Stalevo

STALEVO - carbidopa, levodopa et  le comprimé d'entacapone, le film enduit  
Société de Produits pharmaceutiques de Novartis

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Stalevo ® 50
Stalevo ® 75
Stalevo ® 100
Stalevo ® 125
Stalevo ® 150
Stalevo ® 200
(carbidopa, levodopa et entacapone) les Comprimés

Rx seulement

Le fait de prescrire des renseignements

DESCRIPTION

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) est une combinaison de carbidopa, levodopa et d'entacapone pour le traitement de Maladie de Parkinson.

Carbidopa, un inhibiteur d'acide aminé aromatique decarboxylation, est un composé blanc, cristallin, légèrement soluble dans l'eau, avec un poids moléculaire de 244.3. C'est désigné chimiquement comme (-)-L-(-hydrazino-(le -méthyle - -le monohydrate acide propanoic (3,4-dihydroxybenzene). Sa formule empirique est C10H14N2O4 • H2O et sa formule structurelle sont

Structure chimique

Le contenu de comprimé est exprimé du point de vue de carbidopa anhydre, qui a un poids moléculaire de 226.3.

Levodopa, un acide aminé aromatique, est un composé blanc, cristallin, légèrement soluble dans l'eau, avec un poids moléculaire de 197.2. C'est désigné chimiquement comme (-)-L--amino--l'acide propanoic (3,4-dihydroxybenzene). Sa formule empirique est C9H11NO4 et sa formule structurelle est

Structure chimique

Entacapone, un inhibiteur de catechol-O-methyltransferase (COMT), est un composé de nitro-catechol-structured avec un poids moléculaire de 305.3. Le nom chimique d'entacapone est (E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N, N-diethyl-2-propenamide. Sa formule empirique est C14H15N3O5 et sa formule structurelle est

Structure chimique

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) est fourni comme les comprimés dans six forces : Stalevo ® 50, en contenant 12.5 mgs de carbidopa, 50 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 75, en contenant 18.75 mgs de carbidopa, 75 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 100, en contenant 25 mgs de carbidopa, 100 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 125, en contenant 31.25 mgs de carbidopa, 125 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 150, en contenant 37.5 mgs de carbidopa, 150 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 200, en contenant 50 mgs de carbidopa, 200 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone.

Les ingrédients inactifs du Stalevo ® le comprimé sont l'amidon de maïs, croscarmellose le sodium, le glycérol 85 %, hypromellose, le magnésium stearate, mannitol, polysorbate 80, povidone, le saccharose, l'oxyde en fer rouge et le dioxyde de titane. Stalevo ® 50, Stalevo ® 100 et Stalevo ® 150 contiennent aussi de l'oxyde en fer jaune.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

La maladie de Parkinson est un progressif, neurodegenerative le désordre du système nerveux extrapyramidal affectant la mobilité et le contrôle du système musclé squelettique. Ses traits caractéristiques incluent le tremblement se reposant, la rigidité et les mouvements bradykinetic.

Mécanisme d'Action

Levodopa

L'évidence actuelle indique que les symptômes de Maladie de Parkinson sont rattachés à l'épuisement de dopamine dans le corpus striatum. L'administration de dopamine est inefficace dans le traitement de Maladie de Parkinson apparemment parce qu'il ne traverse pas la barrière du cerveau du sang. Cependant, levodopa, le précurseur du métabolisme de dopamine, traverse vraiment la barrière du cerveau du sang et est converti vraisemblablement en dopamine dans le cerveau. On croit que c'est le mécanisme par quoi levodopa soulage des symptômes de Maladie de Parkinson.

Carbidopa

Quand levodopa est administré oralement c'est rapidement decarboxylated à la dopamine dans les tissus extracerebral pour que seulement une petite portion d'une dose donnée soit transportée inchangée au système nerveux central. Carbidopa inhibe le decarboxylation de levodopa périphérique, en faisant plus levodopa disponible pour le transport au cerveau. Quand coadministered avec levodopa, carbidopa augmente des niveaux de plasma de levodopa et réduit la quantité de levodopa exigé de produire une réponse donnée d'environ 75 %. Carbidopa prolonge la demi-vie de plasma de levodopa de 50 minutes à 1.5 heures et diminue la dopamine de plasma et urinaire et son métabolite important, homovanillic l'acide. Le Tmax de levodopa, cependant, était non affecté par le coadministration.

Entacapone

Entacapone est un inhibiteur sélectif et réversible de catechol-O-methyltransferase (COMT).

Dans les mammifères, COMT est distribué partout dans les organes différents avec les plus hautes activités dans le foie et le rein. COMT se produit aussi dans les tissus neuronal, surtout dans les cellules glial. COMT catalyse le transfert du groupe de méthyle de S-adenosyl-L-methionine au groupe phenolic de substrates qui contiennent une structure catechol. Substrates physiologiques de COMT incluent DOPA, catecholamines (la dopamine, norepinephrine et epinephrine) et leurs métabolites hydroxylated. La fonction de COMT est l'élimination de catechols biologiquement actif et d'autres métabolites hydroxylated. Quand decarboxylation de levodopa est prévenu par carbidopa, COMT devient l'enzyme transformante par métabolisme importante pour levodopa, en catalysant son métabolisme à 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD).

Quand entacapone est donné dans la conjonction avec levodopa et carbidopa, les niveaux de plasma de levodopa sont plus grands et plus soutenus qu'après l'administration de levodopa et carbidopa seul. On croit qu'à une fréquence donnée d'administration levodopa, ces niveaux de plasma plus soutenus de levodopa ont pour résultat la stimulation dopaminergic plus constante dans le cerveau, en menant à de plus grands effets sur les signes et les symptômes de Maladie de Parkinson. Plus haut levodopa les niveaux peut mener aussi aux effets néfastes levodopa augmentés, en exigeant quelquefois une diminution dans la dose de levodopa.

Quand 200 mgs entacapone sont coadministered avec levodopa/carbidopa, il augmente l'exposition de plasma levodopa (AUC) de 35 %-40 % et prolonge sa demi-vie d'élimination dans les patients de Maladie de Parkinson de 1.3 à 2.4 heures. Les niveaux de plasma du métabolite de dopamine COMT-négocié important, 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD), sont aussi nettement diminués proportionnellement avec la dose augmentante d'entacapone.

Dans les animaux, pendant qu'entacapone entre dans le CNS à une mesure minimale, on a montré que cela inhibe l'activité COMT centrale. Dans les humains, entacapone inhibe l'enzyme COMT dans les tissus périphériques. Les effets d'entacapone sur l'activité COMT centrale dans les humains n'ont pas été étudiés.

Pharmacokinetics

Les pharmacokinetics de Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) les comprimés ont été étudiés dans les sujets en bonne santé (l'âge 45-75 ans). En général, l'administration suivante de doses correspondantes de levodopa, carbidopa et d'entacapone comme Stalevo ® ou comme carbidopa/levodopa le produit plus Comtan ® (entacapone) les comprimés, les concentrations de plasma moyennes de levodopa, carbidopa et entacapone est comparable.

Absorption/Distribution

Tant levodopa qu'entacapone sont rapidement absorbés et éliminés et leur volume de distribution est modérément petit. Carbidopa est absorbé et éliminé légèrement plus lentement comparé avec levodopa et entacapone. Là sont substantiels inter - et les variations intra-individuelles dans l'absorption de levodopa, carbidopa et d'entacapone, particulièrement concernant son Cmax.

L'effet de la nourriture sur le Stalevo ® le comprimé n'a pas été évalué.

Levodopa

Les propriétés pharmacokinetic de levodopa suite à l'administration de la dose simple Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) les comprimés sont résumées dans la Table 1.

La table 1. Les Caractéristiques de Pharmacokinetic de Levodopa Avec de Différentes Forces de Comprimé de Stalevo ® (signifient ± SD)
Force de compriméAUC0-∞
(ng∙h/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax
(h)
12.5 - 50 - 200 mgs1040 ± 314470 ± 1541.1 ± 0.5
25 - 100 - 200 mgs2910 ± 715975 ± 2471.4 ± 0.6
37.5 - 150 - 200 mgs3770 ± 11201270 ± 3291.5 ± 0.9
50 – 200 – 200 mgs6115 ± 15361859 ± 4551.76 ± 0.7

Comme levodopa rivalise avec de certains acides aminés pour le transport à travers le mur d'intestin, l'absorption de levodopa peut être diminuée dans certains patients sur un haut régime de protéine. Les repas riches en grands acides aminés neutres peuvent retarder et réduire l'absorption de levodopa (voir des PRÉCAUTIONS).

Levodopa est attaché à la protéine de plasma seulement à une mesure mineure (environ 10 %-30 %).

Carbidopa

L'administration suivante de Stalevo ® comme une dose simple aux sujets mâles et femelles en bonne santé, la concentration maximale de carbidopa a été atteinte dans 2.5 à 3.4 heures en moyenne. Cmax moyen a varié d'environ 40 à 225 ng/mL et d'AUC moyen de 170 à 1200 ng∙h/mL, avec différent Stalevo ® les forces fournissant 12.5 mgs, 25 mgs, 37.5 mgs ou 50 mgs de carbidopa.

Carbidopa est environ 36 % attachés à la protéine de plasma.

Entacapone

L'administration suivante de Stalevo ® comme une dose simple aux sujets mâles et femelles en bonne santé, la concentration maximale d'entacapone dans le plasma a été atteinte dans 0.8 à 1.2 heures en moyenne. Cmax moyen d'entacapone était environ 1200 à 1500 ng/mL et l'AUC 1250 à 1750 ng∙h/mL après l'administration de différent Stalevo ® les forces toute la fourniture 200 mgs d'entacapone.

La protéine de plasma se liant d'entacapone est 98 % sur la gamme de concentration de 0.4-50 µg/mL. Entacapone se lie principalement à l'albumine de sérum.

Métabolisme et Élimination

Levodopa

La demi-vie d'élimination de levodopa, la moitié active d'activité antiparkinsonian, était 1.7 heures (la gamme 1.1-3.2 heures).

Levodopa est abondamment transformé par métabolisme aux métabolites différents. Deux sentiers importants sont decarboxylation par dopa decarboxylase (DDC) et O-methylation par catechol-O-methyltransferase (COMT).

Carbidopa

La demi-vie d'élimination de carbidopa était sur la moyenne 1.6 à 2 heures (la gamme 0.7-4.0 heures).

Carbidopa est transformé par métabolisme à deux métabolites principaux (-methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionic l'acide et α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionic l'acide). Ces 2 métabolites sont essentiellement éliminés dans l'urine inchangée ou puisque glucuronide se conjugue. Carbidopa inchangé représente 30 % de l'excrétion urinaire totale.

Entacapone

La demi-vie d'élimination d'entacapone était sur la moyenne 0.8 à 1 heure (0.3-4.5 heures).

Entacapone est presque complètement transformé par métabolisme avant l'excrétion avec seulement une très petite quantité (0.2 % de dose) a trouvé inchangé dans l'urine. Le sentier du métabolisme principal est isomerization au cis-isomer, le seul métabolite actif. Entacapone et le cis-isomer sont éliminés dans l'urine puisque glucuronide se conjugue. Les glucuronides représentent 95 % de tous les métabolites urinaires (70 % comme le parent et 25 % comme cis-isomer glucuronides). Le glucuronide conjugué du cis-isomer est inactif. Après l'administration orale d'une dose 14C-étiquetée d'entacapone, 10 % de parent étiqueté et de métabolite sont excrétés dans l'urine et 90 % dans feces.

