AFINITOR

AFINITOR -  comprimé d'everolimus  
Société de Produits pharmaceutiques de Novartis

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser AFINITOR en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour AFINITOR.
AFINITOR (everolimus) les comprimés pour l'administration orale
Approbation américaine initiale : 2009


CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS

Les indications et l'Usage, la Cellule de Géant de Subependymal Astrocytoma (1.2)       10/2010

Le dosage et l'administration (2)       10/2010

Les avertissements et les Précautions, Pneumonitis Non-infectieux (5.1), les Infections (5.2), l'Ulcération Orale (5.3), les Actions réciproques de médicament du Médicament (5.5), l'Affaiblissement Hépatique (5.6), les Vaccinations (5.7), Utilisent dans la Grossesse (5.8)       10/2010


INDICATIONS ET USAGE

AFINITOR est un inhibiteur kinase indiqué pour le traitement de patients avec :

  • le carcinome de cellule rénal avancé (RCC) après l'échec de traitement avec sunitinib ou sorafenib. (1.1)
  • la cellule de géant de subependymal astrocytoma (SEGA) associé à la sclérose tuberous (TS) qui exigent l'intervention thérapeutique, mais ne sont pas des candidats à la résection chirurgicale curative. L'efficacité d'AFINITOR est basée sur une analyse de changement dans le volume SEGA. L'avantage clinique tel que l'amélioration des symptômes liés de la maladie ou l'augmentation dans la survie totale n'a pas été démontré. (1.2)

DOSAGE ET ADMINISTRATION

RCC avancé :

  • 10 mgs une fois tous les jours avec ou sans nourriture. (2.1)
  • Pour les patients avec l'affaiblissement d'hépatique de la classe B D'enfant-Pugh, réduisez la dose AFINITOR à 5 mgs une fois tous les jours. (2.2)
  • Si les inhibiteurs modérés de CYP3A4 et/ou P-glycoprotein (PgP) sont exigés, réduisent la dose AFINITOR à 2.5 mgs une fois tous les jours; si toléré, considérez l'augmentation à 5 mgs une fois tous les jours. (2.2)
  • Si fort inducers de CYP3A4 sont exigés, augmentent la dose AFINITOR dans les augmentations de 5 mgs à un maximum de 20 mgs une fois tous les jours. (2.2)

SEGA :

  • La dose initiale basée sur la région de surface de corps avec la titration ultérieure pour atteindre des concentrations de dépression de 5-10 ng/mL. (2.3)
  • Si les inhibiteurs modérés de CYP3A4 et/ou PgP sont exigés, réduisent la dose AFINITOR d'environ 50 %. Le dosage ultérieur devrait être basé sur le médicament thérapeutique contrôlant (TDM). (2.4)
  • Si fort inducers de CYP3A4 sont exigés, doublent la dose AFINITOR. Le dosage ultérieur devrait être basé sur TDM. (2.4)

La réduction de dose et/ou l'interruption de traitement peuvent être nécessaires pour diriger des réactions de médicament défavorables. (2.2, 2.4)


FORMES DE DOSAGE ET FORCES

2.5 le mg, 5 mgs et les comprimés de 10 mgs sans score. (3)


CONTRE-INDICATIONS

L'hypersensibilité à everolimus, à d'autres dérivés rapamycin, ou à n'importe lequel des excipients. (4)


AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Pneumonitis non-infectieux : le Moniteur pour les symptômes cliniques ou les changements radiologiques; les cas fatals se sont produits. Débrouillez-vous par la réduction de dose ou la cessation jusqu'à la détermination de symptômes et considérez l'utilisation de corticosteroids. (5.1)
  • Infections : le Risque accru d'infections, certains fatals. Le moniteur pour les signes et les symptômes et le plaisir rapidement. (5.2)
  • Ulcération orale : les ulcères de Bouche, stomatitis et mucositis oral sont répandu. La direction inclut des bains de bouche (sans alcool ou peroxyde) et les traitements actuels. (5.3)
  • Modifications d'essai de laboratoire : les Élévations de sérum creatinine, glucose de sang et lipids peuvent se produire. Les diminutions dans l'hémoglobine, neutrophils et les plaquettes peuvent se produire aussi. Contrôlez la fonction rénale, le glucose de sang, lipids et les paramètres hematologic avant le traitement et périodiquement par la suite. (5.4)
  • Vaccinations : Évitez de vaccins vivants et un contact étroit avec ceux qui ont reçu de vaccins vivants. (5.7)
  • Utilisez dans la grossesse : le mal foetal peut se produire quand administré avec une femme enceinte. Instruisez des femmes de mal potentiel au foetus. (5.8, 8.1)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

RCC avancé : les réactions défavorables les plus communes (l'incidence 30 %) sont stomatitis, infections, asthenia, fatigue, toux et diarrhée. (6.1)

SEGA : les réactions défavorables les plus communes (l'incidence 30 %) sont stomatitis, infection d'appareil respiratoire supérieure, sinusite, médias d'otite et pyrexia. (6.2)



Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez la Société de Produits pharmaceutiques Novartis à 1-888-669-6682 ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Forts inhibiteurs CYP3A4 : Évitez l'utilisation d'élément. (2.2, 2.4, 5.5, 7.1)
  • Modérez CYP3A4 et/ou inhibiteurs PgP : Si la combinaison est exigée, utilisez la prudence et réduisez la dose d'AFINITOR. (2.2, 2.4, 5.5, 7.1)
  • Fort CYP3A4 inducers : Évitez l'utilisation d'élément. Si on ne peut pas éviter la combinaison, la dose d'augmentation d'AFINITOR. (2.2, 2.4, 5.5, 7.2)

UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Mères infirmières : Arrêtez le médicament ou les soins infirmiers, en prenant l'importance en considération de médicament à la mère. (8.3)
  • Affaiblissement hépatique : AFINITOR ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'affaiblissement d'hépatique de la classe C D'enfant-Pugh. Pour les patients RCC avancés avec l'affaiblissement d'hépatique de la classe B D'enfant-Pugh, réduisez la dose AFINITOR. Pour les patients SEGA avec l'affaiblissement d'hépatique de la classe B D'enfant-Pugh, l'adaptation à la dose de départ ne peut pas être nécessaire; cependant, le dosage ultérieur devrait être basé sur TDM. (2.2, 2.5, 5.6, 8.7)

     

     



Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS et le fait d'étiqueter patient FDA-approuvé

Révisé : 10/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Carcinome de Cellule Rénal avancé (RCC)  

1.2 Cellule de Géant de Subependymal Astrocytoma (SEGA)

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dose recommandée dans le Carcinome de Cellule Rénal Avancé  

2.2 Modifications de dose  dans le Carcinome de Cellule Rénal Avancé

2.3 La Dose recommandée dans la Cellule Géante Subependymal Astrocytoma

2.4 Les Modifications de dose dans la Cellule Géante Subependymal Astrocytoma

2.5 Le Médicament thérapeutique Surveillant dans la Cellule Géante Subependymal Astrocytoma

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Pneumonitis Non-infectieux

5.2 Infections

5.3 Ulcération orale

5.4 Essais de laboratoire et Surveillance

5.5 Actions réciproques de médicament du médicament

5.6 Affaiblissement hépatique

5.7 Vaccinations

5.8 Utilisez dans la Grossesse

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1  Expérience d'Étude clinique  dans le Carcinome de Cellule Rénal Avancé  

6.2 L'Expérience d'Étude clinique dans la Cellule Géante Subependymal Astrocytoma

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Les agents qui peuvent des Concentrations d'Increase Everolimus Blood

7.2 Les agents qui peuvent  des Concentrations de Decrease Everolimus Blood

7.3 Les agents dont les Concentrations de Plasma peuvent être Changées par Everolimus

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse  

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Affaiblissement rénal

8.7 Affaiblissement hépatique

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Carcinome de Cellule Rénal avancé  

14.2 Cellule de Géant de Subependymal Astrocytoma

15 RÉFÉRENCES

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS  

17.1 Pneumonitis Non-infectieux

17.2 Infections

17.3 Ulcération orale

17.4 Essais de laboratoire et Surveillance

17.5 Actions réciproques de médicament du médicament

17.6 Affaiblissement hépatique

17.7 Vaccinations

17.8 Grossesse

17.9 Dosage des Instructions


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Carcinome de Cellule Rénal avancé (RCC) 

AFINITOR ® est indiqué pour le traitement de patients avec RCC avancé après l'échec de traitement avec sunitinib ou sorafenib.

1.2 Cellule de Géant de Subependymal Astrocytoma (SEGA)

 AFINITOR ® est indiqué pour le traitement de patients avec SEGA associé à la sclérose tuberous (TS) qui exigent l'intervention thérapeutique, mais ne sont pas des candidats à la résection chirurgicale curative.  

 L'efficacité d'AFINITOR est basée sur une analyse de changement dans le volume SEGA [voir des Études Cliniques (14.2)]. L'avantage clinique tel que l'amélioration des symptômes liés de la maladie ou l'augmentation dans la survie totale n'a pas été démontré.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

 AFINITOR devrait être administré oralement une fois tous les jours en même temps chaque jour, en harmonie la nourriture ou systématiquement sans nourriture [voit la Pharmacologie Clinique (12.3)].

 On devrait avaler des comprimés d'AFINITOR entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne devraient pas être mâchés ou écrasés. Pour les patients incapables d'avaler des comprimés, le comprimé (s) d'AFINITOR devrait être dispersé complètement dans un verre d'eau (contenant environ 30 millilitres) en remuant doucement, immédiatement avant le boire. Le verre devrait être rincé avec le même volume d'eau et on devrait avaler complètement le rinçage pour garantir que la dose entière est administrée.

2.1 Dose recommandée dans le Carcinome de Cellule Rénal Avancé  

La dose recommandée d'AFINITOR pour le traitement de RCC avancé est 10 mgs, pour être prise une fois tous les jours.

 Continuez le traitement aussi longtemps que l'avantage clinique est observé ou jusqu'à ce que la toxicité inacceptable se produise.

2.2 Modifications de dose  dans le Carcinome de Cellule Rénal Avancé

 La direction de réactions défavorables sévères ou intolérables peut exiger la réduction de dose temporaire et/ou l'interruption de thérapie AFINITOR. Si la réduction de dose est exigée, la dose suggérée est 5 mgs tous les jours [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].

Affaiblissement hépatique  

Pour les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), réduisez la dose à 5 mgs tous les jours. AFINITOR n'a pas été évalué dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (La classe C D'enfant-Pugh) et ne devrait pas être utilisé dans cette population patiente [voir des Avertissements et des Précautions (5.6) et une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].

