ZAFIRLUKAST

ZAFIRLUKAST -  le comprimé de zafirlukast, le film enduit  
MICROSILLON de Produits pharmaceutiques d'AstraZeneca

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Zafirlukast
Comprimés

DESCRIPTION

Zafirlukast est peptide synthétique, sélectif leukotriene l'antagoniste de récepteur (LTRA), avec le nom chimique 4-(5-cyclopentyloxy-carbonylamino-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamide. Le poids moléculaire de zafirlukast est 575.7 et la formule structurelle est :

formule structurelle

La formule empirique est : C31H33N3O6S

Zafirlukast, un blanc parfait à la poudre amorphe jaune pâle, est pratiquement insoluble dans l'eau. C'est légèrement soluble dans le méthanol et librement soluble dans tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide et acétone.

Zafirlukast est fourni comme 10 et les comprimés de 20 mgs pour l'administration orale.

Ingrédients inactifs : les comprimés enduits du Film contenant croscarmellose le sodium, le lactose, le magnésium stearate, la cellulose microcristalline, povidone, hypromellose et le dioxyde de titane.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d'Action :

Zafirlukast est un antagoniste de récepteur sélectif et compétitif de leukotriene D4 et E4 (LTD4 et LTE4), les composantes de substance réagissant lentement d'anaphylaxis (SRSA). Cysteinyl leukotriene la production et l'occupation de récepteur ont été corrélés avec le pathophysiology d'asthme, en incluant l'oedème de compagnie aérienne, lissent la constriction de muscle et ont changé l'activité cellulaire associée au processus inflammatoire, qui contribuent aux signes et aux symptômes d'asthme. Les patients avec l'asthme ont été constatés dans une étude être 25-100 fois plus sensibles à l'activité bronchoconstricting de LTD4 inhalé que les sujets nonasthmatiques.

Les études in vitro ont démontré que zafirlukast a contrarié l'activité contractile de trois leukotrienes (LTC4, LTD4 et LTE4) dans la direction de la compagnie aérienne le muscle lisse des animaux de laboratoire et des humains. Zafirlukast est prévenu des augmentations LTD4-incitées intracutanées dans la perméabilité vasculaire cutanée et a inhibé l'afflux LTD4-incité inhalé d'eosinophils dans les poumons d'animal. Les études de défi d'Inhalational dans les moutons sensibilisés ont montré que zafirlukast a réprimé les réponses de compagnie aérienne à l'antigène; cela a inclus tant le premier - que la réponse de la phase défunte et l'hypersensibilité nonspécifique.

Dans les humains, zafirlukast a inhibé bronchoconstriction provoqué par plusieurs sortes de défis d'inhalational. Le prétraitement avec les doses orales simples de zafirlukast a inhibé le bronchoconstriction provoqué par le dioxyde de soufre et l'air froid dans les patients avec l'asthme. Le prétraitement avec les doses simples de zafirlukast a modéré le premier - et la réaction de la phase défunte provoquée par l'inhalation d'antigènes différents tels que l'herbe, le chat dander, ragweed et a mélangé des antigènes dans les patients avec l'asthme. Zafirlukast a modéré aussi l'augmentation dans l'hypersensibilité des bronches à l'histamine inhalée qui a suivi le défi d'allergène inhalé.

Pharmacokinetics Clinique et Bioavailability :

Absorption

Zafirlukast est rapidement absorbé suite à l'administration orale. Les concentrations de plasma maximales sont généralement accomplies 3 heures après l'administration orale. Bioavailability absolu de zafirlukast est inconnu. Dans deux études séparées, une utilisation d'une haute graisse et l'autre un haut repas de protéine, l'administration de zafirlukast avec la nourriture a réduit bioavailability moyen d'environ 40 %.

Distribution

Zafirlukast est plus de 99 % attachés aux protéines de plasma, principalement l'albumine. Le niveau du fait de se lier était indépendant de la concentration dans la gamme cliniquement pertinente. Le volume permanent apparent de distribution (Vss/F) est environ 70 L, en suggérant la distribution modérée dans les tissus. Les études dans les rats en utilisant radiolabeled zafirlukast indiquent la distribution minimale à travers la barrière du cerveau du sang.

Métabolisme

Zafirlukast est abondamment transformé par métabolisme. Les produits du métabolisme les plus communs sont des métabolites hydroxylated qui sont excrétés dans le feces. Les métabolites de zafirlukast identifié dans le plasma sont au moins 90 fois moins puissants comme les antagonistes de récepteur de LTD4 que zafirlukast dans une épreuve in vitro standard d'activité. Les études in vitro en utilisant le foie humain microsomes ont montré que les métabolites hydroxylated de zafirlukast excrété dans le feces sont formés par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) le sentier. Les études in vitro supplémentaires utilisant le foie humain microsomes montrent que zafirlukast inhibe le cytochrome P450 CYP3A4 et CYP2C9 isoenzymes lors des concentrations près des concentrations de plasma totales cliniquement accomplies (voir des Actions réciproques de Médicament).

Excrétion

L'autorisation orale apparente (CL/f) de zafirlukast est environ 20 L/h. Les études dans le rat et le chien suggèrent que l'excrétion biliary est la route primaire d'excrétion. Suite à l'administration orale de radiolabeled zafirlukast aux volontaires, les comptes d'excrétion urinaires d'environ 10 % de la dose et du reste sont excrétés dans feces. Zafirlukast n'est pas découvert dans l'urine.

