officiel du gouvernement du NigerAVALIDE
AVALIDE - irbesartan et comprimé de hydrochlorothiazide
AVALIDE - irbesartan et le comprimé de hydrochlorothiazide, le film enduit
Compagnie de Bristol-Myers Squibb
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
AVERTISSEMENT : UTILISEZ DANS LA GROSSESSE
Quand la grossesse est découverte, arrêtez AVALIDE aussitôt que possible. Quand utilisé dans la grossesse pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres, les médicaments qui agissent directement sur le système renin-angiotensin peuvent provoquer la blessure et même la mort au foetus se développant. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.1).]
1 INDICATIONS ET USAGE
AVALIDE ® (irbesartan-hydrochlorothiazide) les Comprimés est indiqué pour le traitement d'hypertension.
AVALIDE peut être utilisé dans les patients dont la tension n'est pas suffisamment contrôlée sur la monothérapie.
AVALIDE peut aussi être utilisé comme la thérapie initiale dans les patients qui auront besoin probablement des médicaments multiples pour accomplir leurs buts de tension.
Le choix d'AVALIDE comme la thérapie initiale pour l'hypertension devrait être basé sur une évaluation d'avantages potentiels et de risques.
Les patients avec le stade 2 (modéré ou sévère) l'hypertension est au relativement haut risque pour les événements cardiovasculaires (tels que les coups, les crises cardiaques et l'arrêt du coeur), l'échec du rein et les problèmes de vision, donc le traitement rapide est essentiel cliniquement. La décision d'utiliser une combinaison comme la thérapie initiale devrait être individualisée et peut être formée par les considérations telles que la tension de ligne de base, le but prévu et la probabilité incrémentielle d'accomplir le but avec une combinaison comparée avec la monothérapie.
Les données des Études V et VI [voient que les Études Cliniques (14.2)] fournissent des estimations de la probabilité d'atteindre un but de tension avec AVALIDE comparé à irbesartan ou à monothérapie HCTZ. Le rapport entre la tension de ligne de base et l'accomplissement d'un SeSBP <140 ou <130 mmHg ou SeDBP <90 ou <80 mmHg dans les patients ont traité avec AVALIDE comparé aux patients a traité avec irbesartan ou la monothérapie HCTZ sont montrés dans les chiffres 1a par 2b.
| *Pour toutes les courbes de probabilité, les patients sans mesures de tension à la Semaine 7 (l'Étude VI) et à la Semaine 8 (l'Étude V) ont été comptés comme le but non arrivant (l'analyse d'intention au plaisir). | |
 La figure 1a : la Probabilité d'Accomplir SBP <140 mmHg dans les Patients des Études de Thérapie Initiales V (la Semaine 8) et VI (la Semaine 7) * |  La figure 1b : la Probabilité d'Accomplir SBP <130 mmHg dans les Patients des Études de Thérapie Initiales V (la Semaine 8) et VI (la Semaine 7) * |
 La figure 2a : la Probabilité d'Accomplir DBP <90 mmHg dans les Patients des Études de Thérapie Initiales V (la Semaine 8) et VI (la Semaine 7) * |  La figure 2b : la Probabilité d'Accomplir DBP <80 mmHg dans les Patients des Études de Thérapie Initiales V (la Semaine 8) et VI (la Semaine 7) * |
Les susdits graphiques fournissent une approximation rugueuse de la probabilité d'atteindre un but de tension visé (par ex, la Semaine 8 tension systolic s'assoyant 140 mmHg) pour les groupes de traitement. La courbe de chaque groupe de traitement dans chaque étude a été estimée par la régression logistique posant de toutes les données disponibles de ce groupe de traitement. La probabilité estimée à la queue droite de chaque courbe est moins fiable en raison de petits nombres de sujets avec de hautes tensions de ligne de base.
Par exemple, un patient avec une tension de 180/105 mmHg a d'une probabilité de 25 % d'accomplir un but de <140 mmHg (systolic) et probabilité de 50 % d'accomplir <90 mmHg (diastolic) sur irbesartan seul (et plus bas encore les probabilités sur HCTZ seul).
La probabilité d'accomplir ces buts sur AVALIDE se montre à la hauteur d'environ 40 % (systolic) ou de 70 % (diastolic).
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 Considérations générales
Les effets secondaires d'irbesartan sont généralement rares et apparemment indépendants de la dose; ceux de hydrochlorothiazide sont un mélange de personne à charge de la dose (essentiellement hypokalemia) et les phénomènes indépendants de la dose (par ex, pancreatitis), celui-là beaucoup plus ordinaire que le dernier. [Voir des Réactions Défavorables (6).]
Le maximum antihypertensive les effets est atteint au cours de 2 à 4 semaines après un changement dans la dose.
AVALIDE peut être administré avec ou sans nourriture.
AVALIDE peut être administré avec d'autres agents antihypertensive.
Affaiblissement rénal. Les régimes ordinaires de thérapie avec AVALIDE peuvent être suivis aussi longtemps que l'autorisation creatinine du patient est> 30 millilitres/minutes. Dans les patients avec l'affaiblissement rénal plus sévère, les diurétiques de boucle sont préférés à thiazides, donc AVALIDE n'est pas recommandé.
Affaiblissement hépatique. Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients avec l'affaiblissement hépatique.
2.2 Thérapie ajoutée
Dans les patients non contrôlés sur la monothérapie avec irbesartan ou hydrochlorothiazide, les doses recommandées d'AVALIDE, de l'ordre de l'augmentation de l'effet moyen, sont (irbesartan-hydrochlorothiazide) 150/12.5 le mg, 300/12.5 le mg et le mg 300/25. Le plus grand effet incrémentiel sera probablement dans la transition de la monothérapie au mg 150/12.5 [Voir des Études Cliniques (14.2).]
2.3 Thérapie de remplacement
AVALIDE peut être substitué aux composantes titrées.
2.4 Thérapie initiale
La dose de départ ordinaire est AVALIDE 150/12.5 le mg une fois tous les jours. Le dosage peut être augmenté après que 1 à 2 semaines de thérapie à un maximum d'un comprimé de mg 300/25 une fois tous les jours comme nécessaire de contrôler la tension [voient des Études Cliniques (14.2)]. AVALIDE n'est pas recommandé puisque la thérapie initiale dans les patients avec l'épuisement de volume intravasculaire [voit des Avertissements et des Précautions (5.2)].
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
AVALIDE ® (irbesartan-hydrochlorothiazide) 150/12.5 le mg et les comprimés de mg 300/12.5 sont la pêche, biconvex et ovale avec un coeur debossed sur un côté et "2775" ou "2776" sur le côté contraire. Le mg 300/25 le comprimé enduit du film est rose, biconvex et ovale avec un coeur debossed sur un côté et "2788" sur le côté contraire.
4 CONTRE-INDICATIONS
- AVALIDE est contre-indiqué dans les patients qui sont hypersensibles à n'importe quelle composante de ce produit.
- À cause de la composante hydrochlorothiazide, ce produit est contre-indiqué dans les patients avec anuria ou hypersensibilité à d'autres médicaments tirés du sulfamide.
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Morbidité foetale/Néo-natale et Mortalité
AVALIDE peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)]. Dans des douzaines de cas publiés, en angiotensin-convertissant l'enzyme (l'AS) l'utilisation d'inhibiteur pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres de grossesse a été associée à la blessure foetale et néo-natale, en incluant hypotension, le crâne néo-natal hypoplasia, anuria, l'échec rénal réversible ou irréversible et la mort. Les conclusions rénales semblables se produisent dans les études de toxicologie reproductrices dans les rats. Thiazides traversent le délivre et l'utilisation de thiazides pendant la grossesse est associée à un risque de jaunisse foetale ou néo-natale, thrombocytopenia et peut-être d'autres réactions défavorables qui se sont produites dans les adultes.
5.2 Hypotension dans le Volume - ou les Patients réduits du Sel
La réduction excessive de tension était rarement vue dans les patients avec l'hypertension peu compliquée a traité irbesartan seul (<0.1 %) ou avec irbesartan-hydrochlorothiazide (environ 1 %). L'initiation de thérapie antihypertensive peut provoquer hypotension symptomatique dans les patients avec le volume intravasculaire - ou l'épuisement du sodium, par ex, dans les patients a traité vigoureusement avec les diurétiques ou dans les patients sur la dialyse. Un tel épuisement de volume devrait être corrigé avant l'administration de thérapie antihypertensive.
