officiel du gouvernement du NigerRIBAVIRIN
RIBAVIRIN - capsule de ribavirin
TEVA Pharmaceuticals USA Inc
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
AVERTISSEMENT : LE RISQUE DE DÉSORDRES SÉRIEUX ET D'EFFETS RIBAVIRIN-ASSOCIÉS
- La monothérapie de Ribavirin n'est pas efficace pour le traitement d'hépatite chronique C l'infection virulente et ne devrait pas être utilisée seule pour cette indication [voir des Avertissements et des Précautions (5.10)].
- La toxicité primaire de ribavirin est l'anémie hemolytic. L'anémie associée à la thérapie ribavirin peut avoir pour résultat le fait de se détériorer de maladie cardiaque qui a mené aux infarctus myocardial fatals et nonfatals. Les patients avec une histoire de maladie cardiaque significative ou instable ne devraient pas être traités ribavirin [voient le Dosage et l'administration (2.4) et les Avertissements et les Précautions (5.2)].
- Teratogenic significatif et effets embryocidal ont été démontrés dans toutes les espèces d'animal exposées à ribavirin. En plus, ribavirin a une demi-vie de la dose multiple de 12 jours et donc il peut se conserver dans les compartiments nonde plasma depuis bien 6 mois. Donc, ribavirin la thérapie est contre-indiqué dans les femmes qui sont enceintes et dans les partenaires masculins de femmes qui sont enceintes. Le soin extrême doit être pris pour éviter la grossesse pendant la thérapie et depuis 6 mois après l'achèvement de traitement dans les deux malades et dans les partenaires femelles de patients masculins qui prennent la thérapie ribavirin. Au moins deux formes fiables de contraception efficace doivent être utilisées pendant le traitement et pendant la période de suite de post-traitement de 6 mois [voir des Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5.1), l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1), la Toxicologie Nonclinique (13.1) et les renseignements d'Assistance Patients (17.2)].
1 INDICATIONS ET USAGE
1.1 Hépatite chronique C (CHC)
Les capsules de Ribavirin dans la combinaison avec l'interféron alfa-2b (nonpegylated) sont indiquées pour le traitement d'Hépatite Chronique C (CHC) dans les patients 18 ans d'âge et plus vieil avec la maladie de foie compensée [voient des Avertissements et des Précautions (5.10) et une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.4)].
Les points suivants devraient être considérés en lançant ribavirin la thérapie de combinaison de capsule avec INTRON A :
- Ces indications sont basées sur l'accomplissement de l'HCV-ARN non détectable après le traitement depuis 24 ou 48 semaines et le maintien d'une Réponse Virologic Soutenue (SVR) 24 semaines après la dernière dose.
- Les patients avec les caractéristiques suivantes profiteront moins probablement du retraitement après avoir raté un cours de thérapie : la nonréponse précédente, le traitement d'interféron pegylated précédent, fibrosis construisant un pont significatif ou la cirrhose et le génotype 1 infection [voient des Études Cliniques (14)].
- Aucune donnée d'efficacité et de sécurité n'est disponible pour le traitement de plus longs qu'un an.
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
Ne devraient en aucun cas les capsules ribavirin être ouvertes, écrasées, ou cassées. Les capsules de Ribavirin devraient être prises avec la nourriture [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Les capsules de Ribavirin ne devraient pas être utilisées dans les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes.
2.2 Ribavirin/INTRON Une Thérapie de Combinaison
Adultes
La durée de Traitement – les Patients Alpha-naïve d'Interféron
La dose recommandée d'INTRON A est 3 millions d'IU trois fois chaque semaine sous-cutanément. La dose recommandée de capsules ribavirin dépend du poids de corps du patient (faites allusion à la Table 3). La durée recommandée de traitement pour les patients auparavant non soignés avec l'interféron est 24 à 48 semaines. La durée de traitement devrait être individualisée au patient selon les caractéristiques de maladie de ligne de base, la réponse à la thérapie et tolerability du régime [voient des Indications et un Usage (1.1) et des Études Cliniques (14)]. Après que 24 semaines de traitement, virologic la réponse devraient être évaluées. La cessation de traitement devrait être considérée dans n'importe quel patient qui n'a pas accompli de HCV-ARN au-dessous de la limite de détection de l'essai par 24 semaines. Il n'y a aucune donnée d'efficacité et de sécurité sur le traitement pour plus long que 48 semaines dans la population patiente auparavant non soignée.
- La durée de Traitement – le Retraitement avec INTRON A/Ribavirin dans les Patients de Rechute
- Dans les patients qui rechutent suite à la monothérapie d'interféron nonpegylated, la durée recommandée de traitement est 24 semaines.
| Poids de corps | Capsules de Ribavirin |
| ≤ 75 kg | 2 AM de capsules x de 200 mgs 3 Premier ministre de capsules x de 200 mgs tous les jours oralement |
| > 75 kg | 3 AM de capsules x de 200 mgs 3 Premier ministre de capsules x de 200 mgs tous les jours oralement |
2.3 Essais de laboratoire
Les essais de laboratoire suivants sont recommandés pour tous les patients a traité avec ribavirin, avant de commencer le traitement et ensuite périodiquement par la suite.
- La norme hematologic les épreuves - en incluant l'hémoglobine (le prétraitement, la Semaine 2 et la Semaine 4 de thérapie et comme cliniquement approprié [voit des Avertissements et des Précautions (5.2, 5.7)], les comtes de leucocyte complets et différentiels et le comte de plaquette.
- Les chimies de sang - les épreuves de fonction de foie et TSH.
- La grossesse - en incluant mensuellement la surveillance pour les femmes de potentiel d'accouchement.
- ECG [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)].
2.4 Modifications de dose
Si les réactions défavorables sévères ou les anomalies de laboratoire développent pendant la combinaison ribavirin/INTRON Une thérapie, modifient ou arrêtent la dose jusqu'à ce que la réaction défavorable diminue ou diminue dans la sévérité [voir des Avertissements et des Précautions (5)]. Si l'intolérance se conserve après l'adaptation de dose, la thérapie de combinaison devrait être arrêtée.
Ribavirin ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes. Les sujets avec la fonction rénale diminuée et ceux sur l'âge de 50 devraient être soigneusement contrôlés en ce qui concerne le développement d'anémie [voir des Avertissements et des Précautions (5.2), une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.5) et une Pharmacologie Clinique (12.3)].
Ribavirin devrait être administré avec la prudence aux patients avec le fait de préexister à la maladie cardiaque. Les patients devraient être évalués avant le commencement de thérapie et devraient être convenablement contrôlés pendant la thérapie. S'il y a de la détérioration de statut cardiovasculaire, la thérapie devrait être arrêtée [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
Pour les patients avec une histoire de maladie cardiovasculaire ferme, une réduction de dose permanente est exigée si l'hémoglobine diminue par ≥ 2 g/dL pendant une période de 4 semaines. En plus, pour ces patients d'histoire cardiaques, si l'hémoglobine reste <12 g/dL après 4 semaines sur une dose réduite, le patient devrait arrêter la thérapie de combinaison.
On recommande qu'un patient dont le niveau d'hémoglobine tombe au-dessous de 10 g/dL fasse modifier sa/sa dose ribavirin ou arrêté par Table 5 [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
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| Valeurs de laboratoire | Adultes | |
| INTRON A | Ribavirin | |
| Hgb <10 g/dL | Pour les patients avec la maladie cardiaque, réduisez de 50 %* | Réglez la Dose † |
| WBC <1.5 x 109/L | Réglez la Dose ‡ | Aucun Changement de Dose |
| Neutrophils <0.75 x 109/L | ||
| Plaquettes | ||
| <50 x 109/L (les Adultes) | ||
| <70 x 109/L (la Pédiatrie) | ||
| Hgb <8.5 g/dL | Arrêtez en permanence | Arrêtez en permanence |
| WBC <1 x 109/L | ||
| Neutrophils <0.5 x 109/L | ||
| Creatinine> 2 mg/dL (la Pédiatrie) | ||
| Les plaquettes <25 x 109/L (les Adultes) | ||
| <50 x 109/L (la Pédiatrie) | ||
Renvoyez à l'INTRON Une Insertion de Paquet pour les renseignements supplémentaires sur comment réduire un INTRON Une dose.
2.5 Cessation de Dosage
Adultes
Sans tenir compte du génotype, les patients auparavant traités qui ont l'HCV-ARN détectable à la semaine 12 ou 24 n'accompliront pas extrêmement probablement SVR et la cessation de thérapie devrait être considérée.