Dans l'étude de bioequivalence essentielle, la demi-vie terminale moyenne de zafirlukast est environ 10 heures tant dans les sujets adultes normaux que dans les patients avec l'asthme. Dans d'autres études, la demi-vie de plasma moyenne de zafirlukast a varié d'environ 8 à 16 heures tant dans les sujets normaux que dans les patients avec l'asthme. Les pharmacokinetics de zafirlukast sont linéaires environ sur la gamme de 5 mgs à 80 mgs. Les concentrations de plasma permanentes de zafirlukast sont proportionnelles à la dose et prévisibles de la dose simple pharmacokinetic des données. L'accumulation de zafirlukast dans le plasma suite au deux fois par jour dosage est environ 45 %.

Les paramètres pharmacokinetic de 20 mgs zafirlukast administrés comme une dose simple à 36 volontaires masculins sont montrés avec la table ci-dessous.

Moyen (le Coefficient de % de Variation) pharmacokinetic les paramètres de zafirlukast suite à l'administration de dose orale simple de 20 mgs aux volontaires masculins (n=36)
*
Médiane et gamme

Cmax

ng/ml

tmax*

h

AUC

ng • h/mL

t1/2

h

CL/f

L/h

326 (31.0)

2 (0.5 - 5.0)

1137 (34)

13.3 (75.6)

19.4 (32)

Populations spéciales

Sexe : Les pharmacokinetics de zafirlukast sont semblables dans les mâles et les femelles. L'autorisation orale apparente réglée du poids ne diffère pas en raison du sexe.

Course : Aucune différence dans le pharmacokinetics de zafirlukast dû de courir n'a été observée.

Assez âgé : L'autorisation orale apparente de zafirlukast diminue avec l'âge. Dans les patients au-dessus de 65 ans d'âge, il y a un environ 2-3 pli plus grand Cmax et AUC comparé à de jeunes patients adultes.

Enfants : l'administration suivante d'une dose simple de 20 mgs de zafirlukast à 20 garçons et à filles entre 7 et 11 ans d'âge et dans une deuxième étude, à 29 garçons et à filles entre 5 et 6 ans d'âge, les paramètres pharmacokinetic suivants ont été obtenus :

Paramètre

L'âge d'enfants 5-6 ans Moyens (le Coefficient de % de Variation)

Âge d'enfants 7-11 ans Moyens

(Le Coefficient de % de Variation)

Cmax (ng/mL)

756 (39 %)

601 (45 %)

AUC (ng • h/mL)

2458 (34 %)

2027 (38 %)

tmax (h)

2.1 (61 %)

2.5 (55 %)

CL/f (L/h)

9.2 (37 %)

11.4 (42 %)

Le poids s'est non adapté l'autorisation apparente était 11.4 L/h (42 %) chez les enfants de 7-11 ans et 9.2 L/h (37 %) chez les enfants de 5-6 ans, qui avaient pour résultat de plus grandes expositions de médicament systémiques que cela obtenu dans les adultes pour une dose identique. Pour maintenir des niveaux d'exposition semblables chez les enfants comparés aux adultes, une dose de 10 mgs est recommandée deux fois par jour chez les enfants 5-11 ans d'âge (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

La disposition de Zafirlukast était inchangée après le dosage multiple (20 mgs deux fois par jour) chez les enfants et le niveau d'accumulation dans le plasma était semblable à cela observé dans les adultes.

Insuffisance hépatique : Dans une étude de patients avec l'affaiblissement hépatique (la cirrhose prouvée de la biopsie), il y avait une autorisation réduite de zafirlukast ayant pour résultat Cmax de 50-60 % plus grand et AUC comparé aux sujets normaux.

Insuffisance rénale : Basé sur une comparaison de trans-étude, il n'y a aucune différence apparente dans le pharmacokinetics de zafirlukast entre les patients rénalement diminués et les sujets normaux.

Actions réciproques de médicament du médicament : Les études d'action réciproque de médicament suivantes ont été conduites avec zafirlukast (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).

● Coadministration de doses multiples de zafirlukast (160 mgs/jours) à permanent avec une dose simple de 25 mgs de warfarin (un substrate de CYP2C9) avait pour résultat une augmentation significative dans l'AUC moyen (+63 %) et la demi-vie (+36 %) de S-warfarin. Le temps prothrombin moyen a augmenté d'environ 35 %. Les pharmacokinetics de zafirlukast étaient non affectés par coadministration avec warfarin.

● Coadministration de zafirlukast (80 mgs/jours) à permanent avec une dose simple d'un liquide theophylline la préparation (6 mgs/kg) dans 13 patients asthmatiques, 18 à 44 ans d'âge, avait pour résultat des concentrations de plasma moyennes diminuées de zafirlukast d'environ 30 %, mais aucun effet sur le plasma theophylline les concentrations n'a été observé.

● Coadministration de zafirlukast (20 mgs/jours) ou de placebo à permanent avec une dose simple de libération soutenue theophylline la préparation (16 mgs/kg) dans 16 garçons en bonne santé et filles (6 à 11 ans d'âge) n'avait pour résultat aucune différence significative dans les paramètres pharmacokinetic de theophylline.