Si hypotension se produit, le patient devrait être placé dans la position couchée sur le dos et, au besoin, donné une injection intraveineuse de sérum physiologique normal. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication au traitement de plus, qui peut être continué d'habitude sans difficulté dès que la tension s'est stabilisée.
5.3 Réaction d'hypersensibilité
Hydrochlorothiazide
Les réactions d'hypersensibilité à hydrochlorothiazide peuvent se produire dans les patients avec ou sans une histoire d'allergie ou d'asthme des bronches, mais sont plus probables dans les patients avec une telle histoire.
5.4 Lupus Systémique Erythematosus
Hydrochlorothiazide
On a annoncé que les diurétiques de Thiazide provoquent l'exacerbation ou l'activation de lupus systémique erythematosus.
5.5 Action réciproque de lithium
Hydrochlorothiazide
Le lithium ne devrait pas être donné généralement avec thiazides. [Voir des Actions réciproques de Médicament (7).]
5.6 Électrolyte et Déséquilibres du Métabolisme
Irbesartan-Hydrochlorothiazide
Dans les essais cliniques doubles aveugles de doses différentes d'irbesartan et de hydrochlorothiazide, l'incidence de patients hypertensive qui ont développé hypokalemia (le potassium de sérum <3.5 mEq/L) était 7.5 % contre 6.0 % pour le placebo; l'incidence de hyperkalemia (le potassium de sérum> 5.7 mEq/L) était <1.0 % contre 1.7 % pour le placebo. Aucun patient n'a arrêté en raison des augmentations ou des diminutions dans le potassium de sérum. En moyenne, la combinaison d'irbesartan et de hydrochlorothiazide n'avait aucun effet sur le potassium de sérum. De plus hautes doses d'irbesartan ont amélioré la réponse hypokalemic à hydrochlorothiazide.
Hydrochlorothiazide
La détermination périodique d'électrolytes de sérum de découvrir le déséquilibre d'électrolyte possible devrait être exécutée aux intervalles appropriés. Tous les patients recevant thiazide la thérapie devraient être observés pour les signes cliniques de déséquilibre d'électrolyte ou de liquide : hyponatremia, hypochloremic alkalosis et hypokalemia. Le sérum et les déterminations d'électrolyte d'urine sont particulièrement importants quand le patient vomit excessivement ou reçoit de liquides parenteral. L'avertissement des signes ou des symptômes de liquide et de déséquilibre d'électrolyte, sans tenir compte de la cause, inclut la sécheresse de bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, confusion, saisies, douleurs de muscle ou crampes, fatigue musclée, hypotension, oliguria, tachycardia et dérangements gastrointestinal tels que la nausée et le vomissement.
Hypokalemia peut se développer, surtout avec diuresis vif, quand la cirrhose sévère est présente, ou après la thérapie prolongée.
L'interférence avec la consommation d'électrolyte orale adéquate contribuera aussi à hypokalemia. Hypokalemia peut provoquer arrhythmia cardiaque et peut sensibiliser aussi ou exagérer la réponse du coeur aux effets toxiques de digitale (par ex, a augmenté l'irritabilité ventricular).
Bien que n'importe quel déficit de chlorure soit généralement léger et n'exige pas d'habitude de traitement spécifique, sauf dans les circonstances extraordinaires (comme dans la maladie de foie ou la maladie rénale), le remplacement de chlorure peut être exigé dans le traitement d'alkalosis du métabolisme.
Dilutional hyponatremia peut se produire dans les patients oedémateux dans le temps chaud; la thérapie appropriée est la restriction d'eau, plutôt que l'administration de sel sauf dans les cas rares quand le hyponatremia est très grave. Dans l'épuisement de sel réel, le remplacement approprié est la thérapie de choix.
Hyperuricemia peut se produire ou la goutte franche peut être précipitée dans de certains patients recevant thiazide la thérapie.
Dans les patients diabétiques, les adaptations de dosage d'insuline ou d'agents hypoglycemic oraux peuvent être exigées. L'hyperglycémie peut se produire avec les diurétiques thiazide. Ainsi, le diabète latent mellitus peut devenir le manifeste pendant la thérapie thiazide.
Les effets antihypertensive du médicament peuvent être améliorés dans le patient post-sympathectomy.
Si l'affaiblissement rénal progressif devient évident, considérez le fait de différer ou le fait d'arrêter la thérapie diurétique.
On a montré que Thiazides augmente l'excrétion urinaire de magnésium; cela peut avoir pour résultat hypomagnesemia.
Thiazides peut diminuer l'excrétion de calcium urinaire. Thiazides peut provoquer l'élévation intermittente et légère de calcium de sérum faute des désordres connus de métabolisme de calcium. Hypercalcemia marqué peut être l'évidence de hyperparathyroidism caché. Thiazides devrait être arrêté avant les épreuves de réalisation pour la fonction de parathyroïde.
Les augmentations dans le cholestérol et les niveaux triglyceride peuvent être associées à la thérapie diurétique thiazide.
5.7 Affaiblissement hépatique
Hydrochlorothiazide
Thiazides devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec la fonction hépatique diminuée ou la maladie de foie progressive, comme les modifications mineures de liquide et de balance d'électrolyte peuvent précipiter le coma hépatique.
5.8 Fonction Rénale diminuée
En conséquence d'inhiber le système renin-angiotensin-aldosterone, les changements dans la fonction rénale peuvent être prévus dans les individus susceptibles. Dans les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système renin-angiotensin-aldosterone (par ex, les patients avec l'arrêt du coeur congestive sévère), le traitement avec les inhibiteurs SUPER a été associé à oliguria et/ou azotemia progressif et (rarement) à l'échec rénal aigu et/ou la mort. On s'attendrait à ce qu'Irbesartan se comporte de la même façon. Dans les études d'inhibiteurs SUPER dans les patients avec l'artère rénale unilatérale ou bilatérale stenosis, les augmentations dans le sérum creatinine ou le PETIT PAIN ont été annoncés. Il n'y a eu aucune utilisation connue d'irbesartan dans les patients avec l'artère rénale unilatérale ou bilatérale stenosis, mais un effet semblable devrait être prévu.
Thiazides devrait être utilisé avec la prudence dans la maladie rénale sévère. Dans les patients avec la maladie rénale, thiazides peut précipiter azotemia. Les effets cumulatifs du médicament peuvent se développer dans les patients avec la fonction rénale diminuée.
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
6.1 Expérience d'Essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les renseignements de réaction défavorables des essais cliniques vraiment, cependant, fournissent une base à identifier les événements défavorables qui ont l'air d'être rattachés à l'usage de drogues et pour se rapprocher des taux.
Irbesartan-Hydrochlorothiazide
AVALIDE (irbesartan-hydrochlorothiazide) les Comprimés ont été évalués pour la sécurité en 1694 les patients traités pour l'hypertension essentielle dans 6 essais cliniques. Dans les Études I à IV avec AVALIDE, aucun événement défavorable particulier à ce produit de médicament de combinaison n'a été observé. Les événements défavorables ont été limités à ceux qui ont été annoncés auparavant avec irbesartan ou hydrochlorothiazide (HCTZ). L'incidence totale d'événements défavorables était semblable avec la combinaison et le placebo. En général, le traitement avec AVALIDE a été bien toléré. Pour la plupart, les événements défavorables ont été légers et transitoires dans la nature et n'ont pas exigé de cessation de thérapie. Dans les essais cliniques contrôlés, la cessation de thérapie AVALIDE en raison des événements défavorables cliniques a été exigée à seulement 3.6 %. Cette incidence était de façon significative moins (p=0.023) que 6.8 % de patients ont traité avec le placebo qui a arrêté la thérapie.
