officiel du gouvernement du NigerEPLERENONE
EPLERENONE - comprimé d'eplerenone
Sandoz Inc.
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
1 INDICATIONS ET USAGE
1.1 Considérations de Sélection patientes
Les niveaux de potassium de sérum devraient être mesurés avant de lancer eplerenone la thérapie et eplerenone ne devrait pas être prescrit si le potassium de sérum est> 5.5 mEq/L. [Voir 4 CONTRE-INDICATIONS].
1.2 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial
Eplerenone est indiqué pour améliorer la survie de patients fermes avec ventricular gauche (LV) le dysfonctionnement systolic (la fraction d'éjection 40 %) et l'évidence clinique d'arrêt du coeur congestive (CHF) après un infarctus myocardial aigu (MI).
1.3 Hypertension
Eplerenone est indiqué pour le traitement d'hypertension. Eplerenone peut être utilisé seul ou dans la combinaison avec d'autres agents antihypertensive.
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial
Le traitement devrait être lancé à 25 mgs une fois tous les jours et titré à la dose recommandée de 50 mgs une fois tous les jours, de préférence au cours de 4 semaines comme toléré par le patient. Eplerenone peut être administré avec ou sans nourriture.
Dès que le traitement avec eplerenone a commencé, réglez la dose basée sur le niveau de potassium de sérum comme montré dans la Table 1.
Sérum Potassium (mEq/L) | Action | Adaptation de dose |
| <5.0 | Augmentation | 25 mgs tous les deux jours à 25 mgs une fois tous les jours 25 mgs une fois tous les jours à 50 mgs une fois tous les jours |
| 5.0–5.4 | Maintenir | Aucune adaptation |
| 5.5–5.9 | Diminution | 50 mgs une fois tous les jours à 25 mgs une fois tous les jours 25 mgs une fois tous les jours à 25 mgs tous les deux jours 25 mgs tous les deux jours pour différer |
≥ 6.0 | Différer | Recommencez à 25 mgs tous les deux jours quand les niveaux de potassium tombent à <5.5 mEq/L |
2.2 Hypertension
La dose de départ recommandée d'eplerenone est 50 mgs administrés une fois tous les jours. Le plein effet thérapeutique d'eplerenone est évident au cours de 4 semaines. Pour les patients avec une réponse de tension insuffisante à 50 mgs dès que tous les jours le dosage d'eplerenone devrait être augmenté à 50 mgs deux fois par jour. De plus hauts dosages d'eplerenone ne sont pas recommandés parce qu'ils n'ont aucun plus grand effet sur la tension que 100 mgs et sont associés à un risque accru de hyperkalemia. [Voir des ÉTUDES CLINIQUES, 14.2 Hypertension.]
2.3 Surveillance recommandée
Le potassium de sérum devrait être mesuré avant de lancer eplerenone la thérapie, pendant la première semaine et à un mois après le début d'adaptation de dose ou de traitement. Le potassium de sérum devrait être évalué périodiquement par la suite. Les caractéristiques patientes et les niveaux de potassium de sérum peuvent indiquer que la surveillance supplémentaire est appropriée. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS, 5.1 Hyperkalemia, des RÉACTIONS DÉFAVORABLES, 6.2 Conclusions d'Essai de laboratoire Cliniques.] Dans l'étude d'EPHESUS [Voient des ÉTUDES CLINIQUES, 14.1 Arrêt du coeur Congestive l'Infarctus de Post-Myocardial], la majorité de hyperkalemia a été observée au cours des trois premiers mois après randomization.
Dans tous les patients prenant eplerenone qui commencent à prendre un inhibiteur CYP3A4 modéré, vérifiez le potassium de sérum et le sérum creatinine dans 3 à 7 jours.
2.4 Modifications de dose pour les Populations Spécifiques
Pour les patients hypertensive recevant des inhibiteurs CYP3A4 modérés (par ex, erythromycin, saquinavir, verapamil et fluconazole), la dose de départ d'eplerenone devrait être réduite à 25 mgs une fois tous les jours. [Voir des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT, 7.1 Inhibiteurs CYP3A4.]
Aucune adaptation de la dose de départ n'est recommandée pour les personnes âgées ou pour les patients avec l'affaiblissement hépatique léger-à-modéré. [Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 12.3 Pharmacokinetics.]
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
- Comprimés de 25 mgs : autour, les comprimés blancs, enduits du film debossed avec "SZ" sur un côté et "12" sur l'autre.
- Comprimés de 50 mgs : autour, les comprimés enduits du film jaunes debossed avec "SZ" sur un côté et "16" sur l'autre.
4 CONTRE-INDICATIONS
Pour Tous les Patients
Les comprimés d'Eplerenone sont contre-indiqués dans tous les patients avec :
- le potassium de sérum> 5.5 mEq/L lors de l'initiation,
- l'autorisation de creatinine ≤30 millilitres/minutes, ou
- l'administration d'élément de forts inhibiteurs CYP3A4 (par ex, ketoconazole, itraconazole, nefazodone, troleandomycin, clarithromycin, ritonavir et nelfinavir). [Voir des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT, 7.1 Inhibiteurs CYP3A4, une PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 12.3 Pharmacokinetics.]
Pour les Patients Traités pour l'Hypertension
Les comprimés d'Eplerenone sont contre-indiqués pour le traitement d'hypertension dans les patients avec :
- le diabète du type 2 avec microalbuminuria,
- le sérum creatinine> 2.0 mg/dL dans les mâles ou> 1.8 mg/dL dans les femelles,
- l'autorisation de creatinine <50 millilitres/minutes, ou
- l'administration d'élément de compléments de potassium ou de diurétiques épargnant le potassium (par ex, amiloride, spironolactone ou triamterene). [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS, 5.1 Hyperkalemia, des RÉACTIONS DÉFAVORABLES, 6.2 Conclusions d'Essai de laboratoire Cliniques, 7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 12.3 Pharmacokinetics.]
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Hyperkalemia
Minimisez le risque de hyperkalemia avec la sélection patiente convenable et la surveillance et l'évasion de certaines médications d'élément [Voient 4 CONTRE-INDICATIONS, RÉACTIONS DÉFAVORABLES, 6.2 Conclusions d'Essai de laboratoire Cliniques) et 7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT]. Contrôlez des patients pour le développement de hyperkalemia jusqu'à ce que l'effet d'eplerenone soit établi. Les patients qui développent hyperkalemia (> 5.5 mEq/L) peuvent continuer la thérapie eplerenone avec l'adaptation de dose convenable. La réduction de dose diminue des niveaux de potassium. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, 2.1 Arrêt du coeur Congestive l'Infarctus de Post-Myocardial.]