● Coadministration de zafirlukast dosé à 40 mgs deux fois par jour dans un simple aveugle, le groupe parallèle, l'étude de 3 semaines dans 39 sujets femelles en bonne santé prenant des contraceptifs oraux, n'avait pour résultat aucun effet significatif sur ethinyl estradiol des concentrations de plasma ou une efficacité contraceptive.

● Coadministration de zafirlukast (40 mgs/jours) avec l'aspirine (650 mgs quatre fois tous les jours) avait pour résultat des concentrations de plasma augmentées moyennes de zafirlukast d'environ 45 %.

● Coadministration d'une dose simple de zafirlukast (40 mgs) avec erythromycin (500 mgs trois fois tous les jours depuis 5 jours) à permanent dans 11 patients asthmatiques avait pour résultat des concentrations de plasma moyennes diminuées de zafirlukast d'environ 40 % en raison d'une diminution dans zafirlukast bioavailability.

Études cliniques :

Trois essais cliniques américains doubles aveugles, randomisés, contrôlés du placebo, de 13 semaines en 1380 les adultes et les enfants 12 ans d'âge et plus vieil avec l'asthme léger-à-modéré ont démontré que zafirlukast a amélioré des symptômes d'asthme de jour, la nuit awakenings, les matins avec les symptômes d'asthme, le sauvetage beta2-agonist l'utilisation, FEV1 et le pic du matin expiratory le débit. Dans ces études, les patients avaient une ligne de base moyenne FEV1 d'environ 75 % de prédits normal et une ligne de base moyenne beta2-agonist l'exigence d'environ 4-5 bouffées d'albuterol par jour. Les résultats du plus grand de procès sont montrés dans la table ci-dessous.

Le Changement moyen de la Ligne de base au Point de Fin d'Étude
*
p <0.05, comparé au placebo

Zafirlukast

20 mgs deux fois par jour

N=514

Placebo

N=248

Score de symptôme d'Asthme de jour

(0-3 échelle)

-0.44*

-0.25

Awakenings Nocturne

(le nombre par semaine)

-1.27*

-0.43

Matins avec les Symptômes d'Asthme

(les jours par semaine)

-1.32*

-0.75

Sauvez l'utilisation de β2-agonist

(les bouffées par jour)

-1.15*

-0.24

FEV1 (L)

+0.15*

+0.05

Matin PEFR (L/min)

+22.06*

+7.63

Soir PEFR (L/min)

+13.12

+10.14

Dans une deuxième et plus petite étude, l'effet de zafirlukast sur la plupart des paramètres d'efficacité était comparable avec le contrôle actif (a inhalé du sodium cromolyn 1600 mcg quatre fois par jour) et supérieur au placebo au point de fin pour diminuer le sauvetage beta2-agonist l'utilisation (la figure ci-dessous).

voulez dire b 2 agonist

Dans ces procès, l'amélioration des symptômes d'asthme s'est produite pendant une semaine de lancer le traitement avec zafirlukast. Le rôle de zafirlukast dans la direction de patients avec l'asthme plus sévère, patients recevant la thérapie d'antiasthme autre que comme - beta2-agonists nécessaire, inhalé, ou comme un réactif corticosteroid-économe oral ou inhalé reste être complètement caractérisé.

INDICATIONS ET USAGE

Zafirlukast est indiqué pour la prophylaxie et le traitement chronique d'asthme dans les adultes et les enfants 5 ans d'âge et plus vieux.

CONTRE-INDICATIONS

Zafirlukast est contre-indiqué dans les patients qui sont hypersensibles à zafirlukast ou à n'importe lequel de ses ingrédients inactifs.

AVERTISSEMENTS

Hepatotoxicity :

Les cas d'échec hépatique très grave ont été annoncés dans les patients a traité avec zafirlukast. Les cas de blessure de foie sans d'autre cause attribuable ont été annoncés de post-commercialiser la surveillance d'événement défavorable de patients qui ont reçu la dose recommandée de zafirlukast (40 mgs/jours). Dans le plus, mais pas tous les rapports post-du marketing, les symptômes du patient ont diminué et les enzymes de foie sont revenues à normal ou près normal après s'être arrêtées zafirlukast. Dans les cas rares, les patients ont présenté ou l'hépatite fulminante ou ont fait des progrès à l'échec hépatique, la transplantation de foie et la mort. Dans les cas post-du marketing extrêmement rares, on a annoncé qu'aucun symptôme clinique ou les signes suggestifs de dysfonctionnement de foie n'a précédé les dernières observations.

Les médecins peuvent considérer la valeur d'essai de fonction de foie. Le sérum périodique transaminase l'essai ne s'est pas avéré prévenir la blessure sérieuse mais on croit généralement que la première détection de blessure hépatique incitée au médicament avec le retrait immédiat du médicament de suspect améliore la probabilité pour la récupération.

On devrait conseiller aux patients d'être alertes pour les signes et les symptômes de dysfonctionnement de foie (eg, le bon quadrant supérieur la douleur abdominale, la nausée, la fatigue, la léthargie, pruritus, la jaunisse, les symptômes semblables à la grippe et l'anorexie) et contacter leur médecin immédiatement s'ils se produisent. L'évaluation clinique en cours de patients devrait gouverner des interventions de médecin, en incluant des évaluations diagnostiques et un traitement.