 CYP3A4 et/ou P-glycoprotein (PgP) les Inhibiteurs

 Évitez que l'utilisation de forts inhibiteurs CYP3A4 (par ex, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) [voit des Avertissements et des Précautions (5.5) et des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

 Utilisez la prudence quand co-administered avec CYP3A4 modéré et/ou inhibiteurs PgP (par ex, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, erythromycin, fluconazole, verapamil, diltiazem). Si les patients exigent la co-administration de CYP3A4 modéré et/ou inhibiteur PgP, réduisent la dose AFINITOR à 2.5 mgs tous les jours. La dose réduite d'AFINITOR est prédite pour régler la région sous la courbe (AUC) à la gamme observée sans inhibiteurs. Une augmentation de dose AFINITOR de 2.5 mgs à 5 mgs peut être considérée fondée sur la tolérance patiente. Si l'inhibiteur modéré est arrêté, une période de fiasco d'environ 2 à 3 jours devrait être permise avant que la dose AFINITOR est augmentée. Si l'inhibiteur modéré est arrêté, la dose AFINITOR devrait être rendue à la dose utilisée avant l'initiation de CYP3A4 modéré et/ou inhibiteur PgP.

 Fort CYP3A4 Inducers 

 Évitez l'utilisation d'élément fort CYP3A4 inducers (par ex, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, rifapentine, le phénobarbital). Si les patients exigent la co-administration de fort CYP3A4 inducer, considèrent l'augmentation de la dose AFINITOR de 10 mgs tous les jours jusqu'à 20 mgs tous les jours (basé sur les données pharmacokinetic), en utilisant des augmentations de 5 mgs. Cette dose d'AFINITOR est prédite pour régler l'AUC à la gamme observée sans inducers. Cependant, il n'y a aucune donnée clinique avec cette adaptation de dose dans les patients recevant fort CYP3A4 inducers. Si fort inducer est arrêté, la dose AFINITOR devrait être rendue à la dose utilisée avant l'initiation de fort CYP3A4 inducer [voir des Avertissements et des Précautions (5.5) et des Actions réciproques de Médicament (7.2)].

 Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments qui sont connus inhiber cytochrome P450 et l'activité PgP peuvent augmenter des expositions everolimus et devraient être évités pendant le traitement. La rue John Wort (Hypericum perforatum) peut diminuer l'exposition everolimus imprévisiblement et devrait être évitée.

2.3 La Dose recommandée dans la Cellule Géante Subependymal Astrocytoma

 La dose de départ recommandée d'AFINITOR pour le traitement de patients avec SEGA est selon la Table 1 :

La table 1 : la Dose de Départ Recommandée d'AFINITOR pour le Traitement de Patients avec SEGA
Région de Surface de corps (BSA)Dose de départ
0.5 m2 à 1.2 m22.5 mg une fois tous les jours
1.3 m2 à 2.1 m25 mgs une fois tous les jours
Plus grand qu'ou égal à 2.2 m27.5 mg une fois tous les jours

 Les patients recevant AFINITOR peuvent exiger des adaptations de dose basées sur les concentrations de sang de dépression everolimus accomplies, tolerability, la réponse individuelle et changer dans les médications d'élément en incluant le fait de CYP3A4-inciter des médicaments antiépileptiques [voir des Avertissements et des Précautions (5.5) et des Actions réciproques de Médicament (7.1, 7.2)]. Les adaptations de dose peuvent être faites aux intervalles de deux semaines [Voir le Dosage et l'administration (2.4, 2.5)].  

 Évaluez le volume SEGA environ 3 mois après avoir commencé la thérapie d'AFINITOR et périodiquement par la suite, avec les adaptations de dose ultérieures en prenant des changements en considération dans le volume SEGA, la concentration de dépression correspondante et tolerability. Les réponses ont été observées lors des concentrations de dépression aussi bas que 3 ng/mL; en tant que tel, dès que l'efficacité acceptable a été accomplie, les augmentations de dose supplémentaires peuvent ne pas être nécessaires.

 AFINITOR n'a pas été étudié dans les patients avec SEGA <3 ans d'âge ou avec BSA <0.58 m2.  

 La durée optimale de thérapie pour les patients avec SEGA est inconnue.

2.4 Les Modifications de dose dans la Cellule Géante Subependymal Astrocytoma

 La direction de réactions défavorables sévères ou intolérables peut exiger que la réduction de dose temporaire et/ou l'interruption de thérapie AFINITOR [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)]. Si la réduction de dose est exigée pour les patients recevant 2.5 mgs tous les jours, considérez le jour alternant en dosant.

 CYP3A4 et/ou P-glycoprotein (PgP) les Inhibiteurs

 Évitez que l'utilisation de forts inhibiteurs CYP3A4 (par ex, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) [voit des Avertissements et des Précautions (5.5) et des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

 Utilisez la prudence quand co-administered avec CYP3A4 modéré et/ou inhibiteurs PgP (par ex, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, erythromycin, fluconazole, verapamil, diltiazem). Si les patients exigent la co-administration de CYP3A4 modéré et/ou inhibiteur PgP, réduisent la dose AFINITOR d'environ 50 % pour maintenir des concentrations de dépression de 5 à 10 ng/mL. Si la réduction de dose est exigée pour les patients recevant 2.5 mgs tous les jours, considérez le jour alternant en dosant. Le dosage ultérieur devrait être individualisé basé sur la surveillance de médicament thérapeutique. Les concentrations de dépression d'Everolimus devraient être évaluées environ 2 semaines après l'adjonction de CYP3A4 modéré et/ou inhibiteur PgP. Si l'inhibiteur modéré est arrêté, la dose AFINITOR devrait être rendue à la dose utilisée avant l'initiation de CYP3A4 modéré et/ou inhibiteur PgP et la concentration de dépression everolimus devrait être réexaminée environ 2 semaines plus tard [voir des Avertissements et des Précautions (5.5) et des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

 Fort CYP3A4 Inducers 

 Évitez l'utilisation d'élément fort CYP3A4 inducers (par ex, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, rifapentine, le phénobarbital). Pour les patients exigeant un élément fort CYP3A4 inducer, doublez la dose AFINITOR. Le dosage ultérieur devrait être individualisé basé sur la surveillance de médicament thérapeutique. Si fort inducer est arrêté, la dose AFINITOR devrait être rendue à la dose utilisée avant l'initiation de fort CYP3A4 inducer et les concentrations de dépression everolimus devraient être évaluées environ 2 semaines plus tard [voir des Avertissements et des Précautions (5.5) et des Actions réciproques de Médicament (7.2)].

 Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments qui sont connus inhiber cytochrome P450 et l'activité PgP peuvent augmenter des expositions everolimus et devraient être évités pendant le traitement. La rue John Wort (Hypericum perforatum) peut diminuer l'exposition everolimus imprévisiblement et devrait être évitée.

2.5 Le Médicament thérapeutique Surveillant dans la Cellule Géante Subependymal Astrocytoma

 La routine everolimus le sang entier la concentration de médicament thérapeutique surveillant est recommandée pour tous les patients utilisant un essai validé. Les concentrations de dépression devraient être évaluées environ 2 semaines après le traitement commençant. Le dosage devrait être titré pour atteindre des concentrations de dépression de 5 à 10 ng/mL.  

 Il y a l'expérience de sécurité limitée avec les patients ayant des concentrations de dépression> 10 ng/mL. Si les concentrations sont entre 10 à 15 ng/mL et le patient a démontré tolerability adéquat et réponse de tumeur, aucune réduction de dose n'est nécessaire. La dose d'AFINITOR devrait être réduite si les concentrations de dépression> 15 ng/mL sont observées.  

 Si les concentrations sont <5 ng/mL, la dose quotidienne peut être augmentée de 2.5 mgs toutes les 2 semaines, asservi à tolerability. La dose quotidienne peut être réduite de 2.5 mgs toutes les 2 semaines pour atteindre une cible de 5 à 10 ng/mL. Si la réduction de dose est exigée pour les patients recevant 2.5 mgs tous les jours, le jour alternant en dosant devrait être utilisé.  

 Les concentrations de dépression devraient être évaluées environ 2 semaines après n'importe quel changement dans la dose, ou après une initiation ou un changement dans la co-administration de CYP3A4 et/ou PgP inducers ou inhibiteurs [voient le Dosage et l'administration (2.4), les Avertissements et les Précautions (5.5), les Actions réciproques de Médicament (7.1, 7.2)].

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

2.5 comprimé de mg

Blanc aux comprimés légèrement jaunes, allongés avec un bord biseauté et aucun score, gravé avec “LCL” sur un côté et “NVR” sur l'autre.

Comprimé de 5 mgs

Blanc aux comprimés légèrement jaunes, allongés avec un bord biseauté et aucun score, gravé avec “5” sur un côté et “NVR” sur l'autre.

Comprimé de 10 mgs

Blanc aux comprimés légèrement jaunes, allongés avec un bord biseauté et aucun score, gravé avec “UHE” sur un côté et “NVR” sur l'autre.

4 CONTRE-INDICATIONS

L'hypersensibilité à la substance active, à d'autres dérivés rapamycin, ou à n'importe lequel des excipients. Les réactions d'hypersensibilité manifestées par les symptômes en incluant, mais non limité à, anaphylaxis, la dyspnée, le fait de rougir, la douleur de poitrine, ou angioedema (par ex, l'enflure des compagnies aériennes ou de la langue, avec ou sans affaiblissement respiratoire) ont été observées avec everolimus et d'autres dérivés rapamycin.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Pneumonitis Non-infectieux

 Pneumonitis non-infectieux est un effet de classe de dérivés rapamycin, en incluant AFINITOR. Dans l'étude de RCC avancée randomisée , pneumonitis non-infectieux a été annoncé dans 14 % de patients a traité avec AFINITOR. L'incidence de Critères de Terminologie Communs (CTC) la qualité 3 et 4 pneumonitis non-infectieux étaient 4 % et 0 %, respectivement [voit des Réactions Défavorables (6.1)]. Les résultats fatals ont été observés.

Considérez un diagnostic de pneumonitis non-infectieux dans les patients présentant les signes respiratoires non-spécifiques et les symptômes tels que l'hypoxie, pleural l'effusion, la toux, ou la dyspnée et dans qui infectieux, neoplastic et d'autres causes ont été exclus au moyen des enquêtes appropriées. Conseillez aux patients de signaler rapidement n'importe quels symptômes respiratoires nouveaux ou se détériorant.

Les patients qui développent des changements radiologiques suggestifs de pneumonitis non-infectieux et ont peu ou aucun symptôme peuvent continuer la thérapie AFINITOR sans modification de dose.

Si les symptômes sont modérés, considèrent la thérapie interrompante jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent. L'utilisation de corticosteroids peut être indiquée.

  • Dans les patients avec RCC avancé, AFINITOR peut être réintroduit à 5 mgs tous les jours.
  • Dans les patients avec SEGA, AFINITOR peut être réintroduit à une dose quotidienne environ de 50 % plus bas que la dose auparavant administrée.

Pour les cas où les symptômes de pneumonitis non-infectieux sont sévères, arrêtez la thérapie AFINITOR et l'utilisation de corticosteroids peut être indiquée jusqu'à la détermination de symptômes clinique.

  • Dans les patients avec RCC avancé, la thérapie avec AFINITOR peut être relancée à une dose réduite de 5 mgs tous les jours selon les circonstances cliniques individuelles.
  • Dans les patients avec SEGA, la thérapie avec AFINITOR peut être relancée à une dose quotidienne environ de 50 % plus bas que la dose auparavant administrée selon les circonstances cliniques individuelles.