En raison des demi-vies d'élimination courtes, aucune vraie accumulation de levodopa ou d'entacapone ne se produit quand ils sont administrés à plusieurs reprises.

Populations spéciales

Affaiblissement hépatique

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone)

Pendant qu'il n'y a aucune étude sur le pharmacokinetics de carbidopa et levodopa dans les patients avec l'affaiblissement hépatique, Stalevo ® devrait être administré prudemment aux patients avec l'obstruction biliary ou la maladie hépatique comme biliary l'excrétion a l'air d'être la route importante d'excrétion d'entacapone et l'affaiblissement hépatique avait un effet significatif sur le pharmacokinetics d'entacapone quand 200 mgs entacapone ont été administrés seuls.

Entacapone

L'affaiblissement hépatique avait un effet significatif sur le pharmacokinetics d'entacapone quand 200 mgs entacapone ont été administrés seuls. Une dose simple de 200 mgs d'entacapone, sans levodopa/dopa decarboxylase l'inhibiteur coadministration, a montré environ double plus haut AUC et valeurs de Cmax dans les patients avec une histoire d'alcoolisme et d'affaiblissement hépatique (n=10) comparé aux sujets normaux (n=10). Tous les patients avaient prouvé de la biopsie la cirrhose de foie provoquée par l'alcool. Selon l'Enfant-Pugh classant 7 patients avec le foie la maladie avait l'affaiblissement hépatique léger et 3 patients avaient l'affaiblissement hépatique modéré. Comme seulement environ 10 % de la dose entacapone sont excrétés dans l'urine, comme le composé parental et conjugués glucuronide, biliary l'excrétion a l'air d'être la route importante d'excrétion de ce médicament. Par conséquent, Stalevo ® devrait être administré avec le soin aux patients avec l'obstruction biliary ou la maladie hépatique.

Affaiblissement rénal

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone)

Stalevo ® devrait être administré prudemment aux patients avec la maladie rénale sévère. Il n'y a aucune étude sur le pharmacokinetics de levodopa et de carbidopa dans les patients avec l'affaiblissement rénal.

Entacapone

Aucun effet important de fonction rénale sur le pharmacokinetics d'entacapone n'a été trouvé. Les pharmacokinetics d'entacapone ont été enquêtés après un 45 tours 200 mgs entacapone la dose, sans levodopa/dopa decarboxylase l'inhibiteur coadministration, dans une étude d'affaiblissement rénale spécifique. Il y avait trois groupes : sujets normaux (n=7; l'autorisation de creatinine> 1.12 mL/sec/1.73 m2), modérez l'affaiblissement (n=10; l'autorisation de creatinine variant de 0.60-0.89 mL/sec/1.73 m2) et l'affaiblissement sévère (n=7; l'autorisation de creatinine variant de 0.20-0.44 mL/sec/1.73 m2).

Maladies simultanées

Stalevo ® devrait être administré prudemment aux patients avec l'obstruction biliary, la maladie hépatique, la maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère, l'asthme des bronches, la maladie rénale, ou endocrine.

Assez âgé

Stalevo ® les comprimés n'ont pas été étudiés dans les patients de Maladie de Parkinson ou dans les volontaires en bonne santé plus vieux que 75 ans. Dans les études de pharmacokinetics conduites dans les volontaires en bonne santé suite à la dose simple de carbidopa/levodopa/entacapone (comme Stalevo ® ou comme carbidopa/levodopa séparé et comprimés Comtan) :

Levodopa

L'AUC de levodopa est de façon significative (sur 10 %-20 % moyens) plus haut dans assez âgé (60-75 ans) que les sujets plus jeunes (45-60 ans). Il n'y a aucune différence significative dans le Cmax de levodopa entre plus jeune (45-60 ans) et les sujets assez âgés (60-75 ans).

Carbidopa

Il n'y a aucune différence significative dans le Cmax et AUC de carbidopa, entre plus jeune (45-60 ans) et les sujets assez âgés (60-75 ans).

Entacapone

L'AUC d'entacapone est de façon significative (en moyenne, 15 %) plus haut dans assez âgé (60-75 ans) que les sujets plus jeunes (45-60 ans). Il n'y a aucune différence significative dans le Cmax d'entacapone entre plus jeune (45-60 ans) et les sujets assez âgés (60-75 ans).

Sexe

Le bioavailability de levodopa est de façon significative plus haut dans les femelles quand donné avec ou sans carbidopa et/ou entacapone. Suite à une dose simple de carbidopa, levodopa et d'entacapone ensemble, comme Stalevo ® ou comme carbidopa/levodopa séparé et comprimés Comtan dans les volontaires en bonne santé (la gamme d'âge 45-74 ans) :

Levodopa

L'exposition de plasma (AUC et Cmax) de levodopa est de façon significative plus haute dans les femelles que les mâles (en moyenne, 40 % pour AUC et 30 % pour Cmax). Ces différences sont essentiellement expliquées par le poids de corps. D'autre littérature publiée a montré l'effet de sexe significatif (les plus hautes concentrations dans les femelles) même après la correction pour le poids de corps.

Carbidopa

Il n'y a aucune différence de sexe dans le pharmacokinetics de carbidopa.

Entacapone

Il n'y a aucune différence de sexe dans le pharmacokinetics d'entacapone.

Actions réciproques de médicament

Voir des PRÉCAUTIONS, les Actions réciproques de Médicament.

Études cliniques

Chaque Stalevo ® le comprimé, fourni dans six forces de la dose simple, contient carbidopa et levodopa dans le rapport 1:4 et une dose de 200 mgs d'entacapone. On a montré que quatre Stalevo ® les forces de comprimé 12.5/50/200 le mg, 25/100/200 le mg, 37.5/150/200 le mg et le mg 50/200/200 sont bioequivalent aux doses correspondantes de la libération standard carbidopa/levodopa 25/100 les comprimés de mg et les comprimés Comtan de 200 mgs.

L'efficacité d'entacapone comme une annexe à levodopa dans le traitement de Maladie de Parkinson a été établie dans trois multicentre de 24 semaines, randomisé, les procès contrôlés du placebo doubles aveugles dans les patients avec la Maladie de Parkinson. Dans deux de ces procès, la maladie des patients "fluctuait", c'est-à-dire, a été caractérisée par les périodes documentées de "Sur" (les périodes de relativement bon fonctionnement) et "De" (les périodes de relativement pauvre fonctionnement), en dépit de l'optimum levodopa la thérapie. Il y avait aussi une période de retrait suite à 6 mois de traitement. Dans le troisième procès les patients n'étaient pas tenus ont connu des fluctuations. Avant la partie contrôlée de ces procès, les patients ont été stabilisés sur levodopa depuis 2-4 semaines.

Là est limité l'expérience d'utiliser entacapone dans les patients qui ne connaissent pas de fluctuations.

Dans les deux premières études à être décrites, les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou 200 mgs entacapone ont administré concomitantly avec chaque dose de carbidopa-levodopa (jusqu'à 10 fois tous les jours, mais le fait de faire en moyenne 4-6 doses par jour). La portion double aveugle formelle des deux procès était 6 mois de long. Les patients ont enregistré le temps passé dans "le Sur" et des États dans les journaux de famille périodiquement partout dans la durée du procès. Dans une étude, conduite dans les pays nordiques, la mesure de résultat primaire était le temps moyen total passé dans "le Sur" l'état pendant le jour enregistré d'un journal de 18 heures (6h00 au minuit). Dans l'autre étude, la mesure de résultat primaire était la proportion d'éveillés le temps a passé plus de 24 heures dans "le Sur" l'état.

En plus de la mesure de résultat primaire, la quantité de temps passée dans "le De" l'état a été évaluée et les patients ont été aussi évalués par les sous-parties de l'Échelle d'Estimation de Maladie de Parkinson Unifiée (UPDRS), une échelle d'estimation de multiarticle fréquemment utilisée avait l'intention d'évaluer mentation (la Partie I), les activités de vie quotidienne (la Partie II), la fonction automobile (la Partie III), les complications de thérapie (la Partie IV) et la mise en scène de maladie (la Partie V & VI); l'évaluation globale d'un investigateur et patient de condition clinique, une échelle subjective de 7 points était destinée à évaluer le fonctionnement global dans la Maladie de Parkinson; et le changement dans le quotidien carbidopa-levodopa la dose.

Dans une des études, 171 patients ont été randomisés dans 16 centres en Finlande, Norvège, Suède et Danemark (l'étude nordique), dont tous ont reçu l'élément levodopa plus l'inhibiteur dopa-decarboxylase (carbidopa-levodopa ou benserazide-levodopa). Dans le deuxième procès, 205 patients ont été randomisés dans 17 centres en Amérique du Nord (les Etats-Unis et le Canada); tous les patients ont reçu l'élément carbidopa-levodopa.

Les tables suivantes affichent les résultats de ces deux procès :

La table 2. Étude nordique
La Mesure primaire du Journal de Famille (d'un Jour de Journal de 18 heures)
*
Moyen; le mois 6 valeurs représente la moyenne de semaines 8, 16 et 24, par la mesure de résultat définie du protocole.
Pas un point final pour cette étude mais un point final primaire dans l'Étude nord-américaine.
Au moins une catégorie change au point final.
§
Non significatif.
Ligne de baseChangement de
Ligne de base à
Mois 6*
p-valeur contre le placebo
Les heures d'Éveillés le Temps "Sur"
  Placebo9.2+0.1
  Entacapone9.3+1.5 <0.001
La durée de "Sur" le Temps Après la Première Dose d'AM (les Hs)
  Placebo2.20.0
  Entacapone2.1+0.2<0.05
Les Mesures secondaires du Journal de Famille (d'un Jour de Journal de 18 heures)
Les heures d'Éveillés le Temps "De"
  Placebo5.30.0
  Entacapone5.5- 1.3<0.001
La proportion d'Éveillés le Temps "Sur" (le %)
  Placebo63.8+0.6
  Entacapone62.7+9.3<0.001
Total de Levodopa Dose Quotidienne (mg)
  Placebo705+14
  Entacapone701- 87<0.001
La fréquence de Levodopa les Consommations Quotidiennes
  Placebo6.1+0.1
  Entacapone6.2- 0.4 <0.001
D'autres Mesures Secondaires
Ligne de baseChangement de
Ligne de base à
Mois 6
p-valeur contre le placebo
Le % (total) global d'investigateur Amélioré
  Placebo28
  Entacapone56<0.01
Le % (total) global de patient Amélioré
  Placebo22
  Entacapone39N.S.§
Total d'UPDRS
  Placebo37.4-1.1
  Entacapone38.5-4.8<0.01
Moteur d'UPDRS
  Placebo24.6-0.7
  Entacapone25.5-3.3<0.05
UPDRS ADL
  Placebo11.0-0.4
  Entacapone11.2-1.8 <0.05
La table 3. Étude nord-américaine
*
Moyen; le mois 6 valeurs représente la moyenne de semaines 8, 16 et 24, par la mesure de résultat définie du protocole.
Non significatif.
Au moins une catégorie change au point final.
§
Le changement de score au point final de la même façon à l'Étude nordique.
La Mesure primaire du Journal de Famille (pour un Jour de Journal de 24 heures)
Ligne de baseChangement de
Ligne de base à
Mois 6*
p-valeur contre le placebo
Le pour cent d'Éveillés le Temps "Sur"
Placebo60.8+2.0
Entacapone60.0+6.7<0.05
Les Mesures secondaires du Journal de Famille (pour un Jour de Journal de 24 heures)
Les heures d'Éveillés le Temps "De"
  Placebo6.6- 0.3
  Entacapone6.8- 1.2<0.01
Les heures d'Éveillés le Temps "Sur"
  Placebo10.3+ 0.4
  Entacapone10.2+ 1.0N.S.
Total de Levodopa Dose Quotidienne (mg)
  Placebo758+ 19
  Entacapone804- 93<0.001
La fréquence de Levodopa les Consommations Quotidiennes
  Placebo6.0+ 0.2
  Entacapone6.20.0 N.S.
D'autres Mesures Secondaires
Ligne de baseChangement de
Ligne de base à
Mois 6
p-valeur contre le placebo
Le % (total) global d'investigateur Amélioré
  Placebo21
  Entacapone34<0.05
Le % (total) global de patient Amélioré
  Placebo20
  Entacapone31<0.05
UPDRS Total§
  Placebo35.6+2.8
  Entacapone35.1-0.6<0.05
UPDRS Motor§
  Placebo22.6+1.2
  Entacapone22.0-0.9 <0.05
UPDRS ADL§
  Placebo11.7+1.1
  Entacapone11.90.0<0.05

Les effets sur "Sur" le temps n'ont pas différé par l'âge, le sexe, le poids, la sévérité de maladie à la ligne de base, levodopa la dose et le traitement simultané avec la dopamine agonists ou selegiline.

