GEMFIBROZIL

GEMFIBROZIL -  le comprimé de gemfibrozil, le film enduit  
Société Pharmaceutique ouest

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Comprimés de Gemfibrozil, USP
Révérend. 10/10

DESCRIPTION

Le comprimé de Gemfibrozil, USP est un lipid la réglementation de l'agent. C'est disponible comme les comprimés pour l'administration orale. Chaque comprimé contient 600 mgs gemfibrozil. Chacun contient aussi le dioxyde de silicium colloidal, CHEVILLEZ 3000, le magnésium stearate, la cellulose microcristalline, le glycol polyéthylénique, polysorbate 80, l'alcool polyen vinyle, pregelatinized l'amidon, l'amidon de sodium glycolate, le talc, le dioxyde de titane. Le nom chimique est 5-(2,5-dimethylphenoxy) - l'acide 2,2-dimethylpentanoic, avec la formule structurelle suivante :

Structure chimique

La formule empirique est C15H22O3 et le poids moléculaire est 250.35; la solubilité dans l'eau et l'acide est 0.0019 % et dans la base diluée c'est plus grand que 1 %. Le point de fusion est 58 °-61°C. Gemfibrozil est un solide blanc qui est ferme sous les conditions ordinaires.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le comprimé de Gemfibrozil, USP est un lipid la réglementation de l'agent qui diminue le sérum triglycerides et la densité très basse lipoprotein (VLDL) le cholestérol et augmente la haute densité lipoprotein (HDL) le cholestérol. Pendant que les diminutions modestes dans la densité totale et basse lipoprotein (LDL) le cholestérol peuvent être observées avec la thérapie gemfibrozil, le traitement de patients avec élevé triglycerides en raison du Type IV hyperlipoproteinemia a pour résultat souvent une augmentation dans le LDL-cholestérol. Les niveaux de LDL-cholestérol dans le Type les patients d'IIb avec les élévations tant du LDL-cholestérol de sérum que de triglycerides sont, en général, minimalement affectés par le traitement gemfibrozil; cependant, gemfibrozil lève d'habitude de l'HDL-cholestérol de façon significative dans ce groupe. Gemfibrozil augmente des niveaux de haute densité lipoprotein (HDL) les sous-fractions HDL2 et HDL3, aussi bien qu'AI apolipoproteins et AII. Les études épidémiologiques ont montré que tant l'HDL-cholestérol bas que le haut LDL-cholestérol sont des facteurs de risque indépendants pour la maladie coronarienne.

Dans la composante de prévention primaire de l'Étude de Coeur de Helsinki, dans laquelle 4081 patients masculins entre les âges de 40 et 55 ont été étudiés d'une manière randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo, gemfibrozil la thérapie a été associé aux réductions significatives du plasma total triglycerides et à une augmentation significative dans la haute densité lipoprotein le cholestérol. Les réductions modérées du cholestérol de plasma total et de la densité basse lipoprotein le cholestérol ont été observées pour le groupe de traitement gemfibrozil dans l'ensemble, mais la réponse lipid était hétérogène, surtout parmi de différents types de Fredrickson. L'étude impliquée fait subir avec le sérum non-HDL-cholesterol de plus de 200 mg/dL et d'aucune histoire précédente de maladie coronarienne. Pendant la période d'étude de cinq années, le groupe gemfibrozil a connu un absolu de 1.4 % (le parent de 34 %) la réduction du taux d'événements coronaires sérieux (les morts cardiaques soudaines plus les infarctus myocardial fatals et nonfatals) comparé au placebo, p=0.04 (voir la Table I). Il y avait une réduction relative de 37 % du taux d'infarctus myocardial nonfatal comparé au placebo, équivalent à une différence liée du traitement de 13.1 événements par mille de personnes. Les morts de n'importe quelle cause pendant la portion double aveugle de l'étude se sont élevées 44 (2.2 %) dans le gemfibrozil randomization le groupe et 43 (2.1 %) dans le groupe de placebo.

La Réduction de la table I des Taux CHD (les événements par 1000 patients) par la Ligne de base Lipids1 dans l'Étude de Coeur de Helsinki, les Années 0–52
Tous les PatientsLDL-C> 175;
HDL-C> 46.4
LDL-C> 175;
TG> 177
LDL-C> 175;
TG> 200;
HDL-C <35
    P  L  Dif3  P  L  Dif  P  L  Dif  P  L  Dif
  Incidence de
Events4
  41  27  14  32  29  3  71  44  27  149  64  85

1lipid évalue dans mg/dL à la ligne de base
2P = groupe de placebo; L = gemfibrozil le groupe
3difference dans les taux entre le placebo et les groupes gemfibrozil
4fatal et les infractions myocardial nonfatales plus les morts cardiaques soudaines (les événements par 1000 patients plus de 5 ans)

Parmi les types de Fredrickson, pendant la portion double aveugle de 5 années de la composante de prévention primaire de l'Étude de Coeur de Helsinki, la plus grande réduction de l'incidence d'événements coronaires sérieux s'est produite dans le Type des patients d'IIb qui avaient des élévations tant du LDL-cholestérol que du plasma total triglycerides. Ce sous-groupe de Type IIb gemfibrozil les patients de groupe avait un niveau de HDL-cholestérol moyen inférieur à la ligne de base que le Type le sous-groupe d'IIa qui avait des élévations de LDL-cholestérol et de plasma normal triglycerides. L'augmentation moyenne dans l'HDL-cholestérol parmi le Type les patients d'IIb dans cette étude était 12.6 % comparés au placebo.

Le changement moyen dans le LDL-cholestérol parmi le Type les patients d'IIb était-4.1 % avec gemfibrozil comparé à une augmentation de 3.9 % dans le sous-groupe de placebo. Le Type les sujets d'IIb dans l'Étude de Coeur de Helsinki avait 26 moins d'événements coronaires par mille de personnes plus de cinq ans dans le groupe gemfibrozil comparé au placebo.

