ 14 jours, bioavailability était plus grand, l'autorisation de corps totale était plus lente et la demi-vie était plus longue que dans les patients de pédiatrie> 14 jours. Pour les recommandations de dose pour neonates [voir le Dosage et l'administration (2.2)].

La table 8. Zidovudine Pharmacokinetic Parameters dans Patients* de Pédiatrie
*
Les données présentées comme ± écart-type moyen sauf où noté.
Médiane [gamme].
ParamètreNaissance à 14 Jours
de l'Âge
14 Jours à 3 Mois
de l'Âge
3 Mois à 12 Ans
de l'Âge
Bioavailability oral (%)

89 ± 19

(n = 15)

61 ± 19

(n = 17)

65 ± 24

(n = 18)
Rapport de CSF:plasmaaucune donnéeaucune donnée

0.68 [0.03 à 3.25]

(n = 38)
CL (L/hr/kg)

0.65 ± 0.29

(n = 18)

1.14 ± 0.24

(n = 16)

1.85 ± 0.47

(n = 20)
Demi-vie d'élimination (hr)

3.1 ± 1.2

(n = 21)

1.9 ± 0.7

(n = 18)

1.5 ± 0.7

(n = 21)

Grossesse

Zidovudine pharmacokinetics ont été étudiés dans une Phase que j'étudie de huit femmes pendant le trimestre dernier de grossesse. Zidovudine pharmacokinetics étaient semblables à ceux d'adultes nonenceintes. En harmonie avec la transmission passive du médicament à travers le délivre, zidovudine les concentrations dans le plasma néo-natal lors de la naissance étaient essentiellement égaux à ceux dans le plasma maternel lors de la livraison [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].

Bien que les données soient limitées, la thérapie d'entretien de méthadone dans cinq femmes enceintes n'avait pas l'air de changer zidovudine pharmacokinetics.

Mères infirmières

Les Centres pour le Contrôle de Maladie et la Prévention recommandent que les mères HIV-1-infected pas allaitent leurs bébés pour éviter de risquer la transmission post-natale de VIH 1. Après l'administration d'une dose simple de 200 mgs zidovudine à 13 femmes HIV-1-infected, la concentration moyenne de zidovudine était semblable dans le lait humain et le sérum [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3)].

Patients gériatriques

Zidovudine pharmacokinetics n'ont pas été étudiés dans les patients plus de 65 ans d'âge.

Sexe

Une étude de pharmacokinetic dans le mâle en bonne santé (n = 12) et la femelle (n = 12) les sujets n'ont montré aucune différence dans zidovudine AUC quand une dose simple de zidovudine a été administrée comme 300 mgs zidovudine le comprimé.

Actions réciproques de médicament

[Voir des Actions réciproques de Médicament (7)].

La table 9. L'effet de Médicaments Coadministered sur Zidovudine AUC*
*
Cette table n'est pas tout inclus.
Gamme estimée de différence de pour cent.
Notez : la MODIFICATION DE DOSE DE ROUTINE DE ZIDOVUDINE N'EST PAS JUSTIFIÉE AVEC COADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS SUIVANTS.
Médicament de Coadministered et DoseZidovudine
Dose
nConcentrations de ZidovudineConcentration de Médicament Coadministered
AUCVariabilité
Atovaquone
750 mgs q 12 hr avec la nourriture
200 mgs q 8 hr14

AUC

31 %

Gamme

23 % à 78 %
Clarithromycin
500 mgs deux fois par jour
100 mgs q 4 hr
x 7 jours
4

AUC

12 %

Gamme

34 % à 14 %
Pas a Annoncé
Fluconazole
400 mgs tous les jours
200 mgs q 8 hr12

AUC

74 %
CI DE 95 % :
54 % à 98 %
Pas a Annoncé
Lamivudine
300 mgs q 12 hr
45 tours 200 mgs12

AUC

13 %
CI DE 90 % :
2 % à 27 %
Méthadone
30 mgs à 90 mgs tous les jours
200 mgs q 4 hr9