Dans ces essais cliniques contrôlés doubles aveugles, les événements défavorables suivants ont annoncé avec AVALIDE produit dans 1 % de patients et plus souvent sur la combinaison irbesartan-hydrochlorothiazide que sur le placebo, sans tenir compte du rapport de médicament :
| Irbesartan/HCTZ (n=898) (%) | Placebo (n=236) (%) | Irbesartan (n=400) (%) | HCTZ (n=380) (%) | |
|---|---|---|---|---|
| Corps dans l'ensemble | ||||
| Douleur de poitrine | 2 | 1 | 2 | 2 |
| Fatigue | 6 | 3 | 4 | 3 |
| Grippe | 3 | 1 | 2 | 2 |
| Cardiovasculaire | ||||
| Oedème | 3 | 3 | 2 | 2 |
| Tachycardia | 1 | 0 | 1 | 1 |
| Gastrointestinal | ||||
| Douleur abdominale | 2 | 1 | 2 | 2 |
| Dyspepsie/brûlure d'estomac | 2 | 1 | 0 | 2 |
| Nausée/vomissement | 3 | 0 | 2 | 2 |
| Immunologie | ||||
| Allergie | 1 | 0 | 1 | 1 |
| Musculoskeletal | ||||
| Douleur de Musculoskeletal | 6 | 5 | 6 | 10 |
| Système nerveux | ||||
| Vertige | 8 | 4 | 6 | 5 |
| Vertige Orthostatic | 1 | 0 | 1 | 1 |
| Renal/Genitourinary | ||||
| Mictions d'anomalie | 2 | 1 | 1 | 2 |
Les événements défavorables suivants ont été aussi annoncés à un taux de 1 % ou plus grands, mais étaient comme, ou plus, répandus dans le groupe de placebo : le mal de tête, l'anomalie de sinus, la toux, URI, la pharyngite, la diarrhée, rhinitis, l'infection d'étendue urinaire, les rougeurs, l'inquiétude/nervosité et la crampe du muscle.
Les événements défavorables se sont produits à environ les mêmes taux dans les hommes et les femmes, les patients plus vieux et plus jeunes et les patients noirs et non-noirs.
Les événements défavorables dans les Études V et VI étaient semblables aux décrits au-dessus dans les Études I à IV.
Irbesartan
D'autres événements défavorables qui ont été annoncés avec irbesartan, sans égard à la causalité, sont énumérés ci-dessous :
Corps dans l'ensemble : la fièvre, les fraîcheurs, orthostatic les effets, l'oedème du visage, l'oedème d'extrémité supérieur
Cardiovasculaire : le fait de rougir, l'hypertension, le murmure cardiaque, myocardial l'infarctus, l'angine de poitrine, hypotension, la syncope, arrhythmic/conduction le désordre, cardiorespiratory l'arrestation, l'arrêt du coeur, hypertensive la crise
Dermatologic : pruritus, dermatite, ecchymosis, erythema le visage, urticaria
Déséquilibres endocrines/Du métabolisme/Électrolyte : le dysfonctionnement sexuel, le changement de libido, la goutte
Gastrointestinal : la diarrhée, la constipation, la gastro-entérite, la flatulence, distention abdominal
Tissu de Musculoskeletal/Connective : le trauma de musculoskeletal, l'enflure d'extrémité, la crampe du muscle, l'arthrite, le mal de muscle, musculoskeletal la douleur de poitrine, découpe la raideur, bursitis, la faiblesse de muscle
Système nerveux : l'inquiétude/nervosité, le dérangement de sommeil, l'engourdissement, la somnolence, le vertige, le dérangement émotionnel, la dépression, paresthesia, le tremblement, l'attaque d'ischemic transitoire, cerebrovascular l'accident
Renal/Genitourinary : désordre de prostate
Respiratoire : la toux, l'infection respiratoire supérieure, epistaxis, tracheobronchitis, la congestion, la congestion pulmonaire, la dyspnée, en respirant en asthmatique
Sentiments spéciaux : le dérangement de vision, en entendant l'anomalie, l'infection d'oreille, la douleur d'oreille, la conjonctivite
Hydrochlorothiazide
D'autres événements défavorables qui ont été annoncés avec hydrochlorothiazide, sans égard à la causalité, sont énumérés ci-dessous :
Corps dans l'ensemble : faiblesse
Digestif : pancreatitis, la jaunisse (l'intrahépatique cholestatic la jaunisse), sialadenitis, l'irritation gênante, gastrique
Hematologic : l'anémie d'aplastic, agranulocytosis, leukopenia, hemolytic l'anémie, thrombocytopenia
Hypersensibilité : purpura, photosensibilité, urticaria, necrotizing angiitis (vasculitis et vasculitis cutané), la fièvre, la détresse respiratoire en incluant pneumonitis et l'oedème pulmonaire, anaphylactic les réactions
Du métabolisme : l'hyperglycémie, glycosuria, hyperuricemia
Musculoskeletal : spasme de muscle
Système nerveux / Psychiatrique : agitation
Rénal : l'échec rénal, le dysfonctionnement rénal, nephritis interstitiel
Peau : erythema multiforme en incluant le syndrome de Stevens-Johnson, exfoliative la dermatite en incluant de la toxine epidermal necrolysis
Sentiments spéciaux : la personne de passage a brouillé la vision, xanthopsia
Thérapie initiale
Dans l'Étude d'hypertension modérée V (signifient SeDBP entre 90 et 110 mmHg), les types et les incidences d'événements défavorables annoncés pour les patients ont traité avec AVALIDE étaient semblables au profil d'événement défavorable dans les patients sur irbesartan initial ou monothérapie HCTZ. Il n'y avait aucun événement annoncé de syncope dans le groupe de traitement AVALIDE et il y avait celui a annoncé l'événement dans le groupe de traitement HCTZ. Les incidences d'événements défavorables pré-indiqués sur AVALIDE, irbesartan et HCTZ, respectivement, étaient : 0.9 %, 0 % et 0 % pour hypotension; 3.0 %, 3.8 % et 1.0 % pour le vertige; 5.5 %, 3.8 % et 4.8 % pour le mal de tête; 1.2 %, 0 % et 1.0 % pour hyperkalemia; et 0.9 %, 0 % et 0 % pour hypokalemia. Les taux de cessation en raison des événements défavorables sur AVALIDE, irbesartan seul et HCTZ seul étaient 6.7 %, 3.8 % et 4.8 %.
Dans l'hypertension sévère (SeDBP 110 mmHg) l'Étude VI, le dessin total d'événements défavorables annoncés à travers 7 semaines de suite étaient semblables dans les patients a traité avec AVALIDE comme la thérapie initiale et dans les patients a traité avec irbesartan comme la thérapie initiale. Les incidences des événements défavorables pré-indiqués sur AVALIDE et irbesartan, respectivement, étaient : 0 % et 0 % pour la syncope; 0.6 % et 0 % pour hypotension; 3.6 % et 4.0 % pour le vertige; 4.3 % et 6.6 % pour le mal de tête; 0.2 % et 0 % pour hyperkalemia; et 0.6 % et 0.4 % pour hypokalemia. Les taux de cessation en raison des événements défavorables étaient 2.1 % et 2.2 %. [Voir des Études Cliniques (14.2).]
6.2 Post-Marketing de l'Expérience
Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation d'AVALIDE. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition. Les décisions d'inclure ces réactions dans le fait d'étiqueter sont basées typiquement sur un ou plus de facteurs suivants : (1) le sérieux de la réaction, (2) la fréquence de reportages, ou (3) la force de connexion causale à AVALIDE.
La chose suivante était très rarement annoncée : urticaria, angioedema (impliquant l'enflure du visage, les lèvres, le pharynx, et/ou la langue) et l'hépatite. Hyperkalemia était rarement annoncé.
Les cas très rares de jaunisse ont été annoncés avec irbesartan.
Les cas rares de rhabdomyolysis ont été annoncés dans les patients recevant angiotensin II récepteur blockers.
6.3 Anomalies de laboratoire
Dans les essais cliniques contrôlés, les changements cliniquement importants dans les paramètres de laboratoire standard étaient rarement associés à l'administration d'AVALIDE.
Creatinine, Azote d'Urée de Sang : les augmentations mineures dans l'azote d'urée de sang (le PETIT PAIN) ou le sérum creatinine ont été observées à 2.3 % et 1.1 %, respectivement, des patients avec l'hypertension essentielle ont traité AVALIDE seul. Aucun patient n'a arrêté la prise AVALIDE en raison du PETIT PAIN augmenté. Un patient a arrêté la prise AVALIDE en raison d'une augmentation mineure dans le sérum creatinine.
Épreuves de Fonction de foie : les élévations occasionnelles d'enzymes de foie et/ou sérum bilirubin se sont produites. Dans les patients avec l'hypertension essentielle traitée AVALIDE seul, un patient a été arrêté en raison des enzymes de foie élevées.