La différence dans les événements coronaires était plus grande considérablement entre gemfibrozil et placebo pour ce sous-groupe de patients avec la triade de LDL-cholestérol> 175 mg/dL (> 4.5 mmol), triglycerides> 200 mg/dL (> 2.2 mmol) et de HDL-cholestérol <35 mg/dL (<0.90 mmol) (voir la Table I).

Les renseignements de plus sont disponibles d'un 3.5 an (8.5 an cumulatif) la suite de tous les sujets qui avait participé à l'Étude de Coeur de Helsinki. Lors de l'achèvement de l'Étude de Coeur de Helsinki, les sujets pourraient vouloir commencer, s'arrêter, ou continuer à recevoir gemfibrozil; sans connaissance de leurs propres valeurs de lipid ou traitement double aveugle, 60 % de patients ont randomisé à l'origine au placebo a commencé la thérapie par gemfibrozil et 60 % de patients à l'origine randomisés à gemfibrozil ont continué la médication. Après environ 6.5 ans suite à randomization, tous les patients ont été informés de leur groupe de traitement original et valeurs de lipid pendant les cinq ans du traitement double aveugle. Après les changements plus loin électifs dans le statut de traitement gemfibrozil, 61 % de patients dans le groupe ont randomisé à l'origine à gemfibrozil prenaient le médicament; dans le groupe à l'origine randomisé au placebo, 65 % prenaient gemfibrozil. Le taux d'événement par 1000 fait de se produire pendant la période de suite de l'étiquette ouverte est exposé en détail dans la Table II.

La table II les Événements Cardiaques et la Mortalité de Tout-cause (les événements par 1000 patients) Se produisant Pendant la Suite de l'Étiquette ouverte de 3.5 Année avec le Coeur de Helsinki Study*
Groupe :PDropPNPLLDropLNLL
N=215N=494N=1283N=221N=574N=1207
*
Les six groupes de l'étiquette ouverte sont désignés premiers par randomization original (P = le placebo, L = les Comprimés de Gemfibrozil) et ensuite par le médicament pris dans la période consécutive (N = Assistent à la clinique, mais n'a pris aucun médicament, L = les Comprimés de Gemfibrozil, la Goutte = Aucune assistance à la clinique pendant l'étiquette ouverte).
  Cardiaque            
  Événements  38.8  22.9  22.5  37.2  28.3  25.4
  Tout-cause            
  Mortalité  41.9  22.3  15.6  72.3  19.2  24.9

1The six groupes de l'étiquette ouverte sont désignés premiers par randomization original
(P = le placebo, L = gemfibrozil) et ensuite par le médicament pris dans la période consécutive
(N = Assistent à la clinique, mais n'a pris aucun médicament, L = gemfibrozil, la Goutte = Aucune assistance à la clinique pendant l'étiquette ouverte).

La mortalité cumulative de 8.5 ans a montré un excès relatif de 20 % de morts dans le groupe à l'origine randomisé à gemfibrozil contre le groupe de placebo à l'origine randomisé et une diminution relative de 20 % dans les événements cardiaques dans le groupe à l'origine randomisé à gemfibrozil contre le groupe de placebo à l'origine randomisé (voir la Table III). Cette analyse de “l'intention au plaisir à l'origine randomisée’’ la population néglige les effets compliquants possibles de traitement échangeant pendant la phase de l'étiquette ouverte. L'adaptation de rapports de hasard tenant compte du statut de traitement de l'étiquette ouverte à partir des années 6.5 à 8.5 pourrait changer les rapports de hasard annoncés pour la mortalité vers l'unité.

La table III les Événements Cardiaques, les Morts Cardiaques, les Morts Non-cardiaques et la Mortalité de Tout-cause dans l'Étude de Coeur de Helsinki, les Années 0–8.5*
ÉvénementLOPIDPlaceboLOPID:Placebo
lors de l'Étudelors de l'ÉtudeHasardHasard centilitre
CommencerCommencerRapport Rapport
*
L'Analyse d'intention au plaisir de patients à l'origine randomisés négligeant les changements de traitement de l'étiquette ouverte et l'exposition pour étudier les conditions.
Le rapport de hasard pour l'événement de risque dans le groupe a randomisé à l'origine aux Comprimés Gemfibrozil comparés au groupe à l'origine randomisé au placebo négligeant le changement de traitement de l'étiquette ouverte et l'exposition pour étudier des conditions.
Les intervalles de confiance de 95 % de Gemfibrozil Tablets:placebo le rapport de hasard de groupe
§
Les infarctus myocardial fatals et non-fatals plus les morts cardiaques soudaines pendant la période de 8.5 année.
  Cardiaque        
  Events§  110  131  0.80  0.62–1.03
  Cardiaque        
  Morts  36  38  0.98  0.63–1.54
  Non-cardiaque        
  Morts  65  45  1.40  0.95–2.05
  Tout-cause        
  Mortalité  101  83  1.20  0.90–1.61

Il n'est pas clair dans quelle mesure les conclusions de la composante de prévention primaire de l'Étude de Coeur de Helsinki peuvent être extrapolées à d'autres segments de la population dyslipidemic non étudiée (tels que les femmes, les mâles plus jeunes ou plus vieux, ou ceux avec les anomalies lipid limitées uniquement à l'HDL-cholestérol) ou à d'autres médicaments de lipid-changement.

