officiel du gouvernement du NigerPENTOXIFYLLINE
PENTOXIFYLLINE - comprimé de pentoxifylline, libération prolongée
TEVA Pharmaceuticals USA Inc.
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Comprimés de la Libération prolongée de Pentoxifylline, 400 mgs.Rx seulement
DESCRIPTION
Les Comprimés de la Libération prolongée de Pentoxifylline pour l'administration orale, contient 400 mgs du médicament actif et des ingrédients inactifs suivants : la cellulose de hydroxyethyl, isopropyl l'alcool, le magnésium stearate, povidone et le talc dans une formulation de la libération prolongée. Pentoxifylline est un dérivé xanthine tri-substitué désigné chimiquement comme 1-(5-oxohexyl) - 3,7-dimethylxanthine que, à la différence de theophylline, est un agent hemorrheologic, c'est-à-dire un agent qui affecte la viscosité de sang. Pentoxifylline est soluble dans l'eau et l'éthanol et sparingly soluble dans le toluène.
La structure chimique est :
Poids moléculaire : 278.31
Formule moléculaire : C13H18N4O3
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d'Action
Pentoxifylline et ses métabolites améliorent les propriétés d'écoulement de sang en diminuant sa viscosité. Dans les patients avec la maladie artérielle périphérique chronique, cela augmente le flux sanguin à la microcirculation affectée et améliore l'oxygénation de tissu. Le mode précis d'action de pentoxifylline et de l'ordre d'événements menant à l'amélioration clinique doit encore être défini. On a montré que l'administration de Pentoxifylline produit des effets hemorrheologic liés de la dose, en baissant la viscosité de sang et en s'améliorant erythrocyte la flexibilité. Les propriétés de leucocyte d'importance hemorrheologic ont été modifiées dans l'animal et les études humaines in vitro. On a montré que Pentoxifylline augmente le leucocyte deformability et inhibe l'adhésion neutrophil et l'activation. On a montré que les niveaux d'oxygène de tissu sont de façon significative augmentés par les doses thérapeutiques de pentoxifylline dans les patients avec la maladie artérielle périphérique.
Pharmacokinetics et Métabolisme
Après l'administration orale dans la solution aqueuse pentoxifylline est presque complètement absorbé. Il subit un effet du premier laisser-passer et les métabolites différents apparaissent dans le plasma très peu après le dosage. Les niveaux de plasma maximaux du composé parental et de ses métabolites sont atteints pendant 1 heure. Les métabolites importants sont le Métabolite 1 (1-[5-hydroxyhexyl] - 3,7-dimethylxanthine) et le Métabolite V (1-[3-carboxypropyl] - 3,7-dimethylxanthine) et les niveaux de plasma de ces métabolites sont 5 et 8 fois plus grands, respectivement, que pentoxifylline.
Suite à l'administration orale de solutions aqueuses contenant 100 à 400 mgs de pentoxifylline, les pharmacokinetics du composé parental et du Métabolite 1 sont liés de la dose et non proportionnels (non linéaire), avec la demi-vie et la région sous la courbe de temps de niveau du sang (AUC) augmentant avec la dose. L'élimination kinetics du Métabolite V n'est pas dépendante de la dose. La demi-vie de plasma apparente de pentoxifylline varie de 0.4 à 0.8 heures et les demi-vies de plasma apparentes de ses métabolites varient de 1 à 1.6 heures. Il n'y a aucune évidence d'accumulation ou d'induction d'enzyme (Cytochrome P450) suite aux doses orales multiples.
L'excrétion est complètement urinaire presque; le produit biotransformation principal est le Métabolite V. Essentiellement aucun médicament parental n'est trouvé dans l'urine. En dépit de grandes variations dans les niveaux de plasma de composé parental et de ses métabolites, la récupération urinaire de Métabolite V est conséquente et montre la proportionnalité de dose. Moins de 4 % de la dose administrée sont récupérés dans feces. La consommation de nourriture peu de temps avant le dosage de l'absorption de retards d'un dosage de la libération immédiate se forme mais n'affecte pas d'absorption totale. Le pharmacokinetics et le métabolisme de Comprimés de la Libération prolongée Pentoxifylline n'ont pas été étudiés dans les patients avec le dysfonctionnement rénal et/ou hépatique. Le pentoxifylline AUC a été augmenté et le taux d'élimination a diminué dans une population plus vieille (60-68 ans, n=6) comparé aux individus plus jeunes (22-30 ans, n=6) (voir des PRÉCAUTIONS, une Utilisation Gériatrique).