Électrolytes de sérum : [Voir des Avertissements et des Précautions (5.2, 5.6).]
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
Irbesartan
Aucune action réciproque de médicament du médicament significative n'a été annoncée avec irbesartan. [Voir la Pharmacologie Clinique (12.3).]
Hydrochlorothiazide
Quand administré concurremment les médicaments suivants peuvent communiquer avec les diurétiques thiazide :
L'alcool, les Barbituriques, ou les Drogues : potentiation d'orthostatic hypotension peut se produire.
Les Médicaments antidiabétiques (les agents oraux et l'insuline) : l'adaptation de dosage du médicament antidiabétique peut être exigée.
D'Autres Médicaments Antihypertensive : effet additif ou potentiation.
Cholestyramine et Résines Colestipol : l'absorption de hydrochlorothiazide est diminuée en présence des résines d'échange d'anionic. Les doses simples de cholestyramine ou de résines colestipol attachent le hydrochlorothiazide et réduisent son absorption de l'étendue gastrointestinal de jusqu'à 85 % et de 43 %, respectivement.
Corticosteroids, ACTH : l'épuisement d'électrolyte intensifié, particulièrement hypokalemia.
Les Amines de Pressor (par ex, Norepinephrine) : la réponse diminuée possible aux amines pressor mais non suffisant pour exclure leur utilisation.
Les Relaxants de Muscle squelettiques, en Nondépolarisant (par ex, Tubocurarine) : sensibilité augmentée possible au relaxant de muscle.
Lithium : ne devrait pas être généralement donné avec les diurétiques. Les agents diurétiques réduisent l'autorisation rénale de lithium et ajoutent un haut risque de toxicité de lithium. Faites allusion à l'insertion de paquet pour les préparations de lithium avant l'utilisation de telles préparations avec AVALIDE. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.5).]
Non-steroidal Médicaments Antiinflammatoires : dans certains patients, l'administration d'un agent antiinflammatoire non-steroidal peut réduire le diurétique, natriuretic et les effets antihypertensive de boucle, économie du potassium et diurétiques thiazide. Donc, quand AVALIDE (irbesartan-hydrochlorothiazide) les Comprimés et les agents antiinflammatoires non-steroidal sont utilisés concomitantly, on devrait remarquer que le patient de près détermine si l'effet désiré du diurétique est obtenu.
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Catégorie de grossesse D
Voir des Avertissements et des Précautions (5.1).
AVALIDE contient tous les deux irbesartan (un angiotensin II antagoniste de récepteur) et hydrochlorothiazide (un diurétique thiazide). Quand administré pendant le deuxième ou troisième trimestre de grossesse, les médicaments qui agissent directement sur le système renin-angiotensin (RAS) peuvent provoquer la morbidité foetale et néo-natale et la mort. Thiazides traversent le délivre et l'utilisation de thiazides pendant la grossesse est associée à un risque de jaunisse foetale ou néo-natale, thrombocytopenia et peut-être d'autres réactions défavorables qui se sont produites dans les adultes. AVALIDE peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus.
Les antagonistes de récepteur d'Angiotensin II, comme irbesartan et inhibiteurs SUPER exercent des effets semblables sur le RAS. Dans des douzaines de cas publiés, l'utilisation d'inhibiteur SUPER pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres de grossesse a été associée à la blessure foetale et néo-natale, en incluant hypotension, le crâne néo-natal hypoplasia, anuria, l'échec rénal réversible ou irréversible et la mort. Oligohydramnios a été aussi annoncé, vraisemblablement de la fonction rénale foetale diminuée. Dans ce cadre, oligohydramnios a été associé aux contractures de membre foetales, craniofacial la déformation et le développement de poumon hypoplastic. La prématurité, le retard de croissance intrautérin et le brevet ductus arteriosus ont été aussi annoncés, bien qu'il ne soit pas clair si ces occurrences étaient en raison de l'exposition au médicament. Ces effets néfastes n'ont pas l'air d'être provenus de l'exposition de médicament intrautérine qui a été limitée au premier trimestre.
Quand la grossesse se produit dans un patient utilisant AVALIDE, le médecin devrait arrêter le traitement AVALIDE aussitôt que possible. Le médecin devrait informer le patient des risques potentiels au foetus basé sur le temps d'exposition gestational à AVALIDE (le premier trimestre seulement ou plus tard). Si l'exposition se produit au-delà du premier trimestre, un examen d'ultrasons devrait être fait.
Dans les cas rares quand de l'autre réactif antihypertensive ne peut pas être utilisé pour traiter les examens d'ultrasons patients, sériels enceintes devrait être exécuté pour évaluer l'environnement intraamniotic. L'essai foetal de routine avec les épreuves de non-tension, biophysical les profils, et/ou les épreuves de tension de contraction peut être approprié basé sur l'âge gestational et les normes de soin dans la communauté. Si oligohydramnios se produit dans ces situations, les décisions individualisées de continuer ou arrêter le traitement AVALIDE et de la direction de grossesse devraient être prises par le patient, son médecin et les experts en direction de haute grossesse de risque. Les patients et les médecins devraient être conscients qu'oligohydramnios peut ne pas apparaître jusqu'au foetus a soutenu la blessure irréversible.
Les bébés avec les histoires de dans l'exposition utero à AVALIDE devraient être de près observés pour hypotension, oliguria et hyperkalemia. Si oliguria se produit, ces bébés peuvent exiger la tension et le soutien de perfusion rénal. La transfusion sanguine de change ou la dialyse peuvent être tenues d'inverser hypotension et/ou soutenir la fonction rénale diminuée.
Irbesartan traverse le délivre dans les rats et les lapins. Dans les rats enceintes donnés irbesartan aux doses plus grandes que la dose humaine recommandée maximum (MRHD), les foetus ont montré des incidences augmentées de cavitation pelvien rénal, hydroureter et/ou absence de papille rénale. L'oedème sous-cutané s'est produit aussi dans les foetus aux doses environ 4 fois le MRHD (basé sur la région de surface de corps). Ces anomalies se sont produites quand les rats enceintes ont reçu irbesartan tout le Jour 20 de gestation, mais pas quand le médicament a été arrêté le Jour de gestation 15. On croit que les effets observés sont tards gestational des effets du médicament. Les lapins enceintes donnés des doses orales d'équivalent irbesartan à 1.5 fois le MRHD ont connu un haut taux de mortalité maternelle et d'avortement. Le fait de survivre aux femelles avait une augmentation légère dans de premières résorptions et une diminution correspondante dans les foetus vivants [voir la Toxicologie Nonclinique (13.2)].
La radioactivité était présente dans le foetus de lapin et de rat pendant la dernière gestation et dans le lait de rat suite aux doses orales de radiolabeled irbesartan.
Quand on a donné des souris enceintes et les rats hydrochlorothiazide aux doses jusqu'à 3000 et 1000 mgs/kg/jours, respectivement (environ 600 et 400 fois le MRHD) pendant leurs périodes respectives d'organogenesis important, il n'y avait aucune évidence de mal foetal.
Une étude de toxicité de développement a été exécutée dans les rats avec les doses de mg/kg/jour 50/50 et de mg/kg/jour 150/150 irbesartan-hydrochlorothiazide. Bien que la haute combinaison de dose ait l'air d'être plus toxique aux barrages que n'importe quel médicament seul, il n'avait pas l'air d'y avoir une augmentation dans la toxicité aux embryons se développant.
8.3 Mères infirmières
On n'est pas connu si irbesartan est excrété dans le lait humain, mais irbesartan ou un métabolite d'irbesartan sont sécrétés lors de la concentration basse dans le lait de rats produisant du lait.
Thiazides apparaissent dans le lait humain. À cause du potentiel pour les effets néfastes sur le bébé infirmier, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
8.4 Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.
8.5 Utilisation gériatrique
De 1694 patients recevant AVALIDE dans les études cliniques contrôlées d'hypertension, 264 (15.6 %) étaient 65 ans et fini, pendant que 45 (2.7 %) étaient 75 ans et fini. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces patients et patients plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue. [Voir la Pharmacologie Clinique (12.3) et les Études Cliniques (14).]