AUC

43 %
Gamme
16 % à 64 %
Nelfinavir
750 mgs q 8 hr x
7 à 10 jours
45 tours 200 mgs11

AUC

35 %

Gamme

28 % à 41 %
Probenecid
500 mgs q 6 hr x
2 jours
2 mgs/kg q 8 hr x 3 jours3

AUC

106 %

Gamme

100 % à 170 %
Non Évalué
Rifampin
600 mgs tous les jours x
14 jours
200 mgs q 8 hr x 14 jours8

AUC

47 %

CI DE 90 % :

41 % à 53 %
Non Évalué
Ritonavir
300 mgs q 6 hr x
4 jours
200 mgs q 8 hr x 4 jours9

AUC

25 %

CI DE 95 % :

15 % à 34 %
Acide de Valproic
250 mgs ou 500 mgs q 8 hr x 4 jours
100 mgs q 8 hr x 4 jours6

AUC

80 %

Gamme

64 % à 130 %
Non Évalué
↑ = Augmentation; ↓ = Diminution; ↔ = aucun changement significatif; AUC = la région sous la concentration contre la courbe de temps;
CI = intervalle de confiance.

 

Phenytoin

On a annoncé que les niveaux de plasma de Phenytoin sont bas dans certains patients recevant zidovudine, pendant que dans un cas un haut niveau a été documenté. Cependant, dans une action réciproque pharmacokinetic font les études dans lequel 12 volontaires de HIV-1-positive ont reçu un 45 tours 300 mgs phenytoin la dose seule et pendant les conditions zidovudine permanentes (200 mgs toutes les 4 heures), aucun changement dans phenytoin kinetics n'a été observé. Bien que non conçu pour de façon optimale évaluer l'effet de phenytoin sur zidovudine kinetics, une diminution de 30 % dans l'autorisation zidovudine orale ait été observée avec phenytoin.

Ribavirin

Les données in vitro indiquent que ribavirin réduit phosphorylation de lamivudine, stavudine et de zidovudine. Cependant, aucun pharmacokinetic (par ex, les concentrations de plasma ou les concentrations de métabolite actives triphosphorylated intracellulaires) ou pharmacodynamic (par ex, la perte de HIV-1/HCV virologic la suppression) l'action réciproque a été observée quand ribavirin et lamivudine (n = 18), stavudine (n = 10), ou zidovudine (n = 6) étaient coadministered dans le cadre d'un régime de multimédicament à HIV-1/HCV co-infected les patients [voient des Avertissements et des Précautions (5.4)].

12.4 Microbiologie

Mécanisme d'Action

Zidovudine est un analogue nucleoside synthétique. Intracellulairement, zidovudine est phosphorylated à son 5 métabolite ’-triphosphate actif, zidovudine triphosphate (ZDV-TP). Le principal mode d'action de ZDV-TP est l'inhibition de revers transcriptase (RT) via la résiliation de chaîne d'ADN après l'incorporation de l'analogue nucleotide. ZDV-TP est un faible inhibiteur de l'ADN cellulaire polymerases α et γ et a été annoncé être incorporé dans l'ADN de cellules dans la culture.

