officiel du gouvernement du NigerCLOZARIL
CLOZARIL - comprimé de clozapine
Société de Produits pharmaceutiques de Novartis
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ClozarilCLOZARIL ®
(clozapine) Comprimés
Rx seulement
Le fait de prescrire des renseignements
Avant de prescrire CLOZARIL ® (clozapine), le médecin devrait être tout à fait familier avec les détails de ces renseignements prescrivants.
AVERTISSEMENT ENCADRÉ
1. AGRANULOCYTOSIS
À CAUSE D'UN RISQUE SIGNIFICATIF D'AGRANULOCYTOSIS, UN ÉVÉNEMENT DÉFAVORABLE POTENTIELLEMENT TRÈS GRAVE, CLOZARIL ® (CLOZAPINE) DEVRAIT ÊTRE RÉSERVÉ POUR L'UTILISATION DANS (1) LE TRAITEMENT DE PATIENTS SÉVÈREMENT MALADES AVEC LA SCHIZOPHRÉNIE QUI MANQUENT DE MONTRER UNE RÉPONSE ACCEPTABLE AUX COURS ADÉQUATS DE TRAITEMENT DE MÉDICAMENT ANTIPSYCHOTIQUE STANDARD, OU (2) POUR RÉDUIRE LE RISQUE DE COMPORTEMENT SUICIDAIRE PÉRIODIQUE DANS LES PATIENTS AVEC LA SCHIZOPHRÉNIE OU LE DÉSORDRE SCHIZOAFFECTIVE QUI SONT JUGÉS ÊTRE MENACÉS DE RECONNAÎTRE LE COMPORTEMENT SUICIDAIRE.
LES PATIENTS étant TRAITÉS CLOZAPINE DOIT AVOIR UN LEUCOCYTE DE LIGNE DE BASE (WBC) le COMTE ET LE COMTE de NEUTROPHIL ABSOLU (ANC) AVANT L'INITIATION DE TRAITEMENT AUSSI BIEN QUE COMTES de WBC RÉGULIERS ET ANCs PENDANT LE TRAITEMENT ET DEPUIS AU MOINS 4 SEMAINES APRÈS LA CESSATION DE TRAITEMENT (VOIR DES AVERTISSEMENTS).
CLOZAPINE EST DISPONIBLE SEULEMENT PAR UN SYSTÈME DE DISTRIBUTION QUI GARANTIT LA SURVEILLANCE DE COMTE DE WBC ET D'ANC SELON LE PROGRAMME DÉCRIT CI-DESSOUS AVANT LA LIVRAISON DES RÉSERVES SUIVANTES DE MÉDICATION (VOIR DES AVERTISSEMENTS).
2. SAISIES
LES SAISIES ONT ÉTÉ ASSOCIÉES À L'UTILISATION DE CLOZAPINE. LA DOSE A L'AIR D'ÊTRE UN PROPHÈTE IMPORTANT DE SAISIE, AVEC UNE PLUS GRANDE PROBABILITÉ À PLUS HAUT LES DOSES DE CLOZAPINE. LA PRUDENCE DEVRAIT ÊTRE UTILISÉE EN ADMINISTRANT CLOZAPINE AUX PATIENTS AYANT UNE HISTOIRE DE SAISIES OU D'AUTRES FACTEURS PRÉDISPOSANTS. ON DEVRAIT CONSEILLER AUX PATIENTS DE NE PAS SE LIVRER À N'IMPORTE QUELLE ACTIVITÉ OÙ LA PERTE SOUDAINE DE CONSCIENCE POURRAIT PROVOQUER LE RISQUE SÉRIEUX À EUX OU D'AUTRES. (VOIR DES AVERTISSEMENTS.)
3. MYOCARDITIS
LES ANALYSES DE POST-COMMERCIALISER DES BASES DE DONNÉES DE SÉCURITÉ SUGGÈRENT QUE CLOZAPINE EST ASSOCIÉ À UN RISQUE ACCRU DE MYOCARDITIS FATAL, SURTOUT PENDANT, MAIS NE LIMITÉ À, LE PREMIER MOIS DE THÉRAPIE. DANS LES PATIENTS DANS QUI MYOCARDITIS EST SOUPÇONNÉ, LE TRAITEMENT DE CLOZAPINE DEVRAIT ÊTRE RAPIDEMENT ARRÊTÉ. (VOIR DES AVERTISSEMENTS.)
4. D'AUTRES EFFETS CARDIOVASCULAIRES ET RESPIRATOIRES DÉFAVORABLES
ORTHOSTATIC HYPOTENSION, AVEC OU SANS SYNCOPE, PEUT SE PRODUIRE AVEC LE TRAITEMENT CLOZAPINE. RAREMENT, L'EFFONDREMENT PEUT être PROFOND ET ÊTRE ACCOMPAGNÉ PAR L'ARRÊT CARDIAQUE ET/OU RESPIRATOIRE. ORTHOSTATIC HYPOTENSION SE PRODUIRA MIEUX PENDANT LA TITRATION INITIALE EN ASSOCIATION AVEC L'ESCALADE DE DOSE RAPIDE. DANS LES PATIENTS QUI ONT MÊME EU UN INTERVALLE BREF DE CLOZAPINE, c'est-à-dire, 2 ou plus JOURS DEPUIS LA DERNIÈRE DOSE, LE TRAITEMENT DEVRAIT ÊTRE COMMENCÉ AVEC 12.5 mgs UNE OU DEUX FOIS TOUS LES JOURS. (VOIR DES AVERTISSEMENTS Et un DOSAGE ET UNE ADMINISTRATION.)
DEPUIS L'EFFONDREMENT, L'ARRESTATION RESPIRATOIRE ET L'ARRÊT CARDIAQUE PENDANT LE TRAITEMENT INITIAL S'EST PRODUIT DANS LES PATIENTS QUI ÉTAIENT ADMINISTRÉS BENZODIAZEPINES OU D'AUTRES MÉDICAMENTS PSYCHOTROPIC, LA PRUDENCE EST CONSEILLÉE QUAND CLOZAPINE EST LANCÉ DANS LES PATIENTS PRENANT UN BENZODIAZEPINE OU AUTRE MÉDICAMENT PSYCHOTROPIC. (VOIR DES AVERTISSEMENTS.)
5. LA MORTALITÉ AUGMENTÉE DANS LES PATIENTS ASSEZ ÂGÉS AVEC LA PSYCHOSE LIÉE DE LA DÉMENCE
LES PATIENTS ASSEZ ÂGÉS AVEC LA PSYCHOSE LIÉE DE LA DÉMENCE ont TRAITÉ AVEC LES MÉDICAMENTS ANTIPSYCHOTIQUES SONT À UN RISQUE ACCRU DE MORT. LES ANALYSES DE DIX-SEPT PROCÈS CONTRÔLÉS DU PLACEBO (LA DURÉE MODALE DE 10 SEMAINES), EN GRANDE PARTIE DANS LES PATIENTS PRENANT DES MÉDICAMENTS ANTIPSYCHOTIQUES ATYPIQUES, ont RÉVÉLÉ UN RISQUE DE MORT DANS LES PATIENTS TRAITÉS DU MÉDICAMENT D'ENTRE 1.6 À 1.7 FOIS LE RISQUE DE MORT DANS LES PATIENTS TRAITÉS DU PLACEBO. SUR LE COURS D'UN PROCÈS CONTRÔLÉ TYPIQUE DE 10 SEMAINES, LE TAUX DE MORT DANS LES PATIENTS TRAITÉS DU MÉDICAMENT ÉTAIT environ 4.5 %, COMPARÉS À UN TAUX D'ENVIRON 2.6 % DANS LE GROUPE DE PLACEBO. BIEN QUE LES CAUSES DE MORT AIENT ÉTÉ VARIÉES, LA PLUPART DES MORTS AVAIENT L'AIR D'ÊTRE l'un ou l'autre CARDIOVASCULAIRES (par ex, l'ARRÊT DU COEUR, LA MORT SOUDAINE) OU CONTAGIEUSES (par ex, la PNEUMONIE) DANS LA NATURE. LES ÉTUDES D'OBSERVATION SUGGÈRENT QUE, SEMBLABLE AUX MÉDICAMENTS ANTIPSYCHOTIQUES ATYPIQUES, LE TRAITEMENT AVEC LES MÉDICAMENTS ANTIPSYCHOTIQUES CONVENTIONNELS PEUT AUGMENTER LA MORTALITÉ. LA MESURE À LAQUELLE LES CONCLUSIONS DE MORTALITÉ AUGMENTÉE DANS LES ÉTUDES D'OBSERVATION PEUVENT ÊTRE ATTRIBUÉES AU MÉDICAMENT ANTIPSYCHOTIQUE PAR OPPOSITION À UNE CARACTÉRISTIQUE (S) DES PATIENTS n'est pas CLAIRE. CLOZARIL ® (CLOZAPINE) N'EST PAS APPROUVÉ POUR LE TRAITEMENT DE PATIENTS AVEC LA PSYCHOSE LIÉE DE LA DÉMENCE (voir des AVERTISSEMENTS).
DESCRIPTION
CLOZARIL ® (clozapine), un médicament antipsychotique atypique, est un tricyclic dibenzodiazepine le dérivé, 8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl) - 5ème-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
La formule structurelle est
CLOZARIL est disponible dans les comprimés jaune pâle de 25 mgs et de 100 mgs pour l'administration orale.
Comprimés de 25 mgs et de 100 mgs
Ingrédient actif : clozapine est une poudre jaune, cristalline, très légèrement soluble dans l'eau.
Ingrédients inactifs : le dioxyde de silicium de colloidal, le lactose, le magnésium stearate, povidone, l'amidon (le maïs) et le talc.
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacodynamics
CLOZARIL ® (clozapine) est classifié comme un médicament antipsychotique 'atypique' parce que son profil du fait de se lier aux récepteurs de dopamine et à ses effets sur les comportements négociés de la dopamine différents diffère des exposés par les produits de médicament antipsychotiques plus typiques. En particulier, bien que CLOZARIL interfère vraiment du fait de se lier de dopamine à D1, D2, D3 et récepteurs D5 et a une haute affinité pour le récepteur D4, il n'incite pas de catalepsie, ni inhibe stereotypy apomorphine-incité. Cette évidence, en harmonie avec la vue que CLOZARIL est plus actif préférentiellement à limbic qu'aux récepteurs de dopamine striatal, peut expliquer la liberté relative de CLOZARIL des effets secondaires extrapyramidal.
CLOZARIL agit aussi comme un antagoniste à adrénergique, cholinergic, histaminergic et les récepteurs serotonergic.
L'absorption, la Distribution, le Métabolisme et l'Excrétion
Dans l'homme, les comprimés de CLOZARIL (25 mgs et 100 mgs) sont également bioavailable par rapport à une solution clozapine. Suite à un dosage de 100 mgs b.i.d., la concentration de plasma maximale permanente moyenne était 319 ng/mL (la gamme : 102-771 ng/mL), en se produisant à la moyenne de 2.5 heures (la gamme : 1-6 heures) après le dosage. La concentration minimale moyenne à l'état ferme était 122 ng/mL (la gamme : 41-343 ng/mL), après 100 mgs b.i.d. le dosage. La nourriture n'a pas l'air d'affecter bioavailability systémique de CLOZARIL. Ainsi, CLOZARIL peut être administré avec ou sans nourriture.