La composante de prévention secondaire de l'Étude de Coeur de Helsinki a été conduite plus de cinq ans dans le parallèle et aux mêmes centres en Finlande dans 628 mâles d'âge mûr exclus de la composante de prévention primaire de l'Étude de Coeur de Helsinki à cause d'une histoire d'angine, myocardial l'infarctus ou les changements d'ECG inexpliqués. Le point final d'efficacité primaire de l'étude était des événements cardiaques (la somme d'infarctus myocardial fatals et non-fatals et de morts cardiaques soudaines). Le rapport de hasard (gemfibrozil:placebo) pour les événements cardiaques était 1.47 (la confiance de 95 % limite 0.88-2.48, p=0.14). Des 35 patients dans le groupe gemfibrozil qui a connu des événements cardiaques, 12 patients ont subi des événements après la cessation de l'étude. Des 24 patients dans le groupe de placebo avec les événements cardiaques, 4 patients ont subi des événements après la cessation de l'étude. Il y avait 17 morts cardiaques dans le groupe gemfibrozil et 8 dans le groupe de placebo (le rapport de hasard 2.18; La confiance de 95 % limite 0.94-5.05, p=0.06). Dix de ces morts dans le groupe gemfibrozil et 3 dans le groupe de placebo se sont produites après la cessation de la thérapie. Dans cette étude de patients avec la maladie coronarienne connue ou soupçonnée, aucun avantage du traitement gemfibrozil n'a été observé dans la réduction des événements cardiaques ou des morts cardiaques. Ainsi, gemfibrozil a montré l'avantage seulement dans les patients dyslipidemic choisis sans maladie coronarienne soupçonnée ou établie. Même dans les patients avec la maladie coronarienne et la triade de LDL-cholestérol élevé, triglycerides élevé, plus l'HDL-cholestérol bas, l'effet possible de gemfibrozil sur les événements coronaires n'a pas été suffisamment étudié.

Aucune efficacité dans les patients avec la maladie coronarienne établie n'a été observée pendant le Projet de Médicament Coronaire avec le médicament chimiquement et pharmacologiquement apparenté, clofibrate. Le Projet de Médicament Coronaire était une étude randomisée, double aveugle de 6 années impliquant 1000 clofibrate, 1000 acide nicotinic et 3000 patients de placebo avec la maladie coronarienne connue. Une réduction cliniquement et statistiquement significative des infarctus myocardial a été vue dans le groupe acide nicotinic simultané comparé au placebo; aucune réduction n'a été vue avec clofibrate.

Le mécanisme d'action de gemfibrozil n'a pas été sans aucun doute établi. Dans l'homme, on a montré gemfibrozil inhiber lipolysis périphérique et diminuer l'extraction hépatique d'acides gras libres, en réduisant ainsi l'hépatique triglyceride la production. Gemfibrozil inhibe la synthèse et augmente l'autorisation de transporteur VLDL apolipoprotein B, en menant à une diminution dans la production VLDL.

Les études d'animal suggèrent que gemfibrozil, en plus du fait d'élever l'HDL-cholestérol, peut réduire l'incorporation de la longue chaîne les acides gras dans triglycerides nouvellement formé, accélérer le chiffre d'affaires et l'enlèvement de cholestérol du foie et l'excrétion d'augmentation de cholestérol dans le feces. Gemfibrozil est bien absorbé de l'étendue gastrointestinal après l'administration orale. Les niveaux de plasma maximaux se produisent dans 1 à 2 heures avec une demi-vie de plasma de 1.5 heures suite aux doses multiples.

Gemfibrozil est complètement absorbé après l'administration orale de comprimés gemfibrozil, en atteignant des concentrations de plasma maximales 1 à 2 heures après le dosage. Gemfibrozil pharmacokinetics sont affectés par le chronométrage de repas par rapport au temps de dosage. Dans une étude tant le taux que la mesure d'absorption du médicament ont été de façon significative augmentés quand administré 0.5 heure avant les repas. AUC moyen a été réduit de 14-44 % quand gemfibrozil a été administré après que les repas étaient comparables à 0.5 heure avant les repas. Dans une étude ultérieure, le taux d'absorption de gemfibrozil était maximum quand administré 0.5 heure avant les repas avec le de 50-60 % plus grand Cmax que quand donné avec les repas ou avec le jeûne. Dans cette étude, il n'y avait aucun effet significatif sur AUC de chronométrage de dose par rapport aux repas (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Gemfibrozil subit principalement l'oxydation d'un groupe de méthyle d'anneau pour successivement former un hydroxymethyl et un métabolite carboxyl. Environ soixante-dix pour cent de la dose humaine administrée sont excrétés dans l'urine, surtout comme le glucuronide conjugué, avec moins de 2 % excrétés comme gemfibrozil inchangé. Six pour cent de la dose sont représentés dans le feces. Gemfibrozil est attaché hautement aux protéines de plasma et il y a le potentiel pour les actions réciproques de déplacement avec d'autres médicaments (voir des PRÉCAUTIONS).

INDICATIONS ET USAGE

Les Comprimés de Gemfibrozil, USP sont indiqués comme la thérapie supplémentaire pour être au régime pour :

1. Le traitement de patients adultes avec de très hautes élévations de sérum triglyceride les niveaux (Les types IV et V hyperlipidemia) qui présentent un risque de pancreatitis et qui ne répondent pas suffisamment à un effort alimentaire déterminé de les contrôler. Les patients qui présentent un tel risque ont typiquement le sérum triglycerides plus de 2000 mg/dL et ont des élévations de VLDL-cholestérol aussi bien que jeûnant chylomicrons (Le type V hyperlipidemia). Les sujets qui ont systématiquement le sérum total ou le plasma triglycerides au-dessous de 1000 mg/dL ne présenteront pas probablement de risque de pancreatitis. Les comprimés de Gemfibrozil, la thérapie d'USP peut être considérée pour ces sujets avec les élévations triglyceride entre 1000 et 2000 mg/dL qui ont une histoire de pancreatitis ou de la douleur abdominale périodique typique de pancreatitis. Il est reconnu que certains patients du Type IV avec triglycerides sous 1000 mg/dL, par l'indiscrétion alimentaire ou alcoolisée, peuvent passer à un dessin du Type V avec l'accompagnement d'élévations triglyceride massif en jeûnant chylomicronemia, mais l'influence de comprimés gemfibrozil, la thérapie d'USP sur le risque de pancreatitis dans de telles situations n'a pas été suffisamment étudiée. La thérapie de médicament n'est pas indiquée pour les patients avec le Type I hyperlipoproteinemia, qui ont des élévations de chylomicrons et de plasma triglycerides, mais qui ont des niveaux normaux de densité très basse lipoprotein (VLDL). L'inspection de plasma frigorifié depuis 14 heures est utile dans la distinction des Types I, IV et de V hyperlipoproteinemia.