Les taux de hyperkalemia augmentent avec le refus de la fonction rénale. [Voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES, 6.2 Conclusions d'Essai de laboratoire Cliniques.] Les patients avec l'hypertension qui ont le sérum creatinine les niveaux> 2.0 mg/dL (les mâles) ou> 1.8 mg/dL (les femelles) ou l'autorisation creatinine 50mL/min ne devraient pas être traités eplerenone [Voient 4 CONTRE-INDICATIONS]. Les patients avec CHF post-MI qui ont le sérum creatinine les niveaux> 2.0 mg/dL (les mâles) ou> 1.8 mg/dL (les femelles) ou l'autorisation creatinine 50mL/min devraient être traités eplerenone avec la prudence.
Les patients diabétiques avec CHF post-MI devraient aussi être traités avec la prudence, surtout ceux avec proteinuria. Le sous-ensemble de patients dans l'étude d'EPHESUS tant avec le diabète qu'avec proteinuria sur la ligne de base urinalysis avait augmenté des taux de hyperkalemia comparé aux patients avec le diabète ou proteinuria. [Voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES, 6.2 Conclusions d'Essai de laboratoire Cliniques.]
5.2 Fonction Hépatique diminuée
L'affaiblissement hépatique léger-à-modéré n'a pas augmenté l'incidence de hyperkalemia. Dans 16 sujets avec l'affaiblissement hépatique léger-à-modéré qui a reçu 400 mgs d'eplerenone, aucune élévation de potassium de sérum au-dessus de 5.5 mEq/L n'a été observée. L'augmentation moyenne dans le potassium de sérum était 0.12 mEq/L dans les patients avec l'affaiblissement hépatique et 0.13 mEq/L dans les commandes normales. L'utilisation d'eplerenone dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été évaluée. [Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE.]
Ce produit contient FD&C N° 5 Jaune (tartrazine) qui peut provoquer des réactions du type allergique (en incluant l'asthme des bronches) dans de certaines personnes susceptibles. Bien que l'incidence totale de FD&C N° 5 Jaune (tartrazine) la sensibilité dans la population générale soit bas, il est fréquemment vu dans les patients qui ont aussi l'hypersensibilité d'aspirine.
5.3 Fonction Rénale diminuée
Les patients avec la fonction rénale diminuée sont au risque accru de hyperkalemia. [Voir 4 CONTRE-INDICATIONS, AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS, 5.1 Hyperkalemia, RÉACTIONS DÉFAVORABLES, 6.1 Expérience d'Essais cliniques.]
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Les réactions défavorables suivantes sont discutées dans le plus grand détail dans d'autres sections du fait d'étiqueter :
- Hyperkalemia [Voient des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS, 5.1 Hyperkalemia]
Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
6.1 Expérience d'Essais cliniques
Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial
Dans EPHESUS, la sécurité a été évaluée dans 3 307 patients a traité avec eplerenone et 3 301 patients traités du placebo. L'incidence totale d'événements défavorables annoncés avec eplerenone (78.9 %) était semblable au placebo (79.5 %). Les événements défavorables se sont produits à un taux semblable sans tenir compte de l'âge, le sexe ou la course. Les patients ont arrêté le traitement en raison d'un événement défavorable aux taux semblables dans n'importe quel groupe de traitement (4.4 % eplerenone contre le placebo de 4.3 %), avec les raisons les plus communes pour la cessation étant hyperkalemia, myocardial l'infarctus et la fonction rénale anormale.
Les réactions défavorables qui se sont produites plus fréquemment dans les patients ont traité avec eplerenone que le placebo était hyperkalemia (3.4 % contre 2.0 %) et a augmenté creatinine (2.4 % contre 1.5 %). Les cessations en raison de hyperkalemia ou de fonction rénale anormale étaient moins de 1.0 % dans les deux groupes. Hypokalemia produit moins fréquemment dans les patients a traité avec eplerenone (0.6 % contre 1.6 %).
Les taux d'événements défavorables liés de l'hormone sexuels sont montrés dans la Table 2.
| Taux dans les Mâles | Taux dans les Femelles | |||
| Gynecomastia | Mastodynia | Non plus | Saignement Vaginal anormal | |
| Eplerenone | 0.4 % | 0.1 % | 0.5 % | 0.4 % |
| Placebo | 0.5 % | 0.1 % | 0.6 % | 0.4 % |
Hypertension
Eplerenone a été évalué pour la sécurité dans 3 091 patients traités pour l'hypertension. On a traité un total de 690 patients depuis plus de 6 mois et 106 patients ont été traités depuis plus de 1 an.
Dans les études contrôlées du placebo, les taux totaux d'événements défavorables étaient 47 % avec eplerenone et 45 % avec le placebo. Les événements défavorables se sont produits à un taux semblable sans tenir compte de l'âge, le sexe ou la course. La thérapie a été arrêtée en raison d'un événement défavorable dans 3 % de patients a traité avec eplerenone et 3 % de patients donnés le placebo. Les raisons les plus communes pour la cessation d'eplerenone étaient le mal de tête, le vertige, l'angine de poitrine/myocardial l'infarctus et ont augmenté GGT. Les événements défavorables qui ont été annoncés à un taux d'au moins 1 % de patients et à un plus haut taux dans les patients ont traité avec eplerenone dans les doses quotidiennes de 25 mgs à 400 mgs contre le placebo sont montrés dans la Table 3.
Eplerenone (n=945) | Placebo (n=372) | |
Du métabolisme Hypercholesterolemia Hypertriglyceridemia | 1 1 | 0 0 |
Digestif Diarrhée Douleur abdominale | 2 1 | 1 0 |
Urinaire Albuminuria | 1 | 0 |
Respiratoire Toux | 2 | 1 |
Système nerveux central/Périphérique Vertige | 3 | 2 |
| Corps dans l'ensemble | ||
Fatigue Symptômes semblables à la grippe | 2 2 | 1 1 |
Notez : les événements défavorables qui sont trop généraux pour être instructifs ou sont très populaires dans la population traitée sont exclus.
Gynecomastia et saignement vaginal anormal ont été annoncés avec eplerenone, mais pas avec le placebo. Les taux de ces événements défavorables liés de l'hormone sexuels sont montrés dans la Table 4. Les taux ont augmenté légèrement avec la durée augmentante de thérapie. Dans les femelles, le saignement vaginal anormal a été aussi annoncé dans 0.8 % de patients sur les médications antihypertensive (autre que spironolactone) dans les bras de contrôle actifs des études avec eplerenone.
| Taux dans les Mâles | Taux dans les Femelles | |||
| Gynecomastia | Mastodynia | Non plus | Saignement Vaginal anormal | |
| Toutes les études contrôlées | 0.5 % | 0.8 % | 1.0 % | 0.6 % |
| Les études contrôlées durant ≥ 6 mois | 0.7 % | 1.3 % | 1.6 % | 0.8 % |
Étiquette ouverte, à long terme étude | 1.0 % | 0.3 % | 1.0 % | 2.1 % |
6.2 Conclusions d'Essai de laboratoire cliniques
Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial
Creatinine : les Augmentations de plus de 0.5 mg/dL ont été annoncées pour 6.5 % d'eplerenone administré de patients et pour 4.9 % de patients traités du placebo.