10 SURDOSAGE
Irbesartan
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne le surdosage dans les humains. Cependant, les doses quotidiennes de 900 mgs depuis 8 semaines ont été bien tolérées. On s'attend à ce qu'aux manifestations les fortes probablement de surdosage soient hypotension et tachycardia; bradycardia pourrait se produire aussi de l'overdose. Irbesartan n'est pas enlevé par hemodialysis.
Pour obtenir des renseignements récents sur le traitement de surdosage, une bonne ressource est un Centre de Contrôle de Poison régional certifié. Les numéros de téléphone de Centres de Contrôle de Poison certifiés sont énumérés dans la Référence de Bureau des Médecins (PDR). Dans l'overdose gérante, considérez les possibilités d'actions réciproques du médicament multiple, actions réciproques de médicament du médicament et médicament inhabituel kinetics dans le patient.
Les déterminations de laboratoire de niveaux de sérum d'irbesartan ne sont pas largement disponibles et de telles déterminations n'ont, en tout cas, aucun rôle établi dans la direction d'overdose irbesartan.
Les études de toxicité orales aiguës avec irbesartan dans les souris et les rats ont indiqué que les doses mortelles aiguës ont dépassé 2000 mgs/kg, environ 25-et de 50 plis le MRHD (300 mgs) sur une base mg/m2, respectivement.
Hydrochlorothiazide
Les signes les plus communs et les symptômes d'overdose observée dans les humains sont les provoqués par l'épuisement d'électrolyte (hypokalemia, hypochloremia, hyponatremia) et la déshydratation provenant de diuresis excessif. Si la digitale a été aussi administrée, hypokalemia peut accentuer arrhythmias cardiaque. Le degré auquel hydrochlorothiazide est enlevé par hemodialysis n'a pas été établi. LD50 oral de hydrochlorothiazide est plus grand que 10 g/kg tant dans les souris que dans les rats.
11 DESCRIPTION
AVALIDE (irbesartan-hydrochlorothiazide) les Comprimés sont une combinaison d'un angiotensin II antagoniste de récepteur (le sous-type d'AT1), irbesartan et un diurétique thiazide, hydrochlorothiazide (HCTZ).
Irbesartan est un composé de non-peptide, chimiquement décrit comme un 2-butyl-3-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl) benzyl] - 1,3-diazaspiro [4.4] non-1-en-4-one. Sa formule empirique est C25H28N6O et sa formule structurelle est :
Irbesartan est un blanc à la poudre cristalline blanc cassé avec un poids moléculaire de 428.5. C'est un composé nonpolaire avec un coefficient de partition (octanol/water) de 10.1 au ph de 7.4. Irbesartan est légèrement soluble dans l'alcool et le chlorure de méthylène et pratiquement insoluble dans l'eau.
Hydrochlorothiazide est 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide de 1,1 dioxydes. Sa formule empirique est C7H8ClN3O4S2 et sa formule structurelle est :
Hydrochlorothiazide est une poudre blanche, ou pratiquement blanche, cristalline avec un poids moléculaire de 297.7. Hydrochlorothiazide est légèrement soluble dans l'eau et librement soluble dans la solution d'hydroxyde de sodium.
AVALIDE est disponible pour l'administration orale dans les comprimés contenant 150 mgs ou 300 mgs d'irbesartan combiné avec 12.5 mgs de hydrochlorothiazide ou 300 mgs d'irbesartan combiné avec 25 mgs hydrochlorothiazide. Les ingrédients inactifs incluent : le monohydrate de lactose, la cellulose microcristalline, pregelatinized l'amidon, croscarmellose le sodium, le dioxyde jaune, de silicium d'oxyde rouge, ferrique d'oxyde ferrique et le magnésium stearate. En plus, le mg 300/25 le comprimé enduit du film rose contient le noir d'oxyde ferrique, hypromellose-2910, CHEVILLE 3350, le dioxyde de titane et la cire carnauba.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
Irbesartan
Angiotensin II est vasoconstrictor puissant formé avec angiotensin I dans une réaction catalysée en angiotensin-convertissant l'enzyme (l'AS, kininase II). Angiotensin II est le principal agent pressor du RAS et stimule aussi la synthèse aldosterone et la sécrétion par le cortex surrénal, la contraction cardiaque, la résorption rénale de sodium, l'activité du système nerveux sympathique et la croissance de cellule de muscle lisse. Irbesartan bloque le vasoconstrictor et les effets aldosterone-sécrétants d'angiotensin II en se liant sélectivement à l'AT1 angiotensin II récepteur. Il y a aussi un récepteur AT2 dans beaucoup de tissus, mais il n'est pas impliqué dans homeostasis cardiovasculaire.
Irbesartan est un antagoniste compétitif spécifique de récepteurs AT1 avec une beaucoup plus grande affinité (plus que de 8500 plis) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2 et aucune activité agonist.
Le blocus du récepteur AT1 enlève la réaction négative d'angiotensin II sur la sécrétion renin, mais la conséquence a augmenté du plasma renin l'activité et le fait de circuler angiotensin II ne surmontent pas les effets d'irbesartan sur la tension.
Irbesartan n'inhibe pas d'AS ou renin ou affecte d'autres récepteurs d'hormone ou canaux d'ion connus être impliqués dans le règlement cardiovasculaire de tension et de sodium homeostasis. Puisque irbesartan n'inhibe pas d'AS, il n'affecte pas la réponse à bradykinin; si cela a la pertinence clinique n'est pas connu.
Hydrochlorothiazide
Hydrochlorothiazide est un diurétique thiazide. Thiazides affectent les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption d'électrolyte, en augmentant directement l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités environ équivalentes. Indirectement, l'action diurétique de hydrochlorothiazide réduit le volume de plasma, avec les augmentations conséquentes dans le plasma renin l'activité, les augmentations dans la sécrétion aldosterone, les augmentations dans la perte de potassium urinaire et diminue dans le potassium de sérum. Le lien de renin-aldosterone est négocié par angiotensin II, donc coadministration d'un angiotensin II antagoniste de récepteur a tendance à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.
On ne comprend pas complètement le mécanisme de l'effet antihypertensive de thiazides.
12.2 Pharmacodynamics
Irbesartan
Dans les sujets en bonne santé, les doses irbesartan orales simples de jusqu'à 300 mgs ont produit l'inhibition dépendante de la dose de l'effet pressor d'angiotensin II injections. L'inhibition était (100 %) complets 4 heures suite aux doses orales de 150 mgs ou 300 mgs et l'inhibition partielle ont été soutenues depuis 24 heures (60 % et 40 % à 300 mgs et à 150 mgs, respectivement).
Dans les patients hypertensive, angiotensin II inhibition de récepteur suite à l'administration chronique d'irbesartan provoque un 1.5-à l'augmentation de 2 plis dans angiotensin II concentration de plasma et un 2-à l'augmentation de 3 plis dans le plasma renin les niveaux. Les concentrations de plasma d'Aldosterone déclinent généralement suite à l'administration irbesartan, mais les niveaux de potassium de sérum ne sont pas de façon significative affectés aux doses recommandées.
Dans les patients hypertensive, les doses orales chroniques d'irbesartan (jusqu'à 300 mgs) n'avaient aucun effet sur le taux de filtration glomerular, l'écoulement de plasma rénal ou la fraction de filtration. Dans les études de dose multiples dans les patients hypertensive, il n'y avait aucun effet cliniquement important de jeûner triglycerides, cholestérol total, HDL-cholestérol, ou jeûner des concentrations de glucose. Il n'y avait aucun effet sur le sérum l'acide urique pendant l'administration orale chronique et aucun effet uricosuric.
Hydrochlorothiazide
Après l'administration orale de hydrochlorothiazide, diuresis commence au cours de 2 heures, pics dans environ 4 heures et dure environ 6 à 12 heures.
12.3 Pharmacokinetics
Irbesartan
Irbesartan est un agent oralement actif qui n'exige pas biotransformation dans une forme active. L'absorption orale d'irbesartan est rapide et complète avec bioavailability absolu moyen de 60 % à 80 %. Suite à l'administration orale d'irbesartan, les concentrations de plasma maximales d'irbesartan sont atteintes à 1.5 à 2 heures après le dosage. La nourriture n'affecte pas le bioavailability d'irbesartan.
Irbesartan expose pharmacokinetics linéaire sur la gamme de dose thérapeutique.
