RAMIPRIL

RAMIPRIL -  capsule de ramipril  
TEVA Pharmaceuticals USA Inc

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser des capsules ramipril en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour les capsules ramipril.
Capsules de RAMIPRIL pour l'utilisation orale
Approbation américaine initiale : 1991


AVERTISSEMENT : ÉVITEZ L'UTILISATION DANS LA GROSSESSE

Voir de pleins renseignements prescrivants pour l'avertissement encadré complet

Quand utilisé dans la grossesse, les inhibiteurs SUPER peuvent provoquer la blessure et la mort au foetus se développant. Quand la grossesse est découverte, arrêtez ramipril aussitôt que possible (5.6).

CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Blocus double du Système Renin-Angiotensin-Aldosterone :
    Telmisartan (5.7) 10/2010

INDICATIONS ET USAGE

  • Les capsules de Ramipril sont indiquées pour le traitement d'hypertension. Ils peuvent être utilisés seuls ou dans la combinaison avec les diurétiques thiazide. (1.1)

DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Hypertension : la dose initiale est 2.5 mgs à 20 mgs une fois tous les jours. Réglez le dosage selon la réponse de tension après 2 à 4 semaines de traitement. La dose d'entretien ordinaire suite à la titration est 2.5 mgs à 20 mgs tous les jours comme une dose simple ou des doses également divisées (2.1).
  • Adaptation de dosage : Voir des sections respectives vous rapporter à l'adaptation de dosage dans les situations spéciales (2.5).

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Capsule : 2.5 mgs, 5 mgs, 10 mgs (3)


CONTRE-INDICATIONS

Angioedema s'est entendu au traitement précédent avec un inhibiteur SUPER, ou une histoire d'héréditaires ou idiopathic angioedema (4).


AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

L'utilisation d'inhibiteur SUPER a été associée à la chose suivante :

  • Angioedema, avec le risque accru dans les patients avec une histoire préalable (5.1)
  • Hypotension et hyperkalemia (5.5, 5.8)
  • Affaiblissement rénal : contrôlez la fonction rénale pendant la thérapie (5.3)
  • Le risque accru d'affaiblissement rénal quand combiné avec un autre blocker du système renin-angiotensin-aldosterone (5.7)
  • La jaunisse cholestatic rare et l'échec hépatique (5.2)
  • Neutropenia rare et agranulocytosis (5.4)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

 Les réactions défavorables les plus communes dans les patients avec l'hypertension ont inclus le mal de tête, le vertige, la fatigue et la toux (6.1).

Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez les Etats-Unis TEVA, PHARMACOVIGILANCE à 1-888-838-2872, X6351 ou drug.safety@tevausa.com; ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Diurétiques : la Possibilité de hypotension excessif (7.1).
  • Lithium : Utilisez avec la prudence (7.3).
  • Or : les réactions de Nitritoid ont été annoncées (7.4).

UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Grossesse : Arrêtez le médicament si la grossesse est découverte (5.6, 8.1)
  • Mères infirmières : l'utilisation de Ramipril n'est pas recommandée dans les mères infirmières (8.3).


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Révisé : 12/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

AVERTISSEMENT : UTILISEZ DANS LA GROSSESSE

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Hypertension

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Hypertension

2.4 Renseignements de Dosage généraux

2.5 Adaptation de dosage

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Anaphylactoid et Réactions Peut-être Apparentées

5.2 Échec hépatique et Fonction de Foie Diminuée

5.3 Affaiblissement rénal

5.4 Neutropenia et Agranulocytosis

5.5 Hypotension

5.6 Morbidité foetale/Néo-natale et Mortalité

5.7 Blocus double du Système Renin-Angiotensin-Aldosterone

5.8 Hyperkalemia

5.9 Toux

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Post-marketing de l'Expérience

6.3 Conclusions d'Essai de laboratoire cliniques

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Diurétiques

7.2 D'Autres Agents Antihypertensive

7.3 Lithium

7.4 Or

7.5 D'autre

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Affaiblissement rénal

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Hypertension

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Angioedema

17.2 Neutropenia

17.3 Hypotension Symptomatique

17.4 Grossesse

17.5 Hyperkalemia

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Capsules de Ramipril 2.5 mgs 500s le texte d'Étiquette

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Capsules de Ramipril 5 mgs 500s le texte d'Étiquette

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Capsules de Ramipril 10 mgs 500s le texte d'Étiquette


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

AVERTISSEMENT : UTILISEZ DANS LA GROSSESSE

  • Quand utilisé dans la grossesse pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres, les inhibiteurs SUPER peuvent provoquer la blessure et même la mort au foetus se développant. Quand la grossesse est découverte, arrêtez ramipril aussitôt que possible (5.6).

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Hypertension

Les capsules de Ramipril sont indiquées pour le traitement d'hypertension. Ils peuvent être utilisés seuls ou dans la combinaison avec les diurétiques thiazide.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Hypertension

La dose initiale recommandée pour les patients pas recevant un diurétique est 2.5 mgs une fois par jour. Réglez la dose selon la réponse de tension. La gamme de dosage d'entretien ordinaire est 2.5 mgs à 20 mgs par jour administrés comme une dose simple ou dans deux doses également divisées. Dans certains patients traités une fois tous les jours, l'effet antihypertensive peut diminuer vers la fin de l'intervalle de dosage. Dans de tels patients, considérez une augmentation dans le dosage ou deux fois par jour l'administration. Si la tension n'est pas contrôlée avec les capsules ramipril seules, un diurétique peut être ajouté.

Après la dose initiale de capsules ramipril, observez le patient sous la surveillance médicale depuis au moins deux heures et jusqu'à ce que la tension se soit stabilisée depuis au moins une heure supplémentaire. Si possible, réduisez la dose de n'importe quel diurétique d'élément puisque cela peut diminuer la probabilité de hypotension. L'apparence de hypotension après la dose initiale de capsules ramipril n'exclut pas de titration de dose prudente ultérieure avec le médicament, suite à la gestion efficace du hypotension [voir des Avertissements et des Précautions (5.5), des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

2.4 Renseignements de Dosage généraux

Généralement, avalez des capsules ramipril entières. La capsule ramipril peut aussi être ouverte et les contenus saupoudrés sur une petite quantité (environ 4 onces) de compote de pommes ou se sont mélangés à 4 onces (120 millilitres) de jus de pomme ou d'eau. Pour être sûrs que ramipril n'est pas perdu quand un tel mélange est utilisé, consommez le mélange dans son ensemble. Les mélanges décrits peuvent être pré-préparés et conservés depuis jusqu'à 24 heures à la température de pièce ou jusqu'à 48 heures sous la réfrigération.

L'administration d'élément de capsules ramipril avec les compléments de potassium, les remplaçants de sel de potassium, ou les diurétiques épargnant le potassium peut mener aux augmentations de potassium de sérum [voir des Avertissements et des Précautions (5.8)].