Retrait d'entacapone

Dans l'étude nord-américaine, le retrait brusque d'entacapone, sans modification de la dose de carbidopa-levodopa, avait pour résultat le fait de détériorer significatif de fluctuations, comparées au placebo. Dans certains cas, les symptômes étaient légèrement plus mauvais qu'à la ligne de base, mais sont revenus à environ la sévérité de ligne de base au cours de deux semaines suite à l'augmentation de dose levodopa en moyenne de 80 mgs. Dans l'étude nordique, pareillement, le fait de détériorer significatif de symptômes parkinsonian a été observé après entacapone le retrait, comme évalué deux semaines après le retrait de médicament. À cette phase, les symptômes étaient environ lors de la sévérité de ligne de base suite à l'augmentation de dose levodopa d'environ 50 mgs.

Dans le troisième procès contrôlé du placebo, un total de 301 patients a été randomisé dans 32 centres en Allemagne et Autriche. Dans ce procès, comme dans les deux autres procès, entacapone 200 mgs a été administré avec chaque dose de levodopa/dopa decarboxylase l'inhibiteur (jusqu'à 10 fois tous les jours) et les Parties II et III UPDRS et le total tous les jours "Sur" le temps étaient les mesures primaires d'efficacité. Les résultats suivants ont été vus pour les mesures primaires, aussi bien que pour quelques mesures secondaires :

La table 4. Étude allemand-autrichien
*
Population totale; marquez le changement au point final.
La population fluctuant, avec 5-10 doses; marquez le changement au point final.
Non significatif.
§
Population totale; au moins une catégorie change au point final.
Mesures primaires
Ligne de baseChangement de
Ligne de base à
Mois 6
p-valeur contre le placebo
(LOCF)
UPDRS ADL*
  Placebo12.0+0.5
  Entacapone12.4-0.4<0.05
UPDRS Motor*
  Placebo24.1+0.1
  Entacapone24.9-2.5<0.05
Les heures d'Éveillés le Temps "Sur" (le Journal de Famille)
  Placebo10.1+0.5
  Entacapone10.2+1.1N.S.
Mesures secondaires
Ligne de baseChangement de
Ligne de base à
Mois 6
p-valeur contre le placebo
UPDRS Total*
  Placebo37.7+0.6
  Entacapone39.0-3.4<0.05
Le pour cent d'Éveillés le Temps "Sur" (le Journal de Famille)
  Placebo59.8+3.5
  Entacapone62.0+6.5N.S.
Les heures d'Éveillés le Temps "De" (le Journal de Famille)
  Placebo6.8-0.6
  Entacapone6.3-1.20.07
Le Total de Levodopa la Dose Quotidienne (le mg) *
  Placebo572+4
  Entacapone566-35N.S.
La fréquence de Levodopa Tous les jours Intake*
  Placebo5.6+0.2
  Entacapone5.40.0<0.01
% (total) global Improved§
  Placebo34
  Entacapone38N.S.

INDICATIONS

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) est indiqué pour traiter des patients avec la Maladie de Parkinson idiopathic :

  1. Remplacer (avec la force équivalente de chacune des trois composantes) pour la libération immédiate carbidopa/levodopa et entacapone auparavant administré comme les produits individuels.
  2. Pour remplacer la libération immédiate carbidopa/levodopa la thérapie (sans entacapone) quand les patients connaissent les signes et les symptômes de fin de la dose "en se dissipant" (seulement pour les patients prenant une dose quotidienne totale de levodopa de 600 mgs ou moins et connaissant dyskinesias, voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) les comprimés sont contre-indiqués dans les patients qui ont démontré l'hypersensibilité à n'importe quelle composante (carbidopa, levodopa, ou entacapone) du médicament ou de son excipients.

La monoamine oxidase (MAO) et COMT est les deux systèmes d'enzyme importants impliqués dans le métabolisme de catecholamines. Il est possible théoriquement, donc, que la combinaison d'entacapone et d'un inhibiteur de MAO non-sélectif (par ex, phenelzine et tranylcypromine) ait pour résultat l'inhibition de la majorité des sentiers responsables du métabolisme catecholamine normal. Comme avec carbidopa-levodopa, la monoamine nonsélective oxidase (MAO) les inhibiteurs sont contre-indiqués pour l'utilisation avec Stalevo ®. Ces inhibiteurs doivent être arrêtés au moins deux semaines avant de lancer la thérapie avec Stalevo ®. Stalevo ® peut être administré concomitantly avec la dose recommandée du fabricant d'inhibiteurs de MAO avec la sélectivité pour le type B de MAO (par ex, selegiline HCl). (Voir des PRÉCAUTIONS, les Actions réciproques de Médicament.)

Stalevo ® est contre-indiqué dans les patients avec le glaucome de l'angle étroit.

Puisque levodopa peut activer le mélanome malfaisant, Stalevo ® ne devrait pas être utilisé dans les patients avec les lésions de peau méfiantes, non diagnostiquées ou une histoire de mélanome.

AVERTISSEMENTS

L'adjonction de carbidopa à levodopa réduit les effets périphériques (la nausée, en vomissant) en raison de decarboxylation de levodopa; cependant, carbidopa ne diminue pas les réactions défavorables en raison des effets centraux de levodopa. Puisque carbidopa aussi bien qu'entacapone autorise à plus de levodopa à atteindre le cerveau et plus de dopamine à être formée, de certains effets CNS défavorables, par ex, dyskinesia (les mouvements involontaires) peuvent se produire aux dosages inférieurs et plus tôt avec les préparations levodopa contenant carbidopa et entacapone qu'avec levodopa seul.

L'occurrence de dyskinesias peut exiger la réduction de dosage (voir des PRÉCAUTIONS, Dyskinesia).

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) peut provoquer des dérangements mentaux. On croit que ces réactions sont en raison de la dopamine du cerveau augmentée suite à l'administration de levodopa. Tous les patients devraient être observés soigneusement pour le développement de dépression avec l'élément les tendances suicidaires. Les patients avec les psychoses passées ou actuelles devraient être traités avec la prudence.

Stalevo ® devrait être administré prudemment aux patients avec la maladie cardiovasculaire ou pulmonaire sévère, l'asthme des bronches, la maladie rénale, hépatique ou endocrine.

Comme avec levodopa, le soin devrait être exercé dans le fait d'administrer Stalevo ® aux patients avec une histoire d'infarctus myocardial qui ont atrial persistant, nodal, ou ventricular arrhythmias. Dans de tels patients, la fonction cardiaque devrait être contrôlée soigneusement pendant la période d'adaptation de dosage initiale, dans une facilité avec les provisions pour le soin cardiaque intensif.

Comme avec levodopa, le traitement avec Stalevo ® peut augmenter la possibilité d'hémorragie gastrointestinal supérieure dans les patients avec une histoire d'ulcère digestif.

Neuroleptic Syndrome Malfaisant (NMS)

Les cas sporadiques d'un complexe de symptôme ressemblant à NMS ont été annoncés en association avec les réductions de dose ou le retrait de thérapie avec carbidopa-levodopa. Donc, les patients devraient être observés soigneusement quand le dosage de Stalevo ® est réduit brusquement ou arrêté, surtout si le patient reçoit neuroleptics. NMS est un syndrome rare mais très grave caractérisé par la fièvre ou hyperthermia. Les conclusions neurologiques, en incluant la rigidité de muscle, les mouvements involontaires, ont changé la conscience, les changements de statut mentaux; d'autres dérangements, tels que le dysfonctionnement d'autonomic, tachycardia, tachypnea, le fait de suer, hyper - ou hypotension; les conclusions de laboratoire, telles que creatine phosphokinase l'élévation, leukocytosis, myoglobinuria et le sérum augmenté myoglobin ont été annoncées.

Le premier diagnostic de cette condition est important pour la direction appropriée de ces patients. En considérant NMS comme un diagnostic possible et le fait d'exclure d'autres maladies aiguës (par ex, la pneumonie, l'infection systémique, etc.) est essentiel. Cela peut être surtout complexe si la présentation clinique inclut tant la maladie médicale sérieuse que les signes d'extrapyramidal non soignés ou insuffisamment traités et les symptômes (EPS). D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel incluent la toxicité anticholinergic centrale, le coup de chaleur, la fièvre de médicament et le système nerveux central primaire (CNS) la pathologie.

La direction de NMS devrait inclure : le traitement symptomatique 1) intensif et la surveillance médicale et 2) le traitement de n'importe quel élément les problèmes médicaux sérieux pour lesquels les traitements spécifiques sont disponibles. La dopamine agonists, telle que bromocriptine et relaxants de muscle, tels que dantrolene, est souvent utilisée dans le traitement de NMS, cependant, leur efficacité n'a pas été démontrée dans les études contrôlées.

Les médicaments Transformés par métabolisme Par Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

Quand une dose simple de 400 mgs d'entacapone a été donnée ensemble avec isoprenaline intraveineux (isoproterenol) et epinephrine sans coadministered levodopa/dopa decarboxylase l'inhibiteur, les changements maximums moyens totaux dans la fréquence cardiaque pendant l'injection étaient environ 50 % et de 80 % plus haut qu'avec le placebo, pour isoprenaline et epinephrine, respectivement.

Donc, les médicaments connus être transformés par métabolisme par COMT, tel qu'isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa, apomorphine, isoetherine et bitolterol devraient être administrés avec la prudence dans les patients recevant entacapone sans tenir compte de la route d'administration (en incluant l'inhalation), puisque leur action réciproque peut avoir pour résultat des fréquences cardiaques augmentées, peut-être arrhythmias et des changements excessifs dans la tension.

Ventricular tachycardia a été noté dans un volontaire masculin en bonne santé de 32 ans dans une étude d'action réciproque après epinephrine l'injection et l'administration entacapone orale. Le traitement avec propranolol a été exigé. Une relation causale à l'administration entacapone semble probable, mais ne peut pas être attribuée avec la certitude.