2. La réduction du risque de développer la maladie coronarienne seulement dans le Type les patients d'IIb sans histoire d'ou symptômes de maladie coronarienne existante qui ont eu une réponse insuffisante à la perte de poids, la thérapie alimentaire, l'exercice et d'autres réactifs pharmacologiques (tels que l'acide de bile sequestrants et l'acide nicotinic, connu réduire LDL-et lever de l'HDL-cholestérol) et qui ont la triade suivante d'anomalies lipid : les niveaux de HDL-cholestérol bas en plus du LDL-cholestérol élevé et de triglycerides élevé (voir des AVERTISSEMENTS, DES PRÉCAUTIONS et une PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Le Programme d'Éducation de Cholestérol national a défini une valeur de HDL-cholestérol de sérum qui est systématiquement au-dessous de 35 mg/dL comme la formation d'un facteur de risque indépendant pour la maladie coronarienne. Les patients avec triglycerides de façon significative élevé devraient être de près observés quand traité gemfibrozil. Dans certains patients avec de hauts niveaux triglyceride, le traitement avec gemfibrozil est associé à une augmentation significative dans le LDL-cholestérol. À CAUSE DE LA TOXICITÉ POTENTIELLE telle QUE LA MALVEILLANCE, LA MALADIE DE VÉSICULE BILIAIRE, LA DOULEUR ABDOMINALE MENANT À L'APPENDICECTOMIE ET D'AUTRE CHIRURGIE ABDOMINALE, UNE INCIDENCE AUGMENTÉE DANS LA MORTALITÉ NON-CORONAIRE ET L'AUGMENTATION RELATIVE de 44 % PENDANT LA PÉRIODE D'ESSAI DANS LA MORTALITÉ DE TOUT-CAUSE RÉGLÉE DE L'ÂGE VUE AVEC LE MÉDICAMENT CHIMIQUEMENT ET PHARMACOLOGIQUEMENT RATTACHÉ, CLOFIBRATE, L'AVANTAGE POTENTIEL DE GEMFIBROZIL DANS LE TRAITEMENT DU TYPE LES PATIENTS d'IIA AVEC LES ÉLÉVATIONS DE LDL-CHOLESTÉROL N'EMPORTERA PAS PROBABLEMENT SEULEMENT SUR LES RISQUES. LES COMPRIMÉS De GEMFIBROZIL, USP NE SONT PAS AUSSI INDIQUÉS POUR LE TRAITEMENT DE PATIENTS AVEC L'HDL-CHOLESTÉROL BAS COMME LEUR SEULE ANOMALIE LIPID.

Dans une analyse de sous-groupe de patients dans l'Étude de Coeur de Helsinki avec les valeurs de HDL-cholestérol au-dessus de la médiane à la ligne de base (plus grand que 46.4 mg/dL), l'incidence d'événements coronaires sérieux était semblable pour gemfibrozil et sous-groupes de placebo (voir la Table I).

Le traitement initial pour dyslipidemia est la thérapie alimentaire spécifique pour le type d'anomalie lipoprotein. Le poids de corps d'excès et la consommation d'alcool d'excès peuvent être des facteurs importants dans hypertriglyceridemia et devraient être dirigés avant n'importe quelle thérapie de médicament. L'exercice physique peut être une mesure auxiliaire importante et a été associé aux augmentations dans l'HDL-cholestérol. Les maladies contributives à hyperlipidemia telles que hypothyroidism ou diabète mellitus devraient être cherchées et traitées suffisamment.

La thérapie d'oestrogène est quelquefois associée aux augmentations massives dans le plasma triglycerides, surtout dans les sujets avec hypertriglyceridemia familial. Dans de tels cas, la cessation de thérapie d'oestrogène peut obvier au besoin pour la thérapie de médicament spécifique de hypertriglyceridemia. L'utilisation de médicaments devrait être considérée seulement quand on a fait que les tentatives raisonnables obtiennent des résultats satisfaisants avec les méthodes de nonmédicament. Si la décision est prise pour utiliser des médicaments, le patient devrait être instruit que cela ne réduit pas l'importance de respect pour être au régime.

CONTRE-INDICATIONS

  • L'hépatique ou le dysfonctionnement rénal sévère, en incluant la cirrhose biliary primaire.
  • Préexister à la maladie de vésicule biliaire (voir des AVERTISSEMENTS).
  • Hypersensibilité à gemfibrozil.
  • La thérapie de combinaison de gemfibrozil avec repaglinide (voir des PRÉCAUTIONS).

AVERTISSEMENTS

1. À cause des similarités chimiques, pharmacologiques et cliniques entre gemfibrozil et clofibrate, les conclusions défavorables avec clofibrate dans deux grandes études cliniques peuvent s'appliquer aussi à gemfibrozil. Dans la première de ces études, le Projet de Médicament Coronaire, on a traité 1000 sujets avec l'infarctus myocardial précédent depuis cinq ans avec clofibrate. Il n'y avait aucune différence dans la mortalité entre les sujets clofibrate-traités et 3000 sujets traités du placebo, mais deux fois si beaucoup de sujets clofibrate-traités ont développé cholelithiasis et cholecystitis l'exigeant de la chirurgie. Dans l'autre étude, conduite par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), 5000 sujets sans maladie coronarienne connue ont été traités clofibrate depuis cinq ans et ont suivi un an au-delà. Il y avait statistiquement significatif, 44 %, la mortalité totale plus haut réglée de l'âge dans le clofibrate-traité que dans un groupe de contrôle traité du placebo comparable pendant la période d'essai. La mortalité d'excès était en raison d'une augmentation de 33 % dans les causes non-cardiovasculaires, en incluant la malveillance, post-cholecystectomy les complications et pancreatitis. Le plus haut risque de sujets clofibrate-traités pour la maladie de vésicule biliaire a été confirmé.