Activité antivirale

L'activité antivirale de zidovudine contre VIH 1 a été évaluée dans un certain nombre de lignes de cellule (en incluant monocytes et lymphocytes de sang périphériques humains frais). L'EC50 et les valeurs d'EC90 pour zidovudine étaient 0.01 à 0.49 µM (1 µM = 0.27 mcg/mL) et 0.1 à 9 µM, respectivement. VIH 1 des sujets naïfs de la thérapie sans mutations associées à la résistance a donné des valeurs d'EC50 moyennes de 0.011 µM (la gamme : 0.005 à 0.110 µM) de Virco (n = 92 échantillons de ligne de base de COL40263) et à 0.0017 µM (0.006 à 0.0340 µM) du Monogramme Biosciences (n = 135 échantillons de ligne de base d'ESS30009). Les valeurs d'EC50 de zidovudine contre différent VIH 1 clades (A-G) a varié de 0.00018 à 0.02 µM et contre VIH 2 isole de 0.00049 à 0.004 µM. Dans les études de combinaison de médicament de culture de cellule, zidovudine démontre que l'activité synergistic avec le nucleoside inverse des inhibiteurs transcriptase abacavir, didanosine et lamivudine; les non-nucleoside inversent des inhibiteurs transcriptase delavirdine et nevirapine; et les inhibiteurs protease indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir; et l'activité additive avec l'interféron alfa. On a constaté que Ribavirin inhibe le phosphorylation de zidovudine dans la culture de cellule.

Résistance

Les analyses génotypiques du fait d'isoler choisi dans la culture de cellule et récupéré des patients zidovudine-traités ont montré des mutations dans VIH 1 gène RT ayant pour résultat six substitutions d'acide aminé (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y ou F et K219Q) qui confèrent la résistance zidovudine. En général, les niveaux supérieurs de résistance ont été associés au plus grand nombre de substitutions d'acide aminé. Dans certains patients recelant le virus zidovudine-résistant à la ligne de base, phenotypic la sensibilité à zidovudine a été restitué par 12 semaines de traitement avec lamivudine et zidovudine. La thérapie de combinaison avec lamivudine plus zidovudine a retardé l'apparition de substitutions en conférant la résistance à zidovudine.

Trans-résistance

Dans une étude de 167 patients HIV-1-infected, isole (n = 2) avec la résistance de multimédicament à didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine ont été récupérés des patients traités pour ≥ 1 an avec zidovudine plus didanosine ou zidovudine plus zalcitabine. Le dessin de substitutions d'acide aminé associées à la résistance avec de telles thérapies de combinaison était différent (A62V, V75I, F77L, F116Y, Q151M) du dessin avec la monothérapie zidovudine, avec la substitution Q151M étant le plus communément associée à la résistance de multimédicament. La substitution à codon 151 dans la combinaison avec les substitutions à 62, 75, 77 et 116 résultats dans un virus avec la susceptibilité réduite à didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine et à zidovudine. Les mutations analogiques de Thymidine (TAMs) sont choisies par zidovudine et confèrent la trans-résistance à abacavir, didanosine, stavudine, tenofovir et à zalcitabine.

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Zidovudine a été administré oralement à trois niveaux de dosage pour séparer des groupes de souris et de rats (60 femelles et 60 mâles dans chaque groupe). Les doses quotidiennes simples initiales étaient 30, 60 et 120 mgs/kg/jours dans les souris et 80, 220 et 600 mgs/kg/jours dans les rats. Les doses dans les souris ont été réduites à 20, 30 et 40 mgs/kg/jour après jour 90 à cause de l'anémie liée du traitement, alors que dans les rats seulement la haute dose a été réduite à 450 mgs/kg/jours le jour 91 et ensuite à 300 mgs/kg/jours le jour 279.

Dans les souris, sept apparence défunte (après 19 mois) les néoplasmes vaginaux (cinq nonmetastasizing squamous les carcinomes de cellule, une cellule squamous papilloma et un polype squamous) se sont produits dans les animaux donnés la plus haute dose. Une apparence défunte squamous la cellule papilloma s'est produite dans le vagin d'un animal de la dose du milieu. Aucune tumeur vaginale n'a été trouvée à la dose la plus basse.

Dans les rats, deux apparence défunte (après 20 mois), nonmetastasizing les carcinomes de cellule squamous vaginaux s'est produite dans les animaux donnés la plus haute dose. Aucune tumeur vaginale ne s'est produite à la dose basse ou du milieu dans les rats. Nulle autre tumeur liée du médicament n'a été observée dans aucun sexe d'aucune espèce.