PRÉCAUTIONS

Général

Comme avec levodopa, évaluations périodiques d'hépatique, hematopoietic, la fonction cardiovasculaire et rénale est recommandée pendant la thérapie prolongée.

Les patients avec le glaucome du large angle chronique peuvent être traités prudemment avec Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) pourvu que la pression intraoculaire soit bien contrôlée et le patient est contrôlé soigneusement pour les changements dans la pression intraoculaire pendant la thérapie.

Hypotension/Syncope

Dans les grands procès contrôlés d'entacapone, environ 1.2 % et 0.8 % de 200 mgs entacapone et de patients de placebo ont traité aussi avec levodopa/dopa decarboxylase l'inhibiteur, respectivement, a annoncé au moins un épisode de syncope. Les rapports de syncope étaient plus fréquents généralement dans les patients dans les deux groupes de traitement qui avaient un épisode de hypotension documenté (bien que les épisodes de syncope, obtenue par l'histoire, n'aient pas été documentés avec la mesure de signe essentielle).

Diarrhée et Colite

Dans les essais cliniques d'entacapone, la diarrhée développée dans 60 de 603 (10.0 %) et 16 de 400 (4.0 %) de patients a traité avec 200 mgs d'entacapone ou de placebo dans la combinaison avec levodopa/dopa decarboxylase l'inhibiteur, respectivement. Dans les patients traités entacapone, la diarrhée était généralement légère pour se modérer dans la sévérité (8.6 %), mais a été considérée comme sévère à 1.3 %. La diarrhée avait pour résultat le retrait dans 10 de 603 patients (de 1.7 %), 7 (1.2 %) avec la diarrhée légère et modérée et 3 (0.5 %) avec la diarrhée sévère. La diarrhée généralement résolue après la cessation d'entacapone. Deux patients avec la diarrhée ont été hospitalisés. D'habitude, les présents de diarrhée au cours de 4-12 semaines après entacapone sont commencés, mais il peut apparaître dès la première semaine et pas plus tard que beaucoup de mois après l'initiation de traitement. La diarrhée peut être associée à la perte de poids, la déshydratation et hypokalemia.

Le post-marketing de l'expérience a montré que la diarrhée peut être un signe de colite microscopique incitée au médicament, essentiellement lymphocytic la colite. Dans ces cas la diarrhée était modérée d'habitude à sévère, saturé d'eau et non-ensanglanté, par moments associé à la déshydratation, la douleur abdominale, la perte de poids et hypokalemia. Dans la majorité de cas, la diarrhée et d'autres symptômes liés de la colite ont résolu ou se sont améliorés de façon significative quand le traitement entacapone a été arrêté. Dans certains patients avec la biopsie a confirmé la colite, la diarrhée avait résolu ou s'était améliorée de façon significative après la cessation d'entacapone, mais s'était reproduite après le retraitement avec entacapone.

Si on soupçonne que la diarrhée prolongée est rattachée à Stalevo, le médicament devrait être arrêté et la thérapie médicale appropriée considérée. Si la cause de diarrhée prolongée reste peu claire ou continue après s'être arrêtée entacapone, donc les enquêtes plus loin diagnostiques en incluant colonoscopy et les biopsies devraient être considérées.

Hallucinations

La thérapie de Dopaminergic dans les patients de Maladie de Parkinson a été associée aux hallucinations. Dans les essais cliniques d'entacapone, les hallucinations développées dans environ 4.0 % de patients ont traité avec 200 mgs entacapone ou le placebo dans la combinaison avec levodopa/dopa decarboxylase l'inhibiteur. Les hallucinations menées à la cessation de médicament et au retrait prématuré des essais cliniques à 0.8 % et à 0 % de patients ont traité avec 200 mgs entacapone et le placebo, respectivement. Les hallucinations menées à l'hospitalisation à 1.0 % et à 0.3 % de patients à 200 mgs entacapone et de groupes de placebo, respectivement.

Dyskinesia

Entacapone peut potentiate les effets secondaires dopaminergic de levodopa et peut provoquer donc et/ou exacerber dyskinesia préexistant. Bien que la diminution de la dose de levodopa puisse améliorer cet effet secondaire, beaucoup de patients dans les procès contrôlés ont continué à connaître dyskinesias fréquent en dépit d'une réduction de leur dose de levodopa. Les taux de retrait pour dyskinesia étaient 1.5 % et 0.8 % pour 200 mgs entacapone et le placebo, respectivement.

D'autres Événements ont Annoncé Avec la Thérapie Dopaminergic

Les événements énumérés sont ci-dessous des événements rares connus être associés à l'utilisation de médicaments qui augmentent l'activité dopaminergic, bien qu'ils soient le plus souvent associés à l'utilisation de dopamine directe agonists.

Rhabdomyolysis

Les cas de rhabdomyolysis sévère ont été annoncés avec entacapone quand utilisé dans la combinaison avec levodopa. La nature compliquée de ces cas rend impossible de déterminer ce que le rôle, s'il en est tels entacapone a joué dans leur pathogenesis. L'activité automobile prolongée sévère en incluant dyskinesia peut représenter rhabdomyolysis. Un cas, cependant, a inclus la fièvre et la modification de conscience. Il est possible donc que le rhabdomyolysis puisse être un résultat du syndrome décrit dans Hyperpyrexia et Confusion (voir des PRÉCAUTIONS, d'Autres Événements ont Annoncé Avec la Thérapie Dopaminergic).

Hyperpyrexia et Confusion

Les cas d'un complexe de symptôme la similarité au syndrome malfaisant neuroleptic caractérisé par la température élevée, la rigidité musclée, a changé la conscience et a élevé CPK ont été annoncés en association avec la réduction de dose rapide ou le retrait d'autres médicaments dopaminergic. Aucun cas n'a été annoncé suite au retrait brusque ou à la réduction de dose de traitement entacapone pendant les études cliniques.

Les prétraçoirs devraient exercer la prudence en arrêtant carbidopa, levodopa et le traitement de combinaison entacapone. Quand considéré nécessaire, le retrait devrait procéder lentement. Si une décision est prise pour arrêter le traitement avec Stalevo ®, les recommandations incluent la surveillance du patient de près et la mise au point d'autres traitements dopaminergic comme nécessaire. Ce syndrome devrait être considéré dans le diagnostic différentiel pour n'importe quel patient qui développe une haute fièvre ou une rigidité sévère. Entacapone se resserrant n'a pas été systématiquement évalué.

Complications de Fibrotic

Les cas de retroperitoneal fibrosis, infiltrations pulmonaires, pleural l'effusion et l'épaississement de pleural ont été annoncés dans certains patients a traité avec les agents dopaminergic tirés d'ergot. Ces complications peuvent résoudre quand le médicament est arrêté, mais la résolution complète ne se produit pas toujours. Bien que l'on croie que ces événements défavorables sont rattachés à la structure ergoline de ces composés, si d'autre, nonergot a tiré des médicaments (par ex, entacapone, levodopa) que l'augmentation dopaminergic l'activité peut les provoquer est inconnu. Il devrait être noté que l'incidence attendue de complications fibrotic est basse si que même si entacapone a provoqué ces complications aux taux semblables aux attribuables à d'autres thérapies dopaminergic, il est improbable qu'il ait été découvert dans une cohorte de la grandeur exposée à entacapone. Quatre cas de fibrosis pulmonaire ont été annoncés pendant le développement clinique d'entacapone; trois de ces patients ont été aussi traités pergolide et un avec bromocriptine. La durée de traitement avec entacapone a varié de 7-17 mois.

Mélanome

Les études épidémiologiques ont montré que les patients avec la Maladie de Parkinson ont un plus haut risque (2-à environ de 6 plis plus haut) du mélanome se développant que la population générale. Si le risque accru observé était en raison de la Maladie de Parkinson ou d'autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter la Maladie de Parkinson, est peu clair.

Pour les raisons indiquées ci-dessus, on conseille aux patients et les pourvoyeurs de surveiller pour les mélanomes fréquemment et sur une base régulière en utilisant Stalevo pour n'importe quelle indication. Idéalement, l'examen de peau périodique devrait être exécuté par les individus convenablement qualifiés (par ex, les dermatologues).

Toxicité rénale

Dans une étude de toxicité d'une année, entacapone (l'exposition de plasma 20 fois que dans les humains recevant la dose quotidienne recommandée maximum de 1600 mgs) a provoqué une incidence augmentée de nephrotoxicity dans les rats masculins qui a été caractérisé par les tubules régénérateurs, l'épaississement de membranes en sous-sol, l'infiltration de cellules mononucléaires et les acteurs de protéine tubulaires. Ces effets n'ont pas été associés aux changements dans les paramètres de chimie cliniques et il n'y a aucune méthode établie pour surveiller pour l'occurrence possible de ces lésions dans les humains. Bien que cette toxicité puisse représenter un effet spécifique des espèces, il n'y a pas encore d'évidence que c'est ainsi.

Affaiblissement hépatique

Les patients avec l'affaiblissement hépatique devraient être traités avec la prudence. L'AUC et Cmax d'entacapone ont doublé environ dans les patients avec la maladie de foie documentée comparée aux commandes. (Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics et le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Obstruction de Biliary

La prudence devrait être exercée en administrant Stalevo ® aux patients avec l'obstruction biliary, puisque entacapone est excrété surtout via la bile.

Renseignements pour les Patients

Le patient devrait être donné l'ordre prendre Stalevo ® seulement comme prescrit. Le patient devrait être informé du fait que Stalevo ® est une formulation de la libération standard de carbidopa-levodopa combiné avec entacapone qui est conçu pour commencer la libération d'ingrédients au cours de 30 minutes après l'ingestion. Il est important que Stalevo ® être pris à intervalles réguliers selon le programme exposé par le médecin. On devrait avertir le patient de ne pas changer le régime de dosage prescrit et ne pas ajouter n'importe quelles médications antiparkinsonian supplémentaires, en incluant d'autres préparations carbidopa-levodopa, sans première consultation le médecin.

On devrait conseiller aux patients que quelquefois un effet "se dissipant" peut se produire à la fin de l'intervalle de dosage. Le médecin devrait être informé pour les adaptations de traitement possibles si une telle réponse pose un problème à la vie quotidienne de patient.

On devrait conseiller aux patients que de temps en temps, la couleur sombre (rouge, marron, ou noir) peut apparaître dans la salive, l'urine, ou la sueur après l'ingestion de Stalevo ®. Bien que la couleur ait l'air d'être cliniquement insignifiante, les vêtements peuvent devenir décolorés.

On devrait conseiller au patient qu'un changement dans le régime aux aliments qui sont hauts dans la protéine peut retarder l'absorption de levodopa et peut réduire la quantité prise dans la circulation. L'acidité excessive retarde aussi le vidage d'estomac, en retardant ainsi l'absorption de levodopa. Les sels en fer (tel que dans les comprimés de multivitamine) peuvent réduire aussi la quantité de levodopa disponible pour le corps. Les susdits facteurs peuvent réduire l'efficacité clinique du levodopa, carbidopa-levodopa et de Stalevo ® la thérapie.

NOTEZ : Le conseil suggéré aux patients étant traités Stalevo ® est destiné pour aider dans l'utilisation sûre et efficace de cette médication. Ce n'est pas une divulgation de tous les effets défavorables ou projetés possibles.