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
Capsules de Ribavirin, 200 mgs
4 CONTRE-INDICATIONS
La thérapie de combinaison de capsule de Ribavirin est contre-indiquée dans :
- les femmes qui sont enceintes. Ribavirin peut provoquer le mal foetal quand administré aux femmes enceintes. Les capsules de Ribavirin sont contre-indiquées dans les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel à un foetus [voir des Avertissements et des Précautions (5.1), une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1) et des renseignements d'Assistance Patients (17.2)].
- les hommes dont les partenaires femelles sont enceintes
- les patients avec les réactions d'hypersensibilité connues telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la toxine, epidermal necrolysis et erythema multiforme à ribavirin ou à n'importe quelle composante du produit
- patients avec l'hépatite autoimmunisée
- les patients avec hemoglobinopathies (par ex, thalassemia important, l'anémie de cellule de la faucille)
- les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes [voient l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.5) et la Pharmacologie Clinique (12.3)]
- Coadministration de capsules ribavirin et de didanosine est contre-indiqué comme parce que l'exposition au métabolite actif de didanosine (dideoxyadenosine 5 ’-triphosphate) est augmentée. L'échec hépatique fatal, aussi bien que la neuropathie périphérique, pancreatitis et l'acidose hyperlactatemia/lactic symptomatique ont été annoncés dans les patients recevant tant didanosine que ribavirin [voir des Actions réciproques de Médicament (7.1)].
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Grossesse
Les capsules de Ribavirin peuvent provoquer des anomalies congénitales et une mort de l'enfant à naître. La thérapie de Ribavirin ne devrait pas être commencée jusqu'à ce qu'un rapport d'un test de grossesse négatif n'ait été obtenu immédiatement avant l'initiation planifiée de thérapie. Les patients devraient utiliser au moins deux formes de contraception et avoir des tests de grossesse mensuels pendant le traitement et pendant la période de 6 mois après que le traitement a été arrêté. Le soin extrême doit être pris pour éviter la grossesse dans les malades et dans les partenaires femelles de patients masculins. Ribavirin a démontré teratogenic significatif et effets embryocidal dans toutes les espèces d'animal dans lesquelles les études adéquates ont été conduites. Ces effets se sont produits aux doses aussi bas qu'une vingtième de la dose humaine recommandée de ribavirin. La thérapie de Ribavirin ne devrait pas être commencée jusqu'à ce qu'un rapport d'un test de grossesse négatif n'ait été obtenu immédiatement avant l'initiation planifiée de thérapie [voir l'Avertissement Boxé, les Contre-indications (4), l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1) et les renseignements d'Assistance Patients (17.2)].
5.2 Anémie
La toxicité primaire de ribavirin est l'anémie hemolytic, qui a été observée dans environ 10 % de ribavirin/INTRON A-treated les sujets dans les essais cliniques. L'anémie associée aux capsules ribavirin se produit au cours de 1 à 2 semaines d'initiation de thérapie. Puisque la goutte initiale dans l'hémoglobine peut être significative, on avise que l'hémoglobine ou hematocrit soient le prétraitement obtenu et à la semaine 2 et à la semaine 4 de thérapie, ou plus fréquemment si cliniquement indiqué. Les patients devraient alors être suivis puisque cliniquement approprié [voir le Dosage et l'administration (2.4, 2.5)].
Les infarctus myocardial fatals et nonfatals ont été annoncés dans les patients avec l'anémie provoquée par ribavirin. Les patients devraient être évalués pour sous-tendre la maladie cardiaque avant l'initiation de thérapie ribavirin. Les patients avec le fait de préexister à la maladie cardiaque devraient faire administrer des électrocardiogrammes avant le traitement et devraient être convenablement contrôlés pendant la thérapie. S'il y a de la détérioration de statut cardiovasculaire, la thérapie devrait être suspendue ou arrêtée [voir le Dosage et l'administration (2.4, 2.5)]. Puisque la maladie cardiaque peut être aggravée par l'anémie incitée au médicament, les patients avec une histoire de maladie cardiaque significative ou instable ne devraient pas utiliser ribavirin.
5.3 Pancreatitis
Ribavirin et INTRON Une thérapie devraient être suspendus dans les patients avec les signes et les symptômes de pancreatitis et arrêtés dans les patients avec pancreatitis ratifié.
5.4 Désordres pulmonaires
Les symptômes pulmonaires, en incluant la dyspnée, les infiltrations pulmonaires, pneumonitis, l'hypertension pulmonaire et la pneumonie, ont été annoncées pendant la thérapie avec ribavirin avec la thérapie de combinaison d'interféron alpha; les cas occasionnels de pneumonie fatale se sont produits. En plus, sarcoidosis ou l'exacerbation de sarcoidosis a été annoncé. S'il y a l'évidence d'infiltrations pulmonaires ou d'affaiblissement de fonction pulmonaire, le patient devrait être de près contrôlé et si approprie, la thérapie de combinaison devrait être arrêtée.
5.5 Désordres d'Ophthalmologic
Ribavirin est utilisé dans la thérapie de combinaison avec les interférons alpha. La diminution ou la perte de vision, retinopathy en incluant macular l'oedème, retinal l'artère ou la veine, la thrombose, retinal les hémorragies et les taches d'ouate, neuritis optique, papilledema et serous retinal le détachement sont incitées ou aggravées par le traitement avec les interférons alpha. Tous les patients devraient recevoir un examen d'oeil à la ligne de base. Les patients avec le fait de préexister ophthalmologic les désordres (par ex, le diabétique ou hypertensive retinopathy) devraient recevoir des examens ophthalmologic périodiques pendant la thérapie de combinaison avec le traitement d'interféron alpha. N'importe quel patient qui développe des symptômes oculaires devrait recevoir un examen d'oeil rapide et complet. La thérapie de combinaison avec les interférons alpha devrait être arrêtée dans les patients qui développent des désordres ophthalmologic nouveaux ou se détériorant.
5.6 Essais de laboratoire
Dans l'essai clinique adulte CBC (en incluant l'hémoglobine, neutrophil et les comtes de plaquette) et les chimies (en incluant AST, ALT, bilirubin et acide urique) ont été mesurés pendant la période de traitement aux semaines 2, 4, 8, 12 et ensuite aux intervalles de 6 semaines ou plus fréquemment si les anomalies se sont développées. L'HCV-ARN devrait être mesuré périodiquement pendant le traitement [voir le Dosage et l'administration (2)].
5.7 Désordres dentaires et Periodontal
Les désordres dentaires et periodontal ont été annoncés dans les patients recevant ribavirin et la thérapie de combinaison d'interféron. En plus, la bouche sèche pourrait avoir un méfait sur les dents et les membranes muqueuses de la bouche pendant le traitement à long terme avec la combinaison de ribavirin et d'interféron alfa-2b. Les patients devraient brosser les dents tout à fait deux fois par jour et avoir des examens dentaires réguliers. Si le vomissement se produit, on devrait leur conseiller de rincer leur bouche tout à fait ensuite.
5.8 Administration d'élément d'Azathioprine
5.10 Sauvegardes d'Usage
Basé sur les résultats d'essais cliniques, ribavirin la monothérapie n'est pas efficace pour le traitement d'hépatite chronique C l'infection virulente; donc, ribavirin les capsules ne doit pas être utilisé seul. La sécurité et l'efficacité de capsules ribavirin ont été seulement établies quand utilisé ensemble avec INTRON un (pas d'autres interférons non-pegylated) comme une thérapie de combinaison.
La sécurité et l'efficacité de ribavirin/INTRON Une thérapie pour le traitement de VIH infection, adenovirus, RSV, paragrippe, ou infections de grippe n'ont pas été établies. Les capsules de Ribavirin ne devraient pas être utilisées pour ces indications. Ribavirin pour l'inhalation a une insertion de paquet séparée, que l'on devrait consulter si la thérapie d'inhalation ribavirin est considérée.
Il y a des réactions défavorables significatives provoquées par ribavirin/INTRON Une thérapie, en incluant la dépression sévère et ideation suicidaire, hemolytic l'anémie, la suppression de fonction de moelle osseuse, désordres autoimmunisés et infectieux, dysfonctionnement pulmonaire, pancreatitis et diabète. L'INTRON Une insertion de paquet devrait être reconsidéré dans son ensemble pour les renseignements de sécurité supplémentaires avant l'initiation de traitement de combinaison.
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Les essais cliniques avec ribavirin dans la combinaison avec INTRON A ont été conduits.
La toxicité primaire de ribavirin est l'anémie hemolytic. Les réductions des niveaux d'hémoglobine se sont produites au cours des 1 à 2 premières semaines de thérapie orale. Les réactions cardiaques et pulmonaires associées à l'anémie se sont produites dans environ 10 % de patients [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
Plus grand que 96 % de tous les sujets dans les essais cliniques a connu un ou les réactions plus défavorables. Les réactions défavorables le plus communément annoncées dans les sujets adultes recevant INTRON un dans la combinaison avec ribavirin étaient l'inflammation/réaction de site d'injection, fatigue/asthenia, le mal de tête, les rigueurs, les fièvres, la nausée, myalgia et l'inquiétude lability/irritability / lability/irritability émotionnel.