Aux doses qui ont produit des tumeurs dans les souris et les rats, l'exposition de médicament estimée (comme mesuré par AUC) était environ 3 fois (la souris) et 24 fois (le rat) l'exposition humaine estimée à la dose thérapeutique recommandée de 100 mgs toutes les 4 heures.

On n'est pas connu comment prophétique les résultats de rongeur carcinogenicity les études peuvent être pour les humains.

Zidovudine était mutagenic dans un 5178Y/TK +/-la souris lymphoma l'essai, positif dans un essai de transformation de cellule in vitro, clastogenic dans un essai de cytogenetic en utilisant des lymphocytes humains cultivés et positif dans les épreuves de micronoyau de rat et de souris après les doses répétées. C'était négatif dans une étude de cytogenetic dans les rats donnés une dose simple.

Zidovudine, administré au mâle et aux rats aux doses jusqu'à 7 fois la dose adulte ordinaire basée sur la région de surface de corps, n'avait aucun effet sur la fertilité jugée selon les taux de conception.

Deux transplacental carcinogenicity les études ont été conduits dans les souris. Une étude a administré zidovudine aux doses de 20 mgs/kg/jours ou de 40 mgs/kg/jours du jour de gestation 10 par la parturition et la lactation avec le dosage de la continuation dans la progéniture depuis 24 mois post-natalement. Les doses de zidovudine administré dans cette étude ont produit des expositions zidovudine environ 3 fois l'exposition humaine estimée aux doses recommandées. Après 24 mois, une augmentation dans l'incidence de tumeurs vaginales a été notée sans augmentation dans les tumeurs dans le foie ou le poumon ou autre organe dans n'importe quel sexe. Ces conclusions sont en harmonie avec les résultats de l'étude de carcinogenicity orale standard dans les souris, comme décrit plus tôt. Une deuxième étude a administré zidovudine aux doses tolérées maximums de 12.5 mgs/jours ou 25 mgs/jours (le poids de corps nonenceinte de ~1000 mgs/kg ou 450 mgs/kg ~ de poids de corps de terme) aux souris enceintes à partir des jours 12 à 18 de gestation. Il y avait une augmentation dans le nombre de tumeurs dans le poumon, le foie et les étendues reproductrices femelles dans la progéniture de souris recevant le plus haut niveau de dose de zidovudine.

13.2 Études de Toxicologie reproductrices et du Développement

Les études de teratology orales dans le rat et dans le lapin aux doses jusqu'à 500 mgs/kg/jours n'ont révélé aucune évidence de teratogenicity avec zidovudine. Le traitement de Zidovudine avait pour résultat la toxicité d'embryon / la toxicité foetale comme attesté par une augmentation dans l'incidence de résorptions foetales dans les rats donnés 150 ou 450 mgs/kg/jours et les lapins donnés 500 mgs/kg/jours. Les doses utilisées dans les études de teratology avaient pour résultat le pic zidovudine des concentrations de plasma (après une moitié de la dose quotidienne) dans les rats 66 à 226 fois et dans les lapins 12 à 87 fois, les concentrations de plasma humaines maximales permanentes moyennes (après une sixième de la dose quotidienne) accompli avec la dose quotidienne recommandée (100 mgs toutes les 4 heures). Dans une expérience in vitro avec la souris fertilisée oocytes, zidovudine l'exposition avait pour résultat une réduction de personne à charge de dose de la formation blastocyst. Dans une étude de teratology supplémentaire dans les rats, une dose de 3000 mgs/kg/jours (très près de la dose mortelle moyenne orale dans les rats de 3683 mgs/kg) provoqué a marqué la toxicité maternelle et une augmentation dans l'incidence de malformations foetales. Cette dose avait pour résultat le pic zidovudine des concentrations de plasma humain de pic de 350 fois les concentrations de plasma. (AUC estimé dans les rats à ce niveau de dose était 300 fois le quotidien AUC dans les humains donnés 600 mgs/jours.) Aucune évidence de teratogenicity n'a été vue dans cette expérience aux doses de 600 mgs/kg/jours ou moins.