Les patients devraient être informés du fait que les hallucinations peuvent se produire.

On devrait conseiller aux patients qu'ils peuvent se développer postural (orthostatic) hypotension avec ou sans symptômes tels que le vertige, la nausée, la syncope et le fait de suer. Hypotension peut se produire plus fréquemment pendant la thérapie initiale ou quand le total tous les jours levodopa le dosage est augmenté. En conséquence, on devrait avertir des patients contre le fait de monter rapidement après s'être assis ou l'allongement, surtout s'ils ont fait ainsi pour les périodes prolongées et surtout lors de l'initiation de traitement avec Stalevo ®.

On devrait conseiller aux patients qu'ils ne devraient conduire ni une voiture, ni faire marcher d'autres machines complexes jusqu'à ce qu'ils aient gagné l'expérience suffisante sur Stalevo ® pour mesurer si en effet il affecte leur performance mentale et/ou automobile défavorablement. À cause des effets sédatifs additifs possibles, la prudence devrait être utilisée quand les patients prennent d'autres dépresseurs CNS dans la combinaison avec Stalevo ®.

Les patients devraient être informés du fait que la nausée peut se produire, surtout lors de l'initiation de traitement avec Stalevo ®.

Les patients devraient être informés du fait que la diarrhée peut se produire avec Stalevo et il peut avoir un commencement retardé. La diarrhée quelquefois prolongée peut être provoquée par la colite (l'inflammation du gros intestin). Les patients avec la diarrhée devraient boire de liquides pour maintenir l'hydratation adéquate et le moniteur pour la perte de poids. Si la diarrhée associée à Stalevo est prolongée, on s'attend en arrêtant le médicament mener à la résolution, si la diarrhée continue après avoir arrêté Stalevo, les enquêtes plus loin diagnostiques peuvent être nécessaires.

On devrait conseiller aux patients de la possibilité d'une augmentation dans dyskinesia.

Il est connu que la combinaison de Carbidopa-levodopa et entacapone affecte le développement foetal de l'embryon dans le lapin et dans le rat, respectivement. En conséquence, on devrait conseiller aux patients d'informer leurs médecins s'ils deviennent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant la thérapie (voir des PRÉCAUTIONS, une Grossesse).

Il est connu que Carbidopa et entacapone est excrété dans le lait maternel dans les rats. À cause de la possibilité que carbidopa, levodopa et entacapone peuvent être excrétés dans le lait maternel humain, on devrait conseiller aux patients d'informer leurs médecins s'ils ont l'intention d'allaiter ou sont l'allaitement maternel un bébé.

Il y a eu des rapports de patients connaissant des désirs intenses de jouer, a augmenté des désirs sexuels et d'autres désirs intenses et l'incapacité de contrôler ces désirs en prenant un ou plus de médications qui augmentent le ton de dopaminergic central, qui sont généralement utilisés pour le traitement de Maladie de Parkinson, en incluant Stalevo. Bien qu'il ne soit pas prouvé que les médications ont provoqué ces événements, on a annoncé que ces désirs s'étaient arrêtés dans certains cas quand la dose a été réduite ou la médication a été arrêtée. Les prétraçoirs devraient demander aux patients du développement de désirs de jeu nouveaux ou augmentés, désirs sexuels ou d'autres désirs étant traité Stalevo. Les patients devraient informer leur médecin s'ils connaissent des désirs de jeu nouveaux ou augmentés, a augmenté des désirs sexuels ou d'autres désirs intenses en prenant Stalevo. Les médecins devraient considérer la réduction de dose ou l'arrêt de la médication si un patient développe de tels désirs en prenant Stalevo.

Essais de laboratoire

Les anomalies dans les essais de laboratoire peuvent inclure des élévations d'épreuves de fonction de foie telles que phosphatase alcalin, SGOT (AST), SGPT (ALT), dehydrogenase lactique et bilirubin. Les anomalies dans l'azote d'urée de sang et l'épreuve de Combes positives ont été aussi annoncées. Communément, les niveaux d'azote d'urée de sang, creatinine et l'acide urique sont inférieurs pendant l'administration de Stalevo ® qu'avec levodopa.

Stalevo ® peut provoquer une réaction fausse et positive pour les corps ketone urinaires quand une bande d'essai est utilisée pour la détermination de ketonuria. Cette réaction ne sera pas changée en faisant bouillir l'échantillon d'urine. Les épreuves fausses et négatives peuvent résulter avec l'utilisation de méthodes de glucose-oxidase pour l'essai pour glucosuria.

Les cas de pheochromocytoma faussement diagnostiqué dans les patients sur la thérapie carbidopa-levodopa ont été annoncés très rarement. La prudence devrait être exercée en interprétant le plasma et les niveaux d'urine de catecholamines et de leurs métabolites dans les patients sur la thérapie carbidopa-levodopa.

Entacapone est un chelator de fer. L'impact d'entacapone sur les magasins en fer du corps est inconnu; cependant, une tendance vers les concentrations en fer de sérum diminuantes a été notée dans les essais cliniques. Dans un sérum d'étude clinique contrôlé ferritin les niveaux (comme le marqueur de manque en fer et d'anémie sousclinique) n'ont pas été changés avec entacapone comparé au placebo après un an de traitement et il n'y avait aucune différence dans les taux d'anémie ou a diminué des niveaux d'hémoglobine.

Actions réciproques de médicament

La prudence devrait être exercée quand les médicaments suivants sont administrés concomitantly avec Stalevo ®.

Agents d'Anti-hypertensive

Hypotension postural symptomatique s'est produit quand carbidopa-levodopa a été ajouté au traitement de patients recevant antihypertensive les médicaments. Donc, quand la thérapie avec Stalevo ® est commencée, l'adaptation de dosage du médicament antihypertensive peut être exigée.

Inhibiteurs de MAO

Pour les patients recevant des inhibiteurs de MAO nonsélectifs, voir des CONTRE-INDICATIONS. La thérapie d'élément avec selegiline et carbidopa-levodopa peut être associée à orthostatic sévère hypotension non attribuable à carbidopa-levodopa seul.

Antidépresseurs de Tricyclic

Il y a eu des rapports rares de réactions défavorables, en incluant l'hypertension et dyskinesia, en provenant de l'utilisation d'élément d'antidépresseurs tricyclic et de carbidopa-levodopa.

La Dopamine les antagonistes de récepteur de D2 (par ex, phenothiazines, butyrophenones, risperidone) et isoniazid

La Dopamine les antagonistes de récepteur de D2 (par ex, phenothiazines, butyrophenones, risperidone) et isoniazid peut réduire les effets thérapeutiques de levodopa.

Phenytoin et papaverine

On a annoncé que les effets favorables de levodopa dans la Maladie de Parkinson sont inversés par phenytoin et papaverine. Les patients prenant ces médicaments avec carbidopa-levodopa devraient être soigneusement observés pour la perte de réponse thérapeutique.

Sels en fer

Les sels en fer peuvent réduire le bioavailability de levodopa, carbidopa et d'entacapone. La pertinence clinique est peu claire.

Metoclopramide

Bien que metoclopramide puisse augmenter le bioavailability de levodopa en augmentant le vidage gastrique, metoclopramide peut affecter aussi défavorablement le contrôle de maladie par son récepteur de dopamine les propriétés opposées.

Les médicaments connus interférer de l'excrétion biliary, glucuronidation et du béta-glucuronidase intestinal (probenecid, cholestyramine, erythromycin, rifampicin, ampicillin et chloramphenicol)

Comme la plupart d'excrétion entacapone est via la bile, la prudence devrait être exercée quand les médicaments connus interférer de l'excrétion biliary, glucuronidation et du béta-glucuronidase intestinal sont donnés concurremment avec entacapone. Ceux-ci incluent probenecid, cholestyramine et quelques antibiotiques (par ex, erythromycin, rifampicin, ampicillin et chloramphenicol).

Pyridoxine

Stalevo ® peut être donné aux patients recevant pyridoxine supplémentaire. Coadministration oral de 10-25 mgs d'hydrochlorure pyridoxine (la vitamine B6) avec levodopa peut inverser les effets de levodopa en augmentant le taux d'acide aminé aromatique decarboxylation. Carbidopa inhibe cette action de pyridoxine; donc, Stalevo ® peut être donné aux patients recevant pyridoxine supplémentaire.

L'effet de levodopa et de carbidopa dans Stalevo ® sur le métabolisme d'autres médicaments

L'effet d'induction ou d'inhibition de levodopa et de carbidopa n'a pas été enquêté.

L'effet d'entacapone dans Stalevo ® sur le métabolisme d'autres médicaments

Entacapone n'inhibera pas probablement le métabolisme d'autres médicaments qui sont transformés par métabolisme par commandant P450s en incluant CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A. Les études in vitro d'enzymes CYP humaines ont montré qu'entacapone a inhibé les enzymes CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A seulement lors de très hautes concentrations (IC50 de 200 à plus de 1000 µM; une dose orale de 200 mgs accomplit un le plus haut niveau d'environ 5 µM dans les gens); on donc ne s'attendrait pas à ce que ces enzymes soient inhibées dans l'utilisation clinique. Cependant, aucun renseignement n'est disponible concernant l'effet d'induction d'entacapone.

Les médicaments qui sont hautement la protéine attachée (telle que warfarin, salicylic l'acide, phenylbutazone et diazepam)

Levodopa

Levodopa est attaché à la protéine de plasma seulement à une mesure mineure (environ 10 %-30 %).

Carbidopa

Carbidopa est environ 36 % attachés à la protéine de plasma.

Entacapone

Entacapone est hautement (98 %) attachés de protéine. Les études in vitro n'ont montré aucun déplacement se liant entre entacapone et d'autres médicaments extrêmement reliés, tels que warfarin, salicylic l'acide, phenylbutazone et diazepam.

Niveaux d'hormone

Des ingrédients dans Stalevo ®, il est connu levodopa déprimer la sécrétion prolactin et les niveaux d'hormone de croissance d'augmentation.

Carcinogenesis

Dans bioassay de deux années de carbidopa-levodopa, aucune évidence de carcinogenicity n'a été trouvée dans les rats recevant des doses d'environ deux fois la dose humaine quotidienne maximum de carbidopa et quatre fois la dose humaine quotidienne maximum de levodopa.

Les études de carcinogenicity de deux années d'entacapone ont été conduites dans les souris et les rats. Les rats ont été traités une fois tous les jours par gavage oral avec les doses entacapone de 20, 90, ou 400 mgs/kg. Une incidence augmentée d'adénomes tubulaires rénaux et de carcinomes a été trouvée dans les rats masculins a traité avec la plus haute dose d'entacapone. Les expositions de plasma (AUC) associé à cette dose étaient environ 20 fois plus hautes que les expositions de plasma estimées d'humains recevant la dose quotidienne recommandée maximum d'entacapone (MRDD = 1600 mgs). Les souris ont été traitées une fois tous les jours par gavage oral avec les doses de 20, 100 ou 600 mgs/kg d'entacapone (0.05, 0.3 et deux fois le MRDD pour les humains sur une base mg/m2). À cause d'une haute incidence de mortalité prématurée dans les souris recevant la plus haute dose d'entacapone, l'étude de souris n'est pas une évaluation adéquate de carcinogenicity. Bien qu'aucun traitement ne se soit entendu les tumeurs ont été observées dans les animaux recevant les doses inférieures, le potentiel cancérigène d'entacapone n'a pas été complètement évalué. Le potentiel cancérigène d'entacapone administré dans la combinaison avec carbidopa-levodopa n'a pas été évalué.