La section de Réactions Défavorable se réfère aux études cliniques suivantes :
- Ribavirin/INTRON Une Thérapie de Combinaison fait les études pour les adultes
Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réactions défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés à évalué dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
6.2 L'Expérience d'Études clinique – Ribavirin/INTRON Une Thérapie de Combinaison
Sujets adultes
Dans les essais cliniques, 19 % et 6 % d'auparavant non soigné et les sujets de rechute, respectivement, ont arrêté la thérapie en raison des réactions défavorables dans les bras de combinaison comparés à 13 % et à 3 % dans les bras d'interféron. Les réactions défavorables liées du traitement choisies qui se sont produites dans les études américaines avec l'incidence ≥ de 5 % sont fournies par le groupe de traitement (voir la Table 10). En général, les réactions défavorables liées du traitement choisies ont été annoncées avec l'incidence inférieure dans les études internationales en comparaison des études américaines à l'exception d'asthenia, symptômes semblables à la grippe, nervosité et pruritus.
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| Pourcentage de Sujets | ||||||
| Les Etats-Unis Étude Auparavant Non soignée | Étude de Rechute américaine | |||||
| 24 semaines de traitement | 48 semaines de traitement | 24 semaines de traitement | ||||
| Patients Signalant reactions* Défavorable | INTRON un plus Ribavirin (N = 228) | INTRON un plus le Placebo (N = 231) | INTRON un plus Ribavirin (N = 228) | INTRON un plus le Placebo (N = 225) | INTRON un plus Ribavirin (N = 77) | INTRON un plus le Placebo (N = 76) |
| Désordres de Site d'application | ||||||
Site d'injection Inflammation | 13 | 10 | 12 | 14 | 6 | 8 |
Site d'injection Réaction | 7 | 9 | 8 | 9 | 5 | 3 |
| Le corps dans l'ensemble - les Désordres Généraux | ||||||
| Mal de tête | 63 | 63 | 66 | 67 | 66 | 68 |
| Fatigue | 68 | 62 | 70 | 72 | 60 | 53 |
| Rigueurs | 40 | 32 | 42 | 39 | 43 | 37 |
| Fièvre | 37 | 35 | 41 | 40 | 32 | 36 |
Semblable à la grippe Symptômes | 14 | 18 | 18 | 20 | 13 | 13 |
| Asthenia | 9 | 4 | 9 | 9 | 10 | 4 |
| Douleur de poitrine | 5 | 4 | 9 | 8 | 6 | 7 |
| Désordres de Système nerveux centraux & Périphériques | ||||||
| Vertige | 17 | 15 | 23 | 19 | 26 | 21 |
| Désordres de Système de Gastrointestinal | ||||||
| Nausée | 38 | 35 | 46 | 33 | 47 | 33 |
| Anorexie | 27 | 16 | 25 | 19 | 21 | 14 |
| Dyspepsie | 14 | 6 | 16 | 9 | 16 | 9 |
| Vomissement | 11 | 10 | 9 | 13 | 12 | 8 |
| Désordres de Système de Musculoskeletal | ||||||
| Myalgia | 61 | 57 | 64 | 63 | 61 | 58 |
| Arthralgia | 30 | 27 | 33 | 36 | 29 | 29 |
Musculoskeletal Douleur | 20 | 26 | 28 | 32 | 22 | 28 |
| Désordres psychiatriques | ||||||
| Insomnie | 39 | 27 | 39 | 30 | 26 | 25 |
| Irritabilité | 23 | 19 | 32 | 27 | 25 | 20 |
| Dépression | 32 | 25 | 36 | 37 | 23 | 14 |
Émotionnel Lability | 7 | 6 | 11 | 8 | 12 | 8 |
Concentration Diminué | 11 | 14 | 14 | 14 | 10 | 12 |
| Nervosité | 4 | 2 | 4 | 4 | 5 | 4 |
| Désordres de Système respiratoires | ||||||
| Dyspnée | 19 | 9 | 18 | 10 | 17 | 12 |
| Sinusite | 9 | 7 | 10 | 14 | 12 | 7 |
| Peau et Désordres d'Appendices | ||||||
| Alopécie | 28 | 27 | 32 | 28 | 27 | 26 |
| Rougeurs | 20 | 9 | 28 | 8 | 21 | 5 |
| Pruritus | 21 | 9 | 19 | 8 | 13 | 4 |
| Sentiments spéciaux, d'Autres Désordres | ||||||
| Perversion de goût | 7 | 4 | 8 | 4 | 6 | 5 |
Valeurs de laboratoire
Les changements dans les valeurs de hematologic choisies (l'hémoglobine, les leucocytes, neutrophils et les plaquettes) pendant la thérapie sont décrits ci-dessous (voir la Table 11).
Hémoglobine. Les diminutions d'hémoglobine parmi les sujets recevant ribavirin la thérapie ont commencé à la Semaine 1, avec la stabilisation par la Semaine 4. Dans les sujets auparavant non soignés traités depuis 48 semaines, la diminution maximum moyenne de la ligne de base était 3.1 g/dL dans l'étude américaine et 2.9 g/dL dans l'étude internationale. Dans les sujets de rechute la diminution maximum moyenne de la ligne de base était 2.8 g/dL dans l'étude américaine et 2.6 g/dL dans l'étude internationale. Les valeurs d'hémoglobine sont revenues aux niveaux de prétraitement au cours de 4 à 8 semaines de cessation de thérapie dans la plupart des sujets.
Bilirubin et acide Urique. Les augmentations tant dans bilirubin que dans acide urique, associé à hemolysis, ont été notées dans les essais cliniques. La plupart était des changements biochimiques modérés et a été inversée au cours de 4 semaines après la cessation de traitement. Cette observation se produit le plus fréquemment dans les sujets avec un diagnostic précédent du syndrome de Gilbert. Cela n'a pas été associé au dysfonctionnement hépatique ou à la morbidité clinique.
| Pourcentage de Sujets | ||||||
| Les Etats-Unis Étude Auparavant Non soignée | Étude de Rechute américaine | |||||
| 24 semaines de traitement | 48 semaines de traitement | 24 semaines de traitement | ||||
| INTRON un plus Ribavirin (N = 228) | INTRON un plus le Placebo (N = 231) | INTRON un plus Ribavirin (N = 228) | INTRON un plus le Placebo (N = 225) | INTRON un plus Ribavirin (N = 77) | INTRON un plus le Placebo (N = 76) | |
| Hémoglobine (g/dL) | ||||||
| 9.5 à 10.9 | 24 | 1 | 32 | 1 | 21 | 3 |
| 8.0 à 9.4 | 5 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 |
| 6.5 à 7.9 | 0 | 0 | 0 | 0.4 | 0 | 0 |
| <6.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Les leucocytes (x 109/L) | ||||||
| 2.0 à 2.9 | 40 | 20 | 38 | 23 | 45 | 26 |
| 1.5 à 1.9 | 4 | 1 | 9 | 2 | 5 | 3 |
| 1.0 à 1.4 | 0.9 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| <1.0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Neutrophils (x 109/L) | ||||||
| 1.0 à 1.49 | 30 | 32 | 31 | 44 | 42 | 34 |
0.75 à 0.99 | 14 | 15 | 14 | 11 | 16 | 18 |
| 0.5 à 0.74 | 9 | 9 | 14 | 7 | 8 | 4 |
| <0.5 | 11 | 8 | 11 | 5 | 5 | 8 |
| Les plaquettes (x 109/L) | ||||||
| 70 à 99 | 9 | 11 | 11 | 14 | 6 | 12 |
| 50 à 69 | 2 | 3 | 2 | 3 | 0 | 5 |
| 30 à 49 | 0 | 0.4 | 0 | 0.4 | 0 | 0 |
| <30 | 0.9 | 0 | 1 | 0.9 | 0 | 0 |
| Total Bilirubin (mg/dL) | ||||||
| 1.5 à 3.0 | 27 | 13 | 32 | 13 | 21 | 7 |
| 3.1 à 6.0 | 0.9 | 0.4 | 2 | 0 | 3 | 0 |
| 6.1 à 12.0 | 0 | 0 | 0.4 | 0 | 0 | 0 |
| > 12.0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
6.3 Post-marketing des Expériences
Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées et annoncées pendant l'utilisation d'approbation post de ribavirin dans la combinaison avec INTRON A. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.