Si le dysfonctionnement de foie est soupçonné basé sur les signes cliniques ou les symptômes (eg, le bon quadrant supérieur la douleur abdominale, la nausée, la fatigue, la léthargie, pruritus, la jaunisse, les symptômes semblables à la grippe, l'anorexie et le foie élargi), zafirlukast devrait être arrêté. Les épreuves de fonction de foie, dans le sérum particulier ALT, devraient être mesurées immédiatement et le patient s'est débrouillé en conséquence. Si les épreuves de fonction de foie sont en harmonie avec le dysfonctionnement hépatique, zafirlukast la thérapie ne devrait pas être repris. Les patients dans qui zafirlukast a été retiré à cause du dysfonctionnement hépatique où nulle autre cause attribuable n'est identifiée ne devraient pas être réexposés à zafirlukast (voir des PRÉCAUTIONS, des renseignements pour les Patients et les RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

Bronchospasm :

Zafirlukast n'est pas indiqué pour l'utilisation dans le renversement de bronchospasm dans les attaques d'asthme aiguës, en incluant le statut asthmaticus. La thérapie avec zafirlukast peut être continuée pendant les exacerbations aiguës d'asthme.

Élément administration de Warfarin :

Coadministration de zafirlukast avec warfarin a pour résultat une augmentation cliniquement significative dans le temps prothrombin (PT). Les patients sur la thérapie d'anticoagulant warfarin orale et zafirlukast devraient faire contrôler leurs temps prothrombin de près et dose d'anticoagulant réglée en conséquence (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament).

PRÉCAUTIONS

Renseignements pour les Patients :

On devrait dire aux patients qu'un effet secondaire rare de zafirlukast est le dysfonctionnement hépatique et contacter leur médecin immédiatement s'ils connaissent des symptômes de dysfonctionnement hépatique (eg. le bon quadrant supérieur la douleur abdominale, la nausée, la fatigue, la léthargie, pruritus, la jaunisse, les symptômes semblables à la grippe et l'anorexie). L'échec de foie ayant pour résultat la transplantation de foie et la mort s'est produit dans les patients prenant zafirlukast (voir des AVERTISSEMENTS, Hepatotoxicity et des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

Zafirlukast est indiqué pour le traitement chronique d'asthme et devrait être pris régulièrement comme prescrit, même pendant les périodes sans symptôme. Zafirlukast n'est pas un bronchodilator et ne devrait pas être utilisé pour traiter des épisodes aigus d'asthme. Les patients recevant zafirlukast devraient être donnés l'ordre ne pas diminuer la dose ou arrêter de prendre autres médications d'antiasthme à moins que n'instruit par un médecin. Les patients devraient être donnés l'ordre informer leur médecin si les événements neuropsychiatric se produisent en utilisant zafirlukast (voir des PRÉCAUTIONS, des Événements de Neuropsychiatric). Les femmes qui sont l'allaitement maternel devraient être données l'ordre ne pas prendre zafirlukast (voir des PRÉCAUTIONS, des Mères Infirmières). La médication d'antiasthme alternative devrait être considérée dans de tels patients.

Le bioavailability de zafirlukast peut être diminué quand pris avec la nourriture. Les patients devraient être donnés l'ordre prendre zafirlukast au moins 1 heure d'avant ou 2 heures après les repas.

Conditions d'Eosinophilic :

Dans les cas rares, les patients avec l'asthme sur zafirlukast peuvent présenter eosinophilia systémique, eosinophilic la pneumonie, ou les traits cliniques de vasculitis en harmonie avec le syndrome de Churg-Strauss, une condition que l'on traite souvent avec la thérapie de stéroïde systémique. Les médecins devraient être alertes à eosinophilia, vasculitic les rougeurs, en aggravant des symptômes pulmonaires, des complications cardiaques, et/ou une présentation de neuropathie dans leurs patients. Ces événements ont d'habitude, mais pas toujours, été associé aux réductions et/ou le retrait de thérapie de stéroïde. La possibilité que zafirlukast peut être associé à l'apparition de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni être exclue, ni établie (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

Événements de Neuropsychiatric :

Les événements de Neuropsychiatric ont été annoncés dans l'adulte, les patients adolescents et de pédiatrie prenant zafirlukast. Les rapports post-commercialisants avec zafirlukast incluent l'insomnie et la dépression. Les détails cliniques de quelques rapports post-du marketing impliquant zafirlukast semblent en harmonie avec un effet incité au médicament. Les patients et les prétraçoirs devraient être alertes pour les événements neuropsychiatric. Les patients devraient être donnés l'ordre notifier leur prétraçoir si ces changements se produisent. Les prétraçoirs devraient évaluer soigneusement les risques et les avantages de traitement continuant avec zafirlukast si de tels événements se produisent (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

Actions réciproques de médicament :

Dans une étude d'action réciproque de médicament dans 16 volontaires masculins en bonne santé, coadministration des doses multiples de zafirlukast (160 mgs/jours) à permanent avec une dose simple de 25 mgs de warfarin avait pour résultat une augmentation significative dans AUC moyen (+ 63 %) et la demi-vie (+36 %) de S-warfarin. Le temps prothrombin moyen (PT) a augmenté d'environ 35 %. Cette action réciproque est probablement en raison d'une inhibition par zafirlukast du cytochrome P450 2C9 isoenzyme le système. Les patients sur la thérapie d'anticoagulant warfarin orale et zafirlukast devraient faire contrôler leurs temps prothrombin de près et dose d'anticoagulant réglée en conséquence (voir des AVERTISSEMENTS, l'Élément l'administration de Warfarin). Aucune étude d'action réciproque de médicament du médicament formelle avec zafirlukast et d'autres médicaments connus être transformés par métabolisme par le cytochrome P450 2C9 isoenzyme (eg, tolbutamide, phenytoin, carbamazepine) n'a été conduite; cependant, le soin devrait être exercé quand zafirlukast est coadministered avec ces médicaments.