À cause de la grandeur plus limitée de l'Étude de Coeur de Helsinki, la différence observée dans la mortalité de n'importe quelle cause entre le gemfibrozil et le groupe de placebo n'est pas de façon significative différente statistiquement de la mortalité d'excès de 29 % a annoncé dans le groupe clofibrate dans le séparé QUI font les études lors de la suite de neuf années (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE). La nonmaladie coronarienne s'est entendue la mortalité a montré un excès dans le groupe à l'origine randomisé à gemfibrozil essentiellement en raison des morts de cancer observées pendant l'extension de l'étiquette ouverte.

Pendant la composante de prévention primaire de cinq années de l'Étude de Coeur de Helsinki, la mortalité de n'importe quelle cause était 44 (2.2 %) dans le groupe gemfibrozil et 43 (2.1 %) dans le groupe de placebo; en incluant la période de suite de 3.5 année comme le procès a été accompli, la mortalité cumulative de n'importe quelle cause était 101 (4.9 %) dans le groupe gemfibrozil et 83 (4.1 %) dans le groupe à l'origine randomisé au placebo (le rapport de hasard 1:20 en faveur du placebo). À cause de la grandeur plus limitée de l'Étude de Coeur de Helsinki, la différence observée dans la mortalité de n'importe quelle cause entre le gemfibrozil et les groupes de placebo à l'Année 5 ou à l'Année 8.5 n'est pas de façon significative différente statistiquement de la mortalité d'excès de 29 % a annoncé dans le groupe clofibrate dans le séparé QUI font les études lors de la suite de neuf années. La nonmaladie coronarienne s'est entendue la mortalité a montré un excès dans le groupe à l'origine randomisé à gemfibrozil lors de la suite de 8.5 année (65 gemfibrozil contre 45 morts de noninfarctus de placebo).

L'incidence de cancer (en excluant le carcinome de cellule basale) découvert pendant le procès et dans les 3.5 ans après le procès a été accomplie était 51 (2.5 %) dans les deux groupes à l'origine randomisés. En plus, il y avait 16 carcinomes de cellule basale dans le groupe à l'origine randomisé à gemfibrozil et 9 dans le groupe randomisé au placebo (p=0.22). Il y avait 30 morts (de 1.5 %) attribuées au cancer dans le groupe à l'origine randomisé à gemfibrozil et 18 (0.9 %) dans le groupe à l'origine randomisé au placebo (p=0.11). Les résultats défavorables, en incluant des événements coronaires, étaient plus hauts dans les patients gemfibrozil dans une étude correspondante dans les hommes avec une histoire de maladie coronarienne connue ou soupçonnée dans la composante de prévention secondaire de l'Étude de Coeur de Helsinki. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE.)

Une étude de carcinogenicity comparative a été aussi faite dans les rats comparant trois médicaments dans cette classe : fenofibrate (10 et 60 mgs/kg; 0.3 et 1.6 fois la dose humaine), clofibrate (400 mgs/kg; 1.6 fois la dose humaine) et gemfibrozil (250 mgs/kg; 1.7 fois la dose humaine). Les adénomes acinar pancréatiques ont été augmentés dans les mâles et les femelles sur fenofibrate; le carcinome de hepatocellular et les adénomes acinar pancréatiques ont été augmentés dans les mâles et l'hépatique neoplastic les nodules dans les femelles a traité avec clofibrate; l'hépatique neoplastic les nodules a été augmenté dans les mâles et les femelles ont traité avec clofibrate; l'hépatique neoplastic les nodules a été augmenté dans les mâles et les femelles ont traité avec gemfibrozil pendant que la cellule interstitielle testicular (la cellule de Leydig) les tumeurs a été augmentée dans les mâles sur tous les trois médicaments.

2. Une sous-étude de prédominance biliaire de 450 participants d'Étude de Coeur de Helsinki a montré une tendance vers une plus grande prédominance de calculs biliaires pendant l'étude dans le groupe de traitement gemfibrozil (7.5 % contre 4.9 % pour le groupe de placebo, un excès de 55 % pour le groupe gemfibrozil). Une tendance vers une plus grande incidence de chirurgie de vésicule biliaire a été observée pour le groupe gemfibrozil (17 contre 11 sujets, un excès de 54 %). Ce résultat n'a pas différé statistiquement de l'incidence augmentée de cholecystectomy observé dans le QUI font les études dans le groupe a traité avec clofibrate. Tant clofibrate que gemfibrozil peuvent augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile menant à cholelithiasis. Si cholelithiasis est soupçonné, les études de vésicule biliaire sont indiquées. La thérapie de Gemfibrozil devrait être arrêtée si les calculs biliaires sont trouvés. Les cas de cholelithiasis ont été annoncés avec la thérapie gemfibrozil.

3. Depuis qu'une réduction de mortalité de la maladie coronarienne n'a pas été démontrée et parce que le foie et la cellule interstitielle testicular les tumeurs ont été augmentés dans les rats, gemfibrozil les comprimés, USP devrait être administré seulement à ces patients décrits dans la section d'USAGE ET les INDICATIONS. Si un sérum significatif lipid la réponse n'est pas obtenu, les comprimés de Gemfibrozil, USP devrait être arrêté.