Sang et désordres de Système Lymphatiques
La cellule rouge pure aplasia, aplastic l'anémie
Oreille et désordres de Labyrinthe
En entendant le désordre, le vertige
Désordres respiratoires, Thoraciques et mediastinal
Hypertension pulmonaire
Désordres d'oeil
Serous retinal détachement
Désordres endocrines
Diabète
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
7.1 Didanosine
L'exposition à didanosine ou à son métabolite actif (dideoxyadenosine 5 ’-triphosphate) est augmentée quand didanosine est coadministered avec ribavirin, qui pourrait provoquer ou aggraver la toxicité clinique; donc, coadministration des capsules ribavirin et de didanosine est contre-indiqué. Les rapports d'échec hépatique fatal, aussi bien que la neuropathie périphérique, pancreatitis et l'acidose hyperlactactemia/lactic symptomatique ont été annoncés dans les essais cliniques.
7.2 Analogues de Nucleoside
L'hépatique decompensation (certains fatals) s'est produit dans cirrhotic HIV/HCV co-infected les patients recevant la combinaison antiretroviral la thérapie pour VIH et l'alpha d'interféron et ribavirin. Le fait d'ajouter le traitement avec les interférons alpha seuls ou dans la combinaison avec ribavirin peut augmenter le risque dans ce sous-ensemble patient. Les patients recevant l'interféron avec ribavirin et nucleoside font marche arrière les inhibiteurs transcriptase (NRTIs) devraient être de près contrôlés pour le traitement - la toxicité associée, surtout l'hépatique decompensation et l'anémie. La cessation de NRTIs devrait être considérée comme médicalement appropriée (voir des renseignements de produit NRTI Individuels). La réduction de dose ou la cessation d'interféron, ribavirin, ou tous les deux devraient aussi être considérés si la toxicité clinique se détériorant est observée, en incluant l'hépatique decompensation (par ex, l'Enfant-Pugh> 6).
Ribavirin peut contrarier la culture de cellule l'activité antivirale de stavudine et de zidovudine contre VIH. Ribavirin a été montré dans la culture de cellule inhiber phosphorylation de lamivudine, stavudine et zidovudine, qui pourrait mener à l'activité antiretroviral diminuée. Donc, l'utilisation d'élément de ribavirin avec n'importe lequel de ces médicaments devrait être utilisée avec la prudence.
7.3 Les médicaments Transformés par métabolisme par Cytochrome P-450
Les résultats d'études in vitro en utilisant tant l'humain que le foie de rat microquelques préparations ont indiqué cytochrome presque pas P450 le métabolisme négocié de l'enzyme de ribavirin, avec le potentiel minimal pour les actions réciproques de médicament basées sur l'enzyme P450.
Aucune action réciproque pharmacokinetic n'a été notée entre INTRON un pour l'Injection et capsules ribavirin dans la dose multiple pharmacokinetic l'étude.
7.4 Azathioprine
L'utilisation de ribavirin pour le traitement d'hépatite chronique C dans les patients recevant azathioprine a été annoncée inciter pancytopenia sévère et peut augmenter le risque de myelotoxicity azathioprine-lié. Le monophosphate d'Inosine dehydrogenase (IMDH) est exigé pour un des sentiers du métabolisme d'azathioprine. Il est connu que Ribavirin inhibe IMDH, en menant ainsi à l'accumulation d'un métabolite azathioprine, le monophosphate 6-methylthioinosine (6-MTITP), qui est associé à myelotoxicity (neutropenia, thrombocytopenia et l'anémie). Les patients recevant azathioprine avec ribavirin devraient avoir des numérations globulaires complètes, en incluant des comtes de plaquette, contrôlés chaque semaine pour le premier mois, deux fois mensuellement pour les deuxièmes et troisièmes mois de traitement, alors mensuellement ou plus fréquemment si le dosage ou d'autres changements de thérapie sont nécessaires [voir des Avertissements et des Précautions (5.8)].
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Effets de Teratogenic
Catégorie de grossesse X
[Voir des Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5.1) et la Toxicologie Nonclinique (13.1)].
Traitement et Post-traitement
Risque potentiel au Foetus
Il est connu que Ribavirin accumule dans les composantes intracellulaires d'où il est dégagé très lentement. On n'est pas connu si ribavirin contenu dans le sperme exercera un potentiel teratogenic l'effet sur la fertilisation des ovules. Dans une étude dans les rats, il a été conclu que le caractère mortel dominant n'a pas été incité par ribavirin aux doses jusqu'à 200 mgs/kg depuis 5 jours (les doses équivalentes humaines estimées de 7.14 à 28.6 mgs/kg, basés sur l'adaptation de région de surface de corps pour un adulte de 60 kg; jusqu'à 1.7 fois la dose humaine recommandée maximum de ribavirin). Cependant, à cause des effets teratogenic humains potentiels de ribavirin, on devrait conseiller aux patients masculins de prendre chaque précaution pour éviter le risque de grossesse pour leurs partenaires femelles.
Les femmes de potentiel d'accouchement ne devraient pas recevoir ribavirin à moins qu'ils n'utilisent la contraception efficace (deux formes fiables) pendant la période de thérapie. En plus, la contraception efficace devrait être utilisée pour post-thérapie de 6 mois basée sur une demi-vie de la dose multiple (t1/2) de ribavirin de 12 jours.
Les patients masculins et leurs partenaires femelles doivent pratiquer la contraception efficace (deux formes fiables) pendant le traitement avec ribavirin et pour la période de post-thérapie de 6 mois (par ex, 15 demi-vies pour l'autorisation ribavirin du corps).
Un Enregistrement de Grossesse Ribavirin a été établi pour contrôler des résultats maternels et foetaux de grossesses dans les malades et les partenaires femelles de patients masculins exposés à ribavirin pendant le traitement et depuis 6 mois suite au cessation de traitement. Les médecins et les patients sont encouragés à signaler de tels cas en appelant 1-800-593-2214.
8.3 Mères infirmières
On n'est pas connu si le produit ribavirin est excrété dans le lait humain. À cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses du médicament dans les bébés infirmiers, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou retarder ou arrêter ribavirin.
8.4 Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de ribavirin dans la combinaison avec PegIntron n'ont pas été établies dans les patients de pédiatrie au-dessous de l'âge de 3 ans.
Ideation suicidaire ou tentatives se sont produits plus fréquemment parmi les patients de pédiatrie, essentiellement les adolescents, comparés aux patients adultes (2.4 % contre 1 %) pendant le traitement et la suite hors de thérapie [voient des Avertissements et des Précautions (5.10)]. Comme dans les patients adultes, les patients de pédiatrie ont connu d'autres réactions défavorables psychiatriques (par ex, la dépression, lability émotionnel, la somnolence), l'anémie et neutropenia [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)].
8.5 Utilisation gériatrique
Les études cliniques de ribavirin/INTRON qu'Une thérapie n'a pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.
Il est connu que Ribavirin est considérablement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus grand dans les patients avec la fonction rénale diminuée. Puisque les patients assez âgés diminuaient souvent la fonction rénale, le soin devrait être pris dans la sélection de dose. La fonction rénale devrait être contrôlée et les adaptations de dosage devraient être faites en conséquence. Ribavirin ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes [voient des Contre-indications (4)].
En général, ribavirin les capsules devrait être administré aux patients assez âgés prudemment, commençant à la fin inférieure de la gamme de dosage, en reflétant la plus grande fréquence de fonction hépatique et cardiaque diminuée et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament. Dans les essais cliniques, les sujets assez âgés avaient une plus haute fréquence d'anémie (67 %) qu'a fait des patients plus jeunes (28 %) [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
8.6 Destinataires de Transplant d'organe
La sécurité et l'efficacité d'INTRON Un seul ou dans la combinaison avec ribavirin pour le traitement d'hépatite C dans le foie ou d'autres destinataires de transplant d'organe n'ont pas été établies. Dans un petit (n = 16) le centre simple, l'expérience de cas incontrôlée, l'échec rénal dans les destinataires allograft rénaux recevant l'alpha d'interféron et la thérapie de combinaison ribavirin était plus fréquent qu'attendu de l'expérience antérieure du centre avec les destinataires allograft rénaux pas recevant la thérapie de combinaison. Le rapport de l'échec rénal au refus allograft rénal n'est pas clair.
8.7 VIH ou Co-Infection de HBV
La sécurité et l'efficacité d'INTRON A/ribavirin pour le traitement de patients avec HCV co-infected avec VIH ou HBV n'ont pas été établies.