Potassium : Dans EPHESUS [voient des ÉTUDES CLINIQUES, 14.1 Arrêt du coeur Congestive l'Infarctus de Post-Myocardial], la fréquence de patients avec les changements dans le potassium (<3.5 mEq/L ou> 5.5 mEq/L ou 6.0 mEq/L) recevant eplerenone comparé avec le placebo est affichée par la Table 5.
Potassium (mEq/L) | Eplerenone (N=3,251) n (%) | Placebo (N=3,237) n (%) |
| <3.5 | 273 (8.4) | 424 (13.1) |
> 5.5 | 508 (15.6) | 363 (11.2) |
≥ 6.0 | 180 (5.5) | 126 (3.9) |
La table 6 montre les taux de hyperkalemia dans EPHESUS comme évalué par la ligne de base la fonction rénale (creatinine l'autorisation).
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| Ligne de base Autorisation de Creatinine | Eplerenone (N=508) n (%) | Placebo (N=363) n (%) |
≤30 millilitres/minutes | 160 (32) | 82 (23) |
31-50 millilitres/minutes | 122 (24) | 46 (13) |
| 51-70 millilitres/minutes | 86 (17) | 48 (13) |
> 70 millilitres/minutes | 56 (11) | 32 (9) |
La table 7 montre les taux de hyperkalemia dans EPHESUS comme évalué par deux caractéristiques de ligne de base : la présence/absence de proteinuria de la ligne de base urinalysis et la présence/absence de diabète. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS, 5.1 Hyperkalemia.]
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Eplerenone (N=508) n (%) | Placebo (N=363) n (%) | |
Proteinuria, aucun Diabète | 81 (16) | 40 (11) |
Diabète, aucun Proteinuria | 91 (18) | 47 (13) |
Proteinuria et Diabète | 132 (26) | 58 (16) |
Hypertension
Potassium : Dans les études de la dose fixée contrôlées du placebo, les augmentations moyennes dans le potassium de sérum étaient liées de la dose et sont montrées dans la Table 8 avec les fréquences de valeurs> 5.5 mEq/L.
Augmentation moyenne mEq/L | %> 5.5 mEq/L | ||
| Dosage quotidien | n | ||
| Placebo | 194 | 0 | 1 |
| 25 | 97 | 0.08 | 0 |
| 50 | 245 | 0.14 | 0 |
| 100 | 193 | 0.09 | 1 |
| 200 | 139 | 0.19 | 1 |
| 400 | 104 | 0.36 | 8.7 |
Les patients tant avec le diabète du type 2 qu'avec microalbuminuria sont au risque accru de développer hyperkalemia persistant. Dans une étude de tels patients prenant eplerenone 200 mgs, les fréquences de niveaux de potassium de sérum maximums> 5.5 mEq/L étaient 33 % avec eplerenone donné seul et 38 % quand eplerenone a été donné avec enalapril.
Les taux de hyperkalemia ont augmenté avec la diminution de la fonction rénale. Dans toutes les études, les élévations de potassium de sérum> 5.5 mEq/L ont été observés dans 10.4 % de patients a traité avec eplerenone avec l'autorisation creatinine calculée de ligne de base <70 millilitres/minutes, 5.6 % de patients avec la ligne de base creatinine l'autorisation de 70 millilitres/minutes à 100 millilitres/minutes et à 2.6 % de patients avec la ligne de base creatinine l'autorisation de> 100 millilitres/minutes. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS, 5.1 Hyperkalemia.]
Sodium : le sodium de Sérum a diminué dans une manière liée de la dose. Les diminutions moyennes ont varié de 0.7 mEq/L à 50 mgs tous les jours à 1.7 mEq/L à 400 mgs tous les jours. Les diminutions dans le sodium (<135 mEq/L) ont été annoncées pour 2.3 % d'eplerenone administré de patients et 0.6 % de patients traités du placebo.
Triglycerides : le Sérum triglycerides augmenté dans une manière liée de la dose. Les augmentations moyennes ont varié de 7.1 mg/dL à 50 mgs tous les jours à 26.6 mg/dL à 400 mgs tous les jours. Les augmentations dans triglycerides (au-dessus de 252 mg/dL) ont été annoncées pour 15 % d'eplerenone administré de patients et 12 % de patients traités du placebo.
Cholestérol : le cholestérol de Sérum a augmenté dans une manière liée de la dose. Les changements moyens ont varié d'une diminution de 0.4 mg/dL à 50 mgs tous les jours à une augmentation de 11.6 mg/dL à 400 mgs tous les jours. Les augmentations dans les valeurs de cholestérol de sérum plus grandes que 200 mg/dL ont été annoncées pour 0.3 % d'eplerenone administré de patients et 0 % de patients traités du placebo.
Épreuves de Fonction de foie : le Sérum alanine aminotransferase (ALT) et le gamma glutamyl transpeptidase (GGT) augmenté dans une manière liée de la dose. Les augmentations moyennes ont varié de 0.8 U/L à 50 mgs tous les jours à 4.8 U/L à 400 mgs tous les jours pour ALT et 3.1 U/L à 50 mgs tous les jours à 11.3 U/L à 400 mgs tous les jours pour GGT. Les augmentations dans les niveaux ALT plus grands que 120 U/L (3 fois la limite supérieure de normaux) ont été annoncées pour eplerenone administré de patients 15/2,259 et 1/351 les patients traités du placebo. Les augmentations dans les niveaux ALT plus grands que 200 U/L (5 fois la limite supérieure de normaux) ont été annoncées pour 5/2,259 d'eplerenone administré de patients et de 1/351 les patients traités du placebo. Les augmentations d'ALT plus grand que 120 U/L et bilirubin plus grand que 1.2 mg/dL ont été annoncées les patients 1/2,259 ont administré eplerenone et 0/351 les patients traités du placebo. L'échec hépatique n'a pas été annoncé dans les patients recevant eplerenone.
BUN/Creatinine : le Sérum creatinine augmenté dans une manière liée de la dose. Les augmentations moyennes ont varié de 0.01 mg/dL à 50 mgs tous les jours à 0.03 mg/dL à 400 mgs tous les jours. Les augmentations dans l'azote d'urée de sang à plus grand que 30 mg/dL et sérum creatinine à plus grand que 2 mg/dL ont été annoncées pour 0.5 % et 0.2 %, respectivement, des patients ont administré eplerenone et 0 % de patients traités du placebo.