4. La prudence d'Anticoagulants d'Élément devrait être exercée quand les anticoagulants sont donnés dans la conjonction avec les comprimés gemfibrozil, USP. Le dosage de l'anticoagulant devrait être réduit pour maintenir le temps prothrombin au niveau désiré pour prévenir des complications saignantes. Les déterminations prothrombin fréquentes sont recommandées jusqu'à ce qu'il ait été sans aucun doute déterminé que le niveau prothrombin s'est stabilisé.

5. La thérapie d'élément avec les comprimés gemfibrozil, USP et un HMG-CoA reductase l'inhibiteur est associée à un risque accru de toxicité de muscle squelettique manifestée comme rhabdomyolysis, élevée nettement creatine kinase (CPK) les niveaux et myoglobinuria, menant dans une haute proportion de cas à l'échec rénal aigu et à la mort. DANS LES PATIENTS QUI ONT EU UNE RÉPONSE LIPID PEU SATISFAISANTE À N'IMPORTE QUEL MÉDICAMENT SEUL, L'AVANTAGE DE THÉRAPIE COMBINÉE AVEC LES COMPRIMÉS GEMFIBROZIL, USP ET HMG-CoA REDUCTASE LES INHIBITEURS N'EMPORTE PAS SUR LES RISQUES DE MYOPATHY SÉVÈRE, RHABDOMYOLYSIS ET ÉCHEC RÉNAL AIGU (voir des PRÉCAUTIONS, des Actions réciproques de Médicament). L'utilisation de fibrates seul, en incluant gemfibrozil les comprimés, USP, peut de temps en temps être associée à myositis. Les patients recevant gemfibrozil et se plaignant de la douleur de muscle, la tendresse ou la faiblesse devraient avoir l'évaluation médicale rapide pour myositis, en incluant le sérum creatine–kinase la détermination de niveau. Si myositis est soupçonné ou diagnostiqué, gemfibrozil les comprimés, la thérapie d'USP devrait être retirée.

6. Les cataractes bilatérales souscapsulaires des cataractes produites à 10 % et unilatéral à 6.3 %, des rats masculins ont traité avec gemfibrozil à 10 fois la dose humaine.

PRÉCAUTIONS

1. Thérapie initiale

Les études de laboratoire devraient être faites pour établir que les niveaux lipid sont anormaux systématiquement. Avant d'instituer gemfibrozil les comprimés, la thérapie d'USP, on devrait faire que chaque tentative contrôle le sérum lipids avec le régime approprié, l'exercice, la perte de poids dans les patients obèses et le contrôle de n'importe quels problèmes médicaux tels que le diabète mellitus et hypothyroidism qui contribuent aux anomalies lipid.

2. Thérapie continuée

La détermination périodique de sérum lipids devrait être obtenue et le médicament renfermé si la réponse lipid est insuffisante après trois mois de thérapie.

3. Actions réciproques de médicament

(A) HMG-CoA Reductase Inhibiteurs

Le risque de myopathy et de rhabdomyolysis est augmenté avec gemfibrozil combiné et HMG-CoA reductase la thérapie d'inhibiteur. Myopathy ou rhabdomyolysis avec ou sans échec rénal aigu ont été annoncés dès trois semaines après l'initiation de thérapie combinée ou après plusieurs mois (voir des AVERTISSEMENTS). Il n'y a aucune assurance que la surveillance périodique de creatine kinase préviendra l'occurrence de myopathy sévère et de dommage du rein.

(B) Anticoagulants

LA PRUDENCE DEVRAIT ÊTRE EXERCÉE QUAND LES ANTICOAGULANTS SONT DONNÉS DANS LA CONJONCTION AVEC GEMFIBROZIL. LE DOSAGE DE L'ANTICOAGULANT DEVRAIT ÊTRE RÉDUIT POUR MAINTENIR LE TEMPS PROTHROMBIN AU NIVEAU DÉSIRÉ POUR PRÉVENIR DES COMPLICATIONS SAIGNANTES. LES DÉTERMINATIONS PROTHROMBIN FRÉQUENTES SONT RECOMMANDÉES JUSQU'À CE QU'IL AIT ÉTÉ SANS AUCUN DOUTE DÉTERMINÉ QUE LE NIVEAU PROTHROMBIN S'EST STABILISÉ.

© Repaglinide

Dans les volontaires en bonne santé, la co-administration avec gemfibrozil (600 mgs deux fois par jour depuis 3 jours) avait pour résultat un de 8.1 plis (la gamme 5.5-à de 15.0 plis) plus haut repaglinide AUC et un de 28.6 plis (la gamme 18.5-à de 80.1 plis) plus haut repaglinide la concentration de plasma 7 heures après la dose. Dans la même étude, gemfibrozil (600 mgs deux fois par jour depuis 3 jours) + Itraconazole (200 mgs le matin et 100 mgs le soir au Jour 1, alors 100 mgs deux fois par jour au Jour 2-3) avait pour résultat un 19.4-(la gamme 12.9-à de 24.7 plis) plus haut repaglinide AUC et un de 70.4 plis (la gamme 42.9-à de 119.2 plis) plus haut repaglinide la concentration de plasma 7 heures après la dose. En plus, gemfibrozil seul ou gemfibrozil + Itraconazole a prolongé les effets hypoglycemic de repaglinide. La Co-administration de gemfibrozil et de repaglinide augmente le risque d'hypoglycémie sévère et est contre-indiquée (voir des CONTRE-INDICATIONS).

(D) Résines du fait d'attacher l'Acide de Bile

Gemfibrozil AUC a été réduit de 30 % quand gemfibrozil a été donné (600 mgs) simultanément avec les médicaments de grain de la résine tels que colestipol (5 g). L'administration des médicaments que deux heures ou sont recommandées plus à part parce que l'exposition gemfibrozil n'a pas été de façon significative affectée quand il a été administré deux heures à part colestipol.

4. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Les études à long terme ont été conduites dans les rats lors de 0.2 et 1.3 fois l'exposition humaine (basé sur AUC). L'incidence de nodules de foie bienveillants et de carcinomes de foie a été de façon significative augmentée dans de hauts rats de mâle de dose. L'incidence de carcinomes de foie a augmenté aussi dans les mâles de dose bas, mais cette augmentation n'était pas significative statistiquement (p=0.1). Les rats masculins avaient une augmentation liée de la dose et statistiquement significative de tumeurs de cellule Leydig bienveillantes. Les plus hauts rats de dose avaient une augmentation significative dans l'incidence combinée de néoplasmes de foie bienveillants et malfaisants.

Les études à long terme ont été conduites dans les souris lors de 0.1 et 0.7 fois l'exposition humaine (basé sur AUC). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative des commandes dans l'incidence de tumeurs de foie, mais les doses évaluées étaient inférieures que les montrés être cancérigènes avec d'autre fibrates.

Les études de microscopie électroniques ont démontré un hépatique fleuri peroxisome la prolifération suite à l'administration gemfibrozil au rat masculin. Une étude adéquate pour évaluer pour la prolifération peroxisome n'a pas été faite dans les humains mais les changements dans la morphologie peroxisome ont été observés. On a montré que la prolifération de Peroxisome se produit dans les humains avec n'importe lequel de deux autres médicaments de la classe fibrate quand les biopsies de foie ont été comparées auparavant et après le traitement dans le même individu.

L'administration d'environ 2 fois la dose humaine (basé sur la région de surface) aux rats masculins depuis 10 semaines avait pour résultat une diminution liée de la dose de fertilité. Les études ultérieures ont démontré que cet effet a été inversé après une période sans médicament d'environ huit semaines et il n'a pas été transmis à la progéniture.

5. Catégorie de grossesse C

On a montré que Gemfibrozil produit des effets néfastes dans les rats et les lapins aux doses entre 0.5 et 3 fois la dose humaine (basé sur la région de surface). Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Gemfibrozil devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

L'administration de gemfibrozil aux rats à 2 fois la dose humaine (basé sur la région de surface) auparavant et partout dans la gestation a provoqué une diminution liée de la dose dans le taux de conception et, une augmentation dans stillborns et une réduction légère du poids de chiot pendant la lactation. Il y avait des variations squelettiques augmentées aussi liées de la dose. Anophthalmia s'est produit, mais rarement.

L'administration de 0.6 et 2 fois la dose humaine (basé sur la région de surface) de gemfibrozil aux rats du jour de gestation 15 par le biais du fait de sevrer des diminutions liées de la dose provoquées dans le poids de naissance et les suppressions de croissance de chiot pendant la lactation.

L'administration de 1 et 3 fois la dose humaine (basé sur la région de surface) de gemfibrozil aux lapins femelles pendant organogenesis a provoqué une diminution liée de la dose dans la grandeur de détritus et, à la haute dose, une incidence augmentée de variations d'os parietal.

6. Mères infirmières

On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour tumorigenicity montré pour gemfibrozil dans les études d'animal, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

7. Changements de Hematologic

L'hémoglobine légère, hematocrit et les diminutions de leucocyte ont été observées dans les patients occasionnels suite à l'initiation de thérapie gemfibrozil. Cependant, ces niveaux se stabilisent pendant l'administration à long terme. Rarement, l'anémie sévère, leukopenia, thrombocytopenia et la moelle osseuse hypoplasia ont été annoncées. Donc, les numérations globulaires périodiques sont recommandées pendant les 12 premiers mois d'administration gemfibrozil.

8. Fonction de foie

Les épreuves de fonction de foie anormales ont été observées de temps en temps pendant l'administration gemfibrozil, en incluant des élévations d'AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubin et phosphatase alcalin. Ceux-ci sont réversibles d'habitude quand gemfibrozil est arrêté. Donc, les études de fonction de foie périodiques sont recommandées et la thérapie gemfibrozil devrait être terminée si les anomalies se conservent.

9. Fonction du rein

Il y a eu des rapports d'aggraver l'insuffisance rénale après l'adjonction de thérapie gemfibrozil dans les individus avec le plasma de ligne de base creatinine> 2.0 mg/dL. Dans de tels patients, l'utilisation de thérapie alternative devrait être considérée contre les risques et les avantages d'une dose inférieure de gemfibrozil.

10. Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Dans la phase contrôlée double aveugle de la composante de prévention primaire de l'Étude de Coeur de Helsinki, 2046 patients ont reçu gemfibrozil depuis jusqu'à cinq ans. Dans cette étude, les réactions défavorables suivantes étaient plus fréquentes statistiquement dans les sujets dans le groupe gemfibrozil :

GEMFIBROZIL
(N = 2046)
PLACEBO
(N = 2035)
Fréquence dans
pour cent de sujets
  Réactions de Gastrointestinal  34.2  23.8
    Dyspepsie  19.6  11.9
    Douleur abdominale    9.8    5.6
    Appendicite aiguë    1.2    0.6
      (histologically confirmé dans la plupart des cas
    où les données étaient disponibles)
    
  Atrial fibrillation    0.7    0.1
  Les événements défavorables annoncés par plus de 1 % de sujets, mais sans une différence significative entre les groupes :
  Diarrhée    7.2    6.5
  Fatigue    3.8    3.5
  Nausée/Vomissement    2.5    2.1
  Eczéma    1.9    1.2
  Rougeurs    1.7    1.3
  Vertige    1.5    1.3
  Constipation    1.4    1.3
  Mal de tête    1.2    1.1

La chirurgie de vésicule biliaire a été exécutée dans 0.9 % de gemfibrozil et 0.5 % de sujets de placebo dans la composante de prévention primaire, un excès de 64 %, qui n'est pas différent statistiquement de l'excès de chirurgie de vésicule biliaire observée dans le clofibrate comparé au groupe de placebo du QUI font les études. La chirurgie de vésicule biliaire a été aussi exécutée plus fréquemment dans le groupe gemfibrozil comparé au placebo (1.9 % contre 0.3 %, p=0.07) dans la composante de prévention secondaire. Une augmentation statistiquement significative dans l'appendicectomie dans le groupe gemfibrozil a été vue aussi dans la composante de prévention secondaire (6 sur gemfibrozil contre 0 sur le placebo, p=0.014).