10 SURDOSAGE
Là est limité l'expérience avec le surdosage. L'ingestion aiguë de jusqu'à 20 g de capsules ribavirin, INTRON Une ingestion de jusqu'à 120 millions d'unités et des doses sous-cutanées d'INTRON Des jusqu'à 10 fois les doses recommandées a été annoncée. Les effets primaires qui ont été observés sont l'incidence augmentée et la sévérité des réactions défavorables rattachées à l'utilisation thérapeutique d'INTRON A et ribavirin. Cependant, les anomalies d'enzyme hépatiques, l'échec rénal, l'hémorragie et l'infarctus myocardial ont été annoncés avec l'administration de doses sous-cutanées simples d'INTRON un qui excèdent des recommandations de dosage.
Il n'y a aucun antidote spécifique pour INTRON A ou l'overdose ribavirin et hemodialysis et dialyse peritoneal ne sont pas efficaces pour le traitement d'overdose de ces agents.
11 DESCRIPTION
Ribavirin est un analogue nucleoside synthétique (purine l'analogue). Le nom chimique de ribavirin est 1--D-ribofuranosyl-1 H-1,2,4-triazole-3-carboxamide et a la formule structurelle suivante :
C8H12N4O5 M.W. 244.21
Ribavirin est une poudre blanche, cristalline. C'est soluble librement dans l'eau et légèrement soluble dans l'alcool anhydre.
Les capsules de Ribavirin se composent d'un blanc à la poudre blanc cassé dans une capsule de gélatine blanche, dure opaque. Chaque capsule, pour l'administration orale, contient 200 mgs ribavirin. En plus, chaque capsule contient les ingrédients inactifs suivants : le phosphate de calcium dibasique, croscarmellose le sodium, FD&C bleu # 2, le magnésium stearate, povidone, la gomme-laque et le dioxyde de titane. La capsule de gélatine contient le dioxyde de titane et la gélatine.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
Ribavirin est un agent antiviral [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)].
12.3 Pharmacokinetics
Le 45 tours - et la dose multiple pharmacokinetic les propriétés dans les adultes est résumé dans la Table 12. Ribavirin a été rapidement et abondamment absorbé suite à l'administration orale. Cependant, en raison du métabolisme du premier laisser-passer, bioavailability absolu a fait en moyenne de 64 % (44 %). Il y avait un rapport linéaire entre la dose et AUCtf (AUC du zéro de temps pour durer la concentration mesurable) suite aux doses simples de 200 à 1200 mgs ribavirin. Le rapport entre la dose et Cmax était curviligne, en s'occupant d'asymptote au-dessus des doses simples de 400 à 600 mgs.
Après le dosage oral multiple, basé sur AUC12hr, une 6 accumulation de pli de ribavirin a été observée dans le plasma. Suite au dosage oral avec 600 mgs deux fois par jour, permanent a été atteint par environ 4 semaines, avec les concentrations de plasma permanentes moyennes de 2200 ng/mL (37 %). Sur la cessation de dosage, la demi-vie moyenne était 298 heures (de 30 %), qui reflète probablement l'élimination lente des compartiments nonde plasma.
L'effet d'Antiacide sur l'Absorption de Ribavirin
Coadministration de capsules ribavirin avec un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et simethicone (Mylanta ®) avait pour résultat une diminution de 14 % dans ribavirin moyen AUCtf. La pertinence clinique de résultats de cette étude de la dose simple est inconnue.
| Paramètre | Capsules de Ribavirin | |
| Les Capsules de 600 mgs de Dose simples (N = 12) | Capsules de 600 mgs de la dose multiple deux fois par jour (N = 12) | |
| Tmax (hr) | 1.7 (46) * | 3 (60) |
| Cmax (ng/mL) | 782 (37) | 3680 (85) |
| AUCtf (ng • hr/mL) | 13 400 (48) | 228 000 (25) |
| T½ (hr) | 43.6 (47) | 298 (30) |
| Le Volume apparent de Distribution (L) | 2825 (9) † | |
| Autorisation apparente (L/hr) | 38.2 (40) | |
| Bioavailability Absolu | 64 % (44) ‡ | |
Distribution de tissu
Le transport de Ribavirin dans les compartiments nonde plasma a été le plus abondamment étudié dans les globules rouges et a été identifié pour être essentiellement via un es-type equilibrative nucleoside le transporteur. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellule et peut représenter le volume étendu de distribution. Ribavirin ne se lie pas aux protéines de plasma.
Métabolisme et Excrétion
Ribavirin a deux sentiers de métabolisme : (i) un sentier phosphorylation réversible dans les cellules nucleated; et (ii) un sentier degradative impliquant deribosylation et une hydrolyse amide pour produire un triazole carboxylic le métabolite acide. Ribavirin et son triazole carboxamide et triazole carboxylic les métabolites acides sont excrétés rénalement. Après que l'administration orale de 600 mgs de 14C-ribavirin, environ 61 % et 12 % de la radioactivité a été éliminée dans l'urine et feces, respectivement, dans 336 heures. Ribavirin inchangé a représenté 17 % de la dose administrée.
Populations spéciales
Dysfonctionnement rénal
Les pharmacokinetics de ribavirin ont été évalués après l'administration d'une dose orale simple (400 mgs) de ribavirin à non les sujets HCV-infectés avec les degrés divers de dysfonctionnement rénal. La valeur d'AUCtf moyenne était triple plus grand dans les sujets avec les valeurs d'autorisation creatinine entre 10 à 30 millilitres/minutes quand comparé à contrôler des sujets (creatinine l'autorisation> 90 millilitres/minutes). Dans les sujets avec les valeurs d'autorisation creatinine entre 30 à 60 millilitres/minutes, AUCtf était double plus grand quand comparé à contrôler des sujets. AUCtf augmenté a l'air d'être en raison de la réduction d'autorisation rénale et nonrénale dans ces sujets. Les procès d'efficacité de la phase III ont inclus des sujets avec les valeurs d'autorisation creatinine> 50 millilitres/minutes. La dose multiple pharmacokinetics de ribavirin ne peut pas être exactement prédite dans les patients avec le dysfonctionnement rénal. Ribavirin n'est pas efficacement enlevé par hemodialysis. Les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes ne devraient pas être traités ribavirin [voient des Contre-indications (4)].
Dysfonctionnement hépatique
L'effet de dysfonctionnement hépatique a été évalué après une dose orale simple de ribavirin (600 mgs). Les valeurs d'AUCtf moyennes n'étaient pas de façon significative différentes dans les sujets avec le dysfonctionnement hépatique léger, modéré, ou sévère (La Classification A D'enfant-Pugh, B, ou C) quand comparé pour contrôler des sujets. Cependant, les valeurs de Cmax moyennes ont augmenté avec la sévérité de dysfonctionnement hépatique et étaient doubles plus grand dans les sujets avec le dysfonctionnement hépatique sévère quand comparé à contrôler des sujets.
Patients assez âgés
Les évaluations de Pharmacokinetic dans les sujets assez âgés n'ont pas été exécutées.
Sexe
Il n'y avait aucune différence pharmacokinetic cliniquement significative notée dans une étude de la dose simple de 18 mâle et de 18 sujets femelles.
L'effet de Nourriture sur l'Absorption de Ribavirin
Tant AUCtf que Cmax ont augmenté de 70 % quand les capsules ribavirin ont été administrées avec un repas haut et gros (841 kilocalories, 53.8 graisse g, 31.6 protéine g et 57.4 hydrate de carbone g) dans la dose simple pharmacokinetic l'étude [voir le Dosage et l'administration (2)].
12.4 Microbiologie
Mécanisme d'Action
On ne comprend pas complètement le mécanisme par lequel ribavirin contribue à son efficacité antivirale dans la clinique. Ribavirin a l'activité antivirale directe dans la culture de tissu contre beaucoup de virus d'ARN. Ribavirin augmente la fréquence de mutation dans les génomes de plusieurs virus et ribavirin triphosphate inhibe HCV polymerase dans une réaction biochimique.
Activité antivirale dans la Culture de Cellule
L'activité antivirale de ribavirin dans le HCV-replicon n'est pas bien comprise et n'a pas été définie à cause de la toxicité cellulaire de ribavirin. L'activité antivirale directe a été observée dans la culture de tissu d'autres virus d'ARN. L'activité anti-HCV d'interféron a été démontrée dans la cellule contenant copiant de soi HCV-RNS (HCV replicon les cellules) ou l'infection HCV.
Résistance
Les génotypes de HCV montrent la large variabilité en leur réponse à pegylated recombinant la thérapie interferon/ribavirin humaine. Les changements génétiques associés à la réponse variable n'ont pas été identifiés.
Trans-résistance
Il n'y a aucune trans-résistance annoncée entre les interférons non-pegylated et ribavirin.