Dans une étude d'action réciproque de médicament dans 11 patients asthmatiques, coadministration d'une dose simple de zafirlukast (40 mgs) avec erythromycin (500 mgs trois fois tous les jours depuis 5 jours) à permanent avait pour résultat des niveaux de plasma moyens diminués de zafirlukast d'environ 40 % en raison d'une diminution dans zafirlukast bioavailability.

Coadministration de zafirlukast (20 mgs/jours) ou de placebo à permanent avec une dose simple de libération soutenue theophylline la préparation (16 mgs/kg) dans 16 garçons en bonne santé et filles (6 à 11 ans d'âge) n'avait pour résultat aucune différence significative dans les paramètres pharmacokinetic de theophylline.

Coadministration de zafirlukast (80 mgs/jours) à permanent avec une dose simple d'un liquide theophylline la préparation (6 mgs/kg) dans 13 patients asthmatiques, 18 à 44 ans d'âge, avait pour résultat des niveaux de plasma moyens diminués de zafirlukast d'environ 30 %, mais aucun effet sur le plasma theophylline les niveaux n'a été observé.

Les cas rares de patients connaissants ont augmenté des niveaux theophylline avec ou sans signes cliniques ou symptômes de toxicité theophylline après que l'adjonction de zafirlukast à un régime theophylline existant a été annoncée. Le mécanisme de l'action réciproque entre zafirlukast et theophylline dans ces patients est inconnu (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES).

Coadministration de zafirlukast (40 mgs/jours) avec l'aspirine (650 mgs quatre fois tous les jours) avait pour résultat des niveaux de plasma augmentés moyens de zafirlukast d'environ 45 %.

Dans un simple aveugle, le groupe parallèle, une étude de 3 semaines dans 39 sujets femelles en bonne santé prenant des contraceptifs oraux, 40 mgs deux fois par jour de zafirlukast n'avaient aucun effet significatif sur ethinyl estradiol les concentrations de plasma ou l'efficacité contraceptive.

Aucune étude d'action réciproque de médicament du médicament formelle entre zafirlukast et médicaments commercialisés connus être transformés par métabolisme par le P450 3A4 (CYP3A4) isoenzyme (eg, dihydropyridine le canal du calcium blockers, cyclosporin, cisapride) n'a été conduite. Comme il est connu zafirlukast être un inhibiteur de CYP3A4 in vitro, il est raisonnable d'employer la surveillance clinique appropriée quand ces médicaments sont coadministered avec zafirlukast.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité :

Dans les études de carcinogenicity de deux années, zafirlukast a été administré aux doses alimentaires de 10, 100 et 300 mgs/kg aux souris et 40, 400 et 2000 mgs/kg aux rats. Les souris masculines à une dose orale de 300 mgs/kg/jours (environ 30 fois la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes et chez les enfants sur une base mg/m2) ont montré une incidence augmentée d'adénomes hepatocellular; les souris femelles à cette dose ont montré une plus grande incidence de corps entier histocytic les sarcomes. Le mâle et les rats à une dose orale de 2000 mgs/kg/jours (ayant pour résultat environ 160 fois l'exposition au médicament plus les métabolites de la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes et chez les enfants basés sur une comparaison de la région de plasma - sous la courbe [AUC] les valeurs) de zafirlukast ont montré une incidence augmentée de vessie urinaire la cellule transitionnelle papillomas. Zafirlukast n'était pas tumorigenic aux doses orales jusqu'à 100 mgs/kg (environ 10 fois la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes et chez les enfants sur une base mg/m2) dans les souris et aux doses orales jusqu'à 400 mgs/kg (ayant pour résultat environ 140 fois l'exposition au médicament plus les métabolites de la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes et chez les enfants basés sur une comparaison des valeurs d'AUC de plasma) dans les rats. La signification clinique de ces conclusions pour l'utilisation à long terme de zafirlukast est inconnue.

Zafirlukast n'a fait aucune preuve de potentiel mutagenic dans l'essai microbien contraire, dans 2 mutation de point avancée (CHO-HGPRT et souris lymphoma) les essais ou dans deux essais pour les égarements chromosomal (le lymphocyte de sang périphérique humain in vitro clastogenic l'essai et le dans l'essai de micronoyau de moelle osseuse de rat vivo).

Aucune évidence d'affaiblissement de fertilité et de reproduction n'a été vue dans le mâle et les rats ont traité avec zafirlukast aux doses orales jusqu'à 2000 mgs/kg (environ 410 fois la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes sur une base mg/m2).

Catégorie de grossesse B :

Aucun teratogenicity n'a été observé aux doses orales jusqu'à 1600 mgs/kg/jours dans les souris (environ 160 fois la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes sur une base mg/m2), jusqu'à 2000 mgs/kg/jours dans les rats (environ 410 fois la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes sur une base mg/m2) et jusqu'à 2000 mgs/kg/jours dans les singes cynomolgus (qui avait pour résultat environ 20 fois l'exposition au médicament plus les métabolites comparés à cela de la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes basés sur la comparaison des valeurs d'AUC). À une dose orale de 2000 mgs/kg/jours dans les rats, la toxicité maternelle et les morts ont été vues avec l'incidence augmentée de première résorption foetale. Les avortements spontanés se sont produits dans les singes cynomolgus à la dose orale maternellement toxique de 2000 mgs/kg/jours. Il n'y a aucun procès adéquat et bien contrôlé dans les femmes enceintes. Puisque l'animal les études reproductrices ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, zafirlukast devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.