Après l'administration du Comprimé de la Libération prolongée de Pentoxifylline de 400 mgs, les niveaux de plasma du composé parental et de ses métabolites atteignent leur maximum au cours de 2 à 4 heures et restent constants sur une période prolongée. Coadministration de Comprimés de la Libération prolongée Pentoxifylline avec les repas avait pour résultat une augmentation dans Cmax moyen et AUC d'environ 28 % et de 13 % pour pentoxifylline, respectivement. Cmax pour le Métabolite 1 aussi augmenté d'environ 20 %. La libération prolongée de pentoxifylline du comprimé élimine des pics et des dépressions dans les niveaux de plasma pour la tolérance gastrointestinal améliorée.
INDICATIONS ET USAGE
Le Comprimé de la Libération prolongée de Pentoxifylline est indiqué pour le traitement de patients avec la fièvre intermittente claudication sur la base de la maladie artérielle occlusive chronique des membres. Le Comprimé de la Libération prolongée de Pentoxifylline peut améliorer la fonction et les symptômes, mais n'est pas destiné pour remplacer la thérapie plus définitive, telle que le rocade chirurgical, ou l'enlèvement d'obstructions artérielles en traitant la maladie vasculaire périphérique.
CONTRE-INDICATIONS
Le Comprimé de la Libération prolongée de Pentoxifylline ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'hémorragie cérébrale et/ou retinal récente ou dans les patients qui ont exposé auparavant l'intolérance à ce produit ou à methylxanthines tel que la caféine, theophylline et theobromine.
PRÉCAUTIONS
Général
Les patients avec la maladie artérielle occlusive chronique des membres montrent fréquemment d'autres manifestations de maladie arteriosclerotic. Pentoxifylline a été utilisé en toute tranquillité pour le traitement de maladie artérielle périphérique dans les patients avec l'artère coronaire simultanée et de maladies cerebrovascular, mais il y a eu des rapports occasionnels d'angine, hypotension et arrhythmia. Les procès contrôlés ne montrent pas que pentoxifylline provoque de tels effets néfastes plus souvent que le placebo, mais, puisque c'est un dérivé methylxanthine, il est possible que certains individus connaissent de telles réponses. Les patients sur Warfarin devraient avoir la surveillance plus fréquente de temps prothrombin, pendant que les patients avec d'autres facteurs de risque compliqués par l'hémorragie (par ex, la chirurgie récente, l'ulcération digestive, cérébrale et/ou retinal saignant) devraient avoir des examens périodiques pour saigner en incluant, hematocrit et/ou l'hémoglobine.
Actions réciproques de médicament
Bien qu'une relation causale n'ait pas été établie, il y a eu des rapports de saignement et/ou a prolongé le temps prothrombin dans les patients a traité avec pentoxifylline avec et sans anticoagulants ou inhibiteurs d'agrégation de plaquette. Les patients sur Warfarin devraient avoir la surveillance plus fréquente de temps prothrombin, pendant que les patients avec d'autres facteurs de risque compliqués par l'hémorragie (par ex, la chirurgie récente, l'ulcération digestive) devraient avoir l'examen périodique pour saigner en incluant hematocrit et/ou l'hémoglobine. L'administration d'élément de pentoxifylline et theophylline-contenant des médicaments mène aux niveaux theophylline augmentés et à la toxicité theophylline dans certains individus. De tels patients devraient être de près contrôlés pour les signes de toxicité et faire régler leur dosage theophylline comme nécessaire. Pentoxifylline a été utilisé concurremment avec les médicaments antihypertensive, les bêta-bloquants, la digitale, les diurétiques, les agents antidiabétiques et antiarrhythmics, sans problèmes observés. De petites diminutions dans la tension ont été observées dans certains patients a traité avec pentoxifylline; la tension systémique périodique surveillant est recommandée pour les patients recevant l'élément antihypertensive la thérapie. Si indiqué, le dosage des agents antihypertensive devrait être réduit.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Les études à long terme du potentiel cancérigène de pentoxifylline ont été conduites dans les souris et les rats par l'administration alimentaire du médicament aux doses jusqu'à 450 mgs/kg (environ 19 fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum (MRHD) dans les deux espèces quand basé sur le poids de corps; 1.5 fois le MRHD dans la souris et 3.3 fois le MRHD dans le rat quand basé sur la région de surface du corps). Dans les souris, le médicament a été administré depuis 18 mois, alors que dans les rats, le médicament a été administré depuis 18 mois suivis avant supplémentaires 6 mois sans exposition de médicament. Dans l'étude de rat, il y avait une augmentation statistiquement significative dans fibroadenomas mammaire bienveillant dans les femelles du groupe de 450 mgs/kg. La pertinence de cette conclusion à l'utilisation humaine est incertaine. Pentoxifylline était dépourvu de l'activité mutagenic dans les efforts différents de Salmonella (l'épreuve d'Ames) et dans les cellules mammifères cultivées (l'épreuve de synthèse d'ADN surprise) quand évalué en présence et absence d'activation du métabolisme. C'était négatif aussi dans le dans l'épreuve de micronoyau de souris vivo.