Acide urique : les Augmentations dans l'acide urique à plus grand que 9 mg/dL ont été annoncées dans 0.3 % d'eplerenone administré de patients et 0 % de patients traités du placebo.
6.3 Post-Marketing de l'Expérience
Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation d'approbation post d'eplerenone. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.
Peau : oedème d'angioneurotic, rougeurs
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
7.1 Inhibiteurs de CYP3A4
Puisque le métabolisme eplerenone est principalement négocié via CYP3A4, n'utilisez pas eplerenone avec les médicaments qui sont de forts inhibiteurs de CYP3A4. [Voir 4 CONTRE-INDICATIONS et PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 12.3 Pharmacokinetics.]
Dans les patients avec l'hypertension prenant des inhibiteurs CYP3A4 modérés, réduisez la dose de départ d'eplerenone à 25 mgs une fois tous les jours. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, 2.4 Modifications de Dose pour les Populations Spécifiques) et la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 12.3 Pharmacokinetics.]
7.2 Inhibiteurs SUPER et Antagonistes d'Angiotensin II Receptor
Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial
Dans EPHESUS [voient des ÉTUDES CLINIQUES, 14.1 Arrêt du coeur Congestive l'Infarctus de Post-Myocardial], 3 020 patients (de 91 %) recevant eplerenone 25 mgs à 50 mgs ont reçu aussi des inhibiteurs SUPER ou angiotensin II antagonistes de récepteur (ACEI/ARB). Les taux de patients avec les niveaux de potassium maximums> 5.5 mEq/L étaient semblables sans tenir compte de l'utilisation d'ACEI/ARB.
Hypertension
Dans les études cliniques de patients avec l'hypertension, l'adjonction de 50 mgs eplerenone à 100 mgs aux inhibiteurs SUPER et à angiotensin II antagonistes de récepteur ont augmenté le potassium de sérum moyen légèrement (environ 0.09 mEq/L à 0.13 mEq/L). Dans une étude dans les diabétiques avec microalbuminuria, eplerenone 200 mgs combinés avec l'inhibiteur SUPER enalapril 10 mgs a augmenté la fréquence de hyperkalemia (le potassium de sérum> 5.5 mEq/L) de 17 % sur enalapril seul à 38 %.
7.3 Lithium
Une étude d'action réciproque de médicament d'eplerenone avec le lithium n'a pas été conduite. La toxicité de lithium a été annoncée dans les patients recevant du lithium concomitantly avec les diurétiques et les inhibiteurs SUPER. Les niveaux de lithium de sérum devraient être contrôlés fréquemment si eplerenone est administré concomitantly avec le lithium.
7.4 Nonsteroidal Médicaments Antiinflammatoires (NSAIDs)
Une étude d'action réciproque de médicament d'eplerenone avec un NSAID n'a pas été conduite. On a montré que l'administration d'autre économie du potassium antihypertensives avec NSAIDs réduit l'effet antihypertensive dans certains patients et a pour résultat hyperkalemia sévère dans les patients avec la fonction rénale diminuée. Donc, quand eplerenone et NSAIDs sont utilisés concomitantly, on devrait remarquer que les patients déterminent si l'effet désiré sur la tension est obtenu et contrôlé pour les changements dans les niveaux de potassium de sérum.
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Catégorie de grossesse B
Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Eplerenone devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.
Effets de Teratogenic
Les études de développement foetales de l'embryon ont été conduites avec les doses jusqu'à 1000 mgs/kg/jours dans les rats et 300 mgs/kg/jours dans les lapins (les expositions jusqu'à 32 et 31 fois AUC humain pour la dose 100-mg/day thérapeutique, respectivement). Aucun effet teratogenic n'a été vu dans les rats ou les lapins, bien que le poids de corps diminué dans les lapins maternels et le lapin augmenté les résorptions foetales et la perte de post-implantation ait été observé au plus haut dosage administré. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, eplerenone devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.
8.3 Mères infirmières
La concentration d'eplerenone dans le lait de poitrine humain après l'administration orale est inconnue. Cependant, les données précliniques montrent qu'eplerenone et/ou métabolites sont présents dans le lait de poitrine de rat (0.85:1 [milk:plasma] AUC le rapport) obtenu après une dose orale simple. Les concentrations maximales dans le plasma et le lait ont été obtenues de 0.5 à 1 heure après le dosage. Les chiots de rat exposés par cette route se sont développés normalement. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel inconnu pour les effets néfastes sur le bébé infirmier, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
8.4 Utilisation de pédiatrie
Dans une étude de 10 semaines de 304 âge de patients de pédiatrie hypertensive 4 à 17 ans ont traité avec jusqu'à 100 mgs par jour eplerenone, les doses qui ont produit l'exposition semblable à cela dans les adultes, eplerenone n'ont pas baissé de tension efficacement. Dans cette étude et dans une étude de sécurité de pédiatrie de 1 année dans 149 patients, l'incidence d'événements défavorables annoncés était semblable à ce d'adultes.
Eplerenone n'a pas été étudié dans les patients hypertensive moins de 4 ans parce que l'étude dans les patients de pédiatrie plus vieux n'a pas démontré d'efficacité.
Eplerenone n'a pas été étudié dans les patients de pédiatrie avec l'arrêt du coeur.
8.5 Utilisation gériatrique
Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial
Du nombre total de patients dans EPHESUS, 3 340 (50 %) étaient 65 et finis, pendant que 1 326 (20 %) étaient 75 et finis. Les patients plus grands que 75 ans n'avaient pas l'air de profiter de l'utilisation d'eplerenone. [Voir des ÉTUDES CLINIQUES, 14.1 Arrêt du coeur Congestive l'Infarctus de Post-Myocardial.]
Aucune différence dans l'incidence totale d'événements défavorables n'a été observée entre les patients assez âgés et plus jeunes. Cependant, en raison des diminutions liées de l'âge dans l'autorisation creatinine, l'incidence de hyperkalemia documenté par le laboratoire a été augmentée dans les patients 65 et plus vieille. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS, 5.1 Hyperkalemia.]
Hypertension
Du nombre total de sujets dans les études d'hypertension cliniques d'eplerenone, 1 123 (23 %) étaient 65 et finis, pendant que 212 (4 %) étaient 75 et finis. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets assez âgés et les sujets plus jeunes.