Mères infirmières :

Zafirlukast est excrété dans le lait de poitrine. 40 mgs répétés suivants dosant deux fois par jour dans les femmes en bonne santé, les concentrations permanentes moyennes de zafirlukast dans le lait de poitrine étaient 50 ng/mL comparés à 255 ng/mL dans le plasma. À cause du potentiel pour tumorigenicity montré pour zafirlukast dans les études de rat et de souris et la sensibilité améliorée de rats néo-natals et de chiens aux effets néfastes de zafirlukast, zafirlukast ne devrait pas être administré aux mères qui sont l'allaitement maternel.

Utilisation de pédiatrie :

La sécurité de zafirlukast aux doses de 10 mgs a été démontrée deux fois par jour dans 205 patients de pédiatrie 5 à 11 ans d'âge dans les procès contrôlés du placebo durant jusqu'à six semaines et avec 179 patients dans cette gamme d'âge participant dans 52 semaines de traitement dans une extension d'étiquette ouverte.

L'efficacité de zafirlukast pour la prophylaxie et le traitement chronique d'asthme dans les patients de pédiatrie 5 à 11 ans d'âge sont basés sur une extrapolation de l'efficacité démontrée de zafirlukast dans les adultes avec l'asthme et la probabilité que le cours de maladie et pathophysiology et l'effet du médicament sont semblables considérablement entre les deux populations. La dose recommandée pour les patients 5 à 11 ans d'âge est basée sur une comparaison de trans-étude du pharmacokinetics de zafirlukast dans les adultes et les sujets de pédiatrie et sur le profil de sécurité de zafirlukast tant dans les patients adultes que dans de pédiatrie aux doses égales à ou plus haut que la dose recommandée.

La sécurité et l'efficacité de zafirlukast pour les patients de pédiatrie moins de 5 ans d'âge n'ont pas été établies. L'effet de zafirlukast sur la croissance chez les enfants n'a pas été déterminé.

Utilisation gériatrique :

Basé sur la comparaison de trans-étude, l'autorisation de zafirlukast est réduite dans les patients 65 ans d'âge et plus vieille tel que Cmax et AUC sont environ 2-à de 3 plis plus grand que ceux de patients plus jeunes (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION et la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Un total de 8094 patients a été exposé à zafirlukast dans les essais cliniques contrôlés du placebo à court terme nord-américains et européens. De ceux-ci, 243 patients étaient assez âgés (l'âge 65 ans et plus vieux). Aucune différence totale dans les événements défavorables n'a été vue dans les patients assez âgés, à part une augmentation dans la fréquence d'infections parmi les patients assez âgés zafirlukast-traités comparés aux patients assez âgés traités du placebo (7.0 % contre 2.9 %). Les infections n'étaient pas sévères, se sont produites surtout dans l'appareil respiratoire inférieur et n'ont pas nécessité de retrait de thérapie.

L'étiquette ouverte, le procès incontrôlé, de 4 semaines de 3759 patients d'asthme a comparé la sécurité et l'efficacité de 20 mgs zafirlukast donnés deux fois par jour dans trois tranches d'âge patientes, les adolescents (12-17 ans), les adultes (18-65 ans) et assez âgé (plus grand que 65 ans). Un plus haut pourcentage de patients assez âgés (n=384) a signalé des événements défavorables quand comparé aux adultes et aux adolescents. Ces patients assez âgés ont montré moins d'amélioration des mesures d'efficacité. Dans les patients assez âgés, les événements défavorables se produisant dans plus grand que 1 % de la population ont inclus le mal de tête (4.7 %), la diarrhée et la nausée (1.8 %) et la pharyngite (1.3 %). Les personnes âgées ont signalé le pourcentage le plus bas d'infections de toutes les trois tranches d'âge dans cette étude.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les adultes et les Enfants 12 ans d'âge et plus vieux

La base de données de sécurité pour zafirlukast se compose de plus de 4000 volontaires en bonne santé et de patients qui ont reçu zafirlukast, duquel 1723 étaient des asthmatiques inscrits aux procès de durée de 13 semaines ou plus long. Un total de 671 patients a reçu zafirlukast depuis 1 an ou plus long. La majorité des patients était 18 ans d'âge ou plus vieux; cependant, 222 patients entre l'âge de 12 et 18 ans ont reçu zafirlukast.

Une comparaison d'événements défavorables annoncés par 1 % de patients zafirlukast-traités et aux taux numériquement plus grands que dans les patients traités du placebo, est montrée pour tous les procès dans la table ci-dessous.

Zafirlukast

Placebo

Événement défavorable

N=4058

N=2032

Mal de tête

12.9 %

11.7 %

Infection

3.5 %

3.4 %

Nausée

3.1 %

2.0 %

Diarrhée

2.8 %

2.1 %

La douleur a (généralisé)

1.9 %

1.7 %

Asthenia

1.8 %

1.6 %

Douleur abdominale

1.8 %

1.1 %

Blessure accidentelle

1.6 %

1.5 %

Vertige

1.6 %

1.5 %

Myalgia

1.6 %

1.5 %

Fièvre

1.6 %

1.1 %

Mal de dos

1.5 %

1.2 %

Vomissement

1.5 %

1.1 %

Élévation de SGPT

1.5 %

1.1 %

Dyspepsie

1.3 %

1.2 %

La fréquence d'événements défavorables moins communs était comparable entre zafirlukast et placebo.