14 ÉTUDES CLINIQUES

On a montré que la thérapie avec zidovudine prolonge la survie et diminue l'incidence d'infections opportunistes dans les patients avec avancé VIH 1 maladie et retarde la progression de maladie dans asymptomatic HIV-1-infected les patients.

14.1 Adultes

Thérapie de combinaison

On a montré que Zidovudine dans la combinaison avec d'autres agents antiretroviral est supérieur à la monothérapie pour un ou plus de points finals suivants : le fait de retarder la mort, le fait de retarder le développement de SIDA, le fait d'augmenter CD4 + les comtes de cellule et la diminution du plasma VIH 1 ARN.

L'efficacité clinique d'un régime de combinaison qui inclut zidovudine a été démontrée dans l'étude ACTG 320. Cette étude était un multicentre, le procès randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo qui a comparé 600 mgs/jours zidovudine plus EPIVIR ® 300 mgs/jours à zidovudine plus EPIVIR ® plus 800 mgs indinavir t.i.d. L'incidence d'événements définissant le SIDA ou de mort était inférieure dans le bras "le triple médicament contenant" comparé avec le bras 2-drug–containing (6.1 % contre 10.9 %, respectivement).

Monothérapie

Dans les études contrôlées de patients naïfs du traitement conduits entre 1986 et 1989, la monothérapie avec zidovudine, en comparaison du placebo, a réduit le risque de VIH 1 progression de maladie, comme évalué l'utilisation des points finals qui ont inclus l'occurrence de maladies HIV-1-related, événements définissant le SIDA, ou mort. Ces études ont inscrit des patients avec la maladie avancée (BW 002) et asymptomatic ou maladie doucement symptomatique dans les patients avec CD4 + les comtes de cellule entre 200 et 500 cells/mm3 (ACTG 016 et ACTG 019). Un avantage de survie pour la monothérapie avec zidovudine n'a pas été démontré dans les deux dernières études. Les études ultérieures ont montré que l'avantage clinique de monothérapie avec zidovudine était le temps limité.

14.2 Patients de pédiatrie

ACTG 300 était un multicentre, l'étude randomisée, double aveugle qui a prévu la comparaison d'EPIVIR ® plus zidovudine à la monothérapie didanosine. Un total de 471 symptomatique, HIV-1-infected les patients de pédiatrie naïfs de la thérapie ont été inscrits à ces deux bras de traitement. L'âge moyen était 2.7 ans (la gamme : 6 semaines à 14 ans), la ligne de base moyenne CD4 + le comte de cellule était 868 cells/mm3 et le plasma de ligne de base moyen VIH 1 ARN était 5.0 copies/millilitre log10. La durée moyenne que les patients sont restés sur l'étude était environ 10 mois. Les résultats sont résumés dans la Table 10.

La table 10. Le nombre de Patients (le %) Atteignant un Point final Clinique Primaire (La Progression de maladie ou la Mort)
Point final

EPIVIR ® plus zidovudine

(n = 236)

Didanosine

(n = 235)
VIH la progression de maladie ou la mort (le total)15 (6.4 %)37 (15.7 %)
     Échec de croissance physique7 (3 %)6 (2.6 %)
     Détérioration de système nerveux central4 (1.7 %)12 (5.1 %)
     CDC Catégorie Clinique C2 (0.8 %)8 (3.4 %)
     Mort2 (0.8 %)11 (4.7 %)