2.5 Adaptation de dosage

Affaiblissement rénal

Établissez la ligne de base la fonction rénale dans les patients lançant ramipril les capsules. Les régimes ordinaires de thérapie avec les capsules ramipril peuvent être suivis dans les patients avec l'autorisation creatinine estimée> 40 millilitres/minutes. Cependant, dans les patients avec le plus mauvais affaiblissement, on s'attend à ce qu'à 25 % de la dose ordinaire de ramipril produisent de pleins niveaux thérapeutiques de ramiprilat [voir l'Utilisation dans la Population Spécifique (8.6)].

Hypertension

Pour les patients avec l'hypertension et l'affaiblissement rénal, la dose initiale recommandée est 1.25 mgs ramipril les capsules une fois tous les jours. Le dosage peut être titré vers le haut jusqu'à ce que la tension ne soit contrôlée ou à une dose quotidienne totale maximum de 5 mgs.

L'Épuisement de volume ou l'Artère Rénale Stenosis

Les diminutions de tension associées à n'importe quelle dose de capsules ramipril dépendent, en partie, sur la présence ou l'absence d'épuisement de volume (par ex, devant et l'utilisation diurétique actuelle) ou la présence ou l'absence d'artère rénale stenosis. Si on soupçonne que de telles circonstances sont le dosage présent, initié à 1.25 mgs une fois tous les jours. Réglez le dosage selon la réponse de tension.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Les capsules de Ramipril sont fournies comme les capsules de gélatine dures contenant 2.5 mgs, 5 mgs et 10 mgs de ramipril.

4 CONTRE-INDICATIONS

Les capsules de Ramipril sont contre-indiquées dans les patients qui sont hypersensibles à ce produit ou à autre inhibiteur SUPER (par ex, un patient qui a connu angioedema pendant la thérapie avec autre inhibiteur SUPER).

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Anaphylactoid et Réactions Peut-être Apparentées

Vraisemblablement parce que les médicaments qui agissent directement sur le système renin-angiotensin-aldosterone (par ex, les inhibiteurs SUPER) affectent le métabolisme d'eicosanoids et de polypeptides, en incluant bradykinin endogène, les patients recevant ces médicaments (en incluant ramipril) peuvent être soumis à une variété de réactions défavorables, certains d'entre eux sérieux.

Angioedema

La tête et le Cou Angioedema

Les patients avec une histoire d'angioedema sans rapport à la thérapie d'inhibiteur SUPER peuvent être au risque accru d'angioedema en recevant un inhibiteur SUPER.

Angioedema du visage, les extrémités, les lèvres, la langue, la glotte et le larynx a été annoncé dans les patients a traité avec les inhibiteurs SUPER. Angioedema associé à l'oedème laryngien peut être fatal. Si laryngien stridor ou angioedema du visage, la langue, ou la glotte se produit, arrêtez le traitement avec ramipril et instituez la thérapie appropriée immédiatement. Où il y a la participation de la langue, la glotte, ou le larynx probablement pour provoquer l'obstruction de compagnie aérienne, administrez la thérapie appropriée (par ex, la solution 1:1000 epinephrine sous-cutanée [0.3 millilitres à 0.5 millilitres]) rapidement [voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES (6)].

Dans la considération de l'utilisation de ramipril, notez que dans les inhibiteurs d'AS d'essais cliniques contrôlés provoquent un plus haut taux d'angioedema dans les patients Noirs que dans les patients non-noirs.

Dans une grande étude post-du marketing américaine, angioedema (défini comme les rapports d'angio, visage, larynx, langue, ou oedème de gorge) a été annoncé dans 3/1523 les patients Noirs (de 0.20 %) et dans 8/8680 les patients non-noirs (de 0.09 %). Ces taux n'étaient pas différents statistiquement.

Angioedema Intestinal

Angioedema intestinal a été annoncé dans les patients a traité avec les inhibiteurs SUPER. Ces patients ont présenté la douleur abdominale (avec ou sans nausée ou vomissant); dans certains cas il n'y avait aucune histoire préalable de soin du visage angioedema et c-1 esterase les niveaux étaient normaux. L'angioedema a été diagnostiqué par les procédures en incluant la tomographie abdominale ou les ultrasons, ou à la chirurgie et aux symptômes résolus après avoir arrêté l'inhibiteur SUPER. Incluez angioedema intestinal dans le diagnostic différentiel de patients sur les inhibiteurs SUPER présentants de la douleur abdominale.

Réactions d'Anaphylactoid Pendant la Désensibilisation

 Deux patients subissant le fait de désensibiliser le traitement avec le venin hymenoptera en recevant des inhibiteurs SUPER ont soutenu des réactions anaphylactoid très graves. Dans les mêmes patients, on a évité ces réactions quand les inhibiteurs SUPER étaient refusés temporairement, mais ils ont reparu sur le redéfi inattentif.

Réactions d'Anaphylactoid Pendant l'Exposition Membraneuse

Les réactions d'Anaphylactoid ont été annoncées dans les patients dialyzed avec les membranes du haut flux et traitées concomitantly avec un inhibiteur SUPER. Les réactions d'Anaphylactoid ont été aussi annoncées dans les patients subissant la densité basse lipoprotein apheresis avec l'absorption de sulfate dextran.

5.2 Échec hépatique et Fonction de Foie Diminuée

Rarement, les inhibiteurs SUPER, en incluant ramipril, ont été associés à un syndrome qui commence avec la jaunisse cholestatic et les progrès à l'hépatique fulminant necrosis et quelquefois la mort. On ne comprend pas le mécanisme de ce syndrome. Arrêtez ramipril si le patient développe la jaunisse ou les élévations marquées d'enzymes hépatiques.

Comme ramipril est essentiellement transformé par métabolisme par l'hépatique esterases à sa moitié active, ramiprilat, les patients avec la fonction de foie diminuée pourraient développer des niveaux de plasma nettement élevés de ramipril. Aucune étude de pharmacokinetic formelle n'a été réalisée dans les patients hypertensive avec la fonction de foie diminuée.

5.3 Affaiblissement rénal

En conséquence d'inhiber le système renin-angiotensin-aldosterone, les changements dans la fonction rénale peuvent être prévus dans les individus susceptibles. Dans les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système renin-angiotensin-aldosterone, le traitement avec les inhibiteurs SUPER, en incluant ramipril, peut être associé à oliguria ou à azotemia progressif et rarement à l'échec rénal aigu ou à la mort.

Dans les patients hypertensive avec l'artère rénale unilatérale ou bilatérale stenosis, les augmentations dans l'azote d'urée de sang et le sérum creatinine peut se produire. L'expérience avec un autre inhibiteur SUPER suggère que ces augmentations seraient réversibles sur la cessation de ramipril et/ou thérapie diurétique. Dans de tels patients, contrôlez la fonction rénale pendant quelques premières semaines de thérapie. Certains patients hypertensive sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé des augmentations dans l'azote d'urée de sang et le sérum creatinine, d'habitude mineur et transitoire, surtout quand ramipril a été donné concomitantly avec un diurétique. Cela se produira mieux dans les patients avec le fait de préexister à l'affaiblissement rénal. La réduction de dosage de ramipril et/ou la cessation du diurétique peuvent être exigées.