Rarement, les élévations d'une ou plusieurs enzymes de foie se sont produites dans les patients recevant zafirlukast dans les essais cliniques contrôlés. Dans les essais cliniques, la plupart d'entre ceux-ci ont été observés aux doses quatre fois plus haut que la dose recommandée. Les événements hépatiques suivants (qui se sont produits principalement dans les femelles) ont été annoncés de post-commercialiser la surveillance d'événement défavorable de patients qui ont reçu la dose recommandée de zafirlukast (40 mgs/jours) : les cas d'hépatite symptomatique (avec ou sans hyperbilirubinemia) sans d'autre cause attribuable; et rarement, hyperbilirubinemia sans d'autre foie élevé fonctionnent des épreuves. Dans le plus, mais pas tous les rapports post-du marketing, les symptômes du patient ont diminué et les enzymes de foie sont revenues à normal ou près normal après s'être arrêtées zafirlukast. Dans les cas rares, les patients ont présenté l'hépatite fulminante ou ont fait des progrès à l'échec hépatique, la transplantation de foie et la mort (voir des AVERTISSEMENTS, Hepatotoxicity et des PRÉCAUTIONS, des renseignements pour les Patients).

Dans les essais cliniques, une proportion augmentée de patients zafirlukast sur l'âge de 55 ans a signalé des infections en comparaison des patients traités du placebo. Une conclusion semblable n'a pas été observée dans d'autres tranches d'âge étudiées. Ces infections étaient surtout légères ou modérées dans l'intensité et ont affecté principalement l'appareil respiratoire. Les infections se sont produites également dans les deux sexes, étaient proportionnelles de la dose aux milligrammes totaux d'exposition zafirlukast et ont été associées à coadministration de corticosteroids inhalé. La signification clinique de cette conclusion est inconnue.

Dans les cas rares, les patients avec l'asthme sur zafirlukast peuvent présenter eosinophilia systémique, eosinophilic la pneumonie, ou les traits cliniques de vasculitis en harmonie avec le syndrome de Churg-Strauss, une condition que l'on traite souvent avec la thérapie de stéroïde systémique. Les médecins devraient être alertes à eosinophilia, vasculitic les rougeurs, en aggravant des symptômes pulmonaires, des complications cardiaques, et/ou une présentation de neuropathie dans leurs patients. Ces événements ont d'habitude, mais pas toujours, été associé aux réductions et/ou le retrait de thérapie de stéroïde. La possibilité que zafirlukast peut être associé à l'apparition de syndrome de Churg-Strauss ne peut ni être exclue, ni établie (voir des PRÉCAUTIONS, des Conditions d'Eosinophilic).

Neuropsychiatric les événements défavorables, en incluant l'insomnie et la dépression, ont été annoncés en association avec la thérapie zafirlukast (voir des PRÉCAUTIONS, des Événements de Neuropsychiatric). Les réactions d'hypersensibilité, en incluant urticaria, angioedema et les rougeurs, avec ou sans fait de cloquer, ont été aussi annoncées en association avec la thérapie zafirlukast. Supplémentairement, il y a eu des rapports de patients connaissant agranulocytosis, saignement, le fait de se faire facilement des bleus, ou oedème, arthralgia, myalgia, Malaisie et pruritus en association avec la thérapie zafirlukast.

Les cas rares de patients connaissants ont augmenté des niveaux theophylline avec ou sans signes cliniques ou symptômes de toxicité theophylline après que l'adjonction de zafirlukast à un régime theophylline existant a été annoncée. Le mécanisme de l'action réciproque entre zafirlukast et theophylline dans ces patients est inconnu et non prédit par les données de métabolisme in vitro disponibles et les résultats de deux études d'action réciproque de médicament cliniques (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE et les PRÉCAUTIONS, les Actions réciproques de Médicament).

Les Patients de pédiatrie 5 à 11 ans d'âge

Zafirlukast a été évalué pour la sécurité dans 788 patients de pédiatrie 5 à 11 ans d'âge. Cumulativement, 313 patients de pédiatrie ont été traités 10 mgs zafirlukast deux fois par jour ou plus haut depuis au moins 6 mois et on a traité 113 d'entre eux depuis un an ou plus long dans les essais cliniques. Le profil de sécurité de 10 mgs zafirlukast deux fois par jour - contre le placebo dans les 4-et les procès doubles aveugles de 6 semaines était généralement semblable à cela observé dans les essais cliniques adultes avec 20 mgs zafirlukast deux fois par jour.

Dans les patients de pédiatrie recevant zafirlukast dans les essais cliniques de multidose, les événements suivants se sont produits avec une fréquence de 2 % ≥ et plus fréquemment que dans les patients de pédiatrie qui ont reçu le placebo, sans tenir compte de l'évaluation de causalité : le mal de tête (4.5 contre 4.2 %) et la douleur abdominale (2.8 contre 2.3 %).

L'expérience post-du marketing dans cette tranche d'âge est semblable à cela vu dans les adultes, en incluant le dysfonctionnement hépatique, qui peut mener à l'échec de foie.