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Carcinogenesis, Mutagenesis
Ribavirin n'a pas provoqué d'augmentation dans aucun type de tumeur quand administré depuis 6 mois dans le transgenic p53 le modèle de souris déficient aux doses jusqu'à 300 mgs/kg (l'équivalent humain estimé de 25 mgs/kg basés sur l'adaptation de région de surface de corps pour un adulte de 60 kg; environ 1.9 fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum). Ribavirin était noncancérigène quand administré depuis 2 ans aux rats aux doses jusqu'à 40 mgs/kg (l'équivalent humain estimé de 5.71 mgs/kg basés sur l'adaptation de région de surface de corps pour un adulte de 60 kg). Cependant, cette dose était moins que la dose tolérée maximum et donc l'étude n'était pas adéquate pour complètement caractériser le potentiel cancérigène de ribavirin.
Ribavirin a démontré des incidences augmentées de mutation et de transformation de cellule dans les essais de genotoxicity multiples. Ribavirin était actif dans le Balb/3T3 l'Essai de Transformation de Cellule In Vitro. L'activité de Mutagenic a été observée dans la souris lymphoma l'essai et aux doses de 20 à 200 mgs/kg (l'équivalent humain estimé de 1.67 à 16.7 mgs/kg, basés sur l'adaptation de région de surface de corps pour un adulte de 60 kg; 0.1 à 1 fois la dose humaine recommandée maximum de 24 heures de ribavirin) dans un essai de micronoyau de souris. Un essai mortel dominant dans les rats était négatif, en indiquant que si les mutations se sont produites dans les rats ils n'ont pas été transmis par les gamètes mâles.
Affaiblissement de Fertilité
Ribavirin a démontré embryocidal significatif et effets teratogenic aux doses bien au-dessous de la dose humaine recommandée dans toutes les espèces d'animal dans lesquelles les études adéquates ont été conduites. Les malformations du crâne, le palais, l'oeil, la mâchoire, les membres, la squelette et l'étendue gastrointestinal ont été notées. L'incidence et la sévérité d'effets teratogenic ont augmenté avec l'escalade de la dose de médicament. La survie de foetus et de progéniture a été réduite. Dans les études d'embryotoxicity/teratogenicity conventionnelles dans les rats et les lapins, les niveaux de dose sans effet observés étaient bien au-dessous de ceux pour l'utilisation clinique proposée (0.3 mgs/kg/jours tant pour le rat que pour le lapin; environ 0.06 fois la dose humaine recommandée de 24 heures de ribavirin). Aucune toxicité maternelle ou effets sur la progéniture n'ont été observés dans une étude de toxicité peri/postnatal dans les rats dosés oralement à jusqu'à 1 mg/kg/jour (la dose équivalente humaine estimée de 0.17 mgs/kg basés sur l'adaptation de région de surface de corps pour un adulte de 60 kg; environ 0.01 fois la dose humaine recommandée maximum de 24 heures de ribavirin) [voir des Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5.1)].
Les femmes fertiles et les partenaires de femmes fertiles ne devraient pas recevoir ribavirin à moins que le patient et son/son partenaire n'utilisent la contraception efficace (deux formes fiables). Basé sur une demi-vie de la dose multiple (t½) de ribavirin de 12 jours, la contraception efficace doit être utilisée pour post-thérapie de 6 mois (par ex, 15 demi-vies d'autorisation pour ribavirin).
Ribavirin devrait être utilisé avec la prudence dans les hommes fertiles. Dans les études dans les souris pour évaluer le cours de temps et la réversibilité de dégénération testicular ribavirin-incitée aux doses de 15 à 150 mgs/kg/jours (l'équivalent humain estimé de 1.25 à 12.5 mgs/kg/jours, basés sur l'adaptation de région de surface de corps pour un adulte de 60 kg; 0.1 à 0.8 fois la dose humaine maximum de 24 heures de ribavirin) administré depuis 3 ou 6 mois, les anomalies dans le sperme se sont produites. Après le cessation de traitement, la récupération essentiellement totale de la toxicité testicular ribavirin-incitée était évidente dans 1 ou 2 cycles spermatogenesis.
13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie
Les études à long terme dans la souris et le rat [18 à 24 mois; les doses de 20 à 75 et 10 à 40 mgs/kg/jours, respectivement {les doses équivalentes humaines estimées de 1.67 à 6.25 et 1.43 à 5.71 mgs/kg/jours, respectivement, basées sur l'adaptation de région de surface de corps pour un adulte de 60 kg; environ 0.1 à 0.4 fois la dose humaine maximum de 24 heures de ribavirin}] ont démontré un rapport entre l'exposition ribavirin chronique et ont augmenté des incidences de lésions vasculaires (les hémorragies microscopiques) dans les souris. Dans les rats, retinal la dégénération s'est produit dans les commandes, mais l'incidence a été augmentée dans les rats ribavirin-traités.
Dans une étude dans laquelle les chiots de rat ont été dosés post-natalement avec ribavirin aux doses de 10, 25 et 50 mgs/kg/jours, les morts liées du médicament se sont produites à 50 mgs/kg (lors des concentrations de plasma de chiot de rat au-dessous des concentrations de plasma humaines à la dose thérapeutique humaine) entre les Jours d'étude 13 et 48. Les chiots de rat ont dosé des Jours post-natals 7 à 63 a démontré une diminution mineure, liée de la dose dans la croissance totale à toutes les doses, qui a été par la suite manifestée comme les diminutions légères dans le poids de corps, la longueur de croupe de la couronne et la longueur d'os. Ces effets ont fait la preuve de réversibilité et aucun effet histopathological sur l'os n'a été observé. Aucun effet ribavirin n'a été observé concernant neurobehavioral ou développement reproducteur.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.2 Ribavirin/INTRON Une Thérapie de Combinaison
Sujets adultes
Sujets auparavant Non soignés
Les adultes avec l'hépatite chronique compensée C et l'HCV-ARN détectable (évalué par un laboratoire central en utilisant un essai de RT-PCR basé sur la recherche) qui étaient non soignés auparavant avec la thérapie d'interféron alpha ont été inscrits dans deux multicentrent, les procès doubles aveugles (les Etats-Unis et international) et randomisé pour recevoir des capsules ribavirin 1200 mgs/jours (1000 mgs/jours pour les sujets pesant ≤ 75 kg) plus INTRON un pour l'Injection 3 MIU trois fois chaque semaine ou INTRON un pour l'Injection plus le placebo depuis 24 ou 48 semaines suivies par 24 semaines de suite hors de thérapie. L'étude internationale n'a pas contenu INTRON de 24 semaines un plus le bras de traitement de placebo. L'étude américaine a inscrit 912 sujets qui, à la ligne de base, étaient le mâle de 67 %, le Caucasien de 89 % avec Knodell moyen HAI le score (I+II+III) de 7.5 et le génotype de 72 % 1. L'étude internationale, conduite en Europe, l'Israël, le Canada et l'Australie, a inscrit 799 sujets (le mâle de 65 %, le Caucasien de 95 %, Knodell moyens réussissent 6.8 et le génotype de 58 % 1).
Les résultats d'étude sont résumés dans la Table 19.
| |||||||
| Étude américaine | Étude internationale | ||||||
| 24 semaines de traitement | 48 semaines de traitement | 24 semaines de traitement | 48 semaines de traitement | ||||
| INTRON un plus Ribavirin (N = 228) | INTRON un plus le Placebo (N = 231) | INTRON un plus Ribavirin (N = 228) | INTRON un plus le Placebo (N = 225) | INTRON un plus Ribavirin (N = 265) | INTRON un plus Ribavirin (N = 268) | INTRON un plus le Placebo (N = 266) | |
| Réponse de Virologic | |||||||
| Responder † | 65 (29) | 13 (6) | 85 (37) | 27 (12) | 86 (32) | 113 (42) | 46 (17) |
| Nonresponder | 147 (64) | 194 (84) | 110 (48) | 168 (75) | 158 (60) | 120 (45) | 196 (74) |
| Disparus des Données | 16 (7) | 24 (10) | 33 (14) | 30 (13) | 21 (8) | 35 (13) | 24 (9) |
| Réponse de Histologic | |||||||
| Amélioration ‡ | 102 (45) | 77 (33) | 96 (42) | 65 (29) | 103 (39) | 102 (38) | 69 (26) |
| Aucune amélioration | 77 (34) | 99 (43) | 61 (27) | 93 (41) | 85 (32) | 58 (22) | 111 (41) |
| Disparus des Données | 49 (21) | 55 (24) | 71 (31) | 67 (30) | 77 (29) | 108 (40) | 86 (32) |
Des sujets qui n'avait pas accompli de HCV-ARN au-dessous de la limite de détection de l'essai basé sur la recherche par la Semaine 24 de ribavirin/INTRON Un traitement, moins de 5 % ont répondu à supplémentaires 24 semaines de traitement de combinaison.