10 SURDOSAGE
Aucun cas de surdosage humain avec eplerenone n'a été annoncé. Le caractère mortel n'a pas été observé dans les souris, les rats ou les chiens après les doses orales simples qui ont fourni des expositions Cmax au moins 25 fois plus haut que dans les humains recevant eplerenone 100 mgs/jours. Les chiens ont montré emesis, salivation et tremblements à un Cmax 41 fois Cmax thérapeutique humain, en faisant des progrès à la sédation et aux convulsions lors de plus hautes expositions. On s'attendrait que la manifestation la forte probablement de surdosage humain est hypotension ou hyperkalemia. Eplerenone ne peut pas être enlevé par hemodialysis. On a montré qu'Eplerenone se lie abondamment au charbon de bois. Si symptomatique hypotension devrait se produire, le traitement d'un grand secours devrait être institué. Si hyperkalemia se développe, le traitement standard devrait être lancé.
11 DESCRIPTION
Les comprimés d'Eplerenone contiennent eplerenone, un blocker d'aldosterone se liant au récepteur mineralocorticoid.
Eplerenone est chimiquement décrit comme l'acide de Pregn-4-ene-7,21-dicarboxylic, 9,11-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-, γ-lactone, le méthyle ester, (7 , 11 , 17 α)-. Sa formule empirique est C24H30O6 et il a un poids moléculaire de 414.50.
La formule structurelle d'eplerenone est représentée ci-dessous :
Eplerenone est un inodore, blanc à la poudre cristalline blanc cassé. C'est très légèrement soluble dans l'eau, avec sa solubilité essentiellement le ph indépendant. Le coefficient de partition octanol/water d'eplerenone est environ 7.1 à tél. 7.0.
Les comprimés d'Eplerenone pour l'administration orale contiennent 25 mgs ou 50 mgs d'eplerenone et des ingrédients inactifs suivants : le monohydrate de lactose, silicified la cellulose microcristalline, croscarmellose le sodium, hypromellose, le talc, le magnésium stearate, le dioxyde de titane, le glycol polyéthylénique. En plus, les comprimés de 25 mgs contiennent aussi polysorbate et les comprimés de 50 mgs contiennent aussi FD&C N° 5 jaune (tartrazine) et FD&C N° 6 jaune, polydextrose et triacetin.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
Eplerenone se lie au récepteur mineralocorticoid et bloque le fait de se lier d'aldosterone, une composante du renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS). La synthèse d'Aldosterone, qui se produit essentiellement dans la glande surrénale, est modulée par les facteurs multiples, en incluant angiotensin II et les médiateurs non-RAAS tels que l'hormone d'adrenocorticotropic (ACTH) et le potassium. Aldosterone se lie aux récepteurs mineralocorticoid dans tous les deux épithéliaux (par ex, le rein) et nonépithélial (par ex, le coeur, les vaisseaux sanguins et le cerveau) les tissus et la tension d'augmentations par l'induction de réabsorption de sodium et peut-être d'autres mécanismes.
On a montré qu'Eplerenone produit des augmentations soutenues dans le plasma renin et le sérum aldosterone, en harmonie avec l'inhibition de la réaction de contrôle négative d'aldosterone sur la sécrétion renin. La conséquence a augmenté du plasma renin l'activité et aldosterone les niveaux circulants ne surmontent pas les effets d'eplerenone.
Eplerenone se lie sélectivement aux récepteurs mineralocorticoid humains recombinant par rapport à ce que ce lie à glucocorticoid humain recombinant, progestérone et récepteurs d'androgène.
12.3 Pharmacokinetics
Eplerenone est dégagé principalement par cytochrome P450 (CYP) 3A4 le métabolisme, avec une demi-vie d'élimination de 4 à 6 heures. L'état ferme est atteint au cours de 2 jours. L'absorption n'est pas affectée par la nourriture. Les inhibiteurs de CYP3A4 (par ex, ketoconazole, saquinavir) augmentent des niveaux de sang d'eplerenone.
Absorption et Distribution
Les concentrations de plasma maximales moyennes d'eplerenone sont atteintes environ 1.5 heures suite à l'administration orale. Bioavailability absolu d'eplerenone est 69 % suite à l'administration d'un comprimé oral de 100 mgs. Tant les niveaux de plasma maximaux (Cmax) que la région sous la courbe (AUC) sont la dose proportionnelle pour les doses de 25 mgs à 100 mgs et moins que proportionnel aux doses au-dessus de 100 mgs.
La protéine de plasma se liant d'eplerenone est environ 50 % et il est attaché essentiellement à 1 acide alpha glycoproteins. Le volume apparent de distribution à l'état ferme varié de 43 L à 90 L. Eplerenone ne se lie pas préférentiellement aux globules rouges.
Métabolisme et Excrétion
Le métabolisme d'Eplerenone est essentiellement négocié via CYP3A4. Aucun métabolite actif d'eplerenone n'a été identifié dans le plasma humain.
Moins de 5 % d'une dose eplerenone sont récupérés comme le médicament inchangé dans l'urine et feces. Suite à une dose orale simple de médicament radiolabeled, environ 32 % de la dose ont été excrétés dans le feces et environ 67 % a été excrété dans l'urine. La demi-vie d'élimination d'eplerenone est environ 4 à 6 heures. L'autorisation de plasma apparente est environ 10 L/hr.
L'âge, le Sexe et la Course
Le pharmacokinetics d'eplerenone à une dose de 100 mgs a été enquêté tous les jours une fois dans les personnes âgées (65 ans), dans les mâles et les femelles et dans les Noirs. Aux sujets publics, assez âgés fermes avait des augmentations dans Cmax (22 %) et AUC (45 %) comparés avec les sujets plus jeunes (18 à 45 ans). Le pharmacokinetics d'eplerenone n'a pas différé de façon significative entre les mâles et les femelles. À l'état ferme, Cmax était de 19 % inférieur et AUC était de 26 % inférieur dans les Noirs. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, 2.4 Modifications de Dose pour les Populations Spécifiques et l'UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES, 8.5 Utilisation Gériatrique.]
Affaiblissement rénal
Le pharmacokinetics d'eplerenone a été évalué dans les patients avec les degrés divers d'affaiblissement rénal et dans les patients subissant hemodialysis. Comparé avec les sujets de contrôle, AUC permanent et Cmax ont été augmentés de 38 % et de 24 %, respectivement, dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère et ont été diminués de 26 % et de 3 %, respectivement, dans les patients subissant hemodialysis. Aucune corrélation n'a été observée entre l'autorisation de plasma d'eplerenone et l'autorisation creatinine. Eplerenone n'est pas enlevé par hemodialysis. [Voir des AVERTISSEMENTS ET LES PRÉCAUTIONS, 5.3 ont Diminué la Fonction Rénale.]