5.4 Neutropenia et Agranulocytosis

Dans les cas rares, le traitement avec les inhibiteurs SUPER peut être associé aux réductions légères du comte de globule rouge et le contenu d'hémoglobine, la cellule de sang ou les comtes de plaquette. Dans les cas isolés, agranulocytosis, pancytopenia et la dépression de moelle osseuse peut se produire. Les réactions de Hematological aux inhibiteurs SUPER se produiront mieux dans les patients avec la maladie collagen-vasculaire (par ex, lupus systémique erythematosus, scleroderma) et l'affaiblissement rénal. Estimez que la surveillance du leucocyte compte sur les patients avec la maladie collagen-vasculaire, surtout si la maladie est associée à la fonction rénale diminuée.

5.5 Hypotension

Considérations générales

Ramipril peut provoquer hypotension symptomatique, après la dose initiale ou une dose dernière quand le dosage a été augmenté. Comme d'autres inhibiteurs SUPER, ramipril, était seulement rarement associé à hypotension dans les patients hypertensive peu compliqués. Hypotension symptomatique se produira probablement dans les patients qui ont été le volume - et/ou ont réduit du sel à la suite de la thérapie diurétique prolongée, la restriction de sel alimentaire, la dialyse, la diarrhée, ou le vomissement. Le volume correct - et l'épuisement du sel avant de lancer la thérapie avec ramipril.

Si excessif hypotension se produit, placez le patient dans une position couchée sur le dos et, au besoin, traitez avec l'injection intraveineuse de sérum physiologique physiologique. Le traitement de Ramipril peut être continué d'habitude suite à la restauration de tension et de volume.

Dans les patients que l'on traite actuellement avec un diurétique, hypotension symptomatique peut se produire de temps en temps suite à la dose initiale de ramipril. Considérez que la réduction de la dose de diurétique d'élément diminue l'incidence de hypotension.

Dans les patients avec hypotension excessif, qui peut être associé à oliguria ou à azotemia et rarement, à l'échec rénal aigu et la mort, la thérapie ramipril initiée sous la surveillance médicale proche et suivre des patients de près depuis les 2 premières semaines de traitement et chaque fois que la dose de ramipril ou de diurétique est augmentée.

Chirurgie et Anesthésie

Dans les patients subissant la chirurgie ou pendant l'anesthésie avec les agents qui produisent hypotension, ramipril peut bloquer angiotensin II formation qui se produirait autrement secondaire avec la libération de renin compensatrice. Hypotension qui se produit à la suite de ce mécanisme peut être corrigé par l'expansion de volume.

5.6 Morbidité foetale/Néo-natale et Mortalité

Angiotensin les inhibiteurs d'enzyme passants peut provoquer la morbidité foetale et néo-natale et la mort quand administré aux femmes enceintes. Des douzaines de cas ont été annoncés dans la littérature mondiale. Quand la grossesse est découverte, arrêtez des inhibiteurs SUPER aussitôt que possible.

L'utilisation d'inhibiteurs SUPER pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres de grossesse a été associée à la blessure foetale et néo-natale, en incluant hypotension, le crâne néo-natal hypoplasia, anuria, l'échec rénal réversible ou irréversible et la mort. Oligohydramnios a été aussi annoncé, en provenant vraisemblablement de la fonction rénale foetale diminuée; oligohydramnios dans ce cadre a été associé aux contractures de membre foetales, craniofacial la déformation et le développement de poumon hypoplastic. La prématurité, le retard de croissance intrautérin et le brevet ductus arteriosus ont été aussi annoncés, bien qu'il ne soit pas clair si ces occurrences ont été provoquées par l'exposition d'inhibiteur SUPER.

Dans une étude épidémiologique rétrospective publiée, les bébés dont les mères avaient pris un inhibiteur SUPER pendant leur premier trimestre de grossesse avaient l'air d'avoir un risque accru de malformations congénitales importantes comparées avec les bébés dont les mères n'avaient pas subi de première exposition de trimestre aux médicaments d'inhibiteur SUPER. Le nombre de cas d'anomalies congénitales est petit et les conclusions de cette étude n'ont pas été encore confirmées.

Rarement (probablement moins qu'une fois dans un chaque mille de grossesses), aucune alternative à un médicament agissant sur le système renin-angiotensin-aldosterone ne sera trouvée. Dans ces cas rares, informez des mères des hasards potentiels à leurs foetus et exécutez des examens d'ultrasons sériels pour évaluer l'environnement intraamniotic.

Si oligohydramnios est observé, arrêtez ramipril à moins que ce ne soit considéré l'économie de la vie pour la mère. L'essai de tension de contraction, une épreuve de nontension, ou biophysical dressant le portrait peuvent être appropriés, selon la semaine de grossesse. Les patients et les médecins devraient être conscients, cependant, qu'oligohydramnios peut ne pas apparaître jusqu'au foetus a soutenu la blessure irréversible.

Observez de près des bébés avec les histoires de dans l'exposition utero aux inhibiteurs SUPER pour hypotension, oliguria et hyperkalemia. Si oliguria se produit, l'attention directe vers le soutien de tension et de perfusion rénal. La transfusion sanguine de change ou la dialyse peuvent être exigées comme un moyen d'inverser hypotension et/ou remplacer à la fonction rénale désordonnée. Ramipril, qui traverse le délivre, peut être enlevé de la circulation néo-natale par ces moyens, mais a limité l'expérience n'a pas montré qu'un tel enlèvement est central au traitement de ces bébés.

5.7 Blocus double du Système Renin-Angiotensin-Aldosterone

Telmisartan

 Le procès ONTARGET a inscrit 25 620 patients> 55 ans avec la maladie atherosclerotic ou le diabète avec le dommage d'organe de la fin, les a randomisés à telmisartan seulement, ramipril seulement, ou la combinaison et les a suivis pour une médiane de 56 mois. Les patients recevant la combinaison de telmisartan et de ramipril n'ont pas obtenu d'avantage comparé à la monothérapie, mais ont connu une incidence augmentée de dysfonctionnement rénal cliniquement important (la mort, le fait de doubler de sérum creatinine, ou la dialyse) comparé avec les groupes recevant telmisartan seul ou ramipril seul. L'utilisation d'élément de telmisartan et de ramipril n'est pas recommandée.