5.2 Infections

 AFINITOR a des propriétés immunosuppressive et peut prédisposer des patients aux  infections bactériennes, fongiques, virales, ou protozoal, en incluant des infections avec les agents pathogènes opportunistes [voit des Réactions Défavorables (6.1, 6.2)]. Les infections localisées et systémiques, en incluant la pneumonie, d'autres infections bactériennes, les infections fongiques envahissantes, telles qu'aspergillosis ou candidiasis et infections virales en incluant la réactivation d'hépatite B le virus se sont produites dans les patients prenant AFINITOR. Certaines de ces infections ont été sévères (par ex, en menant à l'échec respiratoire ou hépatique) ou fatal. Les médecins et les patients devraient être conscients du risque accru d'infection avec AFINITOR. Le traitement complet de préexister aux infections fongiques envahissantes avant le traitement de départ avec AFINITOR. En prenant AFINITOR, être attentif pour les signes et les symptômes d'infection; si un diagnostic d'une infection est fait, instituez le traitement approprié rapidement et considérez l'interruption ou la cessation d'AFINITOR. Si un diagnostic d'infection fongique systémique envahissante est fait, arrêtez AFINITOR et traitez avec la thérapie antifongique appropriée.

5.3 Ulcération orale

 Les ulcères de bouche, stomatitis et mucositis oral se sont produits dans les patients a traité avec AFINITOR. Dans l'étude de RCC avancée randomisée, environ 44 % de patients AFINITOR-traités ont développé des ulcères de bouche, stomatitis, ou mucositis oraux, qui étaient surtout la qualité de CTC 1 ou 2 [voient des Réactions Défavorables (6.1)]. Dans l'étude de SEGA, 86 % de patients AFINITOR-traités ont développé stomatitis qui était surtout la qualité de CTCAE 1 ou 2 [voir des Réactions Défavorables (6.2)]. Dans de tels cas, les traitements actuels sont recommandés, mais on devrait éviter de l'alcool - ou les bains de bouche contenant le peroxyde puisqu'ils peuvent exacerber la condition. Les réactifs antifongiques ne devraient pas être utilisés à moins que l'infection fongique n'ait été diagnostiquée [voir des Actions réciproques de Médicament (7.1)].

5.4 Essais de laboratoire et Surveillance

Fonction rénale

Les élévations de sérum creatinine, d'habitude léger, ont été annoncées dans les essais cliniques [voir des Réactions Défavorables (6.1, 6.2)]. La surveillance de fonction rénale, en incluant la mesure d'azote d'urée de sang (le PETIT PAIN) ou le sérum creatinine, est recommandée avant le début de thérapie AFINITOR et périodiquement par la suite.

Glucose de sang et Lipids

L'hyperglycémie, hyperlipidemia et hypertriglyceridemia ont été annoncés dans les essais cliniques [voir des Réactions Défavorables (6.1, 6.2)]. La surveillance de glucose de sérum de jeûne et de profil de lipid est recommandée avant le début de thérapie AFINITOR et périodiquement par la suite. Quand possible, le glucose optimal et le contrôle de lipid devraient être accomplis avant de commencer un patient sur AFINITOR.

Paramètres de Hematologic

L'hémoglobine diminuée, les lymphocytes, neutrophils et les plaquettes ont été annoncés dans les essais cliniques [voir des Réactions Défavorables (6.1, 6.2)]. La surveillance de numération globulaire complète est recommandée avant le début de thérapie AFINITOR et périodiquement par la suite.

5.5 Actions réciproques de médicament du médicament

 En raison des augmentations significatives dans l'exposition d'everolimus, on devrait éviter la co-administration avec de forts inhibiteurs CYP3A4 [voir le Dosage et l'administration (2.2, 2.4) et les Actions réciproques de Médicament (7.1)].

 Une réduction de la dose AFINITOR est recommandée quand co-administered avec CYP3A4 modéré et/ou inhibiteur PgP [voient le Dosage et l'administration (2.2, 2.4) et les Actions réciproques de Médicament (7.1)].

 Une augmentation dans la dose AFINITOR est recommandée quand co-administered avec fort CYP3A4 inducer [voient le Dosage et l'administration (2.2, 2.4) et les Actions réciproques de Médicament (7.2)].

5.6 Affaiblissement hépatique

 L'exposition d'everolimus a été augmentée dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

 Pour les patients RCC avancés avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), une réduction de dose est recommandée [voir le Dosage et l'administration (2.2)].

 Pour les patients SEGA avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), l'adaptation à la dose de départ ne peut pas être nécessaire. Cependant, le dosage ultérieur devrait être individualisé basé sur le médicament thérapeutique surveillant [voir le Dosage et l'administration (2.5)].

 AFINITOR n'a pas été étudié dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (La classe C D'enfant-Pugh) et ne devrait pas être utilisé dans cette population.

5.7 Vaccinations

On devrait éviter l'utilisation de vaccins vivants et le contact étroit avec ceux qui ont reçu de vaccins vivants pendant le traitement avec AFINITOR. Les exemples de vaccins vivants sont : la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio orale, BCG, la fièvre jaune, varicella et les vaccins de typhoïde TY21a.

 Le chronométrage de vaccinations de routine dans les patients de pédiatrie avec SEGA devrait être considéré avant le début de thérapie everolimus.

5.8 Utilisez dans la Grossesse

 Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée d'AFINITOR dans les femmes enceintes. Cependant, basé sur le mécanisme d'action, AFINITOR peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Everolimus a provoqué la toxicité foetale de l'embryon dans les animaux lors des expositions maternelles qui étaient inférieures que les expositions humaines pour RCC avancé et patients SEGA. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte en prenant le médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. On devrait conseiller aux femmes de potentiel d'accouchement d'utiliser une méthode efficace pour la contraception en utilisant AFINITOR et depuis jusqu'à 8 semaines après que le traitement finissant [voit l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables sérieuses suivantes sont discutées dans le plus grand détail dans une autre section de l'étiquette :

  • Pneumonitis non-infectieux [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)].
  • Les infections [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)].

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres procès et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

6.1  Expérience d'Étude clinique  dans le Carcinome de Cellule Rénal Avancé  

Les données décrites reflètent ci-dessous l'exposition à AFINITOR (n=274) et le placebo (n=137) dans un procès randomisé, contrôlé dans les patients avec le carcinome de cellule rénal metastatic qui ont reçu le traitement préalable avec sunitinib et/ou sorafenib. L'âge moyen de patients était 61 ans (la gamme 27-85), 88 % étaient le Caucasien et 78 % étaient le mâle. La durée moyenne de traitement d'étude aveuglé était 141 jours (la gamme 19-451) pour les patients recevant AFINITOR et 60 jours (la gamme 21-295) pour ceux qui reçoivent le placebo.

Les réactions défavorables les plus communes (l'incidence 30 %) étaient stomatitis, infections, asthenia, fatigue, toux et diarrhée. La qualité la plus commune 3/4 les réactions défavorables (l'incidence 3 %) était des infections, une dyspnée, une fatigue, stomatitis, une déshydratation, pneumonitis, une douleur abdominale et asthenia. Les anomalies de laboratoire les plus communes (l'incidence 50 %) étaient l'anémie, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, l'hyperglycémie, lymphopenia et ont augmenté creatinine. La qualité la plus commune 3/4 les anomalies de laboratoire (l'incidence 3 %) était lymphopenia, hyperglycémie, anémie, hypophosphatemia et hypercholesterolemia. Les morts en raison de l'échec respiratoire aigu (0.7 %), l'infection (0.7 %) et l'échec rénal aigu (0.4 %) ont été observées sur le bras AFINITOR, mais personne sur le bras de placebo. Les taux de jeunes du traitement événements défavorables (sans tenir compte de la causalité) ayant pour résultat la cessation permanente étaient 14 % et 3 % pour l'AFINITOR et les groupes de traitement de placebo, respectivement. Les réactions défavorables les plus communes (sans tenir compte de la causalité) menant à la cessation de traitement étaient pneumonitis et dyspnée. Les infections, stomatitis et pneumonitis étaient les raisons les plus communes pour le retard de traitement ou la réduction de dose. Les interventions médicales les plus communes exigées pendant le traitement AFINITOR étaient pour les infections, l'anémie et stomatitis.

La table 2 est comparable l'incidence de jeunes du traitement réactions défavorables a annoncé avec une incidence de 10 % pour les patients recevant AFINITOR 10 mgs tous les jours contre le placebo. Dans chaque classe d'organe de système MedDRA, les réactions défavorables sont présentées de l'ordre de la fréquence diminuante.

La table 2 : les Réactions Défavorables ont Annoncé dans au moins 10 % de Patients avec RCC et à un Plus haut Taux dans le Bras AFINITOR que dans le Bras de Placebo
AFINITOR 10 mgs/jours
N=274
Placebo
N=137
Toutes les qualitésQualité 3Qualité 4Toutes les qualitésQualité 3Qualité 4
%%%%%%
N'importe quelle réaction défavorable97521393235
Désordres de Gastrointestinal
      Stomatitisa444<1800
      Diarrhée3010700
      Nausée26101900
      Vomissement20201200
Infections et infestationsb37731810
Désordres généraux et conditions de site d'administration
      Asthenia333<12340
      Fatigue3150273<1
      Oedème périphérique25<108<10
      Pyrexia20<10900
      Inflammation de Mucosal1910100
 Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal
      Toux30<101600
      Dyspnée24611530
      Epistaxis1800000
      Pneumonitisc1440000
Peau et désordres de tissu sous-cutanés
      Rougeurs2910700
      Pruritus14<10700
      Peau sèche13<10500
Métabolisme et désordres de nutrition
      Anorexie251014<10
Désordres de système nerveux
      Mal de tête19<1<19<10
      Dysgeusia1000200
Musculoskeletal et désordres de tissu conjonctif
      Douleur dans l'extrémité1010700
La durée moyenne de traitement (d)14160
La Version 3.0 de CTCAE
un Stomatitis (en incluant aphthous stomatitis) et l'ulcération de langue et de bouche.
b Inclut tous les termes préférés dans les ‘infections et les infestations’ la classe d'organe de système, l'être le plus commun nasopharyngitis (6 %), la pneumonie (6 %), l'infection d'étendue urinaire (5 %), la bronchite (4 %) et la sinusite (3 %) et en incluant aussi aspergillosis (<1 %), candidiasis (<1 %) et la septicité (<1 %).
c Inclut pneumonitis, maladie de poumon interstitielle, infiltration de poumon, hémorragie alvéolaire pulmonaire, toxicité pulmonaire et alveolitis.