Affaiblissement hépatique
Le pharmacokinetics de 400 mgs eplerenone a été enquêté dans les patients avec modéré (la Classe B D'enfant-Pugh) l'affaiblissement hépatique et comparé avec les sujets normaux. Cmax Permanent et AUC d'eplerenone ont été augmentés de 3.6 % et de 42 %, respectivement.
Arrêt du coeur
Le pharmacokinetics de 50 mgs eplerenone a été évalué dans 8 patients avec l'arrêt du coeur (la classification II-IV de NYHA) et 8 correspondu (le sexe, l'âge, le poids) les commandes en bonne santé. Comparé avec les commandes, AUC public ferme et Cmax dans les patients avec l'arrêt du coeur ferme étaient 38 % et de 30 % plus haut, respectivement.
Les Actions réciproques de médicament du médicament [Voient 7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT.]
Eplerenone est transformé par métabolisme essentiellement par CYP3A4. Les inhibiteurs de cause de CYP3A4 l'exposition augmentée [voient des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT, 7.1 Inhibiteurs CYP3A4].
Les études d'action réciproque de médicament du médicament ont été conduites avec une dose de 100 mgs d'eplerenone.
Une étude de pharmacokinetic en évaluant l'administration d'une dose simple de 100 mgs eplerenone avec 200 mgs ketoconazole deux fois par jour, un fort inhibiteur du sentier CYP3A4, a montré une augmentation de 1.7 plis dans Cmax d'eplerenone et une augmentation de 5.4 plis dans AUC d'eplerenone.
L'administration d'eplerenone avec les inhibiteurs CYP3A4 modérés (par ex, erythromycin l'OFFRE de 500 mgs, verapamil 240 mgs une fois tous les jours, saquinavir 1200 mgs trois fois par jour, fluconazole 200 mgs une fois tous les jours) avait pour résultat des augmentations dans Cmax d'eplerenone variant de 1.4-à de 1.6 plis et AUC de 2.0-à de 2.9 plis.
Le jus de pamplemousse a provoqué seulement une petite augmentation (environ 25 %) dans l'exposition.
Eplerenone n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 ou CYP2D6. Eplerenone n'a pas inhibé le métabolisme d'amiodarone, amlodipine, astemizole, chlorzoxazone, cisapride, dexamethasone, dextromethorphan, diclofenac, 17 -ethinyl estradiol, fluoxetine, losartan, lovastatin, mephobarbital, methylphenidate, methylprednisolone, metoprolol, midazolam, nifedipine, phenacetin, phenytoin, simvastatin, tolbutamide, triazolam, verapamil et warfarin in vitro. Eplerenone n'est pas un substrate ou un inhibiteur de P-Glycoprotein aux doses cliniquement pertinentes.
Aucun médicament du médicament cliniquement significatif pharmacokinetic les actions réciproques n'a été observé quand eplerenone a été administré avec cisapride, cyclosporine, digoxin, glyburide, midazolam, les contraceptifs oraux (norethindrone/ethinyl estradiol), simvastatin ou warfarin. La rue John Wort (un CYP3A4 inducer) a provoqué une petite diminution (d'environ 30 %) dans eplerenone AUC.
Aucun changement significatif dans eplerenone pharmacokinetics n'a été observé quand eplerenone a été administré avec l'aluminium - et les antiacides contenant le magnésium.
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Eplerenone était non-genotoxic dans une batterie d'essais en incluant mutagenesis in vitro bactérien (l'épreuve d'Ames dans la Salmonella spp. et E. Coli), la cellule in vitro mammifère mutagenesis (la souris lymphoma les cellules), in vitro chromosomal l'égarement (les cellules d'ovaire de hamster chinoises), dans la formation de micronoyau de moelle osseuse de rat vivo et dans vivo/ex vivo la synthèse d'ADN surprise dans le foie de rat.
Il n'y avait aucune réponse de tumeur liée du médicament dans heterozygous P53 les souris déficientes quand évalué depuis 6 mois aux dosages jusqu'à 1000 mgs/kg/jours (les expositions AUC systémiques jusqu'à 9 fois l'exposition dans les humains recevant la dose thérapeutique de 100 mgs/jours). Les augmentations statistiquement significatives dans les tumeurs de thyroïde bienveillantes ont été observées après 2 ans tant dans le mâle que dans les rats quand administré eplerenone 250 mgs/kg/jours (la plus haute dose évaluée) et dans les rats masculins seulement à 75 mgs/kg/jours. Ces dosages ont fourni des expositions AUC systémiques environ 2 à 12 fois plus haut que l'exposition thérapeutique humaine moyenne à 100 mgs/jours. Répétez que l'administration de dose d'eplerenone aux rats augmente la conjugaison hépatique et l'autorisation de thyroxin, qui a pour résultat des niveaux augmentés de TSH par un mécanisme compensateur. Les médicaments qui ont produit des tumeurs de thyroïde par ce mécanisme spécifique du rongeur n'ont pas montré d'effet semblable dans les humains.
Les rats masculins ont traité avec eplerenone à 1000 mgs/kg/jours depuis 10 semaines (AUC 17 fois qu'à la dose thérapeutique humaine de 100 mgs/jours) avait diminué des poids de vésicules séminales et d'epididymides et avait diminué légèrement la fertilité. Les chiens ont administré eplerenone aux dosages de 15 mgs/kg/jours et plus haut (AUC 5 fois qu'à la dose thérapeutique humaine de 100 mgs/jours) avait l'atrophie de prostate liée de la dose. L'atrophie de prostate était réversible après le traitement quotidien depuis 1 an à 100 mgs/kg/jours. Les chiens avec l'atrophie de prostate n'ont montré aucun déclin dans la libido, la performance sexuelle ou la qualité de sperme. Le poids de Testicular et l'histologie n'ont été affectés par eplerenone dans aucunes espèces d'animal d'essai à aucun dosage.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial
L'efficacité d'arrêt du coeur d'infarctus myocardial post-aiguë eplerenone et l'étude de survie (EPHESUS) étaient une multinationale, un multicentre, une étude double aveugle, randomisée, contrôlée du placebo dans les patients 3 à 14 jours cliniquement fermes après un infarctus myocardial aigu (MI) avec le dysfonctionnement ventricular gauche (comme mesuré par la fraction d'éjection ventricular gauche [LVEF] 40 %) et le diabète ou l'évidence clinique d'arrêt du coeur congestive (CHF) (la congestion pulmonaire par l'examen ou les rayons X de poitrine ou S3). Les patients avec CHF d'étiologie valvulaire ou congénitale, les patients avec l'angine de post-infarctus instable et les patients avec le potassium de sérum> 5.0 mEq/L ou sérum creatinine> 2.5 mg/dL devaient être exclus. On a permis des patients de recevoir la thérapie de médicament de post-MI standard et subir revascularization par angioplasty ou chirurgie de greffe de rocade d'artère coronaire.