Clozapine est environ 97 % attachés aux protéines de sérum. L'action réciproque entre CLOZARIL et d'autres médicaments hautement attachés à la protéine n'a pas été complètement évaluée, mais peut être importante. (Voir des PRÉCAUTIONS.)
Clozapine est presque complètement transformé par métabolisme avant l'excrétion et localisez seulement des quantités de médicament inchangé sont découverts dans l'urine et feces. Environ 50 % de la dose administrée sont excrétés dans l'urine et 30 % dans le feces. Le demethylated, hydroxylated et les dérivés de N-oxyde sont des composantes tant dans l'urine que dans feces. L'essai pharmacologique a montré le métabolite desmethyl pour avoir seulement limité l'activité, pendant que le hydroxylated et les dérivés de N-oxyde étaient inactifs.
La demi-vie d'élimination moyenne de clozapine après une dose simple de 75 mgs était 8 heures (la gamme : 4-12 heures), comparé à une demi-vie d'élimination moyenne, après avoir accompli l'état ferme avec 100 mgs b.i.d. le dosage, de 12 heures (la gamme : 4-66 heures). Une comparaison de la dose simple et une administration de la dose multiple de clozapine ont montré que la demi-vie d'élimination a augmenté de façon significative après le dosage multiple par rapport à cela après l'administration de la dose simple, en suggérant la possibilité de pharmacokinetics dépendant de la concentration. Cependant, à l'état ferme, les changements linéairement proportionnels de la dose en ce qui concerne AUC (la région sous la courbe), le pic et le minimum clozapine les concentrations de plasma ont été observés après l'administration de 37.5 mgs, 75 mgs et 150 mgs b.i.d.
Pharmacologie humaine
À la différence des médicaments antipsychotiques plus typiques, la thérapie de CLOZARIL produit l'élévation prolactin presque pas.
Comme est vrai des médicaments antipsychotiques plus typiques, les études d'EEG cliniques ont montré que le delta d'augmentations de CLOZARIL et l'activité theta et ralentissent des fréquences alpha dominantes. La synchronisation améliorée se produit et l'activité de vague pointue et la pointe et les complexes de vague peuvent se développer aussi. Les patients, dans les occasions rares, peuvent signaler une intensification d'activité de rêve pendant la thérapie CLOZARIL. On a constaté que du sommeil de REM a été augmenté à 85 % du temps de sommeil total. Dans ces patients, le commencement de sommeil de REM s'est produit presque immédiatement après la somnolence.
Les Données d'Essai clinique (Réduisant le Risque de Comportement Suicidaire Périodique dans les Patients avec la Schizophrénie ou le Désordre Schizoaffective Qui sont Jugés être menacés de Reconnaître le Comportement Suicidaire)
L'efficacité de CLOZARIL dans la réduction du risque de comportement suicidaire périodique a été évaluée dans le Procès de Prévention de Suicide international (InterSePT ™), qui était un potentiel, randomisé, international, la comparaison du groupe parallèle de CLOZARIL contre. Zyprexa ® * (olanzapine) dans les patients avec la schizophrénie ou le désordre schizoaffective (la mémoire-distribuée-partagée-IV) qui ont été jugés être menacés pour reconnaître le comportement suicidaire. Seulement d'un quatrième de ces patients (27 %) ont été considérés résistants au traitement de médicament antipsychotique standard et le reste n'était pas. Les patients ont rencontré un des critères suivants :
- Ils avaient la tentative de suicide au cours des 3 ans avant leur évaluation de ligne de base.
- Ils avaient été hospitalisés pour prévenir une tentative de suicide au cours des 3 ans avant leur évaluation de ligne de base.
- Ils ont démontré ideation suicidaire modéré-à-sévère avec une composante dépressive pendant 1 semaine avant leur évaluation de ligne de base.
- Ils ont démontré ideation suicidaire modéré-à-sévère accompagné par les hallucinations de commande pour faire le mal de soi pendant 1 semaine avant leur évaluation de ligne de base.
Les régimes dosants pour chaque groupe de traitement ont été déterminés par les investigateurs individuels et ont été individualisés par le patient. Le dosage était flexible, avec une gamme de dose de 200-900 mgs/jours pour CLOZARIL et de 5-20 mgs/jours pour Zyprexa. Pour les 956 patients qui ont reçu CLOZARIL ou Zyprexa dans cette étude, il y avait l'utilisation étendue d'élément psychotropics : 84 % avec antipsychotics; 65 % avec anxiolytics; 53 % avec les antidépresseurs et 28 % avec les stabilisateurs d'humeur. Il y avait la de façon significative plus grande utilisation d'élément psychotropic les médications parmi les patients dans le groupe Zyprexa.
La mesure d'efficacité primaire était le temps à (1) une tentative de suicide significative, en incluant un suicide accompli, (2) l'hospitalisation en raison du risque de suicide imminent (en incluant le niveau augmenté de surveillance pour suicidality pour les patients déjà hospitalisés), ou (3) le fait de se détériorer de sévérité suicidality comme démontré par le "fait de se détériorer beaucoup” ou “se détériorant beaucoup” de la ligne de base dans l'Impression Globale Clinique de Sévérité de Suicidality comme évalué par le Psychiatre Aveuglé (CGI-SS-BP) l'échelle. Une détermination de si en effet un événement annoncé a rencontré le critère 1 ou 2 a été rendue par la Planche de Surveillance de Suicide (SMB, un groupe d'experts aveuglée au-dessus aux données patientes).
Un total de 980 patients a été randomisé à l'étude et à 956 médication d'étude reçue. Soixante-deux pour cent des patients ont été diagnostiqués avec la schizophrénie et le reste (38 %) a été diagnostiqué avec le désordre schizoaffective. Seulement d'une quatrième de la population patiente totale (27 %) a été identifié comme “le traitement résistant” à la ligne de base. Il y avait plus de mâles que les femelles dans l'étude (61 % de tous les patients étaient le mâle). L'âge moyen de patients entrant dans l'étude était 37 ans (la gamme 18-69). La plupart des patients étaient le Caucasien (71 %), 15 % étaient Noirs, 1 % était Oriental et 13 % ont été classifiés comme étant "d'autres" courses.
Les données de cette étude indiquent que CLOZARIL avait un plus long retard statistiquement significatif dans le temps au comportement suicidaire périodique en comparaison avec Zyprexa. Ce résultat devrait être interprété seulement comme l'évidence de l'efficacité de CLOZARIL dans le temps s'attardant au comportement suicidaire périodique et pas une démonstration de l'efficacité supérieure de CLOZARIL sur Zyprexa.
La probabilité de connaître (1) une tentative de suicide significative, en incluant un suicide accompli, ou (2) l'hospitalisation en raison du risque de suicide imminent (en incluant le niveau augmenté de surveillance pour suicidality pour les patients a déjà hospitalisé) était inférieure pour les patients CLOZARIL que pour les patients Zyprexa à la Semaine 104 : CLOZARIL 24 % contre. Zyprexa 32 %; C.I. de 95 % de la différence : 2 %, 14 % (la figure 1).
La figure 1 : Kaplan-Meier Estimates de Probabilité Cumulative d'une Tentative de suicide Significative ou d'une Hospitalisation pour Prévenir le Suicide.
INDICATIONS ET USAGE
Schizophrénie résistante du traitement
CLOZARIL ® (clozapine) est indiqué pour la direction de patients schizophrènes sévèrement malades qui manquent de répondre suffisamment au traitement de médicament standard pour la schizophrénie. À cause du risque significatif d'agranulocytosis et de saisie associée à son utilisation, CLOZARIL devrait être utilisé seulement dans les patients qui ont manqué de répondre suffisamment au traitement avec les cours appropriés de traitements de médicament standard pour la schizophrénie, à cause de l'efficacité insuffisante ou à cause de l'incapacité d'accomplir une dose efficace en raison des effets néfastes intolérables de ces médicaments. (Voir des AVERTISSEMENTS.)
L'efficacité de CLOZARIL dans une population schizophrène résistante du traitement a été démontrée dans une étude de 6 semaines comparant CLOZARIL et chlorpromazine. Les patients rencontrant des critères de mémoire-distribuée-partagée-III pour la schizophrénie et ayant un score total BPRS moyen de 61 ont été démontrés pour être le traitement résistant par l'histoire et par le traitement ouvert, potentiel avec haloperidol avant d'entrer dans la phase double aveugle de l'étude. La supériorité de CLOZARIL à chlorpromazine a été documentée dans les analyses statistiques employant des mesures tant catégoriques que continues d'effet de traitement.
À cause du risque significatif d'agranulocytosis et de saisie, on devrait éviter ordinairement des événements qui les deux présentent un risque continuant au fil des années, le traitement prolongé de patients manquant de montrer un niveau acceptable de réponse clinique. En plus, le besoin pour continuer le traitement dans les patients exposant des réponses cliniques favorables devrait être périodiquement réévalué.
La réduction du Risque de Comportement Suicidaire Périodique dans la Schizophrénie ou les Désordres Schizoaffective
CLOZARIL est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire périodique dans les patients avec la schizophrénie ou le désordre schizoaffective qui sont jugés être au risque chronique pour reconnaître le comportement suicidaire, basé sur l'histoire et l'état clinique récent. Le comportement suicidaire fait allusion aux actions par un patient qui se met en danger pour la mort.
L'efficacité de CLOZARIL dans la réduction du risque de comportement suicidaire périodique a été démontrée sur une période de traitement de 2 années dans le Procès InterSePT (voir des Données d'Essai clinique sous la PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Donc, le traitement de CLOZARIL pour réduire le risque de comportement suicidaire devrait être continué depuis au moins 2 ans (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
Le prétraçoir devrait être conscient qu'une majorité de patients dans les deux groupes de traitement dans InterSePT a reçu d'autres traitements aussi pour réduire le risque de suicide, tel que les antidépresseurs et d'autres médications, l'hospitalisation, et/ou la psychothérapie. Les contributions de ces mesures supplémentaires sont inconnues.
CONTRE-INDICATIONS
CLOZARIL ® (clozapine) est contre-indiqué dans les patients avec une hypersensibilité précédente à clozapine ou à autre composante de ce médicament, dans les patients avec les désordres myeloproliferative, l'épilepsie incontrôlée, ileus paralytique, ou une histoire d'agranulocytosis CLOZARIL-incité ou de granulocytopenia sévère. Comme avec les médicaments antipsychotiques plus typiques, CLOZARIL est contre-indiqué dans la dépression de système nerveux central sévère ou les états comateux de n'importe quelle cause.