D'autres réactions défavorables remarquables se produisant plus fréquemment avec AFINITOR qu'avec le placebo, mais avec une incidence de <10 % incluent :

      Désordres de Gastrointestinal : la douleur abdominale (9 %), séchez la bouche (8 %), les hémorroïdes (5 %), dysphagia (4 %)

      Désordres généraux et conditions de site d'administration : le Poids a diminué (9 %), la douleur de poitrine (5 %), les fraîcheurs (4 %), a diminué la guérison de blessure (<1 %)

      Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal : l'effusion de Pleural (7 %), pharyngolaryngeal la douleur (4 %), rhinorrhea (3 %)

      Peau et désordres de tissu sous-cutanés : le syndrome du pied de Mains (a annoncé comme palmar-plantar erythrodysesthesia le syndrome) (5 %), le désordre d'ongle (5 %), erythema (4 %), onychoclasis (4 %), la lésion de peau (4 %), acneiform la dermatite (3 %)

      Métabolisme et désordres de nutrition : l'Exacerbation de diabète préexistant mellitus (2 %), nouveau commencement de diabète mellitus (<1 %)

      Désordres psychiatriques : Insomnie (9 %)

      Désordres de système nerveux : le Vertige (7 %), paresthesia (5 %)

      Désordres d'oeil : l'oedème de Paupière (4 %), la conjonctivite (2 %)

      Désordres vasculaires : Hypertension (4 %)

      Désordres rénaux et urinaires : échec rénal (3 %)

      Désordres cardiaques : Tachycardia (3 %), congestive l'échec cardiaque (1 %)

      Musculoskeletal et désordres de tissu conjonctif : douleur de Mâchoire (3 %)

      Désordres de Hematologic : Hémorragie (3 %)

De jeunes du traitement anomalies de laboratoire clées sont présentées dans la Table 3.

La table 3 : les Anomalies de Laboratoire Clées ont Annoncé dans les Patients avec RCC à un Plus haut Taux dans le Bras AFINITOR que le Bras de Placebo
Paramètre de laboratoireAFINITOR 10 mgs/jours
N=274
Placebo
N=137
Toutes les qualitésQualité 3Qualité 4Toutes les qualitésQualité 3Qualité 4
%%%%%%
Hematologya
      L'hémoglobine a diminué92121795<1
      Les lymphocytes ont diminué511622850
      Les plaquettes ont diminué231020<1
      Neutrophils a diminué140<1400
Chimie clinique
      Le cholestérol a augmenté77403500
      Triglycerides a augmenté73<103400
      Le glucose a augmenté5715<12510
      Creatinine a augmenté50103400
      Le phosphate a diminué3760800
      Aspartate transaminase (AST) augmenté25<1<1700
      Alanine transaminase (ALT) augmenté2110400
      Bilirubin a augmenté3<1<1200
La Version 3.0 de CTCAE
un Inclut des rapports d'anémie, leukopenia, lymphopenia, neutropenia, pancytopenia, thrombocytopenia.

6.2 L'Expérience d'Étude clinique dans la Cellule Géante Subependymal Astrocytoma

Les données décrites reflètent ci-dessous l'exposition à AFINITOR (n=28) dans l'étiquette ouverte, le procès du bras simple du traitement de patients avec SEGA. L'intégrité de la fréquence de réactions défavorables et d'anomalies de laboratoire annoncées dans ce procès est limitée à cause du petit nombre de patients. L'âge moyen de patients était 11 ans (la gamme 3-34), 86 % étaient le Caucasien et 61 % étaient le mâle. Dans le total, 17 des 28 patients ont été exposés à AFINITOR pour ≥ 21 mois.

Les réactions défavorables les plus communes (l'incidence ≥ 30 %) étaient stomatitis, infection d'appareil respiratoire supérieure, sinusite, médias d'otite et pyrexia. La qualité 3 réactions défavorables étaient la convulsion, les infections (les cas simples de sinusite, pneumonie, infection de dent et bronchite virale) et les cas simples de stomatitis, aspiration, neutropenia cyclique, le sommeil apnea le syndrome, le vomissement, le vertige, le comte de leucocyte a diminué et le comte de neutrophil a diminué. Une qualité 4 convulsion a été aussi annoncée. 

La table 4 résume l'incidence de jeunes du traitement réactions défavorables a annoncé avec une incidence de 10 % ≥. Dans chaque classe d'organe de système MedDRA, les réactions défavorables sont présentées de l'ordre de la fréquence diminuante.

La table 4 : les Réactions Défavorables ont Annoncé dans au moins 10 % de Patients avec SEGA
AFINITOR
N=28
Toutes les qualitésQualité 3Qualité 4
%%%
N'importe quelle réaction défavorable100364
Désordres de Gastrointestinal
      Stomatitis8640
      Diarrhée2500
      Vomissement2140
      Douleur abdominale1100
      Constipation1100
Infections et infestations 
      Infection d'appareil respiratoire supérieure8200
      Sinusite3940
      Médias d'otite3600
      Cellulite2100
      Corps tinea1800
      Gastro-entérite1800
      Infection de peau1800
      Infection gastrique1400
      Otite externa1400
      Pharyngite1100
Désordres généraux et conditions de site d'administration
      Pyrexia3200
Désordres de système nerveux
      Convulsion2974
      Mal de tête1800
      Vertige1440
Peau et désordres de tissu sous-cutanés
      Dermatite acneiform2500
      Peau sèche1800
      Rougeurs1800
      Contact de dermatite1400
      Acné1100
Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal
      Toux2100
      Congestion nasale1400
      Rhinitis allergique1400
Désordres psychiatriques
      Changement de personnalité1800
La blessure, en empoisonnant et les complications de procédure
      Blessure1400
La Version 3.0 de CTCAE

D'autres réactions défavorables remarquables se produisant avec une incidence de < 10 % incluent :

      Désordres de Gastrointestinal : Gastrite (7 %)

      Peau et désordres de tissu sous-cutanés : Pityriasis rosea (4 %)

      Enquêtes : rayons X de poitrine anormaux (4 %)

      Désordres généraux et conditions de site d'administration : la Fatigue (7 %), l'oedème périphérique (4 %)

      Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal : inflammation pharyngée (7 %)

      Désordres de système nerveux : Somnolence (7 %)

      Désordres psychiatriques : Inquiétude (7 %)

      Désordres rénaux et urinaires : Proteinuria (7 %)

      Désordres d'oeil : hyperemia oculaire (4 %)

      Désordres vasculaires : Hypertension (4 %)

Anomalies de Laboratoire clées

Les cas simples de qualité 3 ont élevé aspartate transaminase (AST) les concentrations et le comte de neutrophil bas absolu (ANC) ont été annoncés. Aucune qualité 4 anomalies de laboratoire n'a été notée. Les anomalies de laboratoire ont observé dans> 1 patient (et énuméré dans l'ordre diminuant de fréquence) les élévations incluses dans les concentrations AST (89 %), le cholestérol total (68 %), alanine transaminase (ALT) (46 %), triglycerides (43 %) (hypertriglyceridemia a annoncé comme la réaction défavorable dans 11 % de patients, le sang triglycerides augmenté a annoncé puisque la réaction défavorable dans 7 % de patients), le glucose (25 %) et creatinine (11 %) et les réductions des comtes de leucocyte (54 %) (a annoncé comme la réaction défavorable dans 11 % de patients), l'hémoglobine (39 %), le glucose (32 %) et les comtes de plaquette (21 %). La plupart de ces anomalies de laboratoire étaient légères (la qualité 1).

Deux cas de comte de neutrophil ont diminué et le sang immunoglobulin G diminué ont été annoncés comme les réactions défavorables.

Renseignements des essais cliniques de plus

Dans les essais cliniques, everolimus a été associé aux ca s sérieux d'hépatite B la réactivation, en incluant des résultats fatals.

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

Everolimus est un substrate de CYP3A4 et aussi un substrate et un inhibiteur modéré du multimédicament efflux pompent PgP. In vitro, everolimus est un inhibiteur compétitif de CYP3A4 et un inhibiteur mélangé de CYP2D6.

7.1 Les agents qui peuvent des Concentrations d'Increase Everolimus Blood

Inhibiteurs de CYP3A4 et Inhibiteurs PgP 

Dans les sujets en bonne santé, comparés au traitement AFINITOR seul il y avait des augmentations significatives dans l'exposition everolimus quand AFINITOR était coadministered avec :

  • ketoconazole (un fort inhibiteur CYP3A4 et un inhibiteur PgP) - Cmax et AUC augmenté de 3.9-et de 15.0 plis, respectivement.
  • erythromycin (un inhibiteur CYP3A4 modéré et un inhibiteur PgP) - Cmax et AUC augmenté de 2.0-et de 4.4 plis, respectivement.
  • verapamil (un inhibiteur CYP3A4 modéré et un inhibiteur PgP) - Cmax et AUC augmenté de 2.3- et de 3.5 plis, respectivement.

L'élément de forts inhibiteurs de CYP3A4 ne devraient pas être utilisés [voit le Dosage et l'administration (2.2, 2.4) et les Avertissements et les Précautions (5.5)].

Utilisez la prudence quand AFINITOR est utilisé dans la combinaison avec CYP3A4 modéré et/ou inhibiteurs PgP. Si le traitement alternatif ne peut pas être administré réduisent la dose AFINITOR [voir le Dosage et l'administration (2.2, 2.4) et les Avertissements et les Précautions (5.5)].

7.2 Les agents qui peuvent  des Concentrations de Decrease Everolimus Blood

CYP3A4 Inducers 

Dans les sujets en bonne santé, la co-administration d'AFINITOR avec rifampin, fort inducer de CYP3A4, a diminué everolimus AUC et Cmax de 63 % et de 58 % respectivement, comparé au traitement everolimus seul. Considérez une augmentation de dose d'AFINITOR quand co-administered avec fort CYP3A4 inducers si le traitement alternatif ne peut pas être administré. La rue John Wort peut diminuer l'exposition everolimus imprévisiblement et devrait être évitée [voir le Dosage et l'administration (2.2, 2.4)].

7.3 Les agents dont les Concentrations de Plasma peuvent être Changées par Everolimus

Les études dans les sujets en bonne santé indiquent qu'il n'y a aucune action réciproque pharmacokinetic cliniquement significative entre AFINITOR et le HMG-CoA reductase les inhibiteurs atorvastatin (un CYP3A4 substrate) et pravastatin (un non-CYP3A4 substrate) et la population pharmacokinetic les analyses n'a découvert aussi aucune influence de simvastatin (un CYP3A4 substrate) sur l'autorisation d'AFINITOR.

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse 

La Catégorie de grossesse D [Voit Des avertissements et des Précautions’ la section].

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée d'AFINITOR dans les femmes enceintes. Cependant, basé sur le mécanisme d'action, AFINITOR peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. Everolimus a provoqué la toxicité foetale de l'embryon dans les animaux lors des expositions maternelles qui étaient inférieures que les expositions humaines pour RCC avancé et patients SEGA. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte en prenant le médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus. On devrait conseiller aux femmes de potentiel d'accouchement d'utiliser une méthode efficace pour la contraception en recevant AFINITOR et depuis jusqu'à 8 semaines après le traitement finissant.