5.8 Hyperkalemia

Dans les essais cliniques avec ramipril, hyperkalemia (le potassium de sérum> 5.7 mEq/L) s'est produit dans environ 1 % de patients hypertensive recevant ramipril. Dans la plupart des cas, ceux-ci ont été isolés les valeurs, qui ont résolu en dépit de la thérapie continuée. Aucun de ces patients n'a été arrêté des procès à cause de hyperkalemia. Les facteurs de risque pour le développement de hyperkalemia incluent l'insuffisance rénale, le diabète mellitus et l'utilisation d'élément de diurétiques épargnant le potassium, compléments de potassium, et/ou remplaçants de sel contenant le potassium, qui devraient être utilisés prudemment, si du tout, avec ramipril [voir des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

5.9 Toux

Vraisemblablement provoqué par l'inhibition de la dégradation de bradykinin endogène, la toux improductive persistante a été annoncée avec tous les inhibiteurs SUPER, en résolvant toujours après la cessation de thérapie. Considérez la possibilité d'angiotensin l'inciter-toux d'inhibiteur d'enzyme passante dans le diagnostic différentiel de toux.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Hypertension

Ramipril a été évalué pour la sécurité dans plus de 4000 patients avec l'hypertension; de ceux-ci, 1230 patients ont été étudiés dans les procès contrôlés des Etats-Unis et 1107 a été étudié dans les procès contrôlés étrangers. On a traité presque 700 de ces patients depuis au moins un an. L'incidence totale d'événements défavorables annoncés était semblable dans les patients de placebo et ramipril. Les effets secondaires cliniques les plus fréquents (peut-être ou probablement rattaché au médicament d'étude) annoncé par les patients recevant ramipril dans les procès contrôlés du placebo étaient : le mal de tête (5.4 %), le vertige (2.2 %) et la fatigue ou asthenia (2.0 %), mais seulement le dernier était plus répandu dans les patients ramipril que dans les patients donnés le placebo. Généralement les effets secondaires étaient légers et transitoires et il n'y avait aucune relation au dosage total dans la gamme de 1.25 mgs à 20 mgs. La cessation de thérapie à cause d'un effet secondaire a été exigée dans environ 3 % de patients américains a traité avec ramipril. Les raisons les plus communes pour la cessation étaient : la toux (1.0 %), le vertige (0.5 %) et l'impuissance (0.4 %).

Des effets secondaires observés considérés peut-être ou probablement rattaché au médicament d'étude qui s'est produit aux Etats-Unis les procès contrôlés du placebo dans plus de 1 % de patients ont traité avec ramipril, seulement asthenia (la fatigue) était plus répandu sur ramipril que le placebo (2 % [n = 13/651] contre 1 % [n = 2/286], respectivement).

Dans les procès contrôlés du placebo, il y avait aussi un excès de syndrome de grippe et d'infection respiratoire supérieur dans le groupe ramipril, non attribué en ce moment-là à ramipril. Comme ces études ont été réalisées avant que le rapport de toux aux inhibiteurs SUPER a été reconnu, certains de ces événements peuvent représenter la toux ramipril-incitée. Dans une étude de 1 année dernière, la toux augmentée a été vue dans presque 12 % de patients ramipril, avec environ 4 % de patients exigeant la cessation de traitement.

D'autres Réactions Défavorables

D'autres réactions défavorables ont annoncé dans les essais cliniques contrôlés (dans moins de 1 % de patients ramipril), ou les événements plus rares vus dans le post-marketing de l'expérience, incluent le suivant (dans certains, une relation causale au médicament est incertaine) :

Corps dans l'ensemble : les réactions d'Anaphylactoid [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)].

Cardiovasculaire : hypotension symptomatiques (a annoncé dans 0.5 % de patients dans les procès américains) [voient des Avertissements et des Précautions (5.5)], la syncope et les palpitations.

Hematologic : Pancytopenia, hemolytic l'anémie et thrombocytopenia. Les diminutions dans l'hémoglobine ou hematocrit (une valeur basse et une diminution de 5 g/dL ou 5 %, respectivement) étaient rares, en se produisant dans 0.4 % de patients recevant ramipril seul et dans 1.5 % de patients recevant ramipril plus un diurétique.

Rénal : échec rénal aigu. Certains patients hypertensive sans maladie rénale préexistante apparente se sont développés mineur, d'habitude transitoire, les augmentations dans l'azote d'urée de sang et le sérum creatinine en prenant ramipril, particulièrement quand ramipril a été donné concomitantly avec un diurétique [voient des Avertissements et des Précautions (5.3)].

Oedème d'Angioneurotic : l'oedème d'Angioneurotic a été annoncé dans 0.3 % de patients dans les essais cliniques américains de ramipril [seeWarnings et les Précautions (5.1)].

Gastrointestinal : l'échec hépatique, l'hépatite, la jaunisse, pancreatitis, la douleur abdominale (quelquefois avec les changements d'enzyme suggérant pancreatitis), l'anorexie, la constipation, la diarrhée, la bouche sèche, la dyspepsie, dysphagia, la gastro-entérite, ont augmenté la salivation et le dérangement de goût.  

 Dermatologic : les réactions d'hypersensibilité apparentes (manifesté par urticaria, pruritus, ou les rougeurs, avec ou sans fièvre), la photosensibilité, purpura, onycholysis, pemphigus, pemphigoid, erythema multiforme, la toxine epidermal necrolysis et le syndrome de Stevens-Johnson.  

Neurologique et Psychiatrique : l'Inquiétude, l'amnésie, les convulsions, la dépression, en entendant la perte, l'insomnie, la nervosité, la névralgie, la neuropathie, paresthesia, la somnolence, tinnitus, le tremblement, le vertige et les dérangements de vision.  

Divers : Comme avec d'autres inhibiteurs SUPER, un complexe de symptôme a été annoncé qui peut inclure ANA positive, un taux de sédimentation erythrocyte élevé, arthralgia/arthritis, myalgia, fièvre, vasculitis, eosinophilia, photosensibilité, rougeurs et d'autres manifestations dermatologic. Supplémentairement, comme avec d'autres inhibiteurs SUPER, eosinophilic pneumonitis a été annoncé.

D'autre : Arthralgia, arthrite, dyspnée, oedème, epistaxis, impuissance, le fait de suer augmenté, Malaisie, myalgia et gain de poids.

6.2 Post-marketing de l'Expérience

En plus des réactions défavorables annoncées des essais cliniques, il y a eu des rapports rares d'hypoglycémie a annoncé pendant la thérapie ramipril quand donné aux patients concomitantly la prise des agents hypoglycemic oraux ou de l'insuline. La relation causale est inconnue.

6.3 Conclusions d'Essai de laboratoire cliniques

Creatinine et Azote d'Urée de Sang : les Augmentations dans les niveaux creatinine se sont produites dans 1.2 % de patients recevant ramipril seul et dans 1.5 % de patients recevant ramipril et d'un diurétique. Les augmentations dans les niveaux d'azote d'urée de sang se sont produites dans 0.5 % de patients recevant ramipril seul et dans 3 % de patients recevant ramipril avec un diurétique. Aucune de ces augmentations n'a exigé la cessation de traitement. Les augmentations dans ces valeurs de laboratoire se produiront mieux dans les patients avec l'insuffisance rénale ou les prétraités un diurétique et, basées sur l'expérience avec d'autres inhibiteurs SUPER, seraient attendues être surtout probables dans les patients avec l'artère rénale stenosis [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)]. Comme ramipril diminue la sécrétion aldosterone, l'élévation de potassium de sérum peut se produire. Utilisez des compléments de potassium et des diurétiques économes de potassium avec la prudence et surveillez le potassium de sérum du patient fréquemment [voir des Avertissements et des Précautions (5.8)].

Hémoglobine et Hematocrit : les Diminutions dans l'hémoglobine ou hematocrit (une valeur basse et une diminution de 5 g/dL ou 5 %, respectivement) étaient rares, en se produisant dans 0.4 % de patients recevant ramipril seul et dans 1.5 % de patients recevant ramipril plus un diurétique. Aucun patient américain n'a arrêté le traitement à cause des diminutions dans l'hémoglobine ou hematocrit.