La demi-vie d'élimination terminale d'irbesartan a fait en moyenne de 11 à 15 heures. Les concentrations permanentes sont accomplies au cours de 3 jours. L'accumulation limitée d'irbesartan (<20 %) est observée dans le plasma après le dosage autrefois quotidien répété.
Hydrochlorothiazide
Quand les niveaux de plasma ont été suivis depuis au moins 24 heures, on a remarqué que la demi-vie de plasma varie entre 5.6 et 14.8 heures.
Métabolisme et Élimination
Irbesartan
Irbesartan est transformé par métabolisme via la conjugaison glucuronide et l'oxydation. Suite à l'administration orale ou intraveineuse d'irbesartan 14C-étiqueté, plus de 80 % de la radioactivité de plasma circulante sont attribuables à irbesartan inchangé. Le métabolite circulant primaire est irbesartan inactif glucuronide conjugué (environ 6 %). La conservation oxidative les métabolites n'ajoute pas sensiblement à l'activité pharmacologique d'irbesartan.
Irbesartan et ses métabolites sont excrétés tant par biliary que par routes rénales. Suite à l'administration orale ou suite à intraveineuse d'irbesartan 14C-étiqueté, environ 20 % de radioactivité sont récupérés dans l'urine et le reste dans le feces, comme irbesartan ou irbesartan glucuronide.
Les études in vitro d'oxydation irbesartan par cytochrome P450 isoenzymes ont indiqué qu'irbesartan a été oxydé essentiellement par 2C9; le métabolisme par 3A4 était négligeable. Irbesartan n'a été ni transformé par métabolisme par, il n'a non plus incité considérablement ou a inhibé, isoenzymes communément associé au métabolisme de médicament (1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1). Il n'y avait aucune induction ou inhibition de 3A4.
Hydrochlorothiazide
Hydrochlorothiazide n'est pas transformé par métabolisme, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés inchangés au cours de 24 heures.
Distribution
Irbesartan
Irbesartan est 90 % attachés aux protéines de sérum (essentiellement l'albumine et le α1-acide glycoprotein) avec le fait de lier négligeable aux composantes cellulaires de sang. Le volume moyen de distribution est 53 à 93 litres. Les autorisations de plasma et rénales totales sont dans la gamme de 157 à 176 millilitres/minutes et 3.0 à 3.5 millilitres/minutes, respectivement. Avec le dosage répétitif, irbesartan n'accumule à aucune mesure cliniquement pertinente.
Les études dans les animaux indiquent que radiolabeled irbesartan traverse faiblement la barrière du cerveau du sang et le délivre. Irbesartan est excrété dans le lait de rats produisant du lait.
Hydrochlorothiazide
Hydrochlorothiazide traverse le placental, mais pas la barrière du cerveau du sang et est excrété dans le lait de poitrine.
De pédiatrie
Irbesartan-hydrochlorothiazide pharmacokinetics n'ont pas été enquêtés dans les patients <18 ans d'âge.
Sexe
Aucune différence liée du sexe dans pharmacokinetics n'a été observée dans les personnes âgées en bonne santé (l'âge 65 à 80 ans) ou dans les jeunes en bonne santé (l'âge 18 à 40 ans) les sujets. Dans les études de patients hypertensive, il n'y avait aucune différence de sexe dans la demi-vie ou l'accumulation, mais d'un peu plus hautes concentrations de plasma d'irbesartan ont été observées dans les femelles (11 % à 44 %). Aucune adaptation de dosage liée du sexe n'est nécessaire.
Vieillard
Dans les sujets assez âgés (l'âge 65 à 80 ans), irbesartan la demi-vie d'élimination n'a pas été de façon significative changé, mais AUC et valeurs de Cmax étaient environ 20 % à de 50 % plus grand que ceux de jeunes sujets (l'âge 18 à 40 ans). Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les personnes âgées.
Course
Dans les sujets noirs en bonne santé, irbesartan AUC les valeurs étaient environ de 25 % plus grands que les Blancs; il n'y avait aucune différence dans les valeurs de Cmax.
Insuffisance rénale
Les pharmacokinetics d'irbesartan n'ont pas été changés dans les patients avec l'affaiblissement rénal ou dans les patients sur hemodialysis. Irbesartan n'est pas enlevé par hemodialysis. Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients avec léger à l'affaiblissement rénal sévère à moins qu'un patient avec l'affaiblissement rénal ne soit aussi le volume réduit. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.2).]
Insuffisance hépatique
Les pharmacokinetics d'irbesartan suite à l'administration orale répétée n'ont pas été de façon significative affectés dans les patients avec léger pour modérer la cirrhose du foie. Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire dans les patients avec l'insuffisance hépatique.
Actions réciproques de médicament du médicament
Aucun médicament du médicament significatif pharmacokinetic (ou pharmacodynamic) les actions réciproques n'a été trouvé dans les études d'action réciproque avec hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin et nifedipine.
Les études in vitro montrent l'inhibition significative de la formation de métabolites irbesartan oxydés avec cytochrome connu CYP 2C9 substrates/inhibitors sulphenazole, tolbutamide et nifedipine. Cependant, dans les études cliniques les conséquences d'élément irbesartan sur le pharmacodynamics de warfarin étaient négligeables. L'élément nifedipine ou hydrochlorothiazide n'avaient aucun effet sur irbesartan pharmacokinetics. Basé sur les données in vitro, aucune action réciproque ne serait attendue avec les médicaments dont le métabolisme dépend de cytochrome P450 isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, ou 3A4.
Dans les études séparées de patients recevant des doses d'entretien de warfarin, hydrochlorothiazide, ou digoxin, irbesartan l'administration depuis 7 jours n'avait aucun effet sur le pharmacodynamics de warfarin (prothrombin le temps) ou le pharmacokinetics de digoxin. Les pharmacokinetics d'irbesartan n'ont pas été affectés par coadministration de nifedipine ou de hydrochlorothiazide.
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Irbesartan-Hydrochlorothiazide
Aucune étude de carcinogenicity n'a été conduite avec la combinaison irbesartan-hydrochlorothiazide.
Irbesartan-hydrochlorothiazide n'était pas mutagenic dans la norme évalue in vitro (Ames l'épreuve microbienne et la cellule mammifère de hamster chinoise l'essai de mutation du gène avancé). Irbesartan-hydrochlorothiazide était négatif dans les épreuves pour l'induction d'égarements chromosomal (dans l'essai de lymphocyte vitro-humain; dans l'étude de micronoyau de vivo-souris).
La combinaison d'irbesartan et de hydrochlorothiazide n'a pas été évaluée dans les études définitives de fertilité.
Irbesartan
Aucune évidence de carcinogenicity n'a été observée quand irbesartan a été administré aux doses de jusqu'au mg/kg/jour 500/1000 (les mâles/femelles, respectivement) dans les rats et 1000 mgs/kg/jours dans les souris depuis jusqu'à 2 ans. Pour le mâle et les rats, 500 mgs/kg/jours ont fourni une exposition systémique moyenne à irbesartan (les heures d'AUC0-24, attachées plus délié) environ 3 et 11 fois, respectivement, l'exposition systémique moyenne dans les humains recevant la dose recommandée maximum (MRD) de 300 mgs irbesartan/day, alors que 1000 mgs/kg/jours (administré aux femelles seulement) ont fourni une exposition systémique moyenne environ 21 fois qui a annoncé pour les humains au MRD. Pour les souris masculines et femelles, 1000 mgs/kg/jours ont fourni une exposition à irbesartan environ 3 et 5 fois, respectivement, l'exposition humaine à 300 mgs/jours.
Irbesartan n'était pas mutagenic dans une batterie d'épreuves in vitro (Ames l'épreuve microbienne, le rat hepatocyte l'épreuve de réparation d'ADN, la cellule mammifère de V79 l'essai de mutation du gène avancé). Irbesartan était négatif dans plusieurs épreuves pour l'induction d'égarements chromosomal (dans l'essai de lymphocyte vitro-humain; dans l'étude de micronoyau de vivo-souris).
Irbesartan n'avait aucun effet néfaste sur la fertilité ou le fait de s'accoupler de mâle ou de rats aux doses orales ≤650 mgs/kg/jours, la plus haute dose fournissant une exposition systémique à irbesartan (les heures d'AUC0-24, attachées plus délié) environ 5 fois qui a trouvé dans les humains recevant le MRD de 300 mgs/jours.