Mutagenesis

Carbidopa était positif dans l'épreuve d'Ames en présence et absence d'activation du métabolisme, était mutagenic dans la souris in vitro lymphoma/thymidine kinase l'essai faute de l'activation du métabolisme et était négatif dans le dans l'épreuve de micronoyau de souris vivo.

Entacapone était mutagenic et clastogenic dans la souris in vitro lymphoma/thymidine kinase l'essai en présence et absence d'activation du métabolisme et était clastogenic dans les lymphocytes humains cultivés en présence de l'activation du métabolisme. Entacapone, seul ou dans la combinaison avec carbidopa-levodopa, n'était pas clastogenic dans le dans l'épreuve de micronoyau de souris vivo ou mutagenic dans l'essai de mutation contraire bactérien (l'épreuve d'Ames).

Affaiblissement de Fertilité

Dans les études de reproduction avec carbidopa-levodopa, aucun effet sur la fertilité n'a été trouvé dans les rats recevant des doses d'environ deux fois la dose humaine quotidienne maximum de carbidopa et quatre fois la dose humaine quotidienne maximum de levodopa.

Entacapone n'a pas diminué de fertilité ou la performance reproductrice générale dans les rats a traité avec jusqu'à 700 mgs/kg/jours (AUCs de plasma 28 fois ceux dans les humains recevant le MRDD). Le fait d'accoupler retardé, mais aucun affaiblissement de fertilité, était évident dans les rats a traité avec 700 mgs/kg/jours d'entacapone.

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Carbidopa-levodopa a provoqué des malformations tant viscérales que squelettiques dans les lapins à toutes les doses et aux rapports de carbidopa-levodopa évalué, qui a varié de 10 fois de temps/5 la dose humaine recommandée maximum de carbidopa-levodopa à 20 fois de temps/10 la dose humaine recommandée maximum de carbidopa-levodopa. Il y avait une diminution dans le nombre de chiots vivants livrés par les rats recevant environ deux fois la dose humaine recommandée maximum de carbidopa et environ cinq fois la dose humaine recommandée maximum de levodopa pendant organogenesis. Aucun effet teratogenic n'a été observé dans les souris recevant jusqu'à 20 fois la dose humaine recommandée maximum de carbidopa-levodopa.

Il a été annoncé des cas individuels que levodopa traverse la barrière placental humaine, entre dans le foetus et est transformé par métabolisme. Les concentrations de Carbidopa dans le tissu foetal avaient l'air d'être minimales.

Dans les études de développement foetales de l'embryon, entacapone a été administré aux animaux enceintes partout dans organogenesis aux doses de jusqu'à 1000 mgs/kg/jours dans les rats et de 300 mgs/kg/jours dans les lapins. Les incidences augmentées de variations foetales étaient claires dans les détritus des rats a traité avec la plus haute dose, faute des signes manifestes de toxicité maternelle. L'exposition de médicament de plasma maternelle (AUC) associé à cette dose était environ 34 fois l'exposition de plasma estimée dans les humains recevant la dose quotidienne recommandée maximum (MRDD) de 1600 mgs. Les fréquences augmentées d'avortements et dernières/totales résorptions et poids foetaux diminués ont été observées dans les détritus de lapins a traité avec les doses maternotoxic de 100 mgs/kg/jours (AUCs de plasma 0.4 fois ceux dans les humains recevant le MRDD) ou plus grand. Il n'y avait aucune évidence de teratogenicity dans ces études.

Cependant, quand entacapone a été administré aux rats avant le fait de s'accoupler et pendant la première gestation, une incidence augmentée d'anomalies d'oeil foetales (macrophthalmia, microphthalmia, anophthalmia) a été observée dans les détritus de barrages a traité avec les doses de 160 mgs/kg/jours (AUCs de plasma sept fois ceux dans les humains recevant le MRDD) ou plus grand, faute de maternotoxicity. L'administration de jusqu'à 700 mgs/kg/jours (AUCs de plasma 28 fois ceux dans les humains recevant le MRDD) aux rats pendant la dernière partie de gestation et partout dans la lactation, produite aucune évidence d'affaiblissement du développement dans la progéniture.

Il n'y a aucune expérience des études cliniques concernant l'utilisation de Stalevo ® dans les femmes enceintes. Donc, Stalevo ® devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

Soins infirmiers des Femmes

Dans les études d'animal, carbidopa et entacapone ont été excrétés dans le lait de rat maternel. Il n'est pas connu ou entacapone ou carbidopa-levodopa sont excrétés dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand Stalevo ® est administré à une femme infirmière.

Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Carbidopa-levodopa

Les réactions défavorables les plus communes annoncées avec carbidopa-levodopa ont inclus dyskinesias, tel que choreiform, dystonic et d'autres mouvements involontaires et nausée.

Les autres réactions défavorables suivantes ont été annoncées avec carbidopa-levodopa :

Corps dans l'ensemble : douleur de poitrine, asthenia.

Cardiovasculaire : les irrégularités cardiaques, hypotension, orthostatic les effets en incluant orthostatic hypotension, l'hypertension, la syncope, phlebitis, la palpitation.

Gastrointestinal : la salive sombre, gastrointestinal le saignement, le développement d'ulcère duodénal, l'anorexie, le vomissement, la diarrhée, la constipation, la dyspepsie, sèche la bouche, les modifications de goût.

Hematologic : Agranulocytosis, hemolytic et anémie non-hemolytic, thrombocytopenia, leukopenia.

Hypersensibilité : Angioedema, urticaria, pruritus, Henoch-Schönlein purpura, bullous les lésions (en incluant pemphigus-comme les réactions).

Musculoskeletal : le Mal de dos, la douleur d'épaule, les crampes du muscle.

Système nerveux / Psychiatrique : les épisodes psychotiques en incluant des illusions, des hallucinations et ideation paranoïde, neuroleptic le syndrome malfaisant (voir des AVERTISSEMENTS), bradykinetic les épisodes ("sur - du" phénomène), la confusion, l'agitation, le vertige, la somnolence, les anomalies de rêve en incluant des cauchemars, une insomnie, paresthesia, un mal de tête, une dépression avec ou sans développement de tendances suicidaires, la démence, ont augmenté la libido. Les convulsions se sont produites aussi; cependant, une relation causale avec carbidopa-levodopa n'a pas été établie.

Respiratoire : Dyspnée, infection respiratoire supérieure.

Peau : les Rougeurs, le fait de suer augmenté, l'alopécie, la sueur sombre.

Urogénital : l'infection d'étendue urinaire, la fréquence urinaire, l'urine sombre.

Essais de laboratoire : hémoglobine diminuée et hematocrit; les anomalies dans phosphatase alcalin, SGOT (AST), SGPT (ALT), dehydrogenase lactique, bilirubin, l'azote d'urée de sang (le PETIT PAIN), l'épreuve de Combes; glucose de sérum élevé; les leucocytes, les bactéries et le sang dans l'urine.

D'autres réactions défavorables qui ont été annoncées avec levodopa seul et avec les formulations carbidopa-levodopa différentes et peuvent se produire avec Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) sont :

Corps dans l'ensemble : la douleur abdominale et la détresse, la fatigue.

Cardiovasculaire : infarctus de Myocardial.

Gastrointestinal : la douleur de Gastrointestinal, dysphagia, sialorrhea, la flatulence, bruxism, la sensation brûlante de la langue, la brûlure d'estomac, les hoquets.

Du métabolisme : l'Oedème, le gain de poids, la perte de poids.

Musculoskeletal : douleur de Jambe.

Système nerveux / Psychiatrique : l'Ataxie, extrapyramidal le désordre, le défaut, l'inquiétude, les anomalies de démarche, la nervosité, a diminué l'acuité mentale, l'affaiblissement de mémoire, la désorientation, l'euphorie, blepharospasm (qui peut être pris comme un premier signe de dosage d'excès; la considération de réduction de dosage peut être faite à ce temps), trismus, le tremblement augmenté, l'engourdissement, le tic de muscle, l'activation du syndrome de Horner latent, la neuropathie périphérique.

Respiratoire : douleur pharyngée, toux.

Peau : le mélanome malfaisant (voir aussi des CONTRE-INDICATIONS), en rougissant.

Sentiments spéciaux : la crise d'Oculogyric, diplopia, la vision brouillée, a dilaté des élèves.

Urogénital : la rétention urinaire, l'incontinence urinaire, priapism.

Divers : les dessins de respiration bizarres, la faiblesse, l'enrouement, la Malaisie, les éclats chauds, le sens de stimulation.

Essais de laboratoire : comte de leucocyte diminué et potassium de sérum; le sérum augmenté creatinine et l'acide urique; la protéine et le glucose dans l'urine.

Entacapone

Les événements défavorables le plus communément observés (> 5 %) dans les procès doubles aveugles, contrôlés du placebo d'entacapone (N=1003) associé à l'utilisation d'entacapone seul et non vu à une fréquence équivalente parmi les patients traités du placebo étaient : dyskinesia/hyperkinesia, nausée, décoloration d'urine, diarrhée et douleur abdominale.

Environ 14 % des 603 patients donnés entacapone dans les procès doubles aveugles, contrôlés du placebo ont arrêté le traitement en raison des événements défavorables comparés à 9 % des 400 patients qui ont reçu le placebo. Les causes les plus fréquentes de cessation dans l'ordre diminuant sont : les raisons psychiatriques (2 % contre 1 %), la diarrhée (2 % contre 0 %), dyskinesia/hyperkinesia (2 % contre 1 %), la nausée (2 % contre 1 %), la douleur abdominale (1 % contre 0 %) et l'aggravation de symptômes de Maladie de Parkinson (1 % contre 1 %).

L'Incidence d'Événement défavorable dans les Études Cliniques Contrôlées d'Entacapone

La table 5 énumère le traitement les jeunes événements défavorables qui se sont produits dans au moins 1 % de patients a traité avec entacapone participant aux études doubles aveugles, contrôlées du placebo et qui étaient numériquement plus répandu dans le groupe entacapone, comparé au placebo. Dans ces études, entacapone ou placebo ont été ajoutés à carbidopa-levodopa (ou benserazide-levodopa).