Dans l'animal les études reproductrices, l'administration orale d'everolimus aux rats avant de s'accoupler et par organogenesis ont incité la toxicité foetale de l'embryon, en incluant la résorption augmentée, la pré-implantation et la perte de post-implantation, les nombres diminués de foetus vivants, la malformation (par ex, sternal la fissure) et ont retardé le développement squelettique. Ces effets se sont produits faute de la toxicité maternelle. La toxicité foetale de l'embryon s'est produite à environ 4 % l'exposition (AUC0-24ème) dans les patients recevant la dose recommandée de 10 mgs tous les jours dans RCC avancé. Dans les lapins, embryotoxicity évident puisqu'une augmentation dans les résorptions s'est produite à une dose orale environ 1.6 fois la dose humaine recommandée pour les patients RCC avancés et 0.7 fois la dose maximum administrée aux patients SEGA sur une base de région de surface de corps. L'effet dans les lapins s'est produit en présence de la toxicité maternelle.

Dans une étude de développement pré et post-natale dans les rats, les animaux ont été dosés de l'implantation à la lactation. À environ 10 % de la dose humaine recommandée pour les patients RCC avancés et à 4 % de la dose maximum administrée aux patients SEGA, basés sur la région de surface de corps, il n'y avait aucun effet néfaste à la livraison et à la lactation et il n'y avait aucun signe de toxicité maternelle. Cependant, il y avait le poids de corps réduit (la réduction de jusqu'à 9 % du contrôle) et la réduction légère de la survie dans la progéniture (~5 % sont morts ou manquant). Il n'y avait aucun effet lié du médicament sur les paramètres du développement (le développement morphologique, l'activité automobile, l'apprentissage, ou l'évaluation de fertilité) dans la progéniture.

Les doses qui avaient pour résultat la toxicité foetale de l'embryon dans les rats et les lapins étaient ≥0.1 mgs/kg (0.6 mg/m2) et 0.8 mgs/kg (9.6 mg/m2), respectivement. La dose dans le développement pré et post-natal fait les études dans les rats qui ont provoqué la réduction des poids de corps et la survie de progéniture était 0.1 mgs/kg (0.6 mg/m2).

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si everolimus est excrété dans le lait humain. Everolimus et/ou ses métabolites ont passé dans le lait de rats produisant du lait lors d'une concentration 3.5 fois plus haut que dans le sérum maternel. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers d'everolimus, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

8.4 Utilisation de pédiatrie

Un potentiel, l'étiquette ouverte, le procès du bras simple a été conduit pour évaluer la sécurité et l'efficacité d'AFINITOR dans les patients avec SEGA associé à TS. Dans le total, 28 patients ont reçu le traitement avec AFINITOR; l'âge moyen était 11 ans (la gamme 3-34). AFINITOR n'a pas été étudié dans les patients avec SEGA < 3 ans d'âge.

8.5 Utilisation gériatrique

Dans l'étude de RCC avancée randomisée, 41 % de patients AFINITOR-traités étaient ≥ 65 ans dans l'âge, pendant que 7 % étaient 75 et finis. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Aucune adaptation de dosage n'est exigée dans les patients assez âgés [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

8.6 Affaiblissement rénal

Aucune étude clinique n'a été conduite avec AFINITOR dans les patients avec la fonction rénale diminuée. On ne s'attend pas à ce que l'affaiblissement rénal influence l'exposition de médicament et aucune adaptation de dosage d'everolimus n'est recommandée dans les patients avec l'affaiblissement rénal [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

8.7 Affaiblissement hépatique

La sécurité et pharmacokinetics d'AFINITOR ont été évalués dans une étude dans huit patients avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh) et huit sujets avec la fonction hépatique normale. L'exposition a été augmentée dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Pour les patients RCC avancés avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), une réduction de dose est recommandée [voir le Dosage et l'administration (2.2)].

Pour les patients SEGA avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), l'adaptation à la dose de départ ne peut pas être nécessaire. Cependant, le dosage ultérieur devrait être individualisé basé sur le médicament thérapeutique surveillant [voir le Dosage et l'administration (2.5)].

L'impact d'affaiblissement hépatique sévère (La classe C D'enfant-Pugh) n'a pas été évalué et l'utilisation dans cette population patiente n'est pas recommandée.

10 SURDOSAGE

Dans les études d'animal, everolimus a montré un potentiel toxique aigu bas. Aucun caractère mortel ou toxicité sévère n'ont été observés dans les souris ou dans les rats donnés des doses orales simples de 2000 mgs/kg (l'épreuve de limite).

L'expérience annoncée avec l'overdose dans les humains est très limitée. Les doses simples de jusqu'à 70 mgs ont été administrées. Le profil de toxicité aigu observé avec la dose de 70 mgs était en harmonie avec cela pour la dose de 10 mgs.

11 DESCRIPTION

AFINITOR (everolimus), un inhibiteur de mTOR, est un agent antineoplastic.

Le nom chimique d'everolimus est (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-hydroxyethoxy) - 3-methoxycyclohexyl] - 1-methylethyl} -19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-aza-tricyclo [30.3.1.04,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone.

La formule moléculaire est C53H83NO14 et le poids moléculaire est 958.2. La formule structurelle est :

Everolimus formule structurelle

AFINITOR est fourni comme les comprimés pour l'administration orale contenant 2.5 mgs, 5 mgs, ou 10 mgs d'everolimus ensemble avec butylated hydroxytoluene, le magnésium stearate, le monohydrate de lactose, hypromellose, crospovidone et le lactose anhydre comme les ingrédients inactifs.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Everolimus est un inhibiteur de cible mammifère de rapamycin (mTOR), un serine-threonine kinase, en aval du sentier PI3K/AKT. Le sentier mTOR est dysregulated dans plusieurs cancers humains. Everolimus se lie à une protéine intracellulaire, FKBP-12, ayant pour résultat une formation complexe inhibitrice (mTORC1) et ainsi l'inhibition de mTOR kinase l'activité. Everolimus a réduit l'activité de S6 ribosomal la protéine kinase (S6K1) et le facteur d'élongation eukaryotic 4E-binding la protéine (4E-BP1), en aval effectors de mTOR, impliqué dans la synthèse de protéine. En plus, everolimus a inhibé l'expression de facteur d'hypoxie-inducible (par ex, HIF-1) et a réduit l'expression de facteur de croissance endothelial vasculaire (VEGF). On a montré que l'inhibition de mTOR par everolimus réduit la prolifération de cellule, angiogenesis et la consommation de glucose dans in vitro et/ou dans les études de vivo.

Deux régulateurs de mTORC1 faisant des signes sont les complexes de tuberin-sclérose de dispositifs antiparasites oncogene 1 et 2 (TSC1, TSC2). La perte ou inactivation de TSC1 ou de TSC2 mènent à l'activation du fait de faire des signes en aval. Dans la sclérose tuberous (TS), un désordre génétique, en inactivant des mutations dans le TSC1 ou dans le gène TSC2 mène à la formation hamartoma partout dans le corps. 

12.2 Pharmacodynamics

Potentiel de Prolongement de QT/QTc

Dans un randomisé, contrôlé du placebo, l'étude croisée, 59 sujets en bonne santé ont été administrés une dose orale simple d'AFINITOR (20 mgs et 50 mgs) et le placebo. Il n'y a aucune indication d'un QT/QTc le prolongeant de l'effet d'AFINITOR dans les doses simples jusqu'à 50 mgs.

Rapports de Réponse d'exposition

Les marqueurs de synthèse de protéine montrent que l'inhibition de mTOR est complète après une dose quotidienne de 10 mgs.

Dans les patients avec SEGA, plus haut everolimus les concentrations de dépression ont l'air d'être associé à de plus grandes réductions du volume SEGA. Cependant, puisque les réponses ont été observées lors des concentrations de dépression aussi bas que 3 ng/mL, une fois l'efficacité acceptable a été accomplie, l'augmentation de dose supplémentaire peut ne pas être nécessaire.

12.3 Pharmacokinetics

Absorption

Dans les patients avec les tumeurs fermes avancées, le pic everolimus les concentrations est atteint 1 à 2 heures après l'administration de doses orales variant de 5 mgs à 70 mgs. Suite aux doses simples, Cmax est proportionnel de la dose entre 5 mgs et 10 mgs. Aux doses de 20 mgs et plus haut, l'augmentation dans Cmax est moins que proportionnelle de la dose, cependant AUC montre la proportionnalité de la dose sur 5 mgs à la gamme de dose de 70 mgs. Permanent a été accompli au cours de 2 semaines suite au dosage autrefois quotidien.

Effet de nourriture : Dans les sujets en bonne santé, de hauts gros repas ont réduit l'exposition systémique au comprimé AFINITOR de 10 mgs (comme mesuré par AUC) de 22 % et la concentration de plasma maximale Cmax de 54 %. De gros repas clairs ont réduit AUC de 32 % et Cmax de 42 %. La nourriture, cependant, n'avait aucun effet apparent sur la phase d'absorption post le profil fois de la concentration.

Distribution

Le rapport de sang au plasma d'everolimus, qui est dépendant de la concentration sur la gamme de 5 à 5000 ng/mL, est 17 % à 73 %. La quantité d'everolimus confiné au plasma est environ 20 % lors des concentrations de sang observées dans les patients cancéreux donnés 10 mgs/jours AFINITOR. La protéine de plasma se liant est environ 74 % tant dans les sujets en bonne santé que dans les patients avec l'affaiblissement hépatique modéré.

Métabolisme

Everolimus est un substrate de CYP3A4 et de PgP. Suite à l'administration orale, everolimus est la composante circulante principale dans le sang humain. Six métabolites principaux d'everolimus ont été découverts dans le sang humain, en incluant trois métabolites monohydroxylated, deux hydrolytic les produits ouverts de l'anneau et un phosphatidylcholine conjugué d'everolimus. Ces métabolites ont été aussi identifiés dans les espèces d'animal utilisées dans les études de toxicité et ont montré moins d'activité à environ 100 temps qu'everolimus lui-même.

In vitro, everolimus a inhibé compétitivement le métabolisme de CYP3A4 et était un inhibiteur mélangé du CYP2D6 substrate dextromethorphan. Cmax permanent moyen suite à une dose orale de 10 mgs est plus que de 12 plis tous les jours au-dessous des Ki-valeurs de l'inhibition in vitro. Donc, un effet d'everolimus sur le métabolisme de CYP3A4 et de CYP2D6 substrates est improbable.

Excrétion

Aucune étude d'excrétion spécifique n'a été entreprise dans les patients cancéreux. Suite à l'administration d'une dose simple de 3 mgs de radiolabeled everolimus dans les patients qui recevaient cyclosporine, 80 % de la radioactivité ont été récupérés du feces, pendant que 5 % ont été excrétés dans l'urine. La substance parentale n'a pas été découverte dans l'urine ou feces. La demi-vie d'élimination moyenne d'everolimus est environ 30 heures.

Patients avec l'Affaiblissement Rénal

Environ 5 % de radioactivité totale ont été excrétés dans l'urine suite à une dose de 3 mgs de [14C] - a étiqueté everolimus. Dans une population pharmacokinetic l'analyse qui a inclus 170 patients avec le cancer avancé, aucune influence significative d'autorisation creatinine (25-178 millilitres/minutes) n'a été découverte sur l'autorisation orale (CL/F) d'everolimus [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6)].

Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

L'AUC moyen d'everolimus dans huit sujets avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh) était deux fois cela a trouvé dans huit sujets avec la fonction hépatique normale. AUC a été positivement corrélé avec le sérum bilirubin la concentration et avec le prolongement de temps prothrombin et corrélé négativement avec la concentration d'albumine de sérum.

Pour les patients RCC avancés avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), une réduction de dose est recommandée [voir le Dosage et l'administration (2.2)]. Pour les patients SEGA avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), l'adaptation à la dose de départ ne peut pas être nécessaire. Cependant, le dosage ultérieur devrait être individualisé basé sur le médicament thérapeutique surveillant [voir le Dosage et l'administration (2.5)].

AFINITOR ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (La classe C D'enfant-Pugh) puisque l'impact d'affaiblissement hépatique sévère sur l'exposition everolimus n'a pas été évalué [voir le Dosage et l'administration (2.2), les Avertissements et les Précautions (5.6) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].

Les effets d'Âge et de Sexe

Dans une population pharmacokinetic l'évaluation dans les patients cancéreux, aucun rapport n'était évident entre l'autorisation orale et l'âge patient ou le sexe.

Ethnicité

Basé sur une comparaison de trans-étude, les patients japonais (n=6) avaient sur les expositions moyennes qui étaient plus hautes que les patients non-japonais recevant la même dose.

Basé sur l'analyse de population pharmacokinetics, l'autorisation orale (CL/F) est sur la moyenne de 20 % plus haut dans les patients Noirs que dans les Caucasiens.

La signification de ces différences sur la sécurité et l'efficacité d'everolimus dans les patients japonais ou Noirs n'a pas été établie.

La Proportionnalité de dose dans les Patients avec SEGA

Dans les patients avec SEGA, les concentrations de dépression permanentes intra-patientes étaient proportionnelles de la dose aux doses quotidiennes de 1.5 à 14.6 mg/m2 [voir le Dosage et l'administration (2.3, 2.4)].

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

L'administration d'everolimus depuis jusqu'à 2 ans n'a pas indiqué de potentiel oncogenic dans les souris et les rats jusqu'aux plus hautes doses ont évalué la correspondance (de 0.9 mgs/kg) respectivement à 4.3 et 0.2 fois l'exposition clinique estimée (AUC0-24ème) à la dose humaine recommandée pour les patients avec RCC avancé.

Everolimus n'était pas genotoxic dans une batterie d'essais in vitro (l'épreuve de mutation d'Ames dans la Salmonella, l'épreuve de mutation dans la souris L5178Y lymphoma les cellules et l'essai d'égarement de chromosome dans les cellules de hamster chinoises V79). Everolimus n'était pas genotoxic dans un dans l'épreuve de micronoyau de moelle osseuse de souris vivo aux doses jusqu'à 500 mgs/kg/jours (1500 mg/m2/day, environ de 255 plis la dose humaine recommandée pour les patients avec RCC avancé et de 103 plis la dose maximum administrée aux patients avec SEGA, basé sur la région de surface de corps), administré comme deux doses, 24 heures à part.

Basé sur les conclusions non-cliniques, la fertilité mâle peut être compromise par le traitement avec AFINITOR. Dans une étude de fertilité mâle de 13 semaines dans les rats, testicular la morphologie a été affecté à 0.5 mgs/kg et au-dessus et le sperme motility, le comte de sperme et les niveaux de testostérone de plasma ont été diminués à 5 mgs/kg, qui avaient pour résultat l'infertilité à 5 mgs/kg. Les effets sur la fertilité mâle se sont produits aux AUC0-24èmes valeurs au-dessous de cette d'exposition thérapeutique (environ 10 %-81 % de l'AUC0-24ème dans les patients avec RCC avancé la réception de la dose recommandée de 10 mgs tous les jours). Après une période de non-traitement de 10-13 semaine, l'index de fertilité a augmenté du zéro (l'infertilité) à 60 % (12/20 s'est accouplé les femelles étaient enceintes).

Les doses orales d'everolimus dans les rats à ≥0.1 mgs/kg (environ 4 % l'AUC0-24ème dans les patients avec RCC avancé la réception de la dose recommandée de 10 mgs tous les jours) avaient pour résultat des augmentations dans la perte de pré-implantation, en suggérant que le médicament peut réduire la fertilité femelle. Everolimus a traversé le délivre et était toxique au conceptus [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].

13.2 Toxicologie d'animal et/ou Pharmacologie

Dans les études de toxicité de rat juvéniles, l'acquisition retardée liée de la dose de repères du développement en incluant l'ouverture de l'oeil retardée, a retardé le développement reproducteur dans les mâles et les femelles et a augmenté le temps de latence pendant l'apprentissage et les phases de mémoire ont été observées aux doses aussi bas que 0.15 mgs/kg/jours.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Carcinome de Cellule Rénal avancé  

Un international, un multicentre, le procès randomisé, double aveugle comparant AFINITOR 10 mgs tous les jours et le placebo, tous les deux dans la conjonction avec le meilleur soin d'un grand secours, ont été conduits dans les patients avec metastatic RCC dont la maladie avait progressé en dépit du traitement préalable avec sunitinib, sorafenib, ou tous les deux consécutivement. La thérapie préalable avec bevacizumab, interleukin 2, ou l'interféron - α a été aussi permise. Randomization était en couches selon score1 pronostique et thérapie d'anticancer préalable.

La survie sans progression (PFS), les Critères d'Évaluation de Réponse d'utilisation documentés dans les Tumeurs Fermes (RECIST) ont été évalués via une révision de radiologic aveuglée, indépendante, centrale. Après la progression radiologique documentée, les patients pourraient être non aveuglés par l'investigateur : les randomisés au placebo étaient capables alors de recevoir l'étiquette ouverte AFINITOR 10 mgs tous les jours. 

Dans le total, 416 patients ont été randomisés 2:1 pour recevoir AFINITOR (n=277) ou le placebo (n=139). Les caractéristiques sociodémographiques ont été bien équilibrées entre les deux bras (l'âge moyen 61 ans; le mâle de 77 %, le Caucasien de 88 %, 74 % ont reçu sunitinib préalable ou sorafenib et 26 % reçus tous les deux consécutivement).

AFINITOR était supérieur au placebo pour PFS (voir la Table 5 et la figure 1). L'effet de traitement était semblable à travers les tas pronostiques et sorafenib préalable et/ou sunitinib. La survie totale (OS) les résultats n'étaient pas adultes et 32 % de patients était morte au moment du raccourci.

La table 5 : Résultats d'Efficacité par la Révision de Radiologic Centrale
AFINITOR
N=277
Placebo
N=139
Rapport de hasard
(
 CI DE 95 %)
p-valeur a
Survie Sans progression Moyenne
(CI DE 95 %)
4.9 mois
(4.0 à 5.5)
1.9 mois
(1.8 à 1.9)
0.33
(0.25 à 0.43)
<0.0001
Taux de réponse objectif2 %0 %n/a bn/a b
une épreuve de grade du Rondin en couches par le score pronostique.
b Non applicable.
La figure 1 :	Courbes de Survie de Kaplan-Meier Progression-free

La figure 1 : Courbes de Survie de Kaplan-Meier Progression-free

14.2 Cellule de Géant de Subependymal Astrocytoma

L'étiquette ouverte, le procès du bras simple a été conduit pour évaluer la sécurité et l'efficacité d'AFINITOR dans les patients avec SEGA associé à TS. L'évidence radiologique sérielle de croissance SEGA a été exigée pour l'entrée. Le changement dans le volume SEGA à la fin de la phase de traitement de base de 6 mois a été évalué via une révision de radiologie centrale indépendante. Dans le total, 28 patients ont reçu le traitement avec AFINITOR; l'âge moyen était 11 ans (la gamme 3-34), le mâle de 61 %, le Caucasien de 86 %. Quatre patients avaient la résection chirurgicale de leurs lésions SEGA avec la recroissance ultérieure avant de recevoir le traitement AFINITOR. Après la phase de traitement de base, les patients pourraient continuer à recevoir le traitement AFINITOR dans le cadre d'une phase de traitement d'extension où le volume SEGA a été évalué tous les 6 mois. La durée moyenne de traitement était 24.4 mois (la gamme 4.7-37.3 mois).

À 6 mois, 9 de 28 patients (32 %, CI de 95 % : 16 % à 52 %) avait une réduction ≥ de 50 % du volume de tumeur de leur lésion SEGA la plus grande. La durée de réponse pour ces 9 patients a varié de 97 à 946 jours avec une médiane de 266 jours. Sept de ces 9 patients avaient une réduction volumétrique en cours de 50 % ≥ lors du raccourci de données.

Trois de 4 patients qui avaient la chirurgie préalable ont connu une réduction ≥ de 50 % du volume de tumeur de leur lésion SEGA la plus grande. Un de ces trois patients répondus par le mois 6. 

Aucun patient n'a développé de nouvelles lésions.

15 RÉFÉRENCES

  1. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et autres Les facteurs pronostiques pour la survie dans les patients auparavant traités avec le cancer de cellule rénal metastatic. J Clin Oncol (2004) 22:454-63.
  2. Alerte de NIOSH : le fait de Prévenir des expositions du métier à antineoplastic et à d'autres médicaments dangereux dans les cadres de soins médicaux. 2004. Le Département américain de santé et Services Humains, Service de Santé publique, Centres pour le Contrôle de Maladie et la Prévention, l'Institut national pour la Sécurité du Métier et la santé, DHHS (NIOSH) la Publication N° 2004-165.
  3. OSHA le Manuel Technique, TED 1-0.15A, la Section VI : le Chapitre 2. Le contrôle de l'Exposition du Métier aux Médicaments Dangereux. OSHA, 1999. http://www.osha.go v/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
  4. Société américaine de Pharmaciens de système de la Santé. Les directives d'ASHP sur la manipulation des médicaments dangereux. L'Am J la santé-Syst Pharm. (2006) 63:1172-1193.
  5. Polovich, M., Blanc, J. M., & Kelleher, L.O. (rédacteurs). 2005. La chimiothérapie et les directives biotherapy et les recommandations pour la pratique (2ème. le rédacteur) Pittsburgh, Pennsylvanie : Oncology Société Infirmière.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

2.5 comprimés de mg

Blanc aux comprimés légèrement jaunes, allongés avec un bord biseauté et aucun score, gravé avec “LCL” sur un côté et “NVR” sur l'autre; disponible dans :

Les ampoules de 28 comprimés … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …... 0078-0594-51

Chaque carton contient 4 cartes d'ampoule de 7 comprimés chacun

Comprimés de 5 mgs

Blanc aux comprimés légèrement jaunes, allongés avec un bord biseauté et aucun score, gravé avec “5” sur un côté et “NVR” sur l'autre; disponible dans :

Les ampoules de 28 tablets……………………………………………………………………………………...NDC 0078-0566-51

Chaque carton contient 4 cartes d'ampoule de 7 comprimés chacun

Comprimés de 10 mgs

Blanc aux comprimés légèrement jaunes, allongés avec un bord biseauté et aucun score, gravé avec “UHE” sur un côté et “NVR” sur l'autre; disponible dans :

Les ampoules de 28 tablets……………………………………………………………………………………...NDC 0078-0567-51

Chaque carton contient 4 cartes d'ampoule de 7 comprimés chacun

Conservez AFINITOR (everolimus) les comprimés à 25°C (77°F); les excursions permises entre 15 °–30°C (59 °–86°F). Voir USP la Température de Pièce Contrôlée. Le magasin dans le récipient original, protégez de la lumière et de l'humidité. Gardez cela et tous les médicaments de la portée d'enfants.