Grossesse
Les études de Category C. Teratogenicity ont été exécutées dans les rats et les lapins, en utilisant des doses orales jusqu'à 576 et 264 mgs/kg, respectivement. Sur une base de poids, ces doses sont 24 et 11 fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum (MRHD); sur une base de la région de surface du corps, ils sont 4.2 et 3.5 fois le MRHD. Aucune évidence de malformation foetale n'a été observée. La résorption augmentée a été vue dans les rats du groupe de 576 mgs/kg. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Pentoxifylline devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.
Mères infirmières
Pentoxifylline et ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. À cause du potentiel pour tumorigenicity montré pour pentoxifylline dans les rats, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de Comprimés de la Libération prolongée Pentoxifylline n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament.
Il est connu que le métabolite actif est considérablement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus grand dans les patients avec la fonction rénale diminuée. Puisque les patients assez âgés diminueront mieux la fonction rénale, le soin devrait être pris dans la sélection de dose et il peut être utile de contrôler la fonction rénale.
RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Les essais cliniques ont été conduits en utilisant la libération prolongée pentoxifylline les comprimés depuis jusqu'à 60 semaines ou la libération immédiate pentoxifylline les capsules depuis jusqu'à 24 semaines. Les gammes de dosage dans les études de comprimé étaient l'offre de 400 mgs à tid et dans les études de capsule, 200 à 400 mgs tid. La table résume l'incidence (dans le pour cent) des réactions défavorables considérées le médicament rattaché, aussi bien que les nombres de patients qui ont reçu la libération prolongée pentoxifylline les comprimés, la libération immédiate pentoxifylline les capsules, ou les placebos correspondants. L'incidence de réactions défavorables était plus haute dans les études de capsule (où la dose s'est entendue les augmentations ont été vues dans les effets secondaires de système nerveux et digestif) que dans les études de comprimé. Les études avec la capsule incluent l'expérience domestique, alors que les études avec les comprimés de la libération prolongée ont été conduites à l'extérieur des Etats-Unis.
La table indique que dans le comprimé étudie peu de patients arrêtés à cause des effets néfastes.
| Comprimés de la libération prolongée | Capsules de la libération immédiate | |||
|---|---|---|---|---|
| Commercialement Disponible | Utilisé seulement pour Contrôlé Clinique Procès | |||
| Pentoxifylline La libération prolongée Comprimés | Placebo | Pentoxifylline La libération immédiate Capsules | Placebo | |
| (Nombres de Patients en danger) | (321) | (128) | (177) | (138) |
| Arrêté pour Effet secondaire | 3.1 | 0 | 9.6 | 7.2 |
| SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE | ||||
| Douleur d'angine/Poitrine | 0.3 | — | 1.1 | 2.2 |
| Arrhythmia/Palpitation | — | — | 1.7 | 0.7 |
| Le fait de rougir | — | — | 2.3 | 0.7 |
| SYSTÈME DIGESTIF | ||||
| Gêne abdominale | — | — | 4.0 | 1.4 |
| Belching/Flatus/Bloating | 0.6 | — | 9.0 | 3.6 |
| Diarrhée | — | — | 3.4 | 2.9 |
| Dyspepsie | 2.8 | 4.7 | 9.6 | 2.9 |
| Nausée | 2.2 | 0.8 | 28.8 | 8.7 |
| Vomissement | 1.2 | — | 4.5 | 0.7 |
| SYSTÈME NERVEUX | ||||
| Agitation/Nervosité | — | — | 1.7 | 0.7 |
| Vertige | 1.9 | 3.1 | 11.9 | 4.3 |
| Somnolence | — | — | 1.1 | 5.8 |
| Mal de tête | 1.2 | 1.6 | 6.2 | 5.8 |
| Insomnie | — | — | 2.3 | 2.2 |
| Tremblement | 0.3 | 0.8 | — | — |
| Vision floue | — | — | 2.3 | 1.4 |
Le Comprimé de la Libération prolongée de Pentoxifylline a été commercialisé en Europe et ailleurs depuis 1972. En plus des susdits symptômes, la chose suivante a été annoncée spontanément depuis le marketing ou s'est produite dans d'autres essais cliniques avec une incidence de moins de 1 %; la relation causale était incertaine :
Cardiovasculaire - la dyspnée, l'oedème, hypotension.