Les patients ont randomisé à eplerenone ont été donnés une dose initiale de 25 mgs une fois tous les jours et titrés à la dose prévue de 50 mgs une fois tous les jours après 4 semaines si le potassium de sérum était <5.0 mEq/L. Le dosage a été réduit ou suspendu à tout moment pendant l'étude si les niveaux de potassium de sérum étaient ≥ 5.5 mEq/L. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION, 2.1 Arrêt du coeur Congestive l'Infarctus de Post-Myocardial.]
EPHESUS a randomisé 6 632 patients (les Etats-Unis de 9.3 %) à 671 centres dans 27 pays. La population d'étude était blanche essentiellement (90 %, avec l'asiatique Noir, de 1 % de 1 %, l'Hispano-Américain de 6 %, 2 % d'autre) et le mâle (71 %). L'âge moyen était 64 ans (la gamme, 22 à 94 ans). La majorité de patients avait la congestion pulmonaire (75 %) par l'examen ou les rayons X et était la Classe II Killip (64 %). La fraction d'éjection moyenne était 33 %. Le temps moyen à l'enrôlement était 7 jours post-MI. Les histoires médicales avant l'index MI ont inclus l'hypertension (60 %), la maladie d'artère coronaire (62 %), dyslipidemia (48 %), l'angine (41 %), le diabète du type 2 (30 %), MI précédent (27 %) et CHF (15 %).
La dose moyenne d'eplerenone était 43 mgs/jours. Les patients ont reçu aussi le soin standard en incluant l'aspirine (92 %), les inhibiteurs SUPER (90 %), ß-blockers (83 %), les nitrates (72 %), les diurétiques de boucle (66 %) ou HMG-CoA reductase les inhibiteurs (60 %).
Les patients ont été suivis pour une moyenne de 16 mois (la gamme, 0 à 33 mois). Le taux d'éclaircissement pour le statut essentiel était 99.7 %.
Les points finals co-primary pour EPHESUS étaient (1) le temps à mort de n'importe quelle cause et (2) le temps à la première occurrence de cardiovasculaires (le CV) la mortalité [définis comme la mort cardiaque soudaine ou de la mort en raison de la progression d'arrêt du coeur congestive (CHF), coup ou d'autres causes de CV] ou l'hospitalisation de CV (défini comme l'hospitalisation pour la progression de CHF, ventricular arrhythmias, infarctus myocardial aigu ou coup).
Pour le point final co-primary pour la mort de n'importe quelle cause, il y avait 478 morts dans le groupe eplerenone (14.4 %) et 554 morts dans le groupe de placebo (16.7 %). Le risque de mort avec eplerenone a été réduit de 15 % [le rapport de hasard égal à 0.85 (l'intervalle de confiance de 95 % 0.75 à 0.96; p = 0.008 par le rondin classent l'épreuve)]. Les estimations de Kaplan-Meier de mortalité de tout-cause sont montrées dans la figure 1 et les composantes de mortalité sont fournies dans la Table 9.
La figure 1 : Kaplan-Meier Estimates de Mortalité de Tout-cause
Eplerenone (N=3,319) n (%) | Placebo (N=3,313) n (%) | Hasard Rapport | p-valeur | |
| Mort de n'importe quelle cause | 478 (14.4) | 554 (16.7) | 0.85 | 0.008 |
| Mort de CV | 407 (12.3) | 483 (14.6) | 0.83 | 0.005 |
| Mort de NON-CV | 60 (1.8) | 54 (1.6) | ||
| Mort inconnue ou non témoignée | 11 (0.3) | 17 (0.5) |
La plupart des morts de CV ont été attribuées à la mort soudaine, MI aigu et CHF.
Le temps au premier événement pour le point final co-primary de mort de CV ou d'hospitalisation comme défini au-dessus, était plus long dans le groupe eplerenone (le rapport de hasard 0.87, l'intervalle de confiance de 95 % 0.79 à 0.95, p = 0.002). Une analyse qui a inclus le temps à la première occurrence de mortalité de CV et à toutes les hospitalisations de CV (atrial arrhythmia, l'angine, les procédures de CV, la progression de CHF, MI, coup, ventricular arrhythmia ou d'autres causes de CV) a montré un plus petit effet avec un rapport de hasard de 0.92 (l'intervalle de confiance de 95 % 0.86 à 0.99; p = 0.028). Les points finals combinés, en incluant l'hospitalisation de tout-cause combinée et la mortalité ont été conduits essentiellement par la mortalité de CV. Les points finals combinés dans EPHESUS, en incluant l'hospitalisation de tout-cause et la mortalité de tout-cause, sont présentés dans la Table 10.
| ||
| Événement | Eplerenone n (%) | Placebo n (%) |
La mort de CV ou l'hospitalisation pour la progression de CHF, coup, MI ou ventricular arrhythmia* Mort Hospitalisation | 885 (26.7) 407 (12.3) 606 (18.3) | 993 (30.0) 483 (14.6) 649 (19.6) |
La mort de CV ou l'hospitalisation pour la progression de CHF, coup, MI, ventricular arrhythmia, atrial arrhythmia, angine, procédures de CV ou d'autres causes de CV (PVD; Hypotension) Mort Hospitalisation | 1 516 (45.7) 407 (12.3) 1 281 (38.6) | 1 610 (48.6) 483 (14.6) 1 307 (39.5) |
Tout-provoquez la mort ou l'hospitalisation Death* Hospitalisation | 1 734 (52.2) 478 (14.4) 1 497 (45.1) | 1 833 (55.3) 554 (16.7) 1 530 (46.2) |
Les rapports de hasard de mortalité ont varié pour certains sous-groupes comme montré dans la figure 2. Les rapports de hasard de mortalité ont semblé favorables pour eplerenone pour les deux sexes et pour toutes les courses ou les groupes ethniques, bien que les nombres de non-Caucasiens soient bas (648, 10 %). Les patients avec le diabète sans évidence clinique de CHF et les patients plus grands que 75 ans n'avaient pas l'air de profiter de l'utilisation d'eplerenone. De telles analyses de sous-groupe doivent être interprétées prudemment.
La figure 2 : les Rapports de Hasard de Mortalité de Tout-cause par les Sous-groupes
Les analyses conduites pour une variété de CV biomarkers n'ont pas confirmé de mécanisme d'action par laquelle la mortalité a été réduite.