D'autre (les relations causales inconnues) : les changements Cliniquement importants dans les essais de laboratoire standard étaient rarement associés à l'administration ramipril. Les élévations d'enzymes de foie, le sérum bilirubin, l'acide urique et le glucose de sang ont été annoncées, comme ont des cas de hyponatremia et a dispersé des incidents de leucopenia, eosinophilia et proteinuria. Dans les procès américains, moins de 0.2 % de patients ont arrêté le traitement pour les anomalies de laboratoire; tous d'entre ceux-ci étaient des cas de proteinuria ou d'épreuves de fonction du foie anormales.

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Diurétiques

Les patients sur les diurétiques, surtout ceux dans qui la thérapie diurétique a été récemment instituée, peuvent connaître de temps en temps une réduction excessive de tension après l'initiation de thérapie avec ramipril. La possibilité d'effets hypotensive avec ramipril peut être minimisée par la diminution ou par le fait d'arrêter le diurétique ou le fait d'augmenter la consommation de sel avant l'initiation de traitement avec ramipril. Si ce n'est pas possible, réduisez la dose de départ [voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2)].

Ramipril peut modérer la perte de potassium provoquée par les diurétiques thiazide. Les diurétiques épargnant le potassium (spironolactone, amiloride, triamterene et d'autres) ou les compléments de potassium peuvent augmenter le risque de hyperkalemia. Donc, si l'utilisation d'élément de tels agents est indiquée, contrôlez le potassium de sérum du patient fréquemment.

7.2 D'Autres Agents Antihypertensive

L'expérience limitée dans les procès contrôlés et incontrôlés se combinant ramipril avec un canal de calcium blocker, un diurétique de boucle, ou une triple thérapie (le bêta-bloquant, vasodilator et un diurétique) n'indique aucune action réciproque de médicament du médicament inhabituelle. D'autres inhibiteurs SUPER ont eu moins que les effets additifs avec le béta blockers adrénergique, vraisemblablement parce que les deux classes de médicament baissent la tension en inhibant des parties du système renin-angiotensin-aldosterone.

La combinaison de ramipril et de propranolol n'a montré aucun effet néfaste sur les paramètres dynamiques (la tension et la fréquence cardiaque).

Dans une étude d'efficacité clinique à grande échelle, à long terme, la combinaison de telmisartan et de ramipril avait pour résultat une incidence augmentée de dysfonctionnement rénal cliniquement important (la mort, le fait de doubler de sérum creatinine, dialyse) comparé avec les groupes recevant n'importe quel médicament seul. Donc, l'utilisation d'élément de telmisartan et de ramipril n'est pas recommandée [voir le Blocus Double du Système Renin-Angiotensin-Aldosterone (5.7)].

7.3 Lithium

Les niveaux de lithium de sérum augmentés et les symptômes de toxicité de lithium ont été annoncés dans les patients recevant des inhibiteurs SUPER pendant la thérapie avec le lithium; donc, la surveillance fréquente de niveaux de lithium de sérum est recommandée. Si un diurétique est aussi utilisé, le risque de toxicité de lithium peut être augmenté.

7.4 Or

Les réactions de Nitritoid (les symptômes incluent le fait de rougir du visage, la nausée, le vomissement et hypotension) ont été annoncées rarement dans les patients sur la thérapie avec l'or injectable (le sodium aurothiomalate) et la thérapie d'inhibiteur d'AS d'élément en incluant ramipril.

7.5 D'autre

Ni on n'a constaté que ramipril, ni ses métabolites communique avec la nourriture, digoxin, l'antiacide, furosemide, cimetidine, indomethacin et simvastatin. Le coadministration de ramipril et de warfarin n'a pas affecté défavorablement les effets d'anticoagulation du dernier médicament. Supplémentairement, coadministration de ramipril avec phenprocoumon n'a pas affecté de minimum phenprocoumon les niveaux ou a interféré de l'état des patients d'anticoagulation.

Rarement, le traitement d'élément avec les inhibiteurs SUPER et les agents antiinflammatoires non-steroidal a été associé au fait de se détériorer d'échec rénal et d'une augmentation dans le potassium de sérum.

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Les Catégories de grossesse C (le premier trimestre) et D (les deuxièmes et troisièmes trimestres) [voient des Avertissements et des Précautions (5.6)].

8.3 Mères infirmières

L'ingestion d'une dose orale simple de 10 mgs de ramipril a résulté en quantités non détectables de ramipril et de ses métabolites dans le lait de poitrine. Cependant, parce que les doses multiples peuvent produire des concentrations de lait basses qui ne sont pas prévisibles d'une dose simple, n'utilisez pas ramipril dans les mères infirmières.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies. Le dommage du rein irréversible a été observé dans de très jeunes rats donnés une dose simple de ramipril.

8.5 Utilisation gériatrique

Du nombre total de patients qui ont reçu ramipril dans les études cliniques américaines de ramipril, 11.0 % étaient ≥ 65 ans d'âge pendant que 0.2 % étaient ≥ 75 ans d'âge. Aucune différence totale dans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre ces patients et patients plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.

Une étude de pharmacokinetic conduite dans les patients assez âgés hospitalisés a indiqué que le pic ramiprilat les niveaux et la région sous le plasma la courbe fois de la concentration (AUC) pour ramiprilat est plus haut dans les patients plus vieux.

8.6 Affaiblissement rénal

La dose simple pharmacokinetic l'étude a été conduite dans les patients hypertensive avec les degrés divers d'affaiblissement rénal qui ont reçu une dose simple de 10 mgs de ramipril. Les patients étaient en couches dans quatre groupes basés sur les estimations initiales d'autorisation creatinine : normal (> 80 millilitres/minutes), l'affaiblissement léger (40 à 80 millilitres/minutes), l'affaiblissement modéré (15 à 40 millilitres/minutes) et l'affaiblissement sévère (<15 millilitres/minutes). En moyenne, l'AUC0-24ème pour ramiprilat était environ 1.7 pli plus haut, 3.0 pli plus haut et 3.2 pli plus haut dans les groupes avec l'affaiblissement rénal léger, modéré et sévère, respectivement, comparé au groupe avec la fonction rénale normale. En général, les résultats suggèrent que la dose de départ de ramipril doive être réglée en bas dans les patients avec l'affaiblissement rénal modéré-à-sévère.

10 SURDOSAGE

Les doses orales simples de ramipril dans les rats et les souris de 10 g/kg à 11 g/kg avaient pour résultat le caractère mortel significatif. Dans les chiens, les doses orales aussi haut que 1 g/kg a incité détresse de gastrointestinal seulement légère. Les données limitées sur le surdosage humain sont disponibles. Les manifestations cliniques les fortes probablement seraient des symptômes attribuables à hypotension.

Les déterminations de laboratoire de niveaux de sérum de ramipril et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles et de telles déterminations n'ont, en tout cas, aucun rôle établi dans la direction d'overdose ramipril.

Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manoeuvres physiologiques (par ex, les manoeuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourrait accélérer l'élimination de ramipril et de ses métabolites. Pareillement, il n'est pas connu que, s'il en est tels de ces substances peut être efficacement enlevé du corps par hemodialysis.

Angiotensin II pourrait exercer les fonctions vraisemblablement d'un antidote de l'antagoniste spécifique dans le cadre d'overdose ramipril, mais angiotensin II est essentiellement non disponible à l'extérieur de l'équipement de recherche dispersé. Puisque l'effet hypotensive de ramipril est accompli par vasodilation et hypovolemia efficace, il est raisonnable de traiter l'overdose ramipril par l'injection de solution salée normale.

11 DESCRIPTION

Ramipril est un 2-aza-bicyclo [3.3.0] le dérivé acide-octane-3-carboxylic. C'est une poudre cristalline blanche ou presque blanche soluble dans les solvants organiques polaires et a tamponné des solutions aqueuses. Ramipril fond entre 105°C et 112°C.

Le Nombre d'Enregistrement CAS est 87333-19-5. Le nom chimique de Ramipril est (2S, 3aS, 6aS)-1 [(S)-N-[(S)-1-carboxy-3-phenylpropyl] alanyl] octahydrocyclopenta [b] pyrrole-2-carboxylic l'acide, 1 éthyle ester; sa formule structurelle est :

Structure chimique pour ramipril

C23H32N2O5 M.W. 416.5

Ramiprilat, le métabolite diacide de ramipril, est un non-sulfhydryl angiotensin l'inhibiteur d'enzyme passant. Ramipril est converti en ramiprilat par le décolleté hépatique du groupe ester.

Ramipril est fourni comme les capsules de coquille dures pour l'administration orale contenant 2.5 mgs, 5 mgs et 10 mgs de ramipril. Les ingrédients inactifs sont de l'oxyde en fer noir, de la gélatine, du lactose anhydre, pregelatinized l'amidon, la gomme-laque, le sodium stearyl fumarate et le dioxyde de titane. L'encre imprimante peut contenir le courant continu d'antimousse 1510, propylene le glycol et le soja lecithin. Supplémentairement, la coquille de capsule de 2.5 mgs contient de l'oxyde en fer d'oxyde et rouge en fer jaune, la coquille de capsule de 5 mgs contient de l'oxyde en fer rouge et la coquille de capsule de 10 mgs contient FD&C Bleu #2.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Ramipril et ramiprilat inhibent l'AS dans les sujets humains et les animaux. Angiotensin convertissant l'enzyme est un peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion d'angiotensin I à la substance vasoconstrictor, angiotensin II. Angiotensin II stimule aussi la sécrétion aldosterone par le cortex surrénal. L'inhibition de résultats SUPER dans le plasma diminué angiotensin II, qui mène à l'activité vasopressor diminuée et à la sécrétion aldosterone diminuée. La dernière diminution peut avoir pour résultat une petite augmentation de potassium de sérum. Dans les patients hypertensive avec la fonction rénale normale traitée ALTACE seul depuis jusqu'à 56 semaines, environ 4 % de patients pendant le procès avaient un anormalement haut potassium de sérum et une augmentation de la ligne de base plus grande que 0.75 mEq/L et aucun des patients n'avait un potassium anormalement bas et une diminution de la ligne de base plus grande que 0.75 mEq/L. Dans la même étude, environ 2 % de patients ont traité avec ramipril et hydrochlorothiazide depuis jusqu'à 56 semaines avait d'anormalement hautes valeurs de potassium et une augmentation de la ligne de base de 0.75 mEq/L ou plus grand; et environ 2 % avaient des valeurs anormalement basses et les diminutions de la ligne de base de 0.75 mEq/L ou plus grand [voient des Avertissements et des Précautions (5.8)]. L'enlèvement d'angiotensin II réaction négative sur la sécrétion renin mène au plasma augmenté renin l'activité.

L'effet de ramipril sur l'hypertension a l'air de résulter au moins en partie de l'inhibition tant du tissu que de du fait de faire circuler l'activité SUPER, en réduisant ainsi angiotensin II formation dans le tissu et le plasma.

L'enzyme passante d'Angiotensin est identique à kininase, une enzyme qui dégrade bradykinin. Si les niveaux augmentés de bradykinin, vasopressor puissant peptide, jouent un rôle dans les effets thérapeutiques de ramipril reste être élucidé.

Pendant que l'on croit que le mécanisme par lequel ramipril baisse la tension est essentiellement la suppression du système renin-angiotensin-aldosterone, ramipril a un effet antihypertensive même dans les patients avec l'hypertension basse-renin. Bien que ramipril soit antihypertensive dans toutes les courses les patients hypertensive étudiés, Noirs (d'habitude une population hypertensive basse-renin) avaient une réponse de baisse de tension à la monothérapie, bien qu'une plus petite réponse moyenne, que les patients non-noirs.

12.2 Pharmacodynamics

Les doses simples de ramipril de 2.5 mgs à 20 mgs produisent environ 60 % à l'inhibition de 80 % d'activité SUPER 4 heures après avoir dosé avec environ 40 % à l'inhibition de 60 % après 24 heures. Les doses orales multiples de ramipril de 2.0 mgs ou de plus de plasma de cause l'activité SUPER pour tomber de plus de 90 % 4 heures après le dosage, avec l'inhibition de plus de 80 % de conservation d'activité SUPER 24 heures après le dosage. L'effet plus prolongé de même petites doses multiples reflète vraisemblablement la saturation de sites de liant d'AS par ramiprilat et libération relativement lente de ces sites.

12.3 Pharmacokinetics

Absorption

Suite à l'administration orale de ramipril, les concentrations de plasma maximales (Cmax) de ramipril sont atteintes pendant 1 heure. La mesure d'absorption est au moins 50 % à 60 % et n'est pas de façon significative sous l'influence de la présence de nourriture dans l'étendue gastrointestinal, bien que le taux d'absorption soit réduit.

Dans un procès dans lequel les sujets ont reçu des capsules ramipril ou les contenus de capsules identiques dissoutes dans l'eau, dissoute dans le jus de pomme, ou ont suspendu dans la compote de pommes, le sérum ramiprilat les niveaux était essentiellement sans rapport à l'utilisation ou à la désuétude du liquide d'élément ou de la nourriture.

Distribution

Le décolleté du groupe ester (essentiellement dans le foie) convertit ramipril en son métabolite diacide actif, ramiprilat. Les concentrations de plasma maximales de ramiprilat sont atteintes 2 à 4 heures après la consommation de médicament. La protéine de sérum se liant de ramipril est environ 73 % et ce d'environ 56 % ramiprilat; in vitro, ces pourcentages sont indépendants de la concentration sur la gamme de 0.01 µg/mL à 10 µg/mL.

Métabolisme

Ramipril est presque complètement transformé par métabolisme à ramiprilat, qui a environ 6 fois l'activité inhibitrice SUPER de ramipril et au diketopiperazine ester, l'acide diketopiperazine et le glucuronides de ramipril et de ramiprilat, dont tous sont inactifs.