CLOZARIL ne devrait pas être utilisé simultanément avec d'autres agents ayant un potentiel célèbre pour provoquer agranulocytosis ou autrement réprimer la fonction de moelle osseuse. Le mécanisme d'agranulocytosis CLOZARIL-incité est inconnu; néanmoins, il est possible que les facteurs causatifs puissent réagir réciproquement synergistically pour augmenter le risque et/ou la sévérité de suppression de moelle osseuse.
AVERTISSEMENTS
Général
LA MORTALITÉ AUGMENTÉE DANS LES PATIENTS ASSEZ ÂGÉS AVEC LA PSYCHOSE LIÉE DE LA DÉMENCE
LES PATIENTS ASSEZ ÂGÉS AVEC LA PSYCHOSE LIÉE DE LA DÉMENCE ont TRAITÉ AVEC LES MÉDICAMENTS ANTIPSYCHOTIQUES SONT À UN RISQUE ACCRU DE MORT. CLOZARIL ® (clozapine) N'EST PAS APPROUVÉ POUR LE TRAITEMENT DE PATIENTS AVEC LA PSYCHOSE LIÉE DE LA DÉMENCE (VOIR L'AVERTISSEMENT BOXÉ).
AGRANULOCYTOSIS
À CAUSE DU RISQUE SIGNIFICATIF D'AGRANULOCYTOSIS, Un ÉVÉNEMENT DÉFAVORABLE POTENTIELLEMENT TRÈS GRAVE (VOIR SUIVANT), CLOZARIL ® (clozapine) DEVRAIT ÊTRE RÉSERVÉ POUR L'UTILISATION DANS LES INDICATIONS SUIVANTES : 1) POUR LE TRAITEMENT DE PATIENTS SCHIZOPHRÈNES SÉVÈREMENT MALADES QUI MANQUENT DE MONTRER UNE RÉPONSE ACCEPTABLE AUX COURS ADÉQUATS DE TRAITEMENT DE MÉDICAMENT STANDARD POUR LA SCHIZOPHRÉNIE, À CAUSE DE L'EFFICACITÉ INSUFFISANTE OU À CAUSE DE L'INCAPACITÉ D'ACCOMPLIR UNE DOSE EFFICACE EN RAISON DES EFFETS NÉFASTES INTOLÉRABLES DE CES MÉDICAMENTS. PAR CONSÉQUENT, AVANT DE LANCER LE TRAITEMENT AVEC CLOZARIL ® (clozapine); ON RECOMMANDE FORTEMENT QUE l'on DONNE AU MOINS 2 PROCÈS À UN PATIENT, CHACUN AVEC UN DIFFÉRENT PRODUIT DE MÉDICAMENT STANDARD POUR LA SCHIZOPHRÉNIE, À UNE DOSE ADÉQUATE ET POUR UNE DURÉE ADÉQUATE. 2) POUR RÉDUIRE LE RISQUE POUR LE COMPORTEMENT SUICIDAIRE PÉRIODIQUE DANS LES PATIENTS AVEC LA SCHIZOPHRÉNIE OU LE DÉSORDRE SCHIZOAFFECTIVE QUI SONT JUGÉS être MENACÉS DE RECONNAÎTRE LE COMPORTEMENT SUICIDAIRE.
CLOZARIL ® (clozapine) est DISPONIBLE SEULEMENT PAR UN SYSTÈME DE DISTRIBUTION QUI GARANTIT LA SURVEILLANCE DE LEUCOCYTE (WBC) le COMTE ET LE COMTE de NEUTROPHIL ABSOLU (ANC) SELON LE PROGRAMME DÉCRIT CI-DESSOUS AVANT LA LIVRAISON DES RÉSERVES SUIVANTES DE MÉDICATION.
COMME DÉCRIT DANS LA TABLE 1, LES PATIENTS QUI SONT TRAITÉS CLOZARIL ® (clozapine) DOIVENT AVOIR UNE LIGNE DE BASE LE COMTE de WBC ET ANC AVANT L'INITIATION DE TRAITEMENT ET UN COMTE de WBC ET ANC chaque semaine DEPUIS LES 6 PREMIERS MOIS. PAR LA SUITE, SI ACCEPTABLE LES COMTES de WBC ET ANC (WBC 3500/mm3 et ANC 2000/mm3) ONT ÉTÉ MAINTENUS PENDANT LES 6 PREMIERS MOIS DE THÉRAPIE CONTINUE, LES COMTES de WBC ET ANC PEUVENT ÊTRE CONTRÔLÉS toutes les 2 semaines DEPUIS LES 6 MOIS SUIVANTS. PAR LA SUITE, SI ACCEPTABLE LES COMTES de WBC ET ANC (WBC 3500/mm3 et ANC 2000/mm3) ONT ÉTÉ MAINTENUS PENDANT LES 6 DEUXIÈMES MOIS DE THÉRAPIE CONTINUE, LE COMTE de WBC ET ANC PEUVENT ÊTRE CONTRÔLÉS toutes les 4 semaines .
QUAND LE TRAITEMENT AVEC CLOZARIL ® (clozapine) EST ARRÊTÉ (SANS TENIR COMPTE DE LA RAISON), LE COMTE de WBC ET ANC DOIVENT ÊTRE CONTRÔLÉS CHAQUE SEMAINE DEPUIS AU MOINS 4 SEMAINES À PARTIR DU JOUR DE CESSATION OU JUSQU'À WBC 3500/mm3 ET ANC 2000/mm3.
Agranulocytosis
Fond
On a estimé qu'Agranulocytosis, défini comme un ANC de moins que 500/mm3, se produit en association avec CLOZARIL ® (clozapine) l'utilisation à une incidence cumulative à 1 an d'environ 1.3 %, basés sur l'occurrence de 15 cas américains de 1 743 patients exposés à CLOZARIL ® (clozapine) pendant son essai clinique avant le marketing domestique. Tous ces cas se sont produits quand le besoin pour la surveillance étroite de comtes de WBC a été déjà reconnu. Agranulocytosis pourrait s'avérer fatal a découvert sinon tôt et la thérapie interrompue. Des 149 cas d'agranulocytosis annoncé dans le monde entier en association avec CLOZARIL ® (clozapine) l'utilisation à partir du 31 décembre 1989, 32 % étaient fatals. Cependant, quelques de ces morts se sont produites depuis 1977, auquel temps la connaissance de CLOZARIL ® (clozapine) - a incité agranulocytosis est devenu plus répandu et la surveillance étroite de comtes de WBC plus largement pratiqués. Dans les Etats-Unis. Sous un système de surveillance de comte de WBC hebdomadaire avec CLOZARIL ® (clozapine), il y a eu 585 cas d'agranulocytosis à partir du 21 août 1997; 19 étaient fatals (3 %). Pendant cette période 150 409 patients ont reçu CLOZARIL ® (clozapine). Une analyse de risque de hematologic a été conduite basée sur les informations disponibles dans le Clozaril ® l'Enregistrement national (CNR) pour les patients américains. Basé sur une date de raccourci du 30 avril 1995, les taux d'incidence d'agranulocytosis basé selon un programme de surveillance hebdomadaire, est monté abruptement pendant les deux premiers mois de thérapie, culminant dans le troisième mois. Parmi CLOZARIL ® (clozapine) les patients qui ont continué le médicament au-delà du troisième mois, l'incidence hebdomadaire d'agranulocytosis est tombée à un degré substantiel. Après 6 mois, l'incidence hebdomadaire d'agranulocytosis décline encore de plus, cependant, il n'atteint jamais le zéro. Il devrait être noté que n'importe quel type de réduction de la fréquence de contrôler des comtes de WBC peut avoir pour résultat une incidence augmentée d'agranulocytosis.
Facteurs de risque
L'expérience du développement clinique, aussi bien que des exemples dans la littérature médicale, suggère que les patients qui ont développé agranulocytosis pendant CLOZARIL ® (clozapine) la thérapie sont au risque accru d'épisodes ultérieurs d'agranulocytosis. L'analyse de données de comte de WBC du Clozaril ® l'Enregistrement national suggère aussi que les patients qui ont un épisode initial de leukopenia modéré (3000/mm3> WBC 2000/mm3) sont à un risque accru d'épisodes ultérieurs d'agranulocytosis. À part la suppression de moelle osseuse pendant CLOZARIL initial ® (clozapine) la thérapie, il n'y a nul autre facteur de risque établi, basé sur l'expérience mondiale, pour le développement d'agranulocytosis en association avec CLOZARIL ® (clozapine) l'utilisation. Cependant, un nombre disproportionné des cas américains d'agranulocytosis s'est produit dans les patients de fond juif comparé à la proportion totale de tels patients exposés pendant le développement domestique de CLOZARIL ® (clozapine). La plupart des cas américains d'agranulocytosis se sont produits au cours de 4-10 semaines d'exposition mais ni la dose ni la durée sont un prophète fiable de ce problème. Agranulocytosis a fréquenté d'autres médicaments antipsychotiques a été annoncé se produire avec une plus grande fréquence dans les femmes, les personnes âgées et dans les patients qui sont cachectic ou ont une maladie médicale sous-jacente sérieuse; de tels patients peuvent être aussi au risque particulier avec CLOZARIL ® (clozapine), bien que cela n'ait pas été sans aucun doute démontré.
Le Comte de WBC et ANC la Surveillance du Programme
La table 1 fournit un résumé de la fréquence de surveillance qui devrait se produire basée sur de divers stades de thérapie (par ex, l'initiation de thérapie) ou les résultats du comte de WBC et ANC la surveillance des épreuves (par ex, modérer leukopenia). On devrait consulter le texte qui suit pour les détails supplémentaires concernant le traitement de patients sous les conditions différentes (par ex, leukopenia sévère).