Le Résumé de la table 5 de Patients Avec les Événements Défavorables Après le Début d'administration de Médicament de Procès Au moins 1 % dans le Groupe Entacapone et> le Placebo
CLASSE D'ORGANE DE SYSTÈME
  Terme préféré
Entacapone
(n = 603)
% des patients
Placebo
(n = 400)
% des patients
PEAU ET DÉSORDRES D'APPENDICES
  Le fait de suer Augmenté21
DÉSORDRES DE SYSTÈME DE MUSCULOSKELETAL
  Mal de dos21
DÉSORDRES DE SYSTÈME NERVEUX CENTRAUX & PÉRIPHÉRIQUES
  Dyskinesia2515
  Hyperkinesia105
  Hypokinesia98
  Vertige86
SENTIMENTS SPÉCIAUX, D'AUTRES DÉSORDRES
  Perversion de goût10
DÉSORDRES PSYCHIATRIQUES
  Inquiétude21
  Somnolence20
  Agitation10
DÉSORDRES DE SYSTÈME DE GASTROINTESTINAL
  Nausée148
  Diarrhée104
  Douleur abdominale84
  Constipation64
  Vomissement41
  Bouche Sèche30
  Dyspepsie21
  Flatulence20
  Gastrite10
  NO. de Désordres de Gastrointestinal10
DÉSORDRES DE SYSTÈME RESPIRATOIRES
  Dyspnée31
LA PLAQUETTE, EN SAIGNANT & LES DÉSORDRES COAGULANT
  Purpura21
DÉSORDRES DE SYSTÈME URINAIRES
  Décoloration d'urine100
LE CORPS DANS L'ENSEMBLE - LES DÉSORDRES GÉNÉRAUX
  Mal de dos42
  Fatigue64
  Asthenia21
DÉSORDRES DE MÉCANISME DE RÉSISTANCE
  Infection Bactérienne10

Le prétraçoir devrait être conscient que ces chiffres ne peuvent pas être utilisés pour prédire l'incidence d'événements défavorables au cours de pratique médicale ordinaire où les caractéristiques patientes et d'autres facteurs diffèrent de ceux qui ont prédominé dans les études cliniques. Pareillement, les fréquences citées ne peuvent pas être comparées avec les chiffres obtenus d'autres enquêtes cliniques impliquant des traitements différents, des utilisations et des investigateurs. Les figures citées vraiment, cependant, fournissent au prétraçoir une base pour estimer la contribution relative de médicament et de facteurs de nonmédicament aux événements défavorables observés dans la population étudiée.

Les effets de Sexe et d'Âge sur les Réactions Défavorables

Aucune différence n'a été notée dans le taux d'événements défavorables attribuables à entacapone seul par l'âge ou le sexe.

TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

Classe de substance contrôlée

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) n'est pas une substance contrôlée.

Dépendance physique et psychologique

Stalevo ® n'a pas été systématiquement étudié, dans l'animal ou les humains, pour son potentiel pour l'abus, la tolérance ou la dépendance physique. Dans le prémarketing de l'expérience clinique, carbidopa-levodopa n'a pas révélé de tendance pour un syndrome de retrait ou de comportement cherchant le médicament. Cependant, il y a des rapports post-du marketing rares d'abus et une dépendance de médications contenant levodopa. En général, ces rapports se composent des patients prenant des doses augmentantes de médication pour accomplir un état euphorique.

SURDOSAGE

La direction de surdosage aigu avec Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) est le même comme la direction de surdosage aigu avec levodopa et entacapone. Pyridoxine n'est pas efficace dans l'inversion des actions de Stalevo ®.

L'hospitalisation est conseillée et les mesures d'un grand secours générales devraient être employées, avec lavage gastrique immédiat et doses répétées de charbon de bois au fil des années. Cela peut accélérer l'élimination d'entacapone en particulier, en diminuant son absorption/réabsorption de l'étendue GI. Les liquides intraveineux devraient être administrés judicieusement et une compagnie aérienne adéquate maintenue.

L'adéquation des systèmes respiratoires, circulatoires et rénaux devrait être soigneusement contrôlée et les mesures d'un grand secours appropriées employées. La surveillance d'Electrocardiographic devrait être instituée et le patient observé soigneusement pour le développement d'arrhythmias; si exigé, la thérapie antiarrhythmic appropriée devrait être donnée. La possibilité que le patient peut avoir pris d'autres médicaments, en augmentant le risque d'actions réciproques de médicament (les médicaments surtout catechol-structurés) devrait être prise en considération. À ce jour, aucune expérience n'a été annoncée avec la dialyse; dorénavant, sa valeur dans le surdosage n'est pas connue. Hemodialysis ou hemoperfusion ne réduiront pas probablement de niveaux entacapone en raison de son haut fait de se lier aux protéines de plasma.

Il y a très peu de cas de surdosage avec levodopa a annoncé dans la littérature publiée. Basé sur les informations disponibles limitées, on peut s'attendre à ce qu'aux symptômes aigus de levodopa/dopa decarboxylase le surdosage d'inhibiteur émanent de la surstimulation dopaminergic. Les doses de quelques grammes peuvent avoir pour résultat des dérangements CNS, avec une probabilité augmentante de dérangement cardiovasculaire (par ex, hypotension, tachycardia) et les problèmes psychiatriques plus sévères à de plus hautes doses. Un rapport isolé de rhabdomyolysis et une autre d'insuffisance rénale transitoire suggèrent que le surdosage levodopa peut causer des complications systémiques, secondaires à la surstimulation dopaminergic.

Il n'y a eu aucun cas annoncé de l'overdose accidentelle ou d'intentionnelle avec les comprimés entacapone. Cependant, l'inhibition de COMT par le traitement entacapone est dépendante de la dose. Une overdose massive d'entacapone peut produire théoriquement une inhibition de 100 % de l'enzyme COMT dans les gens, en prévenant ainsi l'O-methylation d'endogènes et exogenous catechols.

La plus haute dose simple d'entacapone administré aux humains était 800 mgs, ayant pour résultat une concentration de plasma de 14.1 µg/mL. La plus haute dose quotidienne donnée aux humains était 2400 mgs, administrés dans une étude comme 400 mgs six fois tous les jours avec carbidopa-levopoda depuis 14 jours dans 15 patients de Maladie de Parkinson et dans une autre étude comme 800 mgs t.i.d. depuis 7 jours dans 8 volontaires en bonne santé. À cette dose quotidienne, les concentrations de plasma maximales d'entacapone ont fait en moyenne de 2.0 µg/mL (à 45 minutes, comparées à 1.0 et 1.2 µg/mL avec 200 mgs entacapone à 45 minutes). La douleur abdominale et les tabourets desserrés étaient les événements défavorables le plus communément observés pendant cette étude. Les doses quotidiennes aussi haut que 2000 mgs entacapone ont été administrées comme 200 mgs 10 fois tous les jours avec carbidopa-levodopa ou benserazide-levodopa depuis au moins 1 an dans 10 patients, depuis au moins 2 ans dans 8 patients et depuis au moins 3 ans dans 7 patients. En général, cependant, l'expérience clinique avec les doses quotidiennes au-dessus de 1600 mgs est limitée.

La gamme de concentrations de plasma mortelles d'entacapone basé sur les données d'animal était 80-130 µg/mL dans les souris. Les difficultés respiratoires, l'ataxie, hypoactivity et les convulsions ont été observées dans les souris après les doses (gavage) haut orales.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

Les comprimés individuels ne devraient pas être fractionnés et seulement un comprimé devrait être administré à chaque intervalle de dosage.

En général, Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) devrait être utilisé comme un remplaçant pour les patients déjà stabilisés sur les doses équivalentes de carbidopa-levodopa et d'entacapone. Cependant, certains patients qui ont été stabilisés sur une dose donnée de carbidopa-levodopa peuvent être traités Stalevo ® si une décision a été prise pour ajouter entacapone (voir ci-dessous).

Le dosage quotidien optimal de Stalevo ® doit être déterminé par la titration prudente dans chaque patient. Stalevo ® les comprimés sont disponibles dans six forces, chacun dans un 1:4 le rapport de carbidopa à levodopa et combiné avec 200 mgs d'entacapone dans une formulation de libération standard (Stalevo ® 50 contenant 12.5 mgs de carbidopa, 50 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 75, en contenant 18.75 mgs de carbidopa, 75 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 100 contenant 25 mgs de carbidopa, 100 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 125, en contenant 31.25 mgs de carbidopa, 125 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; Stalevo ® 150 contenant 37.5 mgs de carbidopa, 150 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone; et Stalevo ® 200 contenant 50 mgs de carbidopa, 200 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone).

La thérapie devrait être individualisée et réglée selon la réponse thérapeutique désirée.

Les études montrent que dopa périphérique decarboxylase est saturé par carbidopa à environ 70 mgs à 100 mgs par jour. Les patients recevant moins que cette quantité de carbidopa connaîtront mieux la nausée et le vomissement.

L'expérience clinique avec les doses quotidiennes au-dessus de 1600 mgs d'entacapone est limitée. On recommande que pas plus qu'un Stalevo ® le comprimé soit pris lors de chaque administration de dosage.

Ainsi la dose quotidienne recommandée maximum de Stalevo ® 50, Stalevo ® 75, Stalevo ® 100, Stalevo ® 125 et Stalevo ® 150, défini par la dose quotidienne maximum d'entacapone, est huit comprimés par jour. Puisque est limité là l'expérience avec les doses quotidiennes totales de carbidopa plus grand que 300 mgs, la dose quotidienne recommandée maximum de Stalevo ® 200 est six comprimés par jour.

Comment transférer des patients prenant carbidopa-levodopa les préparations et Comtan ® (entacapone) les comprimés à Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) les comprimés

Il n'y a aucune expérience dans les patients changeants a traité actuellement avec les formulations de carbidopa-levodopa autre que la libération immédiate carbidopa-levodopa avec un 1:4 le rapport (les formulations de contrôler-libération, ou les présentations de la libération standard avec un 1:10 le rapport de carbidopa-levodopa) et entacapone à Stalevo ®.

Les patients qui sont actuellement traités le comprimé Comtan de 200 mgs avec chaque dose de la libération standard carbidopa-levodopa, peuvent être directement échangés à la force correspondante de Stalevo ® contenant les mêmes quantités de levodopa et de carbidopa. Par exemple, les patients recevant un comprimé de la libération standard carbidopa-levodopa 25/100 le mg et un comprimé de 200 mgs Comtan lors de chaque administration peuvent être échangés à un 45 tours Stalevo ® 100 comprimé (contenant 25 mgs de carbidopa, 100 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone).

Comment transférer des patients pas actuellement traités Comtan ® (entacapone) les comprimés de carbidopa-levodopa à Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) les comprimés

Dans les patients avec la Maladie de Parkinson qui connaissent les signes et les symptômes de fin de la dose "en se dissipant" sur leur libération standard actuelle carbidopa-levodopa le traitement, l'expérience clinique montre que les patients avec une histoire de dyskinesias modéré ou sévère ou plus de 600 mgs prenants de levodopa par jour exigeront probablement une réduction du quotidien levodopa la dose quand entacapone est ajouté à leur traitement. Comme l'adaptation de dose des composantes individuelles est impossible avec les produits de la dose fixée, on recommande que les patients soient titrés d'abord individuellement avec un produit carbidopa-levodopa (le rapport 1:4) et un produit entacapone et transférés ensuite à une dose correspondante de Stalevo ® dès que le statut du patient s'est stabilisé.

Dans les patients qui prennent un total tous les jours levodopa la dose jusqu'à 600 mgs et qui n'ont pas dyskinesias, on peut faire qu'une tentative change à la dose quotidienne correspondante de Stalevo ®. Même dans ces patients, une réduction de carbidopa-levodopa ou d'entacapone peut être nécessaire cependant, le pourvoyeur est rappelé que cela peut ne pas être possible avec Stalevo ®. Comme entacapone prolonge et améliore les effets de levodopa, la thérapie devrait être individualisée et réglée au besoin selon la réponse thérapeutique désirée.

L'entretien de Stalevo ® le Traitement

La thérapie devrait être individualisée et réglée pour chaque patient selon la réponse thérapeutique désirée.

Quand moins de levodopa sont exigés, le dosage quotidien total de carbidopa-levodopa devrait être réduit par la diminution de la force de Stalevo ® lors de chaque administration ou en diminuant la fréquence d'administration en étendant le temps entre les doses.