Parmi les sujets avec le Génotype HCV 1 a traité avec ribavirin/INTRON Une thérapie qui a accompli l'HCV-ARN au-dessous de la limite de détection de l'essai basé sur la recherche par 24 semaines, les randomisés à 48 semaines de traitement avaient plus haut virologic des réponses comparées à ceux dans le groupe de traitement de 24 semaines. Il n'y avait aucune augmentation observée dans les taux de réponse pour les sujets avec le nongénotype HCV 1 randomisé à ribavirin/INTRON Une thérapie depuis 48 semaines comparées à 24 semaines.
Sujets de rechute
Les sujets avec l'hépatite chronique compensée C et l'HCV-ARN détectable (évalué par un laboratoire central en utilisant un essai de RT-PCR basé sur la recherche) qui avait rechuté suite à un ou deux cours de thérapie d'interféron (défini comme le sérum anormal les niveaux d'ALT) ont été inscrits dans deux multicentrent, les procès doubles aveugles (les Etats-Unis et international) et randomisé pour recevoir 1200 mgs/jours ribavirin (1000 mgs/jours pour les sujets pesant ≤ 75 kg) plus INTRON 3 MIU trois fois chaque semaine ou INTRON un plus le placebo depuis 24 semaines suivies par 24 semaines de suite hors de thérapie. L'étude américaine a inscrit 153 sujets qui, à la ligne de base, étaient le mâle de 67 %, le Caucasien de 92 % avec Knodell moyen HAI le score (I+II+III) de 6.8 et le génotype de 58 % 1. L'étude internationale, conduite en Europe, l'Israël, le Canada et l'Australie, a inscrit 192 sujets (le mâle de 64 %, le Caucasien de 95 %, Knodell moyens réussissent 6.6 et le génotype de 56 % 1). Les résultats d'étude sont résumés dans la Table 20.
| ||||
| Étude américaine | Étude internationale | |||
INTRON un plus Ribavirin (N = 77) | INTRON un plus le Placebo (N = 76) | INTRON un plus Ribavirin (N = 96) | INTRON un plus le Placebo (N = 96) | |
| Réponse de Virologic | ||||
| Responder † | 33 (43) | 3 (4) | 46 (48) | 5 (5) |
| Nonresponder | 36 (47) | 66 (87) | 45 (47) | 91 (95) |
| Disparus des Données | 8 (10) | 7 (9) | 5 (5) | 0 (0) |
| Réponse de Histologic | ||||
| Amélioration ‡ | 38 (49) | 27 (36) | 49 (51) | 30 (31) |
| Aucune amélioration | 23 (30) | 37 (49) | 29 (30) | 44 (46) |
| Disparus des Données | 16 (21) | 12 (16) | 18 (19) | 22 (23) |
Virologic et réponses histologic étaient semblables parmi les sujets mâles et femelles dans tous les deux auparavant non soigné et les études de rechute.
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
Les capsules de Ribavirin, 200 mgs sont disponibles comme les capsules de gélatine dures avec une casquette blanche opaque et le corps, rempli de blanc à la poudre blanc cassé, de petits agglomérats. Les capsules sont imprimées “93” et “7227” tant sur le corps que sur la casquette. Ils sont disponibles dans les bouteilles de 42, 56, 70 et 84.
Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15 ° - 30°C (59 ° - 86°F) [Voient USP la Température de Pièce Contrôlée].
Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP, avec une fermeture résistante de l'enfant (comme exigé).
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
[Voir l'Indicateur de Médication FDA-approuvé]
17.1 Anémie
L'expérience défavorable la plus commune se produisant avec les capsules ribavirin est l'anémie, qui peut être sévère [voir des Avertissements et des Précautions (5.2) et des Réactions Défavorables]. On devrait conseiller aux patients que les évaluations de laboratoire sont exigées avant la thérapie de départ et périodiquement par la suite [voir le Dosage et l'administration (2.3)]. On avise que les patients soient bien hydratés, surtout pendant les stades initiaux de traitement.
17.2 Grossesse
Les patients doivent être informés du fait que les capsules ribavirin peuvent provoquer des anomalies congénitales et une mort de l'enfant à naître. Ribavirin ne doit pas être utilisé par les femmes qui sont enceintes ou par les hommes dont les partenaires femelles sont enceintes. Le soin extrême doit être pris pour éviter la grossesse dans les malades et dans les partenaires femelles de patients masculins prenant ribavirin. Ribavirin ne devrait pas être lancé jusqu'à ce qu'un rapport d'un test de grossesse négatif n'ait été obtenu immédiatement avant l'initiation de thérapie. Les patients doivent exécuter un test de grossesse mensuellement pendant la thérapie et depuis 6 mois postent la thérapie. Les femmes de potentiel d'accouchement doivent être conseillées de l'utilisation de contraception efficace (deux formes fiables) avant de lancer la thérapie. Les patients (le mâle et la femelle) doivent être conseillés des risques de teratogenic/embryocidal et doivent être donnés l'ordre pratiquer la contraception efficace pendant ribavirin et depuis 6 mois postent la thérapie. On devrait conseiller aux patients (le mâle et la femelle) de notifier que le médecin immédiatement en cas d'une grossesse [voit des Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5.1) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].
Si la grossesse se produit vraiment pendant le traitement ou pendant 6 mois postent la thérapie, on doit conseiller au patient du risque de teratogenic de thérapie ribavirin au foetus. Les patients, ou les partenaires de patients, devraient signaler immédiatement n'importe quelle grossesse qui se produit pendant le traitement ou au cours de 6 mois après le cessation de traitement à leur médecin. Les médecins devraient signaler de tels cas en appelant 1-800-593-2214.
17.3 Risques Contre les Avantages
Les patients recevant ribavirin les capsules devraient être informés des avantages et des risques associés au traitement, ont dirigé dans son utilisation appropriée et ont fait allusion au GUIDE DE MÉDICATION patient. Les patients devraient être informés du fait que l'effet de traitement d'hépatite C l'infection sur la transmission n'est pas connu et que les précautions appropriées pour prévenir la transmission de l'hépatite C le virus devraient être prises.
Les patients devraient être informés de que faire en cas ils manquent une dose de ribavirin; la dose manquée devrait être prise aussitôt que possible pendant le même jour. Les patients ne devraient pas doubler la dose suivante. On devrait conseiller aux patients de contacter leur pourvoyeur de soins médicaux s'ils ont des questions.
Tous les noms de marque énumérés sont les marques inscrites de leurs propriétaires respectifs et ne sont pas des marques de Produits pharmaceutiques de Teva les Etats-Unis.
Fabriqué En Israël Par :
PRODUIT PHARMACEUTIQUE DE TEVA IND. LTD.
Jérusalem, 91010, l'Israël
Fabriqué Pour :
PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE TEVA LES ETATS-UNIS
Sellersville, Pennsylvanie 18960
Révérend. K 11/2010
Guide de MÉDICATION
Capsules de Ribavirin
Lisez cet Indicateur de Médication avant que vous commencez à prendre des capsules ribavirin et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de parler à votre pourvoyeur de soins médicaux de votre condition médicale ou votre traitement.
Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant des capsules ribavirin ?
- Ne prenez pas de capsules ribavirin seules pour traiter l'hépatite chronique C l'infection. Les capsules de Ribavirin devraient être utilisées dans la combinaison avec l'interféron alfa-2b (Intron A) pour traiter l'hépatite chronique C l'infection.
- Les capsules de Ribavirin peuvent provoquer une goutte significative dans votre comte de globule rouge et provoquer l'anémie dans certains cas. L'anémie a été associée au fait de se détériorer de problèmes du cœur et dans les cas rares peut provoquer une crise cardiaque et une mort. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous aviez jamais des problèmes du cœur. Les capsules de Ribavirin peuvent ne pas être justes pour vous. Cherchez l'attention médicale tout de suite si vous connaissez la douleur de poitrine.
- Les capsules de Ribavirin peuvent provoquer des anomalies congénitales ou une mort de votre bébé à venir. Ne prenez pas de capsules ribavirin si vous ou votre partenaire sexuel êtes enceintes ou le plan de devenir enceintes. Ne devenez pas enceintes au cours de 6 mois après avoir arrêté ribavirin la thérapie de capsule. Vous devez utiliser 2 formes de contrôle des naissances quand vous prenez des capsules ribavirin et depuis les 6 mois après le traitement.
- Les femelles doivent avoir un test de grossesse avant de commencer ribavirin les capsules, chaque mois en prenant ribavirin les capsules et chaque mois depuis les 6 mois après la dernière dose de capsules ribavirin.