On devrait conseiller aux patients de signaler immédiatement l'apparence de léthargie, faiblesse, fièvre, mal de gorge ou autres signes d'infection se produisant n'importe quand pendant CLOZARIL ® (clozapine) la thérapie. De tels patients devraient avoir un comte de WBC et ANC exécuté rapidement.
| Situation | Hematological Évalue pour la Surveillance | La fréquence de WBC et d'ANC la Surveillance |
| Initiation de thérapie | WBC 3500/mm3 ANC 2000/mm3 Notez : ne lancez pas dans les patients avec 1) l'histoire de désordre myeloproliferative ou 2) Clozaril ® (clozapine) a incité agranulocytosis ou granulocytopenia | Chaque semaine depuis 6 mois |
| 6 mois – 12 mois de thérapie | Tous les résultats pour WBC 3500/mm3 et ANC 2000/mm3 | Toutes les 2 semaine s depuis 6 mois |
| 12 mois de thérapie | Tous les résultats pour WBC 3500/mm3 et ANC 2000/mm3 | Toutes les 4 semaine s à l'infini |
| Présent de formes immature | N/A | Répétez WBC et ANC |
| Cessation de Thérapie | N/A | Chaque semaine depuis au moins 4 semaines à partir du jour de cessation ou jusqu'à WBC 3500/mm3 et ANC> 2000/mm3 |
| La goutte substantielle dans WBC ou ANC | La Goutte simple ou la goutte cumulative au cours de 3 semaines de WBC 3000/mm3 ou ANC 1500/mm3 | 1. Répétez WBC et ANC 2. Si les valeurs répétées sont 3000/mm3 WBC 3500/mm3 et ANC <2000/mm3, surveillent donc deux fois chaque semaine |
| Leukopenia Léger -------------------------- Granulocytopenia Léger | 3500/mm3> WBC 3000/mm3 et/ou 2000/mm3> ANC 1500/mm3 | Deux fois hebdomadaire jusqu'à WBC> 3500/mm3 et ANC> 2000/mm3 reviennent alors à la fréquence de surveillance précédente |
| Leukopenia Modéré --------------------------- Granulocytopenia Modéré | 3000/mm3> WBC 2000/mm3 et/ou 1500/mm3> ANC 1000/mm3 | 1. Thérapie d'interruption 2. Tous les jours jusqu'à WBC> 3000/mm3 et ANC> 1500/mm3 3. Deux fois hebdomadaire jusqu'à WBC> 3500/mm3 et ANC> 2000/mm3 4. Peut redéfier quand WBC> 3500/mm3 et ANC> 2000/mm3 5. Si redéfié, le moniteur chaque semaine depuis 1 an avant de revenir au programme de surveillance ordinaire de toutes 2 semaines depuis 6 mois et ensuite toutes les 4 semaine s à l'infini |
| Leukopenia Sévère ------------------------ Granulocytopenia Sévère | WBC <2000/mm3 et/ou ANC <1000/mm3 | 1. Arrêtez le traitement et ne redéfiez pas de patient 2. Le moniteur jusqu'à normal et depuis au moins quatre semaines à partir du jour de cessation comme suit : Tous les jours jusqu'à WBC> 3000/mm3 et ANC> 1500/mm3 Deux fois chaque semaine jusqu'à WBC> 3500/mm3 et ANC> 2000/mm3 Chaque semaine après WBC> 3500/mm3 |
| Agranulocytosis | ANC 500/mm3 | 1. Arrêtez le traitement et ne redéfiez pas de patient 2. Le moniteur jusqu'à normal et depuis au moins quatre semaines à partir du jour de cessation comme suit : Tous les jours jusqu'à WBC> 3000/mm3 et ANC> 1500/mm3 Deux fois chaque semaine jusqu'à WBC> 3500/mm3 et ANC> 2000/mm3 Chaque semaine après WBC> 3500/mm3 |
| *Comte de cellule de sang de WBC=white; ANC=absolute neutrophil comte | ||
Les réductions dans le Comte de WBC et/ou ANC
Consultez la Table 1 au-dessus pour résoudre comment contrôler des patients qui connaissent des réductions dans le comte de WBC et ANC à n'importe quel point pendant le traitement. Supplémentairement, les patients devraient être soigneusement contrôlés pour les symptômes semblables à la grippe ou d'autres symptômes suggestifs d'infection.
Patients de Nonrechallengeable
Si le comte de WBC total tombe au-dessous de 2000/mm3 ou des chutes d'ANC au-dessous de 1000/mm3, on devrait considérer que l'aspiration de moelle osseuse vérifie le statut granulopoietic et les patients ne devraient pas être redéfiés avec CLOZARIL ® (clozapine). L'isolement protecteur avec l'observation proche peut être indiqué si on résout que granulopoiesis soit déficient. Devrait attester de l'infection se développent, le patient devrait avoir des cultures appropriées exécutées et un régime antibiotique approprié institué.
Les patients ont arrêté de CLOZARIL ® (clozapine) la thérapie en raison de la suppression granulopoietic significative ont été constatés développer agranulocytosis sur le redéfi, souvent avec une latence plus courte sur la réexposition. Pour réduire les chances de redéfi se produisant dans les patients qui ont connu la suppression de moelle osseuse significative pendant CLOZARIL ® (clozapine) la thérapie, un 45 tours, le fichier principal national (c'est-à-dire, la Base de données de Nonrechallengeable) est maintenu confidentiellement.
Traitement de Patients Recontestables
Les patients peuvent être redéfiés avec CLOZARIL ® (clozapine) si leur comte de WBC ne tombe pas au-dessous de 2000/mm3 et l'ANC ne tombe pas au-dessous de 1000/mm3. Cependant, l'analyse de données du Clozaril ® l'Enregistrement national suggère que les patients qui ont un épisode initial de leukopenia modéré (3000/mm3> WBC 2000/mm3) aient jusqu'à un risque accru de 12 plis d'avoir un épisode ultérieur d'agranulocytosis quand redéfié comparé à la pleine cohorte de patients a traité avec CLOZARIL ® (clozapine). Bien que CLOZARIL ® (clozapine) la thérapie puisse être repris si aucun symptôme d'infection ne se développe et quand le comte de WBC monte au-dessus de 3500/mm3 et des augmentations d'ANC au-dessus de 2000/mm3, on conseille fortement que les prétraçoirs réfléchissent si l'avantage de continuer CLOZARIL ® (clozapine) le traitement emporte sur le risque accru d'agranulocytosis.
Les analyses du Clozaril ® l'Enregistrement national ont montré un risque accru d'avoir un épisode ultérieur de suppression granulopoietic jusqu'à une année après la récupération de l'épisode initial. Donc, comme noté dans la Table 1 au-dessus, les patients doivent subir chaque semaine le décompte de WBC et ANC la surveillance depuis un an suite à la récupération d'un épisode de leukopenia modéré et/ou modérer granulocytopenia sans tenir compte de quand l'épisode se développe. Si acceptable les comtes de WBC et ANC (WBC 3500/mm3 et ANC 2000/mm3) ont été maintenus pendant l'année de surveillance hebdomadaire, les comtes de WBC peuvent être contrôlés toutes les 2 semaine s depuis les 6 mois suivants. Si acceptable les comtes de WBC et ANC (WBC 3500/mm3 et ANC 2000/mm3) continuent à être maintenus pendant les 6 mois de chaque surveillance de 2 semaines, les comtes de WBC peuvent être contrôlés toutes les 4 semaine s par la suite, à l'infini.
Interruptions dans la Thérapie
La figure 2 fournit des instructions concernant le fait de relancer la thérapie et par la suite la fréquence de comte de WBC et d'ANC la surveillance après une période d'interruption.
Eosinophilia
Dans les essais cliniques, 1 % de patients a développé eosinophilia, qui, dans les cas rares, peut être substantiel. Si un comte différentiel révèle un total eosinophil le comte au-dessus de 4000/mm3, la thérapie de CLOZARIL devrait être interrompue jusqu'à ce que le comte d'eosinophil ne tombe au-dessous de 3000/mm3.
Saisies
On a estimé que la saisie se produit en association avec l'utilisation de CLOZARIL à une incidence cumulative en un an d'environ 5 %, basés sur l'occurrence d'une ou plusieurs saisies dans 61 de 1 743 patients exposés à CLOZARIL pendant son essai clinique avant le marketing domestique (c'est-à-dire, un taux brut de 3.5 %). La dose a l'air d'être un prophète important de saisie, avec une plus grande probabilité de saisie aux plus haut doses de CLOZARIL utilisées.
La prudence devrait être utilisée dans le fait d'administrer CLOZARIL aux patients ayant une histoire de saisies ou d'autres facteurs prédisposants. À cause du risque substantiel de saisie associée à l'utilisation de CLOZARIL, on devrait conseiller aux patients de ne pas se livrer à n'importe quelle activité où la perte soudaine de conscience pourrait provoquer le risque sérieux à eux ou d'autres, par ex, l'opération de machines complexes, en conduisant une automobile, une natation, une montée, etc.
Myocarditis
Le post-marketing des données de surveillance de quatre pays qui emploient hematological que la surveillance de patients clozapine-traités a révélé : 30 rapports de myocarditis avec 17 fatalités dans 205 493 patients américains (l'août de 2001); 7 rapports de myocarditis avec 1 fatalité dans 15 600 patients canadiens (l'avril de 2001); 30 rapports de myocarditis avec 8 fatalités dans 24 108 patients britanniques (l'août de 2001); 15 rapports de myocarditis avec 5 fatalités dans 8 000 patients australiens (le mars de 1999). Ces rapports représentent une incidence de 5.0, 16.3, 43.2 et 96.6 années patientes de cas/100,000, respectivement. Le nombre de fatalités représente une incidence de 2.8, 2.3, 11.5 et 32.2 années patientes de cas/100,000, respectivement.
Le taux d'incidence total de myocarditis dans les patients avec la schizophrénie a traité avec les agents antipsychotiques est inconnu. Cependant, pour les économies de marché établies (QUI), l'incidence de myocarditis est 0.3 années patientes de cas/100,000 et le taux de fatalité est 0.2 années patientes de cas/100,000. Donc, le taux de myocarditis dans les patients clozapine-traités a l'air d'être 17-322 fois plus grand que la population générale et est associé à un risque accru de myocarditis fatal qui est 14-161 fois plus grand que la population générale.
Les rapports totaux de myocarditis pour ces quatre pays étaient dont 82 51 (62 %) se sont produits pendant le premier mois de traitement clozapine, 25 (31 %) produits après que le premier mois de thérapie et 6 (7 %) était inconnu. La durée moyenne de traitement était 3 semaines. De 5 patients redéfiés avec clozapine, 3 avait une récurrence de myocarditis. Des 82 rapports, 31 (38 %) étaient fatals et 25 patients qui sont morts avait l'évidence de myocarditis à l'autopsie. Ces données suggèrent aussi que l'incidence de myocarditis fatal peut être la plus haute pendant le premier mois de thérapie.
Donc, la possibilité de myocarditis devrait être considérée dans les patients recevant CLOZARIL qui présentent la fatigue inexpliquée, la dyspnée, tachypnea, la fièvre, la douleur de poitrine, les palpitations, d'autres signes ou les symptômes d'arrêt du coeur, ou les conclusions electrocardiographic telles que les anomalies de vague de RUE-T ou arrhythmias. On n'est pas connu si eosinophilia est un prophète fiable de myocarditis. Tachycardia, qui a été associé au traitement CLOZARIL, a été aussi noté comme un signe de présentation dans les patients avec myocarditis. Donc, tachycardia pendant le premier mois de thérapie justifie la surveillance étroite pour d'autres signes de myocarditis.
La cessation rapide de traitement CLOZARIL est justifiée sur le soupçon à myocarditis. Les patients avec myocarditis clozapine-lié ne devraient pas être redéfiés avec CLOZARIL.
D'autres Effets Cardiovasculaires et Respiratoires Défavorables
Orthostatic hypotension avec ou sans syncope peut se produire avec le traitement CLOZARIL et peut représenter un risque continuant dans certains patients. Rarement (environ 1 cas par 3 000 patients), l'effondrement peut être profond et être accompagné par l'arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Orthostatic hypotension se produira mieux pendant la titration initiale en association avec l'escalade de dose rapide et peut même se produire sur la première dose. Dans un rapport, les doses initiales aussi bas que 12.5 mgs ont été associés à l'effondrement et à l'arrestation respiratoire. Quand les patients rede départ qui ont même eu un intervalle bref de CLOZARIL, c'est-à-dire, 2 jours ou plus depuis la dernière dose, on recommande que le traitement soit relancé avec une moitié d'un comprimé de 25 mgs (12.5 mgs) une ou deux fois tous les jours. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.)