Les concentrations de plasma de ramipril et de ramiprilat augmentent avec la dose augmentée, mais ne sont pas sévèrement proportionnelles de la dose. AUC de 24 heures pour ramiprilat, cependant, est proportionnel de la dose sur 2.5 mgs à la gamme de dose de 20 mgs. Bioavailabilities absolus de ramipril et de ramiprilat étaient 28 % et 44 %, respectivement, quand 5 mgs de ramipril oral ont été comparés avec la même dose de ramipril donné intraveineusement.

Après autrefois tous les jours le dosage, les concentrations de plasma permanentes de ramiprilat sont atteintes par la quatrième dose. Les concentrations permanentes de ramiprilat sont un peu plus hautes que les gardés la première dose de ramipril, surtout aux doses basses (2.5 mgs), mais la différence est insignifiante cliniquement.

Les concentrations de plasma de ramiprilat déclinent dans une manière triphasic (le déclin rapide initial, la phase d'élimination apparente, la phase d'élimination terminale). Le déclin rapide initial, qui représente la distribution du médicament dans un grand compartiment périphérique et le fait de lier ultérieur tant au plasma qu'à l'AS de tissu, a une demi-vie de 2 à 4 heures. À cause de son fait de lier puissant à l'AS et à la dissociation lente de l'enzyme, ramiprilat montre deux phases d'élimination. La phase d'élimination apparente correspond à l'autorisation de ramiprilat libre et a une demi-vie de 9 à 18 heures. La phase d'élimination terminale a une demi-vie prolongée (> 50 heures) et représente probablement kinetics attachant/dissociation du complexe ramiprilat/ACE. Il ne contribue pas à l'accumulation du médicament. Après les doses quotidiennes multiples de 5 mgs ramipril à 10 mgs, la demi-vie de concentrations ramiprilat dans la gamme thérapeutique était 13 à 17 heures.

Dans les patients avec l'autorisation creatinine <40 mL/min/1.73 m2, les niveaux maximaux de ramiprilat sont environ doublés et les niveaux de dépression peuvent être autant que quintupled. Dans les régimes de la dose multiple, l'exposition totale à ramiprilat (AUC) dans ces patients est 3 à 4 fois plus grande comme c'est dans les patients avec la fonction rénale normale qui reçoivent des doses semblables.

Dans les patients avec la fonction de foie diminuée, le métabolisme de ramipril à ramiprilat a l'air d'être ralenti, peut-être à cause de l'activité diminuée d'hépatique esterases et le plasma ramipril les niveaux dans ces patients est augmenté environ 3 pli. Les concentrations maximales de ramiprilat dans ces patients, cependant, ne se distinguent pas des vus dans les sujets avec la fonction hépatique normale et l'effet d'une dose donnée sur l'activité SUPER de plasma ne varie pas avec la fonction hépatique.

Excrétion

Après l'administration orale de ramipril, environ 60 % du médicament parental et de ses métabolites sont éliminés dans l'urine et environ 40 % sont trouvés dans le feces. Le médicament récupéré dans le feces peut représenter tous les deux l'excrétion biliary de métabolites et/ou médicament non absorbé, cependant la proportion d'une dose éliminée par la bile n'a pas été déterminée. Moins de 2 % de la dose administrée sont récupérés dans l'urine comme ramipril inchangé.

L'excrétion urinaire de ramipril, ramiprilat et leurs métabolites sont réduits dans les patients avec la fonction rénale diminuée. Comparé aux sujets normaux, les patients avec l'autorisation creatinine <40 mL/min/1.73 m2 avaient le plus haut pic et la dépression ramiprilat les niveaux et les légèrement plus longs temps pour culminer des concentrations.

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Aucune évidence d'un effet tumorigenic n'a été trouvée quand ramipril a été donné par gavage aux rats depuis jusqu'à 24 mois aux doses de jusqu'à 500 mgs/kg/jours ou aux souris depuis jusqu'à 18 mois aux doses de jusqu'à 1000 mgs/kg/jours. (Pour n'importe quelle espèce, ces doses sont environ 200 fois la dose humaine recommandée maximum quand comparé sur la base de la région de surface de corps.) Aucune activité mutagenic n'a été découverte dans l'épreuve d'Ames dans les bactéries, l'épreuve de micronoyau dans les souris, la synthèse d'ADN surprise dans une ligne de cellule humaine, ou un essai de mutation du gène avancé dans une ligne de cellule d'ovaire de hamster chinoise. Plusieurs métabolites et produits de dégradation de ramipril étaient négatifs aussi dans l'épreuve d'Ames. Une étude dans les rats avec les dosages aussi grands que 500 mgs/kg/jours n'a pas produit d'effets néfastes sur la fertilité.

Aucun effet teratogenic de ramipril n'a été vu dans les études de rats enceintes, lapins et singes cynomolgus. Sur une base de région de surface de corps, les doses utilisées étaient à la hauteur environ 400 fois (dans les rats et les singes) et 2 fois (dans les lapins) la dose humaine recommandée.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Hypertension

Ramipril a été comparé avec d'autres inhibiteurs SUPER, bêta-bloquants et diurétiques thiazide comme la monothérapie pour l'hypertension. C'était efficace environ aussi que d'autres inhibiteurs SUPER et comme atenolol.

L'administration de ramipril aux patients avec léger pour modérer l'hypertension a pour résultat une réduction tant de sur le dos que de la tension effective à environ la même mesure sans tachycardia compensateur. Hypotension postural symptomatique est rare, bien qu'il puisse se produire dans les patients qui sont du sel - et/ou réduit du volume [voir des Avertissements et des Précautions (5.5)]. L'utilisation de ramipril dans la combinaison avec les diurétiques thiazide donne un effet de baisse de tension plus grand que cela vu avec n'importe quel agent seul.

Dans les études de la dose simple, les doses de 5 mgs à 20 mgs de ramipril ont baissé la tension au cours de 1 à 2 heures, avec les réductions maximales accomplies 3 à 6 heures après le dosage. L'effet antihypertensive d'une dose simple s'est conservé depuis 24 heures. Dans le plus long terme (4 à 12 semaines) les études contrôlées, les doses autrefois quotidiennes de 2.5 mgs à 10 mgs étaient semblables dans leur effet, en s'abaissant sur le dos ou réputation systolic et tensions diastolic 24 heures après avoir dosé par environ 6/4 mmHg plus que le placebo. Dans les comparaisons de pic contre l'effet de dépression, l'effet de dépression a représenté environ 50 à 60 % de la réponse maximale. Dans une étude de titration étant comparable divisé (l'offre) contre le traitement qd, le régime divisé était supérieur, en indiquant que pour certains patients, l'effet antihypertensive avec le dosage autrefois quotidien n'est pas suffisamment maintenu.

Dans la plupart des procès, l'effet antihypertensive de ramipril a augmenté pendant plusieurs premières semaines de mesures répétées. On a montré que l'effet antihypertensive de ramipril continue pendant la thérapie à long terme depuis au moins 2 ans. Le retrait brusque de ramipril n'a pas eu pour résultat une augmentation rapide dans la tension. Ramipril a été comparé avec d'autres inhibiteurs SUPER, bêta-bloquants et diurétiques thiazide. Ramipril était efficace environ aussi que d'autres inhibiteurs SUPER et comme atenolol. Tant dans les Caucasiens que dans les Noirs, hydrochlorothiazide (25 ou 50 mgs) était de façon significative plus efficace que ramipril.