Les procédures pour la manipulation convenable et la disposition de médicaments d'anticancer devraient être considérées. Plusieurs directives sur ce sujet ont été published.2-5 

Les comprimés d'AFINITOR ne devraient pas être écrasés. Ne prenez pas de comprimés qui sont écrasés ou cassés.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS 

17.1 Pneumonitis Non-infectieux

Prévenez des patients de la possibilité de développer pneumonitis non-infectieux. Dans les études cliniques, quelques cas pneumonitis non-infectieux ont été sévères et de temps en temps fatals. Conseillez aux patients de dire rapidement que n'importe quels symptômes respiratoires nouveaux ou se détériorant [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)].

17.2 Infections

Informez du fait des patients qu'ils sont plus susceptibles aux infections étant traité AFINITOR et que les cas d'hépatite B la réactivation ont été associés au traitement AFINITOR. Dans les études cliniques, certaines de ces infections ont été sévères (par ex, en menant à l'échec respiratoire ou hépatique) et de temps en temps fatal. Les patients devraient être conscients des signes et des symptômes d'infection et devraient signaler de tels signes ou les symptômes rapidement à leur médecin [voient des Avertissements et des Précautions (5.2)].

17.3 Ulcération orale

Informez des patients de la possibilité de développer des ulcères de bouche, stomatitis et mucositis oral. Dans de tels cas, les bains de bouche et/ou les traitements actuels sont recommandés, mais ceux-ci ne devraient pas contenir de l'alcool ou le peroxyde [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].

17.4 Essais de laboratoire et Surveillance

Informez des patients du besoin de contrôler la chimie de sang et hematology avant le début de thérapie AFINITOR et périodiquement par la suite [voient des Avertissements et des Précautions (5.4)].

17.5 Actions réciproques de médicament du médicament

Conseillez aux patients d'informer leurs pourvoyeurs de soins médicaux de toutes les médications d'élément, en incluant des médications sur-contre et les compléments alimentaires [voient le Dosage et l'administration (2.2, 2.4), les Avertissements et les Précautions (5.5), les Actions réciproques de Médicament (7.1, 7.2)].

Évitez le traitement simultané avec de forts inhibiteurs CYP3A4. Utilisez la prudence si AFINITOR doit être co-administered avec CYP3A4 modéré et/ou inhibiteurs PgP; réduisez la dose et contrôlez soigneusement le patient pour les effets indésirables. Évitez le traitement simultané avec fort CYP3A4 inducers. Si AFINITOR doit être co-administered avec fort CYP3A4 inducers, considérer une augmentation de dose et soigneusement contrôler le patient pour la réponse clinique.

17.6 Affaiblissement hépatique

Avisez des patients qu'AFINITOR n'est pas recommandé dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (La classe C D'enfant-Pugh). Pour les patients RCC avancés avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), prescrivez qu'une dose réduite d'AFINITOR de 5 mgs par jour [voie le Dosage et l'administration (2.2), les Avertissements et les Précautions (5.6)  et la Pharmacologie Clinique (12)]. Pour les patients SEGA avec l'affaiblissement hépatique modéré (La classe B D'enfant-Pugh), l'adaptation à la dose de départ ne peut pas être nécessaire. Cependant, le dosage ultérieur devrait être individualisé basé sur le médicament thérapeutique surveillant [Les avertissements et les Précautions (5.6) et la Pharmacologie Clinique (12)].

17.7 Vaccinations

Conseillez aux patients d'éviter l'utilisation de vaccins vivants et de contact étroit avec ceux qui ont reçu de vaccins vivants [voir des Avertissements et des Précautions (5.7)].

17.8 Grossesse

Avisez des malades de potentiel d'accouchement qu'AFINITOR peut provoquer le mal foetal et qu'une méthode efficace pour la contraception devrait être utilisée pendant la thérapie avec AFINITOR et depuis 8 semaines après le traitement finissant.

17.9 Dosage des Instructions

Informez des patients pour prendre AFINITOR oralement une fois tous les jours en même temps chaque jour, en harmonie la nourriture ou systématiquement sans nourriture. Les comprimés ne devraient pas être écrasés ou mâchés. On devrait avaler AFINITOR entier avec un verre d'eau. Pour les patients incapables d'avaler des comprimés, le comprimé (s) d'AFINITOR devrait être dispersé complètement dans un verre d'eau (contenant environ 30 millilitres) en remuant doucement, immédiatement avant le boire. Le verre devrait être rincé avec le même volume d'eau et on devrait avaler complètement le rinçage pour garantir que la dose entière est administrée.

Instruisez aux patients que s'ils manquent une dose d'AFINITOR, ils peuvent le prendre encore jusqu'à 6 heures après le temps ils le prendraient normalement. Si plus de 6 heures se sont écoulées, ils devraient être donnés l'ordre sauter la dose pour ce jour. Le jour suivant, ils devraient prendre AFINITOR au temps ordinaire. Conseillez des patients de pas prendre 2 doses pour compenser celui qu'ils ont manqué.

RENSEIGNEMENTS PATIENTS

AFINITOR ® (une nageoire cela ou)

(everolimus)

comprimés

Lisez cette brochure d'information patiente qui vient avec AFINITOR avant que vous commencez à le prendre et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de parler à votre pourvoyeur de soins médicaux de votre condition médicale ou traitement.

Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant d'AFINITOR ?

AFINITOR peut provoquer des effets secondaires sérieux, en incluant :

      1. Vous pouvez développer le poumon ou la respiration des problèmes. Dans un poumon des gens ou respiration des problèmes peut être sévère et peut même mener à mort. Vous auriez besoin d'arrêter de prendre AFINITOR pendant quelque temps ou utiliser une dose inférieure.

      Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous avez n'importe lequel de ces symptômes :
      •       Toux nouvelle ou se détériorant
      •       Essoufflement
      •       Respiration de difficulté ou respiration asthmatique

      2. Vous pouvez aller plus probables développer une infection, telle que la pneumonie, ou une infection bactérienne, fongique ou virale. Les infections virales peuvent inclure l'hépatite active B dans les gens qui ont eu l'hépatite B dans le passé (la réactivation). Dans certaines personnes ces infections peuvent être sévères et peuvent même mener à mort. Vous auriez besoin d'être traités aussitôt que possible.

      Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous avez une température de 100.5˚F ou au-dessus, les fraîcheurs, ou ne vous sentez pas bien.

      Les symptômes d'hépatite B ou d'infection peuvent inclure la chose suivante :
      •       Fièvre
      •       Rougeurs de peau
      •       Douleur collective et inflammation
      •       Fatigue
      •       Perte d'appétit
      •       Nausée
      •       Tabouret pâle ou urine sombre
      •       Yellowing de la peau
      •       Douleur dans votre côté droit supérieur

Quel est AFINITOR ?      

AFINITOR est une médecine de prescription utilisée pour traiter : 

  • les gens avec le cancer du rein avancé (le carcinome de cellule rénal ou RCC) quand certaines d'autres médecines n'ont pas travaillé
  • la cellule de géant de subependymal astrocytoma (SEGA), une tumeur cérébrale vue avec une condition génétique a appelé la sclérose tuberous (TS)

AFINITOR peut ralentir la croissance et la propagation de cancer du rein.

AFINITOR peut réduire la grandeur de tumeurs cérébrales SEGA qui sont vues avec TS. On n'est pas connu si AFINITOR est sûr et efficace chez les enfants moins de 3 ans d'âge avec SEGA. 

Qui ne devrait pas prendre AFINITOR ?

Ne prenez pas AFINITOR si vous êtes allergiques à AFINITOR ou à n'importe lequel de ses ingrédients. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète d'ingrédients dans AFINITOR. Parlez à votre pourvoyeur de soins médicaux avant de prendre cette médecine si vous êtes allergiques à :

  • sirolimus (Rapamune ®)
  • temsirolimus (Torisel ®)

Demandez à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous ne savez pas.

Que devrais-je dire à mon pourvoyeur de soins médicaux avant de prendre AFINITOR ?

Avant de prendre AFINITOR, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de toutes vos conditions médicales, en incluant si vous :

  • Ayez ou ont eu des problèmes de foie
  • Ayez le diabète ou la haute glycémie
  • Ayez de hauts niveaux de cholestérol de sang
  • Ayez n'importe quelles infections
  • Avait auparavant l'hépatite B
  • Doivent recevoir n'importe quelles vaccinations. Vous ne devriez pas recevoir un vaccin vivant ou être autour des gens qui ont reçu récemment un vaccin vivant pendant votre traitement avec AFINITOR. Si vous n'êtes pas sûrs du type d'immunisation ou de vaccin, demandez à votre pourvoyeur de soins médicaux.
  • Ayez d'autres conditions médicales.
  • Sont
  • enceintes, ou pourrait devenir enceintes. On n'est pas connu si AFINITOR fera du mal à votre bébé à venir. Vous devriez utiliser le contrôle des naissances efficace en utilisant AFINITOR et depuis 8 semaines après le traitement s'arrêtant.
  • Sont l'allaitement maternel ou projettent d'allaiter. On n'est pas connu si AFINITOR passe dans votre lait de poitrine. Vous et votre pourvoyeur de soins médicaux devriez décider si vous prendrez AFINITOR ou allaiterez. Vous ne devriez pas faire tous les deux.

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de non-prescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes.

AFINITOR peut affecter la voie d'autre travail de médecines et d'autres médecines peuvent affecter comment AFINITOR travaille. L'utilisation d'AFINITOR avec d'autres médecines peut provoquer des effets secondaires sérieux.

Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux et montrez-le à votre pourvoyeur de soins médicaux et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine. Dites surtout à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous prenez :

  • La rue John Wort (Hypericum perforatum)
  • Médecine pour :
          ○  infections Fongiques
          ○  infections Bactériennes
          ○  Tuberculose
          ○  Saisies
          ○  VIH-SIDA
          ○  les Maladies du coeur ou l'hypertension
  • Les médecines qui répriment votre système immunitaire

Demandez à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien si vous n'êtes pas sûrs si votre médecine est un d'entre les pris pour les conditions énumérées au-dessus. Si vous prenez des médecines pour les conditions énumérées au-dessus, votre pourvoyeur de soins médicaux aurait besoin de prescrire une différente médecine ou votre dose d'AFINITOR aurait besoin d'être changée. Vous devriez dire aussi à votre pourvoyeur de soins médicaux avant que vous commencez à prendre n'importe quelle nouvelle médecine.