Certains des cas d'arrestation/arrêt cardiaque d'effondrement / arrestation/arrêt cardiaque respiratoire pendant le traitement initial se sont produits dans les patients qui étaient administrés benzodiazepines; les événements semblables ont été annoncés dans les patients prenant d'autres médicaments psychotropic ou même CLOZARIL isolément. Bien qu'il n'ait pas été établi qu'il y a une action réciproque entre CLOZARIL et benzodiazepines ou d'autre psychotropics, la prudence est conseillée quand clozapine est lancé dans les patients prenant un benzodiazepine ou autre médicament psychotropic.
Tachycardia, qui peut être soutenu, a été aussi observé dans environ 25 % de patients prenant CLOZARIL, avec les patients ayant une augmentation moyenne dans le taux de pouls de 10-15 bpm. Tachycardia soutenu n'est pas simplement une réponse réflexe à hypotension et est présent dans toutes les positions contrôlées. Tachycardia ou hypotension peuvent poser un risque sérieux pour un individu avec la fonction cardiovasculaire compromise.
Une minorité de patients CLOZARIL-traités connaît des changements de repolarisation ECG semblables aux vus avec d'autres médicaments antipsychotiques, en incluant la dépression de segment de S-T et en s'éventant ou l'inversion de vagues T, que tous normalisent après la cessation de CLOZARIL. La signification clinique de ces changements est peu claire. Cependant, dans les essais cliniques avec CLOZARIL, plusieurs patients ont connu des événements cardiaques significatifs, en incluant ischemic les changements, myocardial l'infarctus, arrhythmias et la mort soudaine. En plus, ont post-commercialisé là des rapports d'arrêt du coeur congestive, pericarditis et des effusions pericardial. L'évaluation de causalité était difficile dans beaucoup de ces cas à cause de la maladie cardiaque préexistante sérieuse et des causes alternatives plausibles. Les cas rares de mort soudaine ont été annoncés dans les patients psychiatriques, avec ou sans traitement de médicament antipsychotique associé et le rapport de ces événements à l'usage de drogues antipsychotique est inconnu.
CLOZARIL devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec la maladie cardiovasculaire et/ou pulmonaire connue et la recommandation pour la titration graduelle de dose devrait être soigneusement observée.
L'hyperglycémie et le Diabète Mellitus
L'hyperglycémie, dans certains cas extrême et associée à ketoacidosis ou coma hyperosmolar ou mort, a été annoncée dans les patients a traité avec antipsychotics atypique en incluant CLOZARIL. L'évaluation du rapport entre l'utilisation antipsychotique atypique et les anomalies de glucose est compliquée par la possibilité d'un risque de base augmenté de diabète mellitus dans les patients avec la schizophrénie et l'incidence augmentante de diabète mellitus dans la population générale. Étant donné ces confounders, on ne comprend pas complètement le rapport entre l'utilisation antipsychotique atypique et les événements défavorables liés de l'hyperglycémie. Cependant, les études épidémiologiques suggèrent qu'un risque accru de jeunes du traitement événements défavorables liés de l'hyperglycémie dans les patients a traité avec antipsychotics atypique. Les estimations de risque précises pour les événements défavorables liés de l'hyperglycémie dans les patients ont traité avec antipsychotics atypique ne sont pas disponibles.
Les patients avec un diagnostic établi de diabète mellitus qui sont commencés sur antipsychotics atypique devraient être contrôlés régulièrement pour se détériorer du contrôle de glucose. Les patients avec les facteurs de risque pour le diabète mellitus (par ex, l'obésité, l'histoire de famille de diabète) qui commencent le traitement avec antipsychotics atypique devraient subir l'essai de glucose de sang de jeûne au début de traitement et périodiquement pendant le traitement. N'importe quel patient a traité avec antipsychotics atypique devrait être contrôlé pour les symptômes d'hyperglycémie en incluant polydipsia, polyuria, polyphagia et de faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement avec antipsychotics atypique devraient subir l'essai de glucose de sang de jeûne. Dans certains cas, l'hyperglycémie a résolu quand l'antipsychotique atypique a été arrêté; cependant, certains patients ont exigé la continuation de traitement antidiabétique en dépit de la cessation du médicament de suspect.
Neuroleptic Syndrome Malfaisant (NMS)
Un complexe de symptôme potentiellement fatal appelait quelquefois le Syndrome Malfaisant Neuroleptic (NMS) a été annoncé en association avec les médicaments antipsychotiques. Les manifestations cliniques de NMS sont hyperpyrexia, rigidité de muscle, a changé le statut mental et l'évidence d'instabilité autonomic (le pouls irrégulier ou la tension, tachycardia, diaphoresis et dysrhythmias cardiaque).
L'évaluation diagnostique de patients avec ce syndrome est compliquée. Dans le fait d'arriver à un diagnostic, il est important d'identifier des cas où la présentation clinique inclut les deux maladie médicale sérieuse (par ex, la pneumonie, l'infection systémique, etc.) et les signes d'extrapyramidal non soignés ou insuffisamment traités et les symptômes (EPS). D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel incluent la toxicité anticholinergic centrale, le coup de chaleur, la fièvre de médicament et le système nerveux central primaire (CNS) la pathologie.
La direction de NMS devrait inclure la cessation 1) immédiate de médicaments antipsychotiques et d'autres médicaments non essentiels à la thérapie simultanée, le traitement symptomatique 2) intensif et la surveillance médicale et 3) le traitement de n'importe quel élément les problèmes médicaux sérieux pour lesquels les traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a aucun accord général des régimes de traitement pharmacologiques spécifiques pour NMS peu compliqué.
Si un patient exige le traitement de médicament antipsychotique après que la récupération de NMS, la réintroduction potentielle de thérapie de médicament devrait être soigneusement considérée. Le patient devrait être soigneusement contrôlé, depuis que les récurrences de NMS ont été annoncées.
Il y a eu plusieurs cas annoncés de NMS dans les patients recevant CLOZARIL seul ou dans la combinaison avec le lithium ou d'autres réactifs CNS-actifs.
Tardive Dyskinesia
Un syndrome se composant de potentiellement irréversible, involontaire, dyskinetic les mouvements peut se développer dans les patients a traité avec les médicaments antipsychotiques. Bien que la prédominance du syndrome ait l'air d'être la plus haute parmi les personnes âgées, les femmes surtout assez âgées, il est impossible de compter sur les estimations de prédominance pour prédire, au commencement de traitement, quels patients développeront probablement le syndrome.
Il y a plusieurs raisons de prédire que CLOZARIL peut se distinguer d'autres médicaments antipsychotiques dans son potentiel pour inciter tardive dyskinesia, en incluant la conclusion préclinique qu'il a un relativement faible effet bloquant la dopamine et la conclusion clinique d'une incidence basse de certains symptômes extrapyramidal aigus, par ex, dystonia. Quelques cas de tardive dyskinesia ont été annoncés dans les patients sur CLOZARIL que l'on avait traité auparavant avec d'autres agents antipsychotiques, pour qu'une relation causale ne puisse pas être établie. Il n'y a eu aucun rapport de tardive dyskinesia directement attribuable à CLOZARIL seul. Néanmoins, il ne peut pas être conclu, sans expérience plus prolongée, que CLOZARIL est incapable d'inciter ce syndrome.
Tant on croit le risque de se développer que le syndrome que la probabilité que cela deviendra irréversible augmente comme la durée de traitement et la dose cumulative totale de médicaments antipsychotiques administrés à l'augmentation patiente. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que beaucoup moins communément, après les périodes de traitement relativement brèves aux doses basses. Il n'y a aucun traitement connu pour les cas établis de tardive dyskinesia, bien que le syndrome puisse diminuer, partiellement ou complètement, si le traitement de médicament antipsychotique est retiré. Le traitement de médicament antipsychotique, lui-même, cependant, peut réprimer (ou réprimer partiellement) les signes et les symptômes du syndrome et peut masquer peut-être ainsi le processus sous-jacent. L'effet que la suppression de symptôme a sur le cours à long terme du syndrome est inconnu.
Étant donné ces considérations, CLOZARIL devrait être prescrit dans une manière qui minimisera probablement l'occurrence de tardive dyskinesia. Comme avec n'importe quel médicament antipsychotique, l'utilisation de CLOZARIL chronique devrait être réservée pour les patients qui ont l'air d'obtenir l'avantage substantiel du médicament. Dans de tels patients, la plus petite dose et la durée la plus courte de traitement devraient être cherchées. Le besoin pour le traitement continué devrait être réexaminé périodiquement.
Si les signes et les symptômes de tardive dyskinesia apparaissent dans un patient sur CLOZARIL, la cessation de médicament devrait être considérée. Cependant, certains patients peuvent exiger le traitement avec CLOZARIL en dépit de la présence du syndrome.
PRÉCAUTIONS
Général
À cause du risque significatif d'agranulocytosis et de saisie, dont les deux présentent un risque continuant au fil des années, on devrait éviter ordinairement le traitement prolongé de patients manquant de montrer un niveau acceptable de réponse clinique. En plus, le besoin pour continuer le traitement dans les patients exposant des réponses cliniques favorables devrait être périodiquement réévalué. Bien que l'on ne soit pas connu si le risque serait augmenté, il est prudent d'éviter CLOZARIL ® (clozapine) ou l'utiliser prudemment dans les patients avec une histoire précédente d'agranulocytosis incité par d'autres médicaments.
Cardiomyopathy
Les cas de cardiomyopathy ont été annoncés dans les patients a traité avec clozapine. Le taux de reportages pour cardiomyopathy dans les patients clozapine-traités dans les Etats-Unis (8.9 par 100 000 années de la personne) était semblable à une estimation de l'incidence cardiomyopathy dans la population générale américaine tirée des données d'Enquête de Renvoi d'Hôpital nationales 1999 (9.7 par 100 000 années de la personne). Environ 80 % de patients clozapine-traités dans qui cardiomyopathy a été annoncé étaient moins de 50 ans d'âge; la durée de traitement avec clozapine avant le diagnostic cardiomyopathy a varié, mais était> 6 mois dans 65 % des rapports. Cardiomyopathy dilaté était le plus fréquemment annoncé, bien qu'un grand pourcentage de rapports n'ait pas spécifié le type de cardiomyopathy. Les signes et les symptômes suggestifs de cardiomyopathy, particulièrement exertional la dyspnée, la fatigue, orthopnea, paroxysmal la dyspnée nocturne et l'oedème périphérique devraient alerter le praticien pour exécuter des enquêtes de plus. Si le diagnostic de cardiomyopathy est confirmé, le prétraçoir devrait arrêter clozapine à moins que l'avantage au patient n'emporte clairement sur le risque.