Digestif - l'anorexie, cholecystitis, la constipation, sèchent la bouche/soif.
Nerveux - l'inquiétude, la confusion, la dépression, les saisies, la méningite aseptique.
Respiratoire - epistaxis, les symptômes semblables à la grippe, la laryngite, la congestion nasale.
La peau et les Appendices - les ongles cassants, pruritus, les rougeurs, urticaria, angioedema.
Les Sentiments spéciaux - la vision brouillée, la conjonctivite, le mal d'oreilles, scotoma.
Divers - goûtent mal, la salivation excessive, leukopenia, la Malaisie, le mal de gorge / les glandes de cou gonflées, le changement de poids.
Quelques événements rares ont été annoncés spontanément dans le monde entier depuis le marketing en 1972. Bien qu'ils se soient produits dans les circonstances dans lesquelles une relation causale avec pentoxifylline ne pouvait pas être établie, ils sont énumérés pour servir des renseignements pour les médecins. Cardiovasculaire – l'angine, arrhythmia, tachycardia, anaphylactoid les réactions. Digestif – l'hépatite, la jaunisse, a augmenté des enzymes de foie; et Hemic et Lymphatique – le sérum diminué fibrinogen, pancytopenia, aplastic l'anémie, la leucémie, purpura, thrombocytopenia.
SURDOSAGE
Le surdosage avec le Comprimé de la Libération prolongée Pentoxifylline a été annoncé dans les patients de pédiatrie et les adultes. Les symptômes ont l'air d'être la dose rattachée. Un rapport d'un centre de contrôle de poison sur 44 patients prenant des overdoses de comprimés pentoxifylline enduits du typhus abdominal a noté que les symptômes se produisaient d'habitude 4 à 5 heures après l'ingestion et ont duré environ 12 heures. La plus haute quantité a ingéré était 80 mgs/kg; le fait de rougir, hypotension, les convulsions, la somnolence, la perte de conscience, fièvre et agitation se sont produits. Tous les patients se sont rétablis. En plus du traitement symptomatique et de lavage gastrique, on doit prêter l'attention spéciale au soutien de la respiration, le maintien de la tension systémique et le contrôle des convulsions. Le charbon de bois activé a été utilisé pour absorber pentoxifylline dans les patients qui ont surdosé.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
Le dosage ordinaire de forme de Comprimé de la Libération prolongée Pentoxifylline est un comprimé (400 mgs) trois fois par jour avec les repas.
Pendant que l'effet de Pentoxifylline peut être vu au cours de 2 à 4 semaines, on recommande que le traitement soit continué depuis au moins 8 semaines. L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques doubles aveugles de durée de 6 mois.
Les effets secondaires de système nerveux central et digestif sont la dose rattachée. Si les patients développent ces effets on recommande que le dosage soit baissé à un comprimé deux fois par jour (800 mgs/jours). Si les effets secondaires se conservent à ce dosage inférieur, l'administration de Comprimé de la Libération prolongée Pentoxifylline devrait être arrêtée.
COMMENT FOURNI
Le Comprimé de la Libération prolongée de Pentoxifylline est disponible pour l'administration orale comme les comprimés blancs, oblongs, comprimés de 400 mgs, gravés avec "BVF" sur un côté et "0117" sur l'autre; les comprimés sont non marqués; fourni dans les bouteilles de 100 (NDC 0093-5116-01) et 500 (NDC 0093-5116-05).
Le magasin à 20 ° à 25°C (68 ° à 77°F); les excursions permises à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée].
Dispensez dans les récipients bien fermés, résistants de la lumière avec les fermetures de sécurité.
Fabriqué au Canada Par :
Société de Biovail
Mississauga, SUR L5N 8M5
Le Canada
Fabriqué Pour :
PRODUITS PHARMACEUTIQUES DE TEVA LES ETATS-UNIS
Sellersville, Pennsylvanie 18960
LB0003-03
Révérend. 04/10
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 400 mgs
NDC 0093-5116-01
PENTOXIFYLLINE
La libération prolongée
Comprimés
400 mgs
Prenez avec les repas
Rx seulement
100 COMPRIMÉS
TEVA
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| ANDA | ANDA075028 | 15/11/2010 | |
| Étiqueteur - TEVA Pharmaceuticals USA Inc. (118234421) |
| Registrant - Valeant Pharmaceuticals International, Inc. (245141858) |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Valeant Pharmaceuticals International, Inc. | 253292734 | FABRICATION | |