Hydrochlorothiazide
Les études nourrissantes de deux années dans les souris et les rats conduits sous les auspices du Programme de Toxicologie national (NTP) n'ont dévoilé aucune évidence d'un potentiel cancérigène de hydrochlorothiazide dans les souris femelles (aux doses d'en hausse d'environ 600 mgs/kg/jours) ou dans le mâle et les rats (aux doses d'en hausse d'environ 100 mgs/kg/jours). Le NTP, cependant, a trouvé l'évidence équivoque pour hepatocarcinogenicity dans les souris masculines.
Hydrochlorothiazide n'était pas genotoxic in vitro dans Ames mutagenicity l'essai de Salmonella typhimurium tend TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et 1538 TA et dans l'Ovaire de Hamster chinois (CHO) l'épreuve pour les égarements chromosomal, ou dans vivo dans les essais en utilisant la souris les chromosomes de cellule germinaux, les chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois et la Drosophile le gène de trait mortel récessif relié du sexe. Les résultats d'essai positifs ont été obtenus seulement dans l'Échange de CHO Sister Chromatid in vitro (clastogenicity) et dans Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) les essais, en utilisant des concentrations de hydrochlorothiazide de 43 à 1300 g/mL et dans l'Aspergillus nidulans l'essai de non-disjonction lors d'une concentration non indiquée.
Hydrochlorothiazide n'avait aucun effet néfaste sur la fertilité de souris et de rats de n'importe quel sexe dans les études où ces espèces ont été exposées, via leur régime, aux doses d'entre jusqu'à 100 et 4 mgs/kg, respectivement, avant le fait de s'accoupler et partout dans la gestation.
13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie
Études de Toxicologie reproductrices
Quand les rats enceintes ont été traités irbesartan à partir du Jour 0 au Jour 20 de gestation (les doses orales de 50, 180 et 650 mgs/kg/jours), les incidences augmentées de cavitation pelvien rénal, hydroureter et/ou absence de papille rénale a été observée dans les foetus aux doses ≥50 mgs/kg/jours (environ équivalent au MRHD, 300 mgs/jours, sur une base de région de surface de corps). L'oedème sous-cutané a été observé dans les foetus aux doses ≥180 mgs/kg/jours (environ 4 fois le MRHD sur une base de région de surface de corps). Comme ces anomalies n'ont pas été observées dans les rats dans lesquels l'exposition irbesartan (les doses orales de 50, 150 et 450 mgs/kg/jours) a été limitée aux jours de gestation 6 à 15, ils ont l'air de refléter tard gestational des effets du médicament. Dans les lapins enceintes, les doses orales de 30 mgs irbesartan/kg/day ont été associées à la mortalité maternelle et à l'avortement. Le fait de survivre aux femelles recevant cette dose (environ 1.5 fois le MRHD sur une base de région de surface de corps) avait une augmentation légère dans de premières résorptions et une diminution correspondante dans les foetus vivants. On a constaté qu'Irbesartan a traversé la barrière placental dans les rats et les lapins.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Monothérapie d'Irbesartan
Les effets antihypertensive d'irbesartan ont été examinés dans 7 commandant contrôlé du placebo, 8-aux procès de 12 semaines dans les patients avec la ligne de base diastolic les tensions de 95 à 110 mmHg. Les doses de 1 à 900 mgs ont été incluses dans ces procès pour complètement explorer la gamme de la dose d'irbesartan. Ces études ont permis une comparaison d'autrefois ou deux fois par jour les régimes à 150 mgs/jours, les comparaisons de pic et d'effets de dépression et les comparaisons de réponse par le sexe, l'âge et la course. Deux des 7 procès contrôlés du placebo identifiés au-dessus et de 2 études contrôlées du placebo supplémentaires ont examiné les effets antihypertensive d'irbesartan et de hydrochlorothiazide dans la combinaison.
Les 7 études de monothérapie irbesartan ont inclus un total de 1915 patients randomisés à irbesartan (1 à 900 mgs) et à 611 patients randomisés au placebo. Les doses autrefois quotidiennes de 150 à 300 mgs fournis statistiquement et les diminutions cliniquement significatives dans systolic et tension diastolic avec la dépression (la post-dose de 24 heures) les effets après 6 à 12 semaines de traitement comparé au placebo, d'environ 8 à 10/5 à 6 mmHg et 8 à 12/5 à 8 mmHg, respectivement. Aucune augmentation de plus n'a été vue dans le fond aux dosages plus grands que 300 mgs. Les rapports de réponse de la dose pour les effets sur systolic et pression diastolic sont montrés dans les figures 3 et 4.
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L'administration autrefois quotidienne de doses thérapeutiques d'irbesartan a donné des effets maximaux vers 3 à 6 heures et, dans une étude de surveillance de tension ambulatoire continue, de nouveau environ 14 heures. Cela a été vu tant avec autrefois tous les jours qu'avec deux fois par jour le dosage. Les rapports de dépression au pic pour systolic et réponse diastolic étaient généralement entre 60 % à 70 %. Dans une étude de surveillance de tension ambulatoire continue, dosant autrefois tous les jours avec 150 mgs a donné la dépression et les réponses moyennes de 24 heures semblables aux observés dans les patients recevant deux fois par jour dosant à la même dose quotidienne totale.
L'analyse d'âge, sexe et sous-groupes de course de patients a montré que les hommes et les femmes et les patients et moins de 65 ans d'âge, avaient des réponses généralement semblables. Irbesartan était efficace dans la tension réduisante sans tenir compte de la course, bien que l'effet soit un peu moins dans les noirs (d'habitude une population basse-renin). Les patients noirs montrent typiquement une réponse améliorée avec l'adjonction d'un diurétique de dose bas (par ex, 12.5 mgs hydrochlorothiazide).
L'effet d'irbesartan est évident après la première dose et est près du plein effet observé à 2 semaines. À la fin de l'exposition de 8 semaines, de 2/3 de l'effet antihypertensive était toujours présent 1 semaine après la dernière dose. L'hypertension de rebond n'a pas été observée. Il n'y avait essentiellement aucun changement dans la fréquence cardiaque moyenne dans les patients irbesartan-traités dans les procès contrôlés.
14.2 Irbesartan-Hydrochlorothiazide
Les effets antihypertensive d'AVALIDE (irbesartan-hydrochlorothiazide) les Comprimés ont été examinés dans 4 études contrôlées du placebo dans les patients avec l'hypertension légère et modérée (moyen a placé la tension diastolic [SeDBP] entre 90 et 110 mmHg), une étude dans les patients avec l'hypertension modérée (moyen a placé la tension systolic [SeSBP] 160 à 179 mmHg ou SeDBP 100 à 109 mmHg) et une étude dans les patients avec l'hypertension sévère (signifient SeDBP 110 mmHg) de 8 à 12 semaines. Ces procès ont inclus 3149 patients randomisés aux doses fixées d'irbesartan (37.5 à 300 mgs) et l'élément hydrochlorothiazide (6.25 à 25 mgs).
L'étude j'étais une étude de factorial qui a comparé toutes les combinaisons d'irbesartan (37.5 mgs, 100 mgs et 300 mgs ou de placebo) et hydrochlorothiazide (6.25 mgs, 12.5 mgs et 25 mgs ou placebo).
Faites les études II a comparé les combinaisons irbesartan-hydrochlorothiazide de mg 75/12.5 et de mg 150/12.5 à leurs composantes individuelles et placebo.
Faites les études III a enquêté sur les réponses de tension ambulatoires à irbesartan-hydrochlorothiazide (75/12.5 le mg et le mg 150/12.5) et le placebo après 8 semaines de dosage.