Fièvre
Pendant la thérapie CLOZARIL, les patients peuvent connaître des élévations de température transitoires au-dessus 100.4°F (38°C), avec l'incidence maximale au cours des 3 premières semaines de traitement. Pendant que cette fièvre est généralement bienveillante et le fait de limiter de soi, elle peut obliger à arrêter des patients du traitement. De temps en temps, il peut y avoir une augmentation associée ou une diminution dans le comte de WBC. Les patients avec la fièvre devraient être soigneusement évalués pour exclure la possibilité d'un processus infectieux sous-jacent ou du développement d'agranulocytosis. En présence de la haute fièvre, la possibilité de Syndrome Malfaisant Neuroleptic (NMS) doit être considérée. Il y a eu plusieurs rapports de NMS dans les patients recevant CLOZARIL, d'habitude dans la combinaison avec le lithium ou d'autres médicaments CNS-actifs. (Voir le Syndrome Malfaisant Neuroleptic [NMS], sous les AVERTISSEMENTS.)
Embolie pulmonaire
La possibilité d'embolie pulmonaire devrait être considérée dans les patients recevant CLOZARIL qui présentent la thrombose de veine profonde, la dyspnée aiguë, la douleur de poitrine ou avec d'autres signes respiratoires et symptômes. À partir du 31 décembre 1993 il y avait 18 cas d'embolie pulmonaire fatale en association avec la thérapie CLOZARIL dans les utilisateurs 10-54 ans d'âge. Basé sur la mesure d'utilisation observée dans le Clozaril ® l'Enregistrement national, le taux de mortalité associé à embolus pulmonaire était 1 mort par 3 450 années de la personne d'utilisation. Ce taux était environ 27.5 fois plus haut que cela dans la population générale d'un âge semblable et d'un sexe ( l'Intervalle de confiance de 95 %; 17.1, 42.2). La thrombose de veine profonde a été aussi observée en association avec la thérapie CLOZARIL. Si embolus pulmonaire peut être attribué à CLOZARIL ou une caractéristique (s) de ses utilisateurs n'est pas claire, mais l'occurrence de thrombose de veine profonde ou la symptomatologie respiratoire devrait suggérer sa présence.
Hépatite
La prudence est conseillée dans les patients utilisant CLOZARIL qui ont la maladie hépatique simultanée. L'hépatite a été annoncée dans les deux patients avec les anomalies de fonction de foie normales et préexistantes. Dans les patients qui développent la nausée, le vomissement, et/ou l'anorexie pendant le traitement CLOZARIL, les épreuves de fonction de foie devraient être exécutées immédiatement. Si l'élévation de ces valeurs est essentielle cliniquement ou si les symptômes de jaunisse se produisent, le traitement avec CLOZARIL devrait être arrêté.
Toxicité d'Anticholinergic
Oeil : CLOZARIL a des effets anticholinergic puissants et le soin devrait être exercé dans l'utilisation de ce médicament en présence du glaucome de montage étroit.
Gastrointestinal : l'utilisation de CLOZARIL a été associée aux degrés divers d'affaiblissement de peristalsis intestinal, variant de la constipation à l'obstruction intestinale, impaction fécal et ileus paralytique (voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES). Dans les occasions rares, ces cas ont été fatals. On devrait traiter initialement la constipation en garantissant l'hydratation adéquate et l'utilisation de thérapie auxiliaire telle que les laxatifs en gros. La consultation avec un gastroenterologist est recommandée dans les cas plus sérieux.
Prostate : CLOZARIL a des effets anticholinergic puissants et le soin devrait être exercé dans l'utilisation de ce médicament en présence de l'agrandissement prostatic.
Interférence avec la Performance Cognitive et Automobile
À cause de la sédation initiale, CLOZARIL peut diminuer des capacités mentales et/ou physiques, surtout pendant quelques premiers jours de thérapie. Les recommandations pour l'escalade de dose graduelle devraient être soigneusement adhérées à et les patients ont averti des activités exigeant la vigilance.
Cerebrovascular Événements Défavorables
Un risque accru d'événements défavorables cerebrovascular a été observé dans les patients de démence a traité avec un antipsychotics atypique. Le mécanisme pour ce risque accru n'est pas connu. Un risque accru ne peut pas être exclu pour les patients de démence ou d'autres patients ont traité avec CLOZARIL. CLOZARIL devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec la démence ou les facteurs de risque pour le coup.
Utilisez dans les Patients avec la Maladie d'Élément
L'expérience clinique avec CLOZARIL dans les patients avec l'élément les maladies systémiques est limitée. Néanmoins, la prudence est recommandée dans l'utilisation de CLOZARIL dans les patients avec la maladie rénale ou cardiaque.
Utilisez dans les Patients Subissant l'Anesthésie Générale
La prudence est conseillée dans les patients étant administrés l'anesthésie générale à cause des effets CNS de CLOZARIL. Collationnez l'anesthésiste concernant la continuation de thérapie CLOZARIL dans un patient programmé pour la chirurgie.
Renseignements pour les Patients
On conseille aux médecins de discuter les questions suivantes avec les patients pour qui ils prescrivent CLOZARIL :
- Les patients qui doivent recevoir CLOZARIL devraient être prévenus du risque significatif de développer agranulocytosis. On devrait conseiller aux patients de signaler immédiatement l'apparence de léthargie, faiblesse, fièvre, mal de gorge, Malaisie, ulcération membraneuse muqueuse ou d'autres signes possibles d'infection. On devrait faire l'attention particulière à n'importe quelles plaintes semblables à la grippe ou à d'autres symptômes qui pourraient suggérer l'infection.
- Les patients devraient être informés du fait que les comprimés CLOZARIL seront rendus disponibles seulement par un programme spécial conçu pour garantir la surveillance de sang exigée pour réduire le risque de développer agranulocytosis. Les patients devraient être informés du fait que leur comte de WBC et ANC seront contrôlés comme suit :
- Les analyses de sang hebdomadaires sont exigées depuis les 6 premiers mois.
- Si acceptable les comtes de WBC et ANCs (WBC 3500/mm3 et ANC 2000/mm3) ont été maintenus pendant les 6 premiers mois de thérapie continue, donc les comtes de WBC et ANCs peuvent être contrôlés toutes les 2 semaine s depuis les 6 mois suivants.
- Par la suite, si acceptable les comtes de WBC et ANCs ont été maintenus pendant les 6 deuxièmes mois de thérapie continue, les comtes de WBC et ANCs peuvent être contrôlés toutes les 4 semaine s.
- Les analyses de sang hebdomadaires sont exigées depuis les 6 premiers mois.
- Les patients devraient être informés du fait que les comprimés CLOZARIL seront rendus disponibles seulement par un programme spécial conçu pour garantir la surveillance de sang exigée pour réduire le risque de développer agranulocytosis. Les patients devraient être informés du fait que leur comte de WBC et ANC seront contrôlés comme suit :
- Les patients devraient être informés du risque significatif de saisie pendant le traitement CLOZARIL et on devrait leur conseiller d'éviter de conduire et autre activité potentiellement dangereuse en prenant CLOZARIL.
- devrait conseiller aux patients du risque d'orthostatic hypotension, surtout pendant la période de titration de dose initiale.
- Les patients devraient être informés du fait que s'ils manquent prendre CLOZARIL depuis plus de 2 jours, ils ne devraient pas recommencer leur médication au même dosage, mais devraient contacter leur médecin pour doser des instructions.
- Les patients devraient informer leur médecin s'ils prennent, ou projettent de prendre, une prescription ou des médicaments sur-contre ou de l'alcool.
- Les patients devraient informer leur médecin s'ils deviennent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant la thérapie.
- Les patients ne devraient pas allaiter un bébé s'ils prennent CLOZARIL.
Actions réciproques de médicament
Les risques d'utiliser CLOZARIL dans la combinaison avec d'autres médicaments n'ont pas été systématiquement évalués.
Actions réciproques Pharmacodynamic-liées
Le mécanisme d'agranulocytosis CLOZARIL-incité est inconnu; néanmoins, la possibilité que les facteurs causatifs peuvent réagir réciproquement synergistically pour augmenter le risque et/ou la sévérité de suppression de moelle osseuse justifie la considération. Donc, CLOZARIL ne devrait pas être utilisé avec d'autres agents ayant un potentiel célèbre pour réprimer la fonction de moelle osseuse.
Étant donné les effets CNS primaires de CLOZARIL, la prudence est conseillée dans l'utilisation de cela concomitantly avec d'autres médicaments CNS-actifs ou alcool.
Orthostatic hypotension dans les patients prenant clozapine peut, dans les cas rares (environ 1 cas par 3 000 patients), être accompagné par l'effondrement profond et l'arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Certains des cas d'arrestation/arrêt cardiaque d'effondrement / arrestation/arrêt cardiaque respiratoire pendant le traitement initial se sont produits dans les patients qui étaient administrés benzodiazepines; les événements semblables ont été annoncés dans les patients prenant d'autres médicaments psychotropic ou même CLOZARIL isolément. Bien qu'il n'ait pas été établi qu'il y a une action réciproque entre CLOZARIL et benzodiazepines ou d'autre psychotropics, la prudence est conseillée quand clozapine est lancé dans les patients prenant un benzodiazepine ou autre médicament psychotropic.
CLOZARIL peut potentiate les effets hypotensive de médicaments antihypertensive et les effets anticholinergic de médicaments d'atropine-type. On devrait éviter l'administration d'epinephrine dans le traitement de hypotension incité au médicament à cause d'un revers possible epinephrine l'effet.
Actions réciproques Pharmacokinetic-liées
Clozapine est un substrate pour beaucoup de CYP450 isozymes, en particulier 1A2, 2D6 et 3A4. Le risque d'actions réciproques du métabolisme provoquées par un effet sur isoform individuel est donc minimisé. Néanmoins, la prudence devrait être utilisée dans les patients recevant le traitement d'élément avec d'autres médicaments qui sont des inhibiteurs ou inducers de ces enzymes.
L'administration d'élément de médicaments connus inciter cytochrome P450 les enzymes peut diminuer les niveaux de plasma de clozapine. Phenytoin, fumée de tabac et rifampin peuvent diminuer des niveaux de plasma CLOZARIL, ayant pour résultat une diminution dans l'efficacité d'une dose CLOZARIL auparavant efficace.
L'administration d'élément de médicaments connus inhiber l'activité de cytochrome P450 isozymes peut augmenter les niveaux de plasma de clozapine. Cimetidine, caféine, citalopram, ciprofloxacin et erythromycin peuvent augmenter des niveaux de plasma de CLOZARIL, ayant pour résultat potentiellement les effets néfastes. Bien que l'utilisation d'élément de CLOZARIL et de carbamazepine ne soit pas recommandée, il devrait être noté que la cessation d'élément carbamazepine l'administration peut avoir pour résultat une augmentation dans les niveaux de plasma CLOZARIL.