14.2 Hypertension
La sécurité et l'efficacité d'eplerenone ont été évaluées seules et dans la combinaison avec d'autres agents antihypertensive dans les études cliniques de 3 091 patients hypertensive. Les études ont inclus des femmes de 46 %, des noirs de 14 % et des personnes âgées de 22 % (l'âge 65). Les études ont exclu des patients avec le potassium de sérum de ligne de base élevé (> 5.0 mEq/L) et ont élevé le sérum de ligne de base creatinine (généralement> 1.5 mg/dL dans les mâles et> 1.3 mg/dL dans les femelles).
Deux dose fixée, contrôlée du placebo, 8-aux études de monothérapie de 12 semaines dans les patients avec la ligne de base diastolic les tensions de Hg de 95 millimètres à Hg de 114 millimètres a été conduite pour évaluer l'effet antihypertensive d'eplerenone. Dans ces deux études, 611 patients ont été randomisés à eplerenone et à 140 patients au placebo. Les patients ont reçu eplerenone dans les doses de 25 mgs à 400 mgs tous les jours comme une dose quotidienne simple ou se sont divisés en deux doses quotidiennes. Les réductions soustraites du placebo moyennes de la tension de poignet de dépression accomplie par eplerenone dans ces études aux doses jusqu'à 200 mgs sont montrées dans les figures 3 et 4.
La figure 3 : le Poignet de dépression de la Réponse de Dose d'Eplerenone le Placebo de SBP - le Changement Moyen Réglé Soustrait de la Ligne de base dans les Études d'Hypertension
La figure 4 : le Poignet de dépression de la Réponse de Dose d'Eplerenone le Placebo de DBP - le Changement Moyen Réglé Soustrait de la Ligne de base dans les Études d'Hypertension
Les patients ont traité avec 50 mgs eplerenone à 200 mgs a connu tous les jours des diminutions significatives dans le fait de s'asseoir systolic et la tension diastolic à la dépression avec les différences du placebo de Hg de 6 millimètres à 13 millimètres Hg (systolic) et de Hg de 3 millimètres à 7 millimètres Hg (diastolic). Ces effets ont été confirmés par les évaluations avec la tension ambulatoire de 24 heures contrôlant (ABPM). Dans ces études, les évaluations de données ABPM de 24 heures ont démontré qu'eplerenone, administré une ou deux fois tous les jours, a maintenu l'efficacité antihypertensive sur l'intervalle de dosage entier. Cependant, à une dose quotidienne totale de 100 mgs, eplerenone administré puisque 50 mgs deux fois par jour ont produit le plus grand poignet de dépression (4/3 le millimètre Hg) et ABPM (2/1 le millimètre Hg) les réductions de tension que 100 mgs donnés une fois tous les jours.
La baisse de tension était évidente au cours de 2 semaines du début de thérapie avec eplerenone, avec les effets antihypertensive maximums accomplis au cours de 4 semaines. L'arrêt eplerenone suite au traitement depuis 8 à 24 semaines dans six études n'a pas mené aux taux d'événement défavorables dans la semaine suite au retrait d'eplerenone plus grand que le placebo suivant ou le retrait de contrôle actif. Les tensions dans les patients pas prenant d'autre antihypertensives sont montées 1 semaine après le retrait d'eplerenone par environ 6/3 le millimètre Hg, en suggérant que l'effet antihypertensive d'eplerenone a été maintenu à travers 8 à 24 semaines.
Les réductions de tension avec eplerenone dans les deux études de monothérapie de la dose fixée et d'autres études en utilisant des doses titrées, aussi bien que des traitements d'élément, n'étaient pas de façon significative différentes quand analysé par l'âge, le sexe ou la course avec une exception. Dans une étude dans les patients avec l'hypertension renin basse, les réductions de tension des noirs étaient plus petites que ceux dans les Blancs pendant la période de titration initiale avec eplerenone.
Eplerenone a été étudié concomitantly avec le traitement avec les inhibiteurs SUPER, angiotensin II antagonistes de récepteur, le canal de calcium blockers, les bêta-bloquants et hydrochlorothiazide. Quand administré concomitantly avec un de ces médicaments, eplerenone produisait d'habitude ses effets antihypertensive attendus.
Il n'y avait aucun changement significatif dans la fréquence cardiaque moyenne parmi les patients a traité avec eplerenone dans les études cliniques combinées. Aucun effet conséquent d'eplerenone sur la fréquence cardiaque, la durée de QRS ou PR ou l'intervalle QT n'a été observé dans 147 sujets normaux évalués pour les changements d'electrocardiographic pendant les études de pharmacokinetic.
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
Les Comprimés d'Eplerenone, 25 mgs, sont des comprimés ronds, blancs, enduits du film. Ils sont debossed avec “SZ” sur un côté et “12” sur l'autre. Ils sont fournis comme :
NDC 0185-5368-30 bouteilles de 30
NDC 0185-5368-09 bouteilles de 90
Les Comprimés d'Eplerenone, 50 mgs, sont des comprimés ronds, jaunes, enduits du film. Ils sont debossed avec “SZ” sur un côté et “16” sur l'autre. Ils sont fournis comme :
NDC 0185-5369-30 bouteilles de 30
NDC 0185-5369-09 bouteilles de 90
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [Voit USP la Température de Pièce Contrôlée]. Protégez de l'humidité.
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
Les patients recevant eplerenone devraient être informés :
- Ne pas utiliser de forts inhibiteurs CYP3A4, tels que ketoconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir et nelfinavir.
- Ne pas utiliser des compléments de potassium ou des remplaçants de sel contenant le potassium sans consulter le médecin prescrivant.
- Appeler leur médecin s'ils connaissent le vertige, la diarrhée, le vomissement, le battement de coeur rapide ou irrégulier, l'oedème d'extrémité inférieur ou la respiration de difficulté.
- Cette surveillance périodique de tension et de potassium de sérum est importante.
[Voir 4 CONTRE-INDICATIONS; LES AVERTISSEMENTS ET LES PRÉCAUTIONS, 5.1 Hyperkalemia et 7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT.]
Sandoz Inc.
Le Princeton, New Jersey 08540
OS8471
Révérend. 10/10
MF5368REV10/10
Eplerenone 25 mgs x 30 Comprimés - l'Étiquette
NDC 0185-5368-30
Comprimés d'Eplerenone
25 mgs
Rx seulement
30 Comprimés
Sandoz
Eplerenone 50 mgs x 30 Comprimés - l'Étiquette
NDC 0185-5369-30
Comprimés d'Eplerenone
50 mgs
Contient FD&C N° 5 Jaune (tartrazine) comme un additif en couleur
Rx seulement
30 Comprimés
Sandoz
| EPLERENONE eplerenone comprimé | ||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA078510 | 01/08/2008 | |
| EPLERENONE eplerenone comprimé | ||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA078510 | 01/08/2008 | |
| Étiqueteur - Sandoz Inc. (614842560) |
| Établissement | |||
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