- Si vous ou votre partenaire sexuel femelle devenez enceintes en prenant ribavirin les capsules, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite. Vous ou votre pourvoyeur de soins médicaux devriez contacter l'enregistrement de grossesse ribavirin en appelant 1-800-593-2214. L'enregistrement de grossesse ribavirin recueille des renseignements sur ce qui arrive aux mères et à leurs bébés si la mère prend des capsules ribavirin pendant qu'elle est enceinte.
Quelles sont des capsules ribavirin ?
Les capsules de Ribavirin sont une médecine utilisée avec l'interféron alfa-2b (Intron A) pour traiter chronique (la durabilité d'une longue période) l'hépatite C l'infection dans les gens 18 ans et plus vieil avec la maladie de foie.
On n'est pas connu si l'utilisation de capsule ribavirin pour plus long qu'un an est sûre et travaillera.
Qui ne devrait pas prendre des capsules ribavirin ?
Voir “Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant des capsules ribavirin ?”
Ne prenez pas de capsules ribavirin si vous avez :
- ou avait jamais des réactions allergiques sérieuses aux ingrédients dans les capsules ribavirin. Voir la fin de ce Guide de Médication pour une liste complète d'ingrédients.
- de certains types d'hépatite (l'hépatite autoimmunisée).
- de certains désordres de sang (hemoglobinopathies).
- maladie du rein sévère.
- prenez didanosine (VIDEX ®).
Parlez à votre pourvoyeur de soins médicaux avant de prendre ribavirin les capsules si vous avez n'importe laquelle de ces conditions.
Que devrais-je dire avant de prendre ribavirin des capsules à mon pourvoyeur de soins médicaux ?
Avant que vous prenez des capsules ribavirin, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez ou aviez jamais :
- le traitement pour l'hépatite C qui n'a pas travaillé pour vous.
- respiration des problèmes. Les capsules de Ribavirin peuvent provoquer ou aggraver des problèmes de respiration que vous avez déjà.
- problèmes de vision. Les capsules de Ribavirin peuvent provoquer des problèmes d'oeil ou aggraver des problèmes d'oeil que vous avez déjà. Vous devriez avoir un examen d'oeil avant que vous commencez le traitement avec les capsules ribavirin.
- de certains désordres de sang tels que l'anémie (le comte de globule rouge bas).
- l'hypertension, les problèmes du cœur, ou ont eu une crise cardiaque. Votre pourvoyeur de soins médicaux devrait vérifier votre sang et coeur avant que vous commencez le traitement avec les capsules ribavirin.
- problèmes de thyroïde
- les problèmes de foie autre que l'hépatite C l'infection
- le virus d'immunodéficience humain (VIH) ou n'importe quels problèmes d'immunité
- les problèmes de santé mentale, en incluant la dépression ou les pensées du suicide
- problèmes du rein
- un transplant d'organe
- diabète. Les capsules de Ribavirin peuvent rendre votre diabète plus mauvais ou plus difficile à traiter.
- autre condition médicale
- sont l'alimentation de poitrine. On n'est pas connu si ribavirin passe dans votre lait de poitrine. Vous et votre pourvoyeur de soins médicaux devriez décider si vous prendrez des capsules ribavirin ou une nourriture de poitrine.
Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes. Les capsules de Ribavirin peuvent affecter la voie d'autre travail de médecines.
Dites surtout à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous prenez didanosine (VIDEX ®) ou azathioprine (Imuran ® et Azasan ®).
Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.
Comment devrais-je prendre des capsules ribavirin ?
- Prenez des capsules ribavirin exactement comme votre pourvoyeur de soins médicaux vous dit. Votre pourvoyeur de soins médicaux vous dira combien de capsules ribavirin de prendre et quand les prendre.
- Prenez des capsules ribavirin avec la nourriture.
- Prenez des capsules ribavirin entières. N'ouvrez pas, cassez, ou écrasez de capsules ribavirin avant la déglutition. Si vous ne pouvez pas avaler des capsules ribavirin entières, dire à votre pourvoyeur de soins médicaux.
- Si vous manquez une dose de capsules ribavirin, prenez la dose manquée aussitôt que possible pendant le même jour. Ne doublez pas la dose suivante. Si vous avez des questions à propos de que faire, appelez votre pourvoyeur de soins médicaux.
- Si vous prenez trop de capsules ribavirin, appelez votre pourvoyeur de soins médicaux ou Centre de Contrôle de Poison à 1-800-222-1222, ou allez à la pièce d'urgence d'hôpital la plus proche tout de suite.
Quels sont les effets secondaires possibles de capsules ribavirin ?
Les capsules de Ribavirin peuvent provoquer des effets secondaires sérieux, en incluant :
Voir “Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant des capsules ribavirin ?”
- L'enflure et l'irritation de votre pancréas (pancreatitis). Vous pouvez avoir la douleur d'estomac, la nausée, le vomissement, ou la diarrhée.
- Problèmes de respiration sérieux. La respiration de difficulté peut être un signe d'une infection de poumon sérieuse (la pneumonie) qui peut mener à mort.
- Les problèmes d'oeil sérieux qui peuvent mener à la perte de vision ou à la cécité.
- Problèmes dentaires. Votre bouche peut être très sèche, qui peut mener aux problèmes avec vos dents et gommes.
- Dépression sévère
- Pensées suicidaires et tentatives. Les adultes et les enfants qui prennent des capsules ribavirin, surtout les adolescents auront mieux des pensées suicidaires ou une tentative de se faire mal en prenant ribavirin les capsules. Appelez votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite ou allez à la pièce d'urgence d'hôpital la plus proche si vous avez la nouvelle ou plus mauvaise dépression ou les pensées du suicide ou de la mort.
- Désordres de sang sévères. Un risque accru quand utilisé dans la combinaison avec les interférons alpha pegylated et azathioprine
- La perte de poids et la croissance ralentie chez les enfants
Dites à votre pourvoyeur tout de suite si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou cela ne part pas.
Les effets secondaires les plus communs de capsules ribavirin incluent :
- les symptômes semblables à la grippe - le sentiment de fatigué, le mal de tête, tremblant avec la haute température (la fièvre), la nausée et les maux de muscle.
- les changements d'humeur, en se sentant irritable.
Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou cela ne part pas.
Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de capsules ribavirin. Car plus de renseignements demandent à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien.
Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à FDA à 1-800-FDA-1088.
Comment devrais-je conserver des capsules ribavirin ?
- Conservez des capsules de capsules ribavirin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15 ° - 30°C (59 ° - 86°F) [Voient USP la Température de Pièce Contrôlée].
Gardez des capsules ribavirin et toutes les médecines de la portée d'enfants.
LES RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX SUR L'UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DE CAPSULES RIBAVIRIN.
On n'est pas connu si le traitement avec les capsules ribavirin guérira l'hépatite C les infections virulentes ou préviendra la cirrhose, l'échec de foie, ou le cancer de foie qui peut être provoqué par l'hépatite C les infections virulentes. On n'est pas connu si la prise ribavirin les capsules vous empêchera d'infecter une autre personne avec l'hépatite C le virus.
Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans un Guide de Médication. N'utilisez pas de capsules ribavirin pour une condition pour laquelle ils n'ont pas été prescrits. Ne donnez pas de capsules ribavirin à d'autres gens, même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Ils peuvent leur faire du mal.
Ce Guide de Médication résume les renseignements les plus importants sur les capsules ribavirin. Si vous voudriez plus de renseignements, conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou pourvoyeur de soins de santé pour les renseignements sur les capsules ribavirin qui sont écrits pour les professionnels de la santé.
Quels sont les ingrédients dans les capsules ribavirin ?
Ingrédients actifs : ribavirin
Ingrédients inactifs : le phosphate de calcium dibasique, croscarmellose le sodium, FD&C bleu # 2, le magnésium stearate, povidone, la gomme-laque et le dioxyde de titane. La capsule de gélatine contient le dioxyde de titane et la gélatine.
Cet Indicateur de Médication a été approuvé par l'administration de Médicament et de Nourriture américaine.
Tous les noms de marque énumérés sont les marques inscrites de leurs propriétaires respectifs et ne sont pas des marques de Produits pharmaceutiques de Teva les Etats-Unis.
Fabriqué En Israël Par :
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Révérend. Je 11/2010
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE
Texte d'Étiquette des 84 de 200 mgs de Capsules de Ribavirin
NDC 0093-7227-58
Capsules de RIBAVIRIN
200 mgs
Car la combinaison utilise avec INTRON ® A*
(l'interféron alfa-2b, recombinant) l'Injection
PHARMACIEN D'ATTENTION : Chaque patient est
exigé de recevoir un Guide de Médication.
*INTRON ® A est une marque inscrite de
Société de Schering.
Rx seulement
84 COMPRIMÉS
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| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA076277 | 09/12/2010 | |
| L'étiqueteur - TEVA Pharmaceuticals USA Inc (118234421) |