Faites les études IV a enquêté sur les effets de l'adjonction d'irbesartan (75 ou 150 mgs) dans les patients non contrôlés (SeDBP 93-120 mmHg) sur hydrochlorothiazide (25 mgs) seuls. Dans les Études I–III, l'adjonction de 150 à 300 mgs irbesartan aux doses hydrochlorothiazide de 6.25, 12.5, ou 25 mgs ont produit des réductions liées de la dose de plus de la tension à la dépression de 8 à 10 mmHg/3 à 6 mmHg, semblables aux accomplis avec la même dose de monothérapie d'irbesartan. L'adjonction de hydrochlorothiazide à irbesartan a produit des réductions liées de la dose de plus de la tension à la dépression (post-dose de 24 heures) de 5 à 6/2 à 3 mmHg (12.5 mgs) et 7 à 11/4 à 5 mmHg (25 mgs), aussi semblables aux effets accomplis avec hydrochlorothiazide seul. En dosant autrefois tous les jours avec 150 mgs irbesartan et 12.5 mgs hydrochlorothiazide, 300 mgs irbesartan et 12.5 mgs hydrochlorothiazide, ou 300 mgs irbesartan et 25 mgs hydrochlorothiazide les réductions de tension réglées du placebo moyennes produites à la dépression (24 heures en post-dosant) d'environ 13 à 15/7 à 9 mmHg, 14/9 à 12 mmHg et 19 à 21/11 à 12 mmHg, respectivement. Les effets maximaux se sont produits à 3 à 6 heures, avec les rapports de dépression au pic> 65 %.
Dans l'Étude IV, l'adjonction d'irbesartan (75-150 mgs ) a donné un effet additif (systolic/diastolic) à la dépression (24 heures en post-dosant) de 11/7 mmHg.
Thérapie initiale
Les études V et VI n'avaient aucun groupe de placebo, donc les effets décrits ne sont pas ci-dessous tous attribuables à irbesartan ou à HCTZ.
L'étude V a été conduite dans les patients avec une tension de ligne de base moyenne de 162/98 mmHg et a comparé le changement de la ligne de base dans SeSBP à 8 semaines entre le groupe de combinaison (irbesartan et HCTZ 150/12.5 le mg), à irbesartan (150 mgs) et à HCTZ (12.5 mgs). Ces régimes d'étude initiaux ont été augmentés à 2 semaines à AVALIDE 300/25 le mg, irbesartan 300 mgs, ou à 25 mgs HCTZ, respectivement.
Les réductions moyennes de la ligne de base pour SeDBP et SeSBP à la dépression étaient 14.6 mmHg et 27.1 mmHg pour les patients ont traité avec AVALIDE, 11.6 mmHg et 22.1 mmHg pour les patients ont traité avec irbesartan et 7.3 mmHg et 15.7 mmHg pour les patients ont traité avec HCTZ à 8 semaines, respectivement. Pour les patients traités AVALIDE, le changement moyen de la ligne de base dans SeDBP était 3.0 mmHg plus bas (p=0.0013) et le changement moyen de la ligne de base dans SeSBP était 5.0 mmHg plus bas (p=0.0016) comparé aux patients a traité avec irbesartan et 7.4 mmHg plus bas (p <0.0001) et 11.3 mmHg plus bas (p <0.0001) comparé aux patients ont traité avec HCTZ, respectivement. Les taux de retrait étaient 3.8 % sur irbesartan, 4.8 % sur HCTZ et 6.7 % sur AVALIDE.
L'étude VI a été conduite dans les patients avec une tension de ligne de base moyenne de 172/113 mmHg et de dépression comparée SeDBP à 5 semaines entre le groupe de combinaison (irbesartan et HCTZ 150/12.5 le mg) et irbesartan (150 mgs). Ces régimes d'étude initiaux ont été augmentés à 1 semaine à AVALIDE 300/25 le mg ou à 300 mgs irbesartan, respectivement.
À 5 semaines, les réductions moyennes de la ligne de base pour SeDBP et SeSBP à la dépression étaient 24.0 mmHg et 30.8 mmHg pour les patients ont traité avec AVALIDE et 19.3 mmHg et 21.1 mmHg pour les patients ont traité avec irbesartan, respectivement. SeDBP moyen était 4.7 mmHg plus bas (p <0.0001) et SeSBP moyen était 9.7 mmHg plus bas (p <0.0001) dans le groupe a traité avec AVALIDE que dans le groupe a traité avec irbesartan. Les patients ont traité avec le contrôle de tension plus rapide accompli d'AVALIDE avec de façon significative plus bas SeDBP et SeSBP et le plus grand contrôle de tension à chaque évaluation (La semaine 1, la Semaine 3, la Semaine 5 et la Semaine 7). Les effets maximums ont été vus à la Semaine 7.
Les taux de retrait étaient 2.2 % sur irbesartan et 2.1 % sur AVALIDE.
Dans les Études I–VI, il n'y avait aucune différence en réponse pour les hommes et les femmes ou en patients finis ou moins de 65 ans d'âge. Les patients noirs avaient une plus grande réponse à hydrochlorothiazide que les patients non-noirs et une plus petite réponse à irbesartan. La réponse totale à la combinaison était semblable pour les patients noirs et non-noirs.
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
16.1 Comment Fourni
AVALIDE ® (irbesartan-hydrochlorothiazide) 150/12.5 le mg et les comprimés de mg 300/12.5 sont la pêche, biconvex et ovale avec un coeur debossed sur un côté et "2775" ou "2776" sur le côté contraire. Le mg 300/25 le comprimé enduit du film est rose, biconvex et ovale avec un coeur debossed sur un côté et "2788" sur le côté contraire. AVALIDE ® les Comprimés sont fournis comme suit :
| Irbesartan (mg) | HCTZ (mg) | NDC 0087-xxxx-xx pour l'unité d'utilisation | |
| Bouteille de 30 | Bouteille de 90 | ||
| 150 | 12.5 | 2775-31 | 2775-32 |
| 300 | 12.5 | 2776-31 | 2776-32 |
| 300 | 25 | 2788-31 | 2788-32 |
16.2 Stockage
Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15°C-30°C (59°F-86°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée].
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
17.1 Grossesse
On devrait dire aux malades d'âge d'accouchement que l'utilisation de médicaments comme AVALIDE pendant les deuxièmes ou troisièmes trimestres de grossesse peut provoquer des problèmes sérieux du foetus et de l'inclusion infantile : l'hypotension, le pauvre développement d'os de crâne, l'échec du rein et la mort. Ces effets ne se sont pas produits avec l'exposition de médicament limitée au premier trimestre. Les femmes utilisant AVALIDE qui deviennent enceintes devraient informer leur médecin aussitôt que possible.
17.2 Hypotension Symptomatique
On devrait dire aux patients utilisant AVALIDE qu'ils peuvent se sentir étourdis, surtout pendant les premiers jours d'utilisation. Les patients devraient informer leur médecin s'ils se sentent étourdis ou légers. Si l'évanouissement se produit, le patient devrait arrêter d'utiliser AVALIDE et contacter le docteur prescrivant.
On devrait dire aux patients utilisant AVALIDE qu'être déshydraté peut baisser leur tension trop et mener à l'étourdissement et à l'évanouissement possible. La déshydratation peut se produire avec le fait de suer excessif, la diarrhée, ou le fait de vomir et avec le non boire d'assez de liquides.
Fabriqué par :
Compagnie de Bristol-Myers Squibb
Le Princeton, New Jersey 08543 Etats-Unis
Distribué par :
Association de Bristol-Myers Squibb Sanofi-Synthelabo
New York, New York 10016
1243926A2
Septembre de 2010 de révérend
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EMBALLAGE REPRÉSENTATIF
Voir Comment la section Fournie pour une liste complète de paquets disponibles d'AVALIDE.
30 Comprimés
NDC 0087-2788-31
Avalide ®
(irbesartan-hydrochlorothiazide) Comprimés
Mg de 300/25
Rx seulement
Compagnie de Bristol-Myers Squibb
sanofi aventis
L'Échantillon de médecin - PAS POUR LA VENTE
Liste 2788-94
Avalide ®
(irbesartan-hydrochlorothiazide)
Comprimés
Rx seulement
7 Comprimés
Mg de 300/25 chacun
Fabriqué par :
Compagnie de Bristol-Myers Squibb
Le Princeton, New Jersey 08543 Etats-Unis
Distribué par :
Association de Bristol-Myers Squibb Sanofi-Synthelabo
New York, New York 10016
Avalide ® est une marque inscrite.
446US09BA09809 11/09
1233648A1
| AVALIDE irbesartan et hydrochlorothiazide comprimé | |||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA020758 | 30/09/1997 | |
| AVALIDE irbesartan et hydrochlorothiazide comprimé | |||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA020758 | 31/08/1998 | |
| AVALIDE irbesartan et hydrochlorothiazide le comprimé, le film enduit | ||||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA020758 | 15/03/2005 | |
| L'étiqueteur - la Compagnie de Bristol-Myers Squibb (938368834) |