Dans une étude de patients schizophrènes qui ont reçu clozapine sous les conditions permanentes, fluvoxamine ou paroxetine a été ajouté dans 16 et 14 patients, respectivement. Après 14 jours de coadministration, les concentrations de dépression moyennes de clozapine et ses métabolites, N-desmethylclozapine et le N-oxyde clozapine, ont été élevées avec fluvoxamine par environ triple comparé aux concentrations de ligne de base. Paroxetine a produit changements seulement mineurs dans les niveaux de clozapine et de ses métabolites. Cependant, d'autres rapports publiés décrivent des élévations modestes (moins que double) de clozapine et de concentrations de métabolite quand clozapine a été pris avec paroxetine, fluoxetine et sertraline. Donc, un tel traitement combiné devrait être approché avec la prudence et les patients devraient être contrôlés de près quand CLOZARIL est combiné avec ces médicaments, particulièrement avec fluvoxamine. Une dose CLOZARIL réduite devrait être considérée.
Un sous-ensemble (3 %-10 %) de la population a réduit l'activité de certaines enzymes de transformant par métabolisme de médicament telles que le cytochrome P450 isozyme P450 2D6. De tels individus sont appellés “pauvre metabolizers” des médicaments tels que debrisoquin, dextromethorphan, les antidépresseurs tricyclic et clozapine. Ces individus peuvent développer plus haut que les concentrations de plasma attendues de clozapine quand donné des doses ordinaires. En plus, de certains médicaments qui sont transformés par métabolisme par cet isozyme, en incluant beaucoup d'antidépresseurs (clozapine, les inhibiteurs de reconsommation serotonin sélectifs et d'autres), peuvent inhiber l'activité de cet isozyme et peuvent faire ainsi metabolizers normal ressembler à pauvre metabolizers en ce qui concerne la thérapie d'élément avec d'autres médicaments transformés par métabolisme par ce système d'enzyme, en menant à l'action réciproque de médicament.
L'utilisation d'élément de clozapine avec d'autres médicaments transformés par métabolisme par cytochrome P450 2D6 peut exiger des doses inférieures que d'habitude prescrit pour clozapine ou pour l'autre médicament. Donc, coadministration de clozapine avec d'autres médicaments qui sont transformés par métabolisme par cet isozyme, en incluant d'antidépresseurs, phenothiazines, carbamazepine et le Type 1C antiarrhythmics (par ex, propafenone, flecainide et encainide), ou cette interdiction cette enzyme (par ex, quinidine), devrait être approché avec la prudence.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Aucun potentiel cancérigène n'a été démontré dans les études à long terme dans les souris et les rats aux doses environ 7 fois la dose humaine typique sur une base de mg/kg. La fertilité dans le mâle et les rats n'a pas été défavorablement affectée par clozapine. Clozapine n'a pas produit genotoxic ou effets mutagenic quand analysé dans les épreuves bactériennes et mammifères appropriées.
Catégorie de grossesse B
Les études de reproduction ont été exécutées dans les rats et les lapins aux doses d'environ 2-4 fois la dose humaine et n'ont révélé aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison de clozapine. Il n'y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine et vu la désirabilité de garder l'administration de tous les médicaments à un minimum pendant la grossesse, ce médicament devrait être utilisé seulement si clairement nécessaire.
Effets de Non-Teratogenic
Neonates exposés aux médicaments antipsychotiques, pendant le troisième trimestre de grossesse sont menacés pour extrapyramidal et/ou symptômes de privation suite à la livraison. Il y a eu des rapports d'agitation, hypertonia, hypotonia, tremblement, somnolence, détresse respiratoire et désordre mangeant dans ces neonates. Ces complications ont varié dans la sévérité; pendant que dans certains cas les symptômes ont été limités de soi, dans d'autres cas neonates ont exigé le soutien de service de soins intensifs et ont prolongé l'hospitalisation.
Les médicaments antipsychotiques, en incluant Clozaril, devraient être utilisés pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.
Mères infirmières
Les études d'animal suggèrent que clozapine peuvent être excrétés dans le lait de poitrine et avoir un effet sur le bébé infirmier. Donc, les femmes recevant CLOZARIL ne devraient pas allaiter.
Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de clozapine n'ont pas inclus de nombres suffisants d'âge de sujets 65 et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.
Orthostatic hypotension peut se produire avec le traitement CLOZARIL et tachycardia, qui peut être soutenu, a été observé dans environ 25 % de patients prenant CLOZARIL (voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ, d'Autres Effets Cardiovasculaires et Respiratoires Défavorables). Les patients assez âgés, particulièrement ceux avec le fonctionnement cardiovasculaire compromis, peuvent être plus susceptibles à ces effets.
Aussi, les patients assez âgés peuvent être particulièrement susceptibles aux effets anticholinergic de CLOZARIL, tels que la rétention urinaire et la constipation. (Voir des PRÉCAUTIONS, la Toxicité d'Anticholinergic.)
La sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament. D'autre expérience clinique annoncée suggère vraiment que la prédominance de tardive dyskinesia a l'air d'être la plus haute parmi les personnes âgées, les femmes surtout assez âgées. (Voir des AVERTISSEMENTS, Tardive Dyskinesia.)
RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Associé à la Cessation de Traitement
Seize pour cent de 1 080 patients qui ont reçu CLOZARIL ® (clozapine) dans le prémarketing des essais cliniques ont arrêté le traitement en raison d'un événement défavorable, en incluant ces deux qui pourrait être raisonnablement attribué au traitement CLOZARIL et ceux qui pourraient plus convenablement être considérés la maladie interactuelle. Les événements plus communs considérés être des causes de cessation incluse : CNS, essentiellement la somnolence/sédation, les saisies, le vertige/syncope; cardiovasculaire, essentiellement tachycardia, hypotension et les changements d'ECG; gastrointestinal, essentiellement la nausée/vomissement; hematologic, essentiellement leukopenia/granulocytopenia/agranulocytosis; et fièvre. Aucun des événements n'a énuméré des comptes de plus de 1.7 % de toutes les cessations attribuées aux événements cliniques défavorables.
Symptômes d'Extrapyramidal
Dystonia
Effet de classe : les Symptômes de dystonia, les contractions anormales prolongées de groupes de muscle, peuvent se produire dans les individus susceptibles pendant quelques premiers jours de traitement. Les symptômes de Dystonic incluent : le spasme des muscles de cou, en progressant quelquefois à la contraction de la gorge, en avalant la difficulté, la respiration de difficulté, et/ou la saillie de la langue. Pendant que ces symptômes peuvent se produire aux doses basses, ils se produisent plus fréquemment et avec la plus grande sévérité avec la haute puissance et à de plus hautes doses de première génération les médicaments antipsychotiques. Un risque élevé de dystonia aigu est observé dans les mâles et les tranches d'âge plus jeunes. Clozapine, un antipsychotique atypique, est associé à une incidence basse de dystonia (voir des AVERTISSEMENTS, Tardive Dyskinesia).
Communément Observé
Les événements défavorables observés en association avec l'utilisation de CLOZARIL dans les essais cliniques à une incidence de plus grands que 5 % étaient : les plaintes de système nerveux central, en incluant la somnolence/sédation, le vertige/vertige, le mal de tête et le tremblement; les plaintes de système nerveux d'autonomic, en incluant la salivation, le fait de suer, sèchent la bouche et les dérangements visuels; les conclusions cardiovasculaires, en incluant tachycardia, hypotension et la syncope; et les plaintes de gastrointestinal, en incluant la constipation et la nausée; et fièvre. Les plaintes contre la somnolence/sédation ont tendance à se calmer avec la thérapie continuée ou la réduction de dose. La salivation peut être abondante, surtout pendant le sommeil, mais peut être diminuée avec la réduction de dose.
Incidence dans les Essais cliniques
La table suivante énumère des événements défavorables qui se sont produits à une fréquence de 1 % ou plus grand parmi les patients CLOZARIL qui ont participé aux essais cliniques. Ces taux ne sont pas réglés pour la durée d'exposition.
| Système de corps Eventa Défavorable | Pour cent |
| Système nerveux central | |
| Somnolence/Sédation | 39 |
| Vertige/Vertige | 19 |
| Mal de tête | 7 |
| Tremblement | 6 |
| Syncope | 6 |
| Sommeil/Cauchemars Dérangé | 4 |
| Agitation | 4 |
| Hypokinesia/Akinesia | 4 |
| Agitation | 4 |
| Saisies (convulsions) | 3b |
| Rigidité | 3 |
| Akathisia | 3 |
| Confusion | 3 |
| Fatigue | 2 |
| Insomnie | 2 |
| Hyperkinesia | 1 |
| Faiblesse | 1 |
| Léthargie | 1 |
| Ataxie | 1 |
| Discours marmonné | 1 |
| Dépression | 1 |
| Epileptiform Movements/Myoclonic Secousses | 1 |
| Inquiétude | 1 |
| Cardiovasculaire | |
| Tachycardia | 25b |
| Hypotension | 9 |
| Hypertension | 4 |
| Douleur/Angine de poitrine | 1 |
| Anomalie de Changement d'ECG / Anomalie Cardiaque | 1 |
| Gastrointestinal | |
| Constipation | 14 |
| Nausée | 5 |
| Gêne/Brûlure d'estomac Abdominale | 4 |
| Nausée/Vomissement | 3 |
| Vomissement | 3 |
| Diarrhée | 2 |
| Anomalie d'essai de foie | 1 |
| Anorexie | 1 |
| Urogénital | |
| Anomalies urinaires | 2 |
| Incontinence | 1 |
| Éjaculation anormale | 1 |
| Urgence/Fréquence Urinaire | 1 |
| Rétention urinaire | 1 |
| Système nerveux d'Autonomic | |
| Salivation | 31 |
| Le fait de suer | 6 |
| Bouche sèche | 6 |
| Dérangements visuels | 5 |
| Integumentary (Peau) | |
| Rougeurs | 2 |
| Musculoskeletal | |
| Faiblesse de muscle | 1 |
| La douleur (En arrière, le Cou, les Jambes) | 1 |
| Spasme de muscle | 1 |
| Douleur de muscle, Mal | 1 |
| Respiratoire | |
| Gêne de gorge | 1 |
| Dyspnée, Essoufflement | 1 |
| Congestion nasale | 1 |
| Hemic/Lymphatic | |
| Leukopenia/Decreased WBC/Neutropenia | 3 |
| Agranulocytosis | 1b |
| Eosinophilia | 1 |
| Divers | |
| Fièvre | 5 |
| Gain de poids | 4 |
| Langue Engourdie/Douloureuse | 1 |
| a Les événements annoncés par au moins 1 % de patients CLOZARIL sont inclus. | |
| b Le taux basé sur la population d'entre environ 1 700 exposés pendant le prémarché l'évaluation clinique de CLOZARIL. | |
La table suivante énumère des événements défavorables qui se sont produits à une fréquence de 10 % pour le groupe de traitement dans les patients qui ont pris au moins 1 dose de médication d'étude pendant leur participation dans InterSePT, qui était une étude adéquate et bien contrôlée de 2 années en évaluant l'efficacité de CLOZARIL par rapport à Zyprexa dans la réduction du risque de jeune comportement suicidaire dans les patients avec la schizophrénie ou le désordre schizoaffective. Ces taux ne sont pas réglés pour la durée d'exposition.