Comment devrais-je prendre AFINITOR ?

  • Votre pourvoyeur de soins médicaux prescrira la dose d'AFINITOR qui est juste pour vous.
  • Prenez AFINITOR exactement comme votre pourvoyeur de soins médicaux vous dit. Votre pourvoyeur de soins médicaux peut changer votre dose d'AFINITOR si nécessaire.
  • Avalez des comprimés AFINITOR entiers avec un verre d'eau. N'écrasez pas ou mâchez les comprimés. Ne prenez pas de comprimé qui est cassé ou écrasé.
  • Si vous ne pouvez pas avaler des comprimés AFINITOR entiers, vous pouvez les remuer dans un verre d'eau :
          ○  Mis le nombre prescrit de comprimés dans un verre qui contient environ 2 cuillères à soupe (30 millilitres) d'eau
          ○  remuent Doucement les contenus jusqu'à la fracture de comprimés à part et boivent ensuite le mélange tout de suite
          ○  Ajoutent environ 2 cuillères à soupe (30 millilitres) d'eau au verre et boivent toute l'eau. Cela aidera à s'assurer que vous recevez la pleine dose d'AFINITOR.
  • Prenez AFINITOR un temps chaque jour, à environ le même temps chaque jour.
  • Prenez AFINITOR même voie de chaque fois, avec la nourriture ou sans nourriture.
  • Vous pouvez utiliser des ciseaux pour ouvrir l'ampoule pour éviter le renversement.
  • Si vous prenez trop de contact d'AFINITOR votre pourvoyeur de soins médicaux ou allez au département d'urgence d'hôpital le plus proche tout de suite. Prenez le paquet d'AFINITOR avec vous.
  • Si vous manquez une dose d'AFINITOR, vous pouvez le prendre encore jusqu'à 6 heures après le temps vous le prenez normalement. Si c'est plus de 6 heures après que vous prenez normalement votre AFINITOR, sautez la dose pour ce jour. Le jour suivant, prenez AFINITOR à votre temps ordinaire. Ne prenez pas 2 doses pour compenser celui que vous avez manqué. Si vous n'êtes pas sûrs de que faire, appelez votre pourvoyeur de soins médicaux.
  • Vous devriez avoir des analyses de sang régulières avant que vous commencez AFINITOR et comme nécessaire pendant votre traitement. Ceux-ci incluront des épreuves pour vérifier votre fonction de foie et de rein et niveaux de glycémie.
  • Si vous prenez AFINITOR pour traiter SEGA, vous aurez besoin d'avoir des analyses de sang régulières pour mesurer combien d'AFINITOR est dans votre sang. Cela aidera votre docteur à décider combien d'AFINITOR vous avez besoin de prendre.

Que devrais-je éviter en prenant AFINITOR ? 

Vous ne devriez pas boire du jus de pamplemousse ou manger le pamplemousse pendant votre traitement avec AFINITOR. Il peut faire la quantité d'AFINITOR dans votre sang augmenter à un niveau malfaisant.

Quels sont les effets secondaires possibles d'AFINITOR ?

AFINITOR peut provoquer des effets secondaires sérieux. Voir “Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant d'AFINITOR ?”

Les effets secondaires communs d'AFINITOR dans les patients avec le cancer du rein avancé incluent :

  • Ulcères de bouche. AFINITOR peut provoquer des ulcères de bouche et des plaies. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez la douleur, la gêne, ou les plaies ouvertes dans votre bouche. Votre pourvoyeur de soins médicaux peut vous dire d'utiliser un bain de bouche spécial ou un gel de bouche qui ne contient pas d'alcool ou de peroxyde.
  • Le sentiment de faible ou fatigué
  • Toux, essoufflement
  • Diarrhée
  • Les rougeurs, la peau sèche et la démangeaison
  • Nausée et vomissement
  • Fièvre
  • Perte d'appétit
  • En se gonflant des bras, les mains, les pieds, les chevilles, le visage ou d'autres parties du corps
  • Goût anormal
  • L'inflammation de doublure du système digestif
  • Mal de tête
  • Le nez saigne
  • La douleur dans les bras et les jambes

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou ne part pas.

Les effets secondaires communs d'AFINITOR dans les patients avec SEGA incluent :

  • Les infections de l'appareil respiratoire, les sinus et les oreilles
  • Ulcères de bouche. AFINITOR peut provoquer des ulcères de bouche et des plaies. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez la douleur, la gêne, ou les plaies ouvertes dans votre bouche. Votre pourvoyeur de soins médicaux peut vous dire d'utiliser un bain de bouche spécial ou un gel de bouche qui ne contient pas d'alcool ou de peroxyde.
  • Diarrhée et constipation
  • Vomissement
  • Douleur d'estomac
  • Fièvre
  • Saisie
  • Mal de tête
  • Vertige
  • Les problèmes de peau (tels que les rougeurs, l'acné, la peau sèche, ou le grattement de la peau)
  • Toux
  • Nez étouffant ou liquide
  • Changement dans la personnalité
  • Les leucocytes bas (un type de cellule de sang qui lutte contre l'infection; votre docteur vérifiera périodiquement)
  • De hauts niveaux de graisses dans le sang (a levé triglycerides)

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou ne part pas.

Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles d'AFINITOR. Pour plus de renseignements, demandez à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien.

Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à FDA à 1-800-FDA-1088.

Comment conserve-je AFINITOR ?

  • Conservez AFINITOR à la température de pièce, entre 59°F à 86°F (15°C à 30°C). 
  • Gardez AFINITOR dans le paquet dans lequel il entre.
  • Ouvrez le paquet d'ampoule juste avant la prise d'AFINITOR.
  • Gardez le paquet d'ampoule et les comprimés secs. 
  • Gardez AFINITOR de la lumière.
  • Jetez AFINITOR qui est périmé ou plus nécessaire.

Gardez AFINITOR et toutes les médecines de la portée d'enfants.

Renseignements généraux sur AFINITOR

Les médecines sont quelquefois prescrites pour les conditions qui ne sont pas mentionnées dans une brochure d'information patiente. N'utilisez pas AFINITOR pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas AFINITOR à d'autres gens, même s'ils ont le même problème que vous avez. Il peut leur faire du mal.

Cette brochure résume les renseignements les plus importants sur AFINITOR. Si vous voudriez plus de renseignements, conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux. Vous pouvez demander à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien pour les renseignements écrits pour les professionnels de soins médicaux.

Car plus de renseignements appellent 1-888-423-4648 ou vont à www.AFINITOR.com.

Quels sont les ingrédients dans AFINITOR ?

Ingrédient actif : everolimus.

Ingrédients inactifs : butylated hydroxytoluene, le magnésium stearate, le monohydrate de lactose, hypromellose, crospovidone et le lactose anhydre.

Fabriqué par :
Novartis Pharma Stein AG
Chope en grès, la Suisse

Distribué par :
Société de Produits pharmaceutiques de Novartis
Hanovre est, New Jersey 07936

10/2010 révisé                                                 T2010-97/T2010-98

Les marques énumérées sont les marques ou les marques de registre de leurs propriétaires respectifs et ne sont pas des marques ou des marques de registre de Novartis.

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Étiquette de paquet – 2.5 mgs

Rx Seulement             NDC 0078-0594-51

Afinitor ® (everolimus) les Comprimés

Chaque comprimé contient

2.5 mg everolimus

28 Comprimés

Le carton contient 4 cartes d'ampoule individuelles de 7 comprimés.

LA PRINCIPALE Étiquette de Paquet de COMITÉ D'ÉTALAGE – Rx de 2.5 mgs Seulement		NDC 0078-0594-51 Afinitor ® (everolimus) les Comprimés Chaque comprimé contient 2.5 mgs everolimus 28 Comprimés

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Étiquette de paquet – 5 mgs

Rx Seulement             NDC 0078-0566-51

Afinitor ® (everolimus) les Comprimés

Chaque comprimé contient

5 mgs everolimus

28 Comprimés

Le carton contient 4 cartes d'ampoule individuelles de 7 comprimés.

LA PRINCIPALE Étiquette de Paquet de COMITÉ D'ÉTALAGE – Rx de 5 mgs Seulement		NDC 0078-0566-51 Afinitor ® (everolimus) les Comprimés Chaque comprimé contient 5 mgs everolimus 28 carton de Comprimés contient 4 cartes d'ampoule individuelles de 7 comprimés.

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE

Étiquette de paquet – 10 mgs

Rx Seulement             NDC 0078-0567-51

Afinitor ® (everolimus) les Comprimés

Chaque comprimé contient

10 mgs everolimus

28 Comprimés

Le carton contient 4 cartes d'ampoule individuelles de 7 comprimés.

LA PRINCIPALE Étiquette de Paquet de COMITÉ D'ÉTALAGE – Rx de 10 mgs Seulement		NDC 0078-0567-51 Afinitor ® (everolimus) les Comprimés Chaque comprimé contient 10 mgs everolimus 28 carton de Comprimés contient 4 cartes d'ampoule individuelles de 7 comprimés.


AFINITOR 
everolimus  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0566
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
EVEROLIMUS (EVEROLIMUS) EVEROLIMUS5 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
BUTYLATED HYDROXYTOLUENE 
CROSPOVIDONE 
HYPROMELLOSES 
LACTOSE ANHYDRE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANC (Blanc à légèrement jaune) Score aucun score
FormeOVALE (allongé avec un bord biseauté) Grandeur12 millimètres
GoûtCode d'empreinte 5; NVR
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0566-5128 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONcontient un PAQUET D'AMPOULE (0078-0566-61)
10078-0566-611 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans le CARTON (0078-0566-51)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02233431/03/2009

AFINITOR 
everolimus  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0567
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
EVEROLIMUS (EVEROLIMUS) EVEROLIMUS10 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
BUTYLATED HYDROXYTOLUENE 
CROSPOVIDONE 
HYPROMELLOSES 
LACTOSE ANHYDRE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANC (Blanc à légèrement jaune) Score aucun score
FormeOVALE (allongé avec un bord biseauté) Grandeur15 millimètres
GoûtCode d'empreinte UHE; NVR
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0567-5128 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONcontient un PAQUET D'AMPOULE (0078-0567-61)
10078-0567-611 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans le CARTON (0078-0567-51)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02233431/03/2009

AFINITOR 
everolimus  comprimé
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0594
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
EVEROLIMUS (EVEROLIMUS) EVEROLIMUS2.5 mg
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
BUTYLATED HYDROXYTOLUENE 
CROSPOVIDONE 
HYPROMELLOSES 
LACTOSE ANHYDRE 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANC (Blanc à légèrement jaune) Score aucun score
FormeOVALEGrandeur10 millimètres
GoûtCode d'empreinte LCL; NVR
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0594-5128 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONcontient un PAQUET D'AMPOULE (0078-0594-61)
10078-0594-611 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans le CARTON (0078-0594-51)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02233409/07/2010

L'étiqueteur - la Société de Produits pharmaceutiques de Novartis (002147023)
Révisé : Société de Produits pharmaceutiques de 10/2010Novartis