Quand plus de levodopa sont exigés, la plus haute force suivante de Stalevo ® devrait être prise et/ou la fréquence de doses devrait être augmentée, jusqu'à un maximum de 8 fois tous les jours de Stalevo ® 50, Stalevo ® 75, Stalevo ® 100, Stalevo ® 125 et Stalevo ® 150 et un maximum de 6 fois tous les jours de Stalevo ® 200.

Adjonction d'Autres Médications Antiparkinsonian

Les médicaments standard pour la Maladie de Parkinson peuvent être utilisés concomitantly pendant que Stalevo ® est administré, bien que les adaptations de dosage puissent être exigées.

Interruption de Thérapie

Les cas sporadiques d'un complexe de symptôme ressemblant à Neuroleptic le Syndrome Malfaisant (NMS) ont été associés aux réductions de dose et au retrait de préparations levodopa. Les patients devraient être observés soigneusement si la réduction brusque ou la cessation de Stalevo ® sont exigées, surtout si le patient reçoit neuroleptics. (Voir des AVERTISSEMENTS.)

Si l'anesthésie générale est exigée, Stalevo ® peut être continué aussi longtemps que l'on autorise le patient à prendre de liquides et une médication par la bouche. Si la thérapie est interrompue temporairement, le patient devrait être observé pour les symptômes ressemblant à NMS et le dosage quotidien ordinaire peut être administré aussitôt que le patient est capable de prendre la médication orale.

Populations spéciales

Patients Avec la Fonction Hépatique Diminuée

Les patients avec l'affaiblissement hépatique devraient être traités avec la prudence. L'AUC et Cmax d'entacapone ont doublé environ dans les patients avec la maladie de foie documentée, comparée aux commandes. Cependant, ces études ont été conduites avec la dose simple entacapone sans levodopa/dopa decarboxylase l'inhibiteur coadministration et donc les effets de maladie de foie sur le kinetics d'entacapone chroniquement administré n'ont pas été évalués (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacokinetics d'Entacapone).

COMMENT FOURNI

Stalevo ® (carbidopa, levodopa et entacapone) est fourni comme les comprimés enduits du film pour l'administration orale dans les six forces suivantes :

Stalevo ® 50 comprimés enduits du film contenant 12.5 mgs de carbidopa, 50 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone.

Le rond, bi-convex les comprimés formés sont brunâtres - ou "LCE rouge grisâtre, non marqué et gaufré 50" sur un côté.

Bouteille de HDPE de 100 comprimésNDC 0078-0407-05
Bouteille de HDPE de 250 comprimésNDC 0078-0407-28

Stalevo ® 75 comprimés enduits du film contenant 18.75 mgs de carbidopa, 75 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone.

Les comprimés à la forme ovale sont le rouge brunâtre clair, non marqué et gaufré avec le code "LCE 75" sur un côté.

Bouteille de HDPE de 100 comprimésNDC 0078-0544-05

Stalevo ® 100 comprimés enduits du film contenant 25 mgs de carbidopa, 100 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone.

Les comprimés à la forme ovale sont brunâtres - ou "LCE rouge grisâtre, non marqué et gaufré 100" sur un côté.

Bouteille de HDPE de 100 comprimésNDC 0078-0408-05
Bouteille de HDPE de 250 comprimésNDC 0078-0408-28

Stalevo ® 125 comprimés enduits du film contenant 31.25 mgs de carbidopa, 125 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone.

Les comprimés à la forme ovale sont le rouge brunâtre clair, non marqué et gaufré avec le code "LCE 125" sur un côté.

Bouteille de HDPE de 100 comprimésNDC 0078-0545-05

Stalevo ® 150 comprimés enduits du film contenant 37.5 mgs de carbidopa, 150 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone

Les comprimés formés de l'ellipse allongée sont brunâtres - ou "LCE rouge grisâtre, non marqué et gaufré 150" sur un côté.

Bouteille de HDPE de 100 comprimésNDC 0078-0409-05
Bouteille de HDPE de 250 comprimésNDC 0078-0409-28

Stalevo ® 200 comprimés enduits du film contenant 50 mgs de carbidopa, 200 mgs de levodopa et 200 mgs d'entacapone

Les comprimés à la forme ovale sont "LCE rouge, non marqué et gaufré brunâtre sombre 200" sur un côté.

Bouteille de HDPE de 100 comprimésNDC 0078-0527-05

Le magasin à 25 °C (77 °F); les excursions permises à 15-30 °C (59-86 °F).

[voir USP la Température de Pièce Contrôlée.]

Dispensez dans le récipient serré (USP).

T2010-96

TOUR : octobre de 2010
Imprimé dans U.S.A.

Fabriqué par :
Société d'Orion
ORION PHARMA
Orionintie 1, la NAGEOIRE 02200 Espoo, la Finlande

Commercialisé par :
Société de Produits pharmaceutiques de Novartis
Hanovre est, New Jersey 07936

©Novartis

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 50 mgs

NOVARTIS

NDC 0078-0407-05

Stalevo ® 50

carbidopa USP12.5 mg
levodopa USP
et
50 mgs
entacapone200 mgs

Comprimés

100 Comprimés

Rx seulement

Principal Comité d'Étalage - Étiquette de Bouteille de 50 mgs

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 75 mgs

NOVARTIS

NDC 0078-0544-05

Stalevo ® 75

carbidopa USP18.75 mgs
levodopa USP
et
75 mgs
entacapone200 mgs

Comprimés

100 Comprimés

Rx seulement

Principal Comité d'Étalage - Étiquette de Bouteille de 75 mgs

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 100 mgs

NOVARTIS

NDC 0078-0408-05

Stalevo ® 100

carbidopa USP25 mgs
levodopa USP
et
100 mgs
entacapone200 mgs

Comprimés

100 Comprimés

Rx seulement

Principal Comité d'Étalage - Étiquette de Bouteille de 100 mgs

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 125 mgs

NDC 0078-0545-05

NOVARTIS

Stalevo ® 125

carbidopa USP31.25 mgs
levodopa USP
et
125 mgs
entacapone200 mgs

Comprimés

100 Comprimés

Rx seulement

Principal Comité d'Étalage - Étiquette de Bouteille de 125 mgs

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 150 mgs

NOVARTIS

NDC 0078-0409-05

Stalevo ® 150

carbidopa USP37.5 mg
levodopa USP
et
150 mgs
entacapone200 mgs

Comprimés

100 Comprimés

Rx seulement

Principal Comité d'Étalage - Étiquette de Bouteille de 150 mgs

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 200 mgs

NOVARTIS

NDC 0078-0527-05

Stalevo ® 200

carbidopa USP50 mgs
levodopa USP
et
200 mgs
entacapone200 mgs

Comprimés

100 Comprimés

Rx seulement

Principal Comité d'Étalage - Étiquette de Bouteille de 200 mgs

STALEVO 
carbidopa, levodopa et entacapone  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0407
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
carbidopa (carbidopa) carbidopa12.5 mg
levodopa (levodopa) levodopa50 mgs
entacapone (entacapone) entacapone200 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
amidon, maïs 
sodium de croscarmellose 
glycérine 
hypromelloses 
magnésium stearate 
mannitol 
polysorbate 80 
povidone 
saccharose 
rouge d'oxyde ferrique 
dioxyde de titane 
jaune d'oxyde ferrique 
Caractéristiques de produit
CouleurMARRON (brunâtre ou rouge grisâtre) Score aucun score
FormeAUTOUR (autour, biconvex) Grandeur11 millimètres
GoûtCode d'empreinte LCE; 50
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0407-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20078-0407-28250 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02148511/06/2003

STALEVO 
carbidopa, levodopa et entacapone  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0544
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
carbidopa (carbidopa) carbidopa18.75 mgs
levodopa (levodopa) levodopa75 mgs
entacapone (entacapone) entacapone200 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
amidon, maïs 
sodium de croscarmellose 
glycérine 
hypromelloses 
magnésium stearate 
mannitol 
polysorbate 80 
povidone 
saccharose 
rouge d'oxyde ferrique 
dioxyde de titane 
Caractéristiques de produit
CouleurMARRON (le rouge brunâtre clair) Score aucun score
FormeOVALEGrandeur14 millimètres
GoûtCode d'empreinte LCE; 75
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0544-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02148526/09/2008

STALEVO 
carbidopa, levodopa et entacapone  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0408
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
carbidopa (carbidopa) carbidopa25 mgs
levodopa (levodopa) levodopa100 mgs
entacapone (entacapone) entacapone200 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
amidon, maïs 
sodium de croscarmellose 
glycérine 
hypromelloses 
magnésium stearate 
mannitol 
polysorbate 80 
povidone 
saccharose 
rouge d'oxyde ferrique 
dioxyde de titane 
jaune d'oxyde ferrique 
Caractéristiques de produit
CouleurMARRON (brunâtre ou rouge grisâtre) Score aucun score
FormeOVALEGrandeur16 millimètres
GoûtCode d'empreinte LCE; 100
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0408-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20078-0408-28250 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02148511/06/2003

STALEVO 
carbidopa, levodopa et entacapone  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0545
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
carbidopa (carbidopa) carbidopa31.25 mgs
levodopa (levodopa) levodopa125 mgs
entacapone (entacapone) entacapone200 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
amidon, maïs 
sodium de croscarmellose 
glycérine 
hypromelloses 
magnésium stearate 
mannitol 
polysorbate 80 
povidone 
saccharose 
rouge d'oxyde ferrique 
dioxyde de titane 
Caractéristiques de produit
CouleurMARRON (le rouge brunâtre clair) Score aucun score
FormeOVALEGrandeur14 millimètres
GoûtCode d'empreinte LCE; 125
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0545-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02148526/09/2008

STALEVO 
carbidopa, levodopa et entacapone  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0409
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
carbidopa (carbidopa) carbidopa37.5 mg
levodopa (levodopa) levodopa150 mgs
entacapone (entacapone) entacapone200 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
amidon, maïs 
sodium de croscarmellose 
glycérine 
hypromelloses 
magnésium stearate 
mannitol 
polysorbate 80 
povidone 
saccharose 
rouge d'oxyde ferrique 
dioxyde de titane 
jaune d'oxyde ferrique 
Caractéristiques de produit
CouleurMARRON (brunâtre ou rouge grisâtre) Score aucun score
FormeOVALE (l'ellipse allongée formée) Grandeur15 millimètres
GoûtCode d'empreinte LCE; 150
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0409-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20078-0409-28250 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02148511/06/2003

STALEVO 
carbidopa, levodopa et entacapone  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0078-0527
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
carbidopa (carbidopa) carbidopa50 mgs
levodopa (levodopa) levodopa200 mgs
entacapone (entacapone) entacapone200 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
amidon, maïs 
sodium de croscarmellose 
glycérine 
hypromelloses 
magnésium stearate 
mannitol 
polysorbate 80 
povidone 
saccharose 
rouge d'oxyde ferrique 
dioxyde de titane 
Caractéristiques de produit
CouleurMARRON (le rouge brunâtre sombre) Score aucun score
FormeOVALEGrandeur17 millimètres
GoûtCode d'empreinte LCE; 200
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10078-0527-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02148502/08/2007

L'étiqueteur - la Société de Produits pharmaceutiques de Novartis (002147023)
Registrant - la Société d'Orion, Orion Pharma (539763727)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
La Société d'Orion, Orion Pharma539763727ANALYSE, FABRICATION
Révisé : Société de Produits pharmaceutiques de 11/2010Novartis