14.3 La prévention de Maternels et foetaux VIH 1 Transmission

L'utilité de zidovudine pour la prévention de maternels et foetaux VIH 1 transmission a été démontrée dans un procès randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo (ACTG 076) conduit dans les femmes enceintes HIV-1-infected avec CD4 + les comtes de cellule de 200 à 1 818 cells/mm3 (la médiane dans le groupe traité : 560 cells/mm3) qui avait l'exposition précédente presque pas à zidovudine. Zidovudine oral a été lancé entre 14 et 34 semaines de gestation (11 semaines moyennes de thérapie) suivi par IV administration de zidovudine pendant le travail et la livraison. La naissance suivante, neonates a reçu le sirop zidovudine oral depuis 6 semaines. L'étude a montré une différence statistiquement significative dans l'incidence de VIH 1 infection dans le neonates (basé sur la culture virale du sang périphérique) entre le groupe recevant zidovudine et le groupe recevant le placebo. De 363 neonates évalués dans l'étude, le risque estimé de VIH 1 infection était 7.8 % dans le groupe recevant zidovudine et 24.9 % dans le groupe de placebo, une réduction relative du risque de transmission de 68.7 %. Zidovudine a été bien toléré par les mères et les bébés. Il n'y avait aucune différence dans les événements défavorables liés de la grossesse entre les groupes de traitement.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

Les Comprimés de Zidovudine, USP sont disponibles contenant 300 mgs de zidovudine, USP.

Les comprimés de 300 mgs sont blancs aux comprimés enduits du film, ronds blanc cassé debossed avec le M 106 sur un côté du comprimé et du blanc de l'autre côté. Ils sont disponibles comme suit :

NDC 0378-6106-91
bouteilles de 60 comprimés

Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F). [Voir USP la Température de Pièce Contrôlée.]

Protégez de l'humidité.

Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP l'utilisation d'une fermeture résistante de l'enfant.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Les renseignements sur la Thérapie avec Zidovudine

Neutropenia et Anémie

Les patients devraient être informés du fait que la toxicité importante de zidovudine est neutropenia et/ou anémie. La fréquence et la sévérité de cette toxicité sont plus grandes dans les patients avec la maladie plus avancée et dans ceux qui lancent la thérapie plus tard au cours de leur infection. Les patients devraient être informés du fait que si la toxicité se développe, ils peuvent exiger la cessation de médicament ou les transfusions sanguines. Les patients devraient être informés de l'importance extrême de suivre leurs numérations globulaires de près pendant que sur la thérapie, surtout pour les patients avec avancé symptomatique VIH 1 maladie [voit l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.1)].

Myopathy

Les patients devraient être informés du fait que myopathy et myositis avec les changements pathologiques, semblables à cela produit par VIH 1 maladie, ont été associés à l'utilisation prolongée de zidovudine [voir l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.2)].

Acidosis/Hepatomegaly Lactique

Les patients devraient être informés du fait que certains VIH les médecines, en incluant zidovudine, peuvent provoquer l'acidose lactique appelée d'une condition rare, mais sérieuse avec l'agrandissement de foie (hepatomegaly) [voir l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.3)].

HIV-1/HCV Co-Infection

Les patients avec HIV-1/HCV la co-infection devraient être informés du fait que l'hépatique decompensation (certains fatals) s'est produit dans HIV-1/HCV co-infected les patients recevant la combinaison antiretroviral la thérapie pour VIH 1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirin [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)].

Redistribution/Accumulation de Graisse de Corps

Les patients devraient être informés du fait que la redistribution ou l'accumulation de graisse de corps peuvent se produire dans les patients recevant antiretroviral la thérapie et que la cause et les effets sur la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus à ce temps [voir des Avertissements et des Précautions (5.7)].

Réactions Défavorables communes

Les patients devraient être informés du fait que les réactions défavorables le plus communément annoncées dans les patients adultes étant traités zidovudine étaient le mal de tête, la Malaisie, la nausée, l'anorexie et le vomissement. Les réactions défavorables le plus communément annoncées dans les patients de pédiatrie recevant zidovudine étaient la fièvre, la toux et les désordres digestifs. Les patients devraient être aussi encouragés à contacter leur médecin s'ils connaissent la faiblesse de muscle, l'essoufflement, les symptômes d'hépatite ou pancreatitis, ou autres événements défavorables inattendus étant traité zidovudine [voit des Réactions Défavorables (6)].