SURDOSAGE

Aucune mort ne s'est produite aux doses zafirlukast orales de 2000 mgs/kg dans les souris (environ 210 fois la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes et les enfants sur une base mg/m2), 2000 mgs/kg dans les rats (environ 420 fois la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes et les enfants sur une base mg/m2) et 500 mgs/kg dans les chiens (environ 350 fois la dose orale quotidienne recommandée maximum dans les adultes et les enfants sur une base mg/m2).

Le surdosage avec zafirlukast a été annoncé dans quatre patients survivant a annoncé les doses aussi haut que 200 mgs. Les symptômes prédominants annoncés suite à l'overdose zafirlukast étaient irréfléchis et l'estomac dérangé. Il n'y avait aucun effet toxique aigu dans les humains qui pourraient être systématiquement attribués à l'administration de zafirlukast. Il est raisonnable d'employer les mesures d'un grand secours ordinaires en cas d'une overdose; eg, enlevez la matière non absorbée de l'étendue gastrointestinal, employez la surveillance clinique et instituez la thérapie d'un grand secours, si exigé.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Puisque la nourriture peut réduire le bioavailability de zafirlukast, zafirlukast devrait être pris au moins 1 heure d'avant ou 2 heures après les repas.

Les adultes et les Enfants 12 ans d'âge et plus vieux

La dose recommandée de zafirlukast dans les adultes et les enfants 12 ans et plus vieil est 20 mgs deux fois par jour.

Les Patients de pédiatrie 5 à 11 ans d'âge

La dose recommandée de zafirlukast chez les enfants 5 à 11 ans d'âge est 10 mgs deux fois par jour.

Patients assez âgés : Basé sur les comparaisons de trans-étude, l'autorisation de zafirlukast est réduite dans les patients assez âgés (65 ans d'âge et plus vieille), tel que Cmax et AUC sont environ deux fois ceux d'adultes plus jeunes. Dans les essais cliniques, une dose de 20 mgs n'a pas été associée deux fois par jour à une augmentation dans l'incidence totale d'événements défavorables ou de retraits à cause des événements défavorables dans les patients assez âgés.

Patients avec l'Affaiblissement Hépatique : L'autorisation de zafirlukast est réduite dans les patients avec la cirrhose alcoolisée ferme telle que le Cmax et AUC sont environ 50 - de 60 % plus grand que ceux d'adultes normaux. Zafirlukast n'a pas été évalué dans les patients avec l'hépatite ou dans les études à long terme de patients avec la cirrhose.

Patients avec l'Affaiblissement Rénal : l'adaptation de Dosage n'est pas exigée pour les patients avec l'affaiblissement rénal.

COMMENT FOURNI

Les Comprimés de 10 mgs de Zafirlukast, (NDC 0310-0411–60) blanc, non parfumé, autour, biconvex, enduit du film, les mini-comprimés identifiés à “ACCOLATE 10” debossed sur un côté sont fournis dans les bouteilles HDPE opaques de 60 comprimés.

Les Comprimés de 20 mgs de Zafirlukast, (NDC 0310-0412–60) blanc, autour, biconvex, les comprimés enduits identifiés à “ACCOLATE 20” debossed sur un côté sont fournis dans les bouteilles HDPE opaques de 60 comprimés.

Le magasin à la température de pièce contrôlée, 20-25°C (68-77°F) [voient USP]. Protégez de la lumière et de l'humidité. Dispensez dans le récipient hermétique original.

ACCOLATE est une marque du groupe AstraZeneca de compagnies.

©AstraZeneca 2010

Distribué par :

MICROSILLON de Produits pharmaceutiques d'AstraZeneca

Wilmington, Delaware 19850

6703–00

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PAQUET COMITÉ D'ÉTALAGE DE LABEL.PRINCIPAL

Le comprimé de 10 mgs-60 de Zafirlukast compte l'étiquette de bouteilleLe comprimé de 20 mgs-60 de Zafirlukast compte l'étiquette de bouteille


ZAFIRLUKAST 
zafirlukast  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0310-0411
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
ZAFIRLUKAST (ZAFIRLUKAST) ZAFIRLUKAST10 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SODIUM DE CROSCARMELLOSE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE 
DIOXYDE DE TITANE 
HYPROMELLOSES 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore aucun score
FormeAUTOUR (biconvex) Grandeur6 millimètres
GoûtCode d'empreinte ACCOLATE10
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10310-0411-6060 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02054723/11/2010

ZAFIRLUKAST 
zafirlukast  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0310-0412
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
ZAFIRLUKAST (ZAFIRLUKAST) ZAFIRLUKAST20 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SODIUM DE CROSCARMELLOSE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE 
DIOXYDE DE TITANE 
HYPROMELLOSES 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore aucun score
FormeAUTOUR (biconvex) Grandeur8 millimètres
GoûtCode d'empreinte ACCOLATE20
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10310-0412-6060 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
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L'étiqueteur - le MICROSILLON de Produits pharmaceutiques d'AstraZeneca (054743190)
Registrant - AstraZeneca PLC (230790719)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
IPR Pharmaceuticals, Inc156931248FABRICATION
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
AstraZeneca le Royaume-Uni Limité232784079FABRICATION D'API
Révisé : MICROSILLON de Produits pharmaceutiques de 10/2010AstraZeneca