Le système nerveux et les sentiments spéciaux les réactions défavorables étaient plus répandu dans le groupe gemfibrozil. Ceux-ci ont inclus hypesthesia, paresthesias et perversion de goût. D'autres réactions défavorables qui étaient plus répandu parmi les sujets de groupe de traitement gemfibrozil, mais où une relation causale n'a pas été établie incluent des cataractes, une maladie vasculaire périphérique et une hémorragie intracérébrale.

D'autres études il semble probable que gemfibrozil est causalement rattaché à l'occurrence de SYMPTÔMES MUSCULOSKELETAL (voir des AVERTISSEMENTS) et aux ÉPREUVES DE FONCTION DE FOIE ANORMALES et aux CHANGEMENTS de HEMATOLOGIC (voir des PRÉCAUTIONS).

Les rapports d'infections virales et bactériennes (le coryza, la toux, les infections d'étendue urinaires) étaient plus répandu dans les patients traités de gemfibrozil dans d'autres essais cliniques contrôlés de 805 patients. Les réactions défavorables supplémentaires qui ont été annoncées pour gemfibrozil sont énumérées ci-dessous par le système. Ceux-ci sont classés par catégories selon si une relation causale au traitement avec gemfibrozil est probable ou pas établie :

RELATION CAUSALE
PROBABLE
RELATION CAUSALE
NON ÉTABLI
  Général :
Cardiaque :
    perte de poids
extrasystoles
  Gastrointestinal :  jaunisse de cholestatic  pancreatitis
hepatoma
colite
  Central Nerveux    
    Système :  vertige
somnolence
paresthesia
neuritis périphérique
libido diminuée
dépression
mal de tête
  confusion
convulsions
syncope
  Oeil :  vision floue  oedème de retinal
  Genitourinary :  impuissance  fertilité mâle diminuée
dysfonctionnement rénal
  Musculoskeletal :  myopathy
myasthenia
myalgia
extrémités pénibles
arthralgia
synovitis
rhabdomyolysis (voir
  AVERTISSEMENTS et
  Actions réciproques de médicament sous
   PRÉCAUTIONS)
  
  Clinique    
    Laboratoire :  creatine augmenté
  phosphokinase
bilirubin augmenté
foie augmenté
  transaminases
  (AST, ALT)
augmenté alcalin
  phosphatase
  positif antinucléaire
  anticorps
  Hematopoietic :  anémie
leukopenia
moelle osseuse hypoplasia
eosinophilia
  thrombocytopenia
  Immunologic :  angioedema
oedème laryngien
urticaria
  anaphylaxis
Lupus-comme le syndrome
vasculitis
  Integumentary :  dermatite d'exfoliative
rougeurs
dermatite
pruritus
  alopécie
photosensibilité

Les réactions défavorables supplémentaires qui ont été annoncées incluent cholecystitis et cholelithiasis (voir des AVERTISSEMENTS).

DOSAGE ET ADMINISTRATION

La dose recommandée pour les adultes est 1200 mgs administrés dans deux doses divisées 30 minutes avant les repas du matin et du soir (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

SURDOSAGE

Il y a eu a annoncé les cas de surdosage avec gemfibrozil. Dans un cas, un enfant de 7 ans s'est rétabli après avoir ingéré jusqu'à 9 grammes de gemfibrozil. Les symptômes annoncés avec le surdosage étaient des crampes abdominales, les épreuves de fonction de foie anormales, la diarrhée, ont augmenté CPK, articulation et douleur de muscle, nausée et vomissement. Les mesures d'un grand secours symptomatiques devraient être prises, devrait une overdose se produire.

COMMENT FOURNI

Les Comprimés de Gemfibrozil, USP sont fournis puisque blanc, ovale, enduit du film, marqué, gravé avec les comprimés "WW45", chacun contenant 600 mgs gemfibrozil et disponible comme suit :

Bouteilles de 30
Bouteilles de 60
Bouteilles de 500

Le magasin à la température de pièce contrôlée 20 ° - 25°C (68 ° - 77°F) [voit USP]. Protégez de la lumière et de l'humidité.

Distribué par :
Société Pharmaceutique ouest.
Eatontown, New Jersey 07724

Fabriqué par :
Produits pharmaceutiques de Hikma
Boîte postale 182400
Amman 11118 - la Jordanie

Révisé : octobre de 2010

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

NDC 0143-9707-30
Les Comprimés de Gemfibrozil, USP 600 mgs

Comprimés de Gemfibrozil, Comprimés de 600 mgs/30 d'USP

GEMFIBROZIL 
gemfibrozil  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0143-9707
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
GEMFIBROZIL (GEMFIBROZIL) GEMFIBROZIL600 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
DIOXYDE DE SILICIUM DE COLLOIDAL 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 3000 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
ALCOOL POLYEN VINYLE 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 
POLYSORBATE 80 
TALC 
AMIDON, MAÏS DE PREGELATINIZED 
AMIDON DE SODIUM TYPE DE GLYCOLATE UNE POMME DE TERRE 
DIOXYDE DE TITANE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore2 morceaux
FormeOVALEGrandeur20 millimètres
GoûtCode d'empreinte WW; 45
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10143-9707-05500 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20143-9707-3030 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
30143-9707-6060 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
ANDAANDA07859916/08/2010

L'étiqueteur - la Société Pharmaceutique Ouest (001230762)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Produit pharmaceutique de Hikma534661645FABRICATION
Révisé : Société 11/2010West-ward Pharmaceutique