Actions réciproques de médicament

On devrait avertir des patients de l'utilisation d'autres médications, en incluant ganciclovir, l'interféron alfa et ribavirin, qui peut exacerber la toxicité de zidovudine [voient des Actions réciproques de Médicament (7)].

Grossesse

Les femmes enceintes considérant l'utilisation de zidovudine pendant la grossesse pour la prévention de VIH 1 transmission à leurs bébés devraient être informées du fait que la transmission peut se produire encore dans certains cas en dépit de la thérapie. Les conséquences à long terme de dans utero et exposition infantile à zidovudine sont inconnues, en incluant le risque possible de cancer [voit l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].

HIV-1-infected que les femmes enceintes devraient être informées pour ne pas allaiter pour éviter la transmission post-natale de VIH à un enfant qui ne peut pas être encore infecté [voit l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3)].

Les renseignements sur la Thérapie avec Zidovudine

Zidovudine n'est pas une cure pour VIH 1 infection et les patients peuvent continuer à acquérir des maladies associées à VIH 1 infection, en incluant des infections opportunistes. Donc, les patients devraient être informés pour chercher des soins médicaux pour n'importe quel changement significatif dans leur statut de santé.

Les patients devraient être informés de l'importance de prendre zidovudine exactement comme prescrit. Ils devraient être informés pour ne pas partager la médication et ne pas excéder la dose recommandée. Les patients devraient être informés du fait que les effets à long terme de zidovudine sont inconnus à ce temps.

Les patients devraient être informés du fait que l'on n'a pas montré que de thérapie avec zidovudine réduise le risque de transmission de VIH 1 à d'autres par le contact sexuel ou la contamination de sang.

Combivir ®, Epivir ®, Trizivir ® sont des marques enregistrées de GlaxoSmithKline.

Fabriqué en Inde par :
Laboratoires matriciels Limités
Secunderabad — 500003, l'Inde
No. Codé : MH/DRUGS/25/NKD/89

Fabriqué pour :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505 U.S.A.

JUIN DE 2010 RÉVISÉ
MX:ZIDO:R2

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - 300 mgs

NDC 0378-6106-91

ZIDOVUDINE
COMPRIMÉS, USP
300 mgs

60 COMPRIMÉS (Rx seulement)

Chaque comprimé enduit du film contient :
Zidovudine, USP........... 300 mgs

Dosage ordinaire : Voir
accompagnement prescrivant
renseignements.

Gardez le récipient fermement fermé.

Gardez cela et toute la médication
de la portée d'enfants.

Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F).
[Voir USP la Pièce Contrôlée
Température.]

Protégez de l'humidité.

Fabriqué en Inde par :
Laboratoires matriciels Limités
Secunderabad–500 003, l'Inde

Fabriqué pour :
Mylan Pharmaceuticals Inc.
Morgantown, Virginie Occidentale 26505 U.S.A.

RMX6106D1

Dispensez dans un serré, résistant de la lumière
le récipient comme défini dans l'USP
l'utilisation d'une fermeture résistante de l'enfant.

No. Codé : MH/DRUGS/25/NKD/89

Bouteilles de 300 mgs de Comprimés de Zidovudine

ZIDOVUDINE 
zidovudine  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0378-6106
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
ZIDOVUDINE (ZIDOVUDINE) ZIDOVUDINE300 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
HYPROMELLOSES 
MAGNÉSIUM STEARATE 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 
AMIDON DE SODIUM TYPE DE GLYCOLATE UNE POMME DE TERRE 
DIOXYDE DE TITANE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANC (blanc à blanc cassé) Score aucun score
FormeAUTOURGrandeur10 millimètres
GoûtCode d'empreinte M; 106
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10378-6106-9160 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA07892215/09/2010

Étiqueteur - Mylan Pharmaceuticals Inc. (059295980)
Registrant - Mylan Pharmaceuticals Inc. (059295980)
Révisé : 06/2010Mylan Pharmaceuticals Inc.