| Clozaril ® % DE N=479 Reportages | Zyprexa ® % DE N=477 Reportages | |
| Événements défavorables | ||
| Hypersécrétion salivaire | 48 % | 6 % |
| Somnolence | 46 % | 25 % |
| Le poids a augmenté | 31 % | 56 % |
| Le vertige (en excluant le vertige) | 27 % | 12 % |
| Constipation | 25 % | 10 % |
| Insomnie NEC | 20 % | 33 % |
| Nausée | 17 % | 10 % |
| NO. vomissant | 17 % | 9 % |
| Dyspepsie | 14 % | 8 % |
| 1AEs sont énumérés par la fréquence dans le groupe CLOZARIL et inclus dans la table sont ceux pour lesquels le rapport de risque de CLOZARIL sur Zyprexa ou de Zyprexa sur CLOZARIL était plus grand que 1.5. | ||
| NEC - pas ailleurs classifié | ||
| NO. - pas autrement spécifié | ||
D'autres Événements Observés Pendant l'Évaluation Prédu marketing de CLOZARIL ® (clozapine)
Les événements défavorables supplémentaires, moins fréquents de rapports de cette section qui se sont produits parmi les patients prenant CLOZARIL dans les essais cliniques. Les événements défavorables différents ont été annoncés dans le cadre de l'expérience totale dans ces études cliniques; une relation causale au traitement CLOZARIL ne peut pas être déterminée faute des commandes appropriées dans certaines des études. La table énumère au-dessus des événements défavorables qui se sont produits à une fréquence d'au moins 1 % de patients a traité avec CLOZARIL. La liste inclut ci-dessous toutes les expériences défavorables supplémentaires a annoncé comme étant temporellement associé à l'utilisation du médicament qui s'est produit à une fréquence moins de 1 %, énuméré par le système d'organe.
Système nerveux central : la perte de discours, amentia, tics, pauvre coordination, illusions/hallucinations, mouvement involontaire, le fait de bégayer, dysarthria, perte d'amnésie/mémoire, mouvements théâtraux, augmentation de libido ou diminution, paranoïa, manque de stabilité, Parkinsonism et irritabilité.
Système cardiovasculaire : l'oedème, les palpitations, phlebitis/thrombophlebitis, cyanosis, la contraction ventricular prématurée, bradycardia et le saignement de nez.
Système de Gastrointestinal : distention abdominal, gastro-entérite, saignement rectal, estomac nerveux, tabourets anormaux, hematemesis, ulcère gastrique, goût amer et eructation.
Système urogénital : dysmenorrhea, impuissance, douleur/gêne de poitrine et démangeaison/infection vaginale.
Système nerveux d'Autonomic : l'engourdissement, polydipsia, les éclats chauds, sèche la gorge et mydriasis.
Integumentary (Peau) : pruritus, pâleur, eczéma, erythema, contusion, dermatite, petechiae et urticaria.
Système de Musculoskeletal : le tic et douleur collective.
Système respiratoire : la toux, pneumonia/pneumonia-like les symptômes, rhinorrhea, l'hyperventilation, la respiration asthmatique, la bronchite, la laryngite et le fait d'éternuer.
Hemic et Système Lymphatique : anémie et leukocytosis.
Divers : les fraîcheurs/fraîcheurs avec la fièvre, la Malaisie, l'augmentation d'appétit, le désordre d'oreille, l'hypothermie, le désordre de paupière, les yeux injectés de sang et nystagmus.
Post-marketing de l'Expérience Clinique
Le post-marketing de l'expérience a montré qu'une expérience défavorable y dresse le portrait semblable présenté au-dessus. Les rapports volontaires d'événements défavorables ont fréquenté temporellement CLOZARIL non mentionné au-dessus dont ont été reçus comme l'introduction du marché et cela ne peuvent avoir aucune relation causale avec le médicament incluent la chose suivante :
Système nerveux central : délire; EEG anormal; exacerbation de psychose; myoclonus; overdose; paresthesia; cataplexy léger possible et statut epilepticus et symptômes compulsifs maniaques.
Système cardiovasculaire : atrial ou ventricular fibrillation et oedème periorbital.
Système de Gastrointestinal : pancreatitis aigu; dysphagia; impaction fécal; obstruction/paralytique intestinale ileus; et enflure de glande salivaire.
Système de Hepatobiliary : cholestasis; hépatite; jaunisse.
Système hépatique : cholestasis.
Système urogénital : nephritis interstitiel aigu et priapism.
Integumentary (Peau) : réactions d'hypersensibilité : la photosensibilité, vasculitis, erythema multiforme et Stevens-Johnson Syndrome.
Désordres du métabolisme et Nutritifs : hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia et nouveau diabète de commencement.
Système de Musculoskeletal : syndrome de myasthenic et rhabdomyolysis.
Système respiratoire : l'aspiration, pleural l'effusion et la pneumonie et l'infection d'appareil respiratoire inférieure qui peut être fatale.
Hemic et Système Lymphatique : thrombose de veine profonde; hemoglobin/hematocrit élevé; ESR a augmenté; embolie pulmonaire; septicité; thrombocytosis; et thrombocytopenia.
Désordres de vision : glaucome de montage étroit.
Divers : élévation de CPK; hyperglycémie; hyperuricemia; hyponatremia; et perte de poids.
TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE
La dépendance physique et psychologique n'a pas été annoncée ou observée dans les patients prenant CLOZARIL ® (clozapine).
SURDOSAGE
Expérience humaine
Les signes le plus communément annoncés et les symptômes associés à CLOZARIL ® (clozapine) l'overdose sont : les états changés de conscience, en incluant la somnolence, le délire et le coma; tachycardia; hypotension; dépression respiratoire ou échec; hypersalivation. La pneumonie d'aspiration et arrhythmias cardiaque ont été aussi annoncés. Les saisies se sont produites dans une minorité de cas annoncés. Les overdoses fatales ont été annoncées avec CLOZARIL, généralement aux doses au-dessus de 2500 mgs. Il y a eu aussi des rapports de patients se rétablissant des overdoses bien dans l'excès de 4 g.
Direction d'Overdose
Établissez et maintenez une compagnie aérienne; garantissez l'oxygénation adéquate et la ventilation. Le charbon de bois activé, qui peut être utilisé avec sorbitol, peut être comme ou plus efficace qu'emesis ou lavage et devrait être considéré dans le traitement du surdosage. Les signes cardiaques et essentiels surveillant sont recommandés avec les mesures symptomatiques et d'un grand secours générales. La surveillance supplémentaire devrait être continuée depuis plusieurs jours à cause du risque d'effets retardés. Évitez epinephrine et dérivés en traitant hypotension et quinidine et procainamide en traitant arrhythmia cardiaque.
Il n'y a aucun antidote spécifique pour CLOZARIL. Diuresis forcé, dialyse, hemoperfusion et transfusion sanguine de change ne seront pas probablement à l'avantage.
Dans le surdosage gérant, le médecin devrait considérer la possibilité de participation de médicament multiple.
Les renseignements récents sur le traitement d'overdose peuvent souvent être obtenus d'un Centre de Contrôle de Poison Régional certifié. Les numéros de téléphone de Centres de Contrôle de Poison certifiés sont énumérés dans la Référence de Bureau des Médecins ®. **
DOSAGE ET ADMINISTRATION
Schizophrénie résistante du traitement
Après l'initiation de CLOZARIL ® (clozapine) la thérapie, jusqu'aux réserves de 1 semaine de comprimés CLOZARIL supplémentaires peut être fourni au patient pour être tenu pour les urgences (par ex, le temps, les vacances).
Traitement initial :
On recommande que le traitement avec CLOZARIL commence par une moitié d'un comprimé de 25 mgs (12.5 mgs) une ou deux fois tous les jours et ensuite être continué avec les augmentations de dosage quotidiennes de 25-50 mgs/jours, si bien toléré, accomplir une dose prévue de 300-450 mgs/jours vers la fin de 2 semaines. Les augmentations de dosage ultérieures devraient être faites pas plus qu'une ou deux fois chaque semaine, dans les augmentations ne pas excéder 100 mgs. La titration prudente et un programme de dosage divisé sont nécessaires pour minimiser les risques de hypotension, saisie et sédation.
Dans l'étude de multicentre qui fournit le soutien primaire en faveur de l'efficacité de CLOZARIL dans les patients résistants au traitement de médicament standard pour la schizophrénie, les patients ont été titrés pendant les 2 premières semaines jusqu'à une dose maximum de 500 mgs/jours, sur une base t.i.d. et ont été alors dosés dans une gamme de dose quotidienne totale de 100-900 mgs/jours, sur une base t.i.d. par la suite, avec la réponse clinique et les effets néfastes comme les guides pour corriger le dosage.
Adaptation de Dose thérapeutique :
Le dosage quotidien devrait se poursuivre sur une base divisée puisqu'un niveau de dose efficace et tolérable est cherché. Pendant que beaucoup de patients peuvent répondre suffisamment aux doses entre 300-600 mgs/jours, il peut être nécessaire de lever la dose à la gamme de 600-900 mgs/jours pour obtenir une réponse acceptable. (Notez : Dans l'étude de multicentre fournissant le soutien primaire en faveur de la supériorité de CLOZARIL dans les patients résistants du traitement, les doses CLOZARIL moyennes et moyennes étaient tous les deux environ 600 mgs/jours .)
À cause de la possibilité de réactions défavorables augmentées à de plus hautes doses, particulièrement saisies, on devrait donner ordinairement aux patients le temps adéquat pour répondre à un niveau de dose donné avant que l'escalade à une plus haute dose est contemplée. CLOZARIL peut provoquer des changements d'EEG, en incluant l'occurrence de complexes de vague et de pointe. Il baisse le seuil de saisie dans une manière dépendante de la dose et peut inciter des secousses de myoclonic ou des saisies généralisées. Ces symptômes peuvent avoir de chances se produire avec l'augmentation de dose rapide et dans les patients avec l'épilepsie préexistante. Dans ce cas-là, la dose devrait être réduite et, au besoin, anticonvulsant le traitement lancé.
Le dosage ne devrait pas excéder 900 mgs/jours.
À cause du risque significatif d'agranulocytosis et de saisie, on devrait éviter ordinairement des événements qui les deux présentent un risque continuant au fil des années, le traitement prolongé de patients manquant de montrer un niveau acceptable de réponse clinique.
Traitement d'entretien :
Pendant que l'efficacité d'entretien de CLOZARIL dans la schizophrénie est encore sous l'étude, l'efficacité de traitement d'entretien est bien établie pour beaucoup d'autres médicaments utilisés pour traiter la schizophrénie. On recommande que le fait de répondre aux patients soit poursuivi CLOZARIL, mais au niveau le plus bas avait besoin de maintenir la remise. À cause du risque significatif associé à l'utilisation de CLOZARIL, les patients devraient être périodiquement réexaminés pour déterminer le besoin pour le traitement d'entretien.
Cessation de Traitement :
En cas de la résiliation planifiée de thérapie CLOZARIL, la réduction graduelle de la dose est recommandée sur une 1 période de 2 semaines. Cependant, devrait la condition médicale d'un