Ramipril était moins efficace dans les Noirs que dans les Caucasiens. L'efficacité de ramipril n'était pas sous l'influence de l'âge, le sexe, ou le poids.

Dans l'étude contrôlée d'une ligne de base de 10 patients avec l'hypertension essentielle légère, la réduction de tension a été accompagnée par une augmentation de 15 % dans le flux sanguin rénal. Dans les volontaires en bonne santé, glomerular le taux de filtration était inchangé.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

Les capsules de Ramipril sont disponibles comme suit :

2.5 les capsules de mg sont des capsules de gélatine dures avec un corps orange et opaque clair et une casquette orange et opaque claire, imprimée avec “93” et “7436” tant sur le corps que sur la casquette, remplie de blanc à la poudre blanc cassé avec de petits agglomérats, dans les bouteilles de 100 et 500.

Les capsules de 5 mgs sont des capsules de gélatine dures avec un corps rose et opaque et une casquette opaque rose, imprimée avec “93” et “7437” tant sur le corps que sur la casquette, remplie de blanc à la poudre blanc cassé avec de petits agglomérats, dans les bouteilles de 100 et 500.

Les capsules de 10 mgs sont des capsules de gélatine dures avec un corps bleu pastel et opaque et une casquette bleu pastel et opaque, imprimée avec “93” et “7438” tant sur le corps que sur la casquette, remplie de blanc à la poudre blanc cassé avec de petits agglomérats, dans les bouteilles de 100 et 500.

Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F) [Voit USP la Température de Pièce Contrôlée].

Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière aussi défini dans l'USP, avec une fermeture résistante de l'enfant qu'exigé.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Angioedema

Angioedema, en incluant l'oedème laryngien, peut se produire rarement avec le traitement avec les inhibiteurs SUPER, surtout suite à la première dose. Conseillez aux patients de signaler immédiatement n'importe quels signes ou symptômes suggérant angioedema (l'enflure de visage, yeux, lèvres, ou langue, ou difficulté de respirer) et ne pas prendre plus aucun médicament jusqu'à ce qu'ils se soient entretenus avec le médecin prescrivant.

17.2 Neutropenia

Conseillez aux patients de signaler rapidement n'importe quelle indication d'infection (par ex, le mal de gorge, la fièvre), qui pourrait être un signe de neutropenia.

17.3 Hypotension Symptomatique

Informez du fait des patients que l'étourdissement peut se produire, surtout pendant les premiers jours de thérapie et il devrait être annoncé. Conseillez aux patients d'arrêter ramipril si la syncope (l'évanouissement) se produit et enchaîner leurs pourvoyeurs de soins de santé.

Informez du fait des patients que la consommation liquide insuffisante ou la transpiration excessive, la diarrhée, ou le vomissement en prenant ramipril peuvent mener à une chute excessive dans la tension, avec les mêmes conséquences d'étourdissement et de syncope possible.

17.4 Grossesse

Informez des malades d'âge d'accouchement des conséquences d'exposition aux inhibiteurs SUPER pendant la grossesse. Conseillez à ces patients de signaler des grossesses à leurs médecins aussitôt que possible.

17.5 Hyperkalemia

Conseillez aux patients de ne pas utiliser des remplaçants de sel contenant le potassium sans consulter leur médecin.

Fabriqué En Israël Par :

PRODUIT PHARMACEUTIQUE DE TEVA IND. LTD.

Jérusalem, 91010, l'Israël

Fabriqué Pour :

PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE TEVA LES ETATS-UNIS

Sellersville, Pennsylvanie 18960

Révérend. D 10/2010

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Capsules de Ramipril 2.5 mgs 500s l'Étiquette

Les Capsules de Ramipril 2.5 mgs 500s le texte d'Étiquette

NDC 0093-7436-05

RAMIPRIL

Capsules

2.5 mg

Rx seulement

500 CAPSULES

TEVA

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Capsules de Ramipril 5 mgs 500s l'Étiquette

Les Capsules de Ramipril 5 mgs 500s le texte d'Étiquette

NDC 0093-7437-05

RAMIPRIL

Capsules

5 mgs

Rx seulement

500 CAPSULES

TEVA

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Les Capsules de Ramipril 10 mgs 500s l'Étiquette

Les Capsules de Ramipril 10 mgs 500s le texte d'Étiquette

NDC 0093-7438-05

RAMIPRIL

Capsules

10 mgs

Rx seulement

500 CAPSULES

TEVA


RAMIPRIL 
ramipril  capsule
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0093-7436
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
RAMIPRIL (RAMIPRIL) RAMIPRIL2.5 mg
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
OXYDE DE FERROSOFERRIC 
GÉLATINE 
LACTOSE, ANHYDRE 
AMIDON, MAÏS 
GOMME-LAQUE 
SODIUM STEARYL FUMARATE 
DIOXYDE DE TITANE 
GLYCOL DE PROPYLENE 
LECITHIN, GRAINE DE SOJA 
JAUNE D'OXYDE FERRIQUE 
ROUGE D'OXYDE FERRIQUE 
Caractéristiques de produit
Couleur(Orange clair) ORANGE Score aucun score
FormeCAPSULEGrandeur14 millimètres
GoûtCode d'empreinte 93; 7436
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10093-7436-01100 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20093-7436-05500 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLEPersonne

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Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
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RAMIPRIL 
ramipril  capsule
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0093-7437
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
RAMIPRIL (RAMIPRIL) RAMIPRIL5 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
OXYDE DE FERROSOFERRIC 
GÉLATINE 
LACTOSE, ANHYDRE 
AMIDON, MAÏS 
GOMME-LAQUE 
SODIUM STEARYL FUMARATE 
DIOXYDE DE TITANE 
GLYCOL DE PROPYLENE 
LECITHIN, GRAINE DE SOJA 
ROUGE D'OXYDE FERRIQUE 
Caractéristiques de produit
CouleurROSEScore aucun score
FormeCAPSULEGrandeur14 millimètres
GoûtCode d'empreinte 93; 7437
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10093-7437-01100 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20093-7437-05500 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLEPersonne

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RAMIPRIL 
ramipril  capsule
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0093-7438
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
RAMIPRIL (RAMIPRIL) RAMIPRIL10 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
OXYDE DE FERROSOFERRIC 
GÉLATINE 
LACTOSE, ANHYDRE 
AMIDON, MAÏS 
GOMME-LAQUE 
SODIUM STEARYL FUMARATE 
DIOXYDE DE TITANE 
GLYCOL DE PROPYLENE 
LECITHIN, GRAINE DE SOJA 
FD&C N° 2 BLEU 
Caractéristiques de produit
CouleurBLEU (bleu pastel) Score aucun score
FormeCAPSULEGrandeur14 millimètres
GoûtCode d'empreinte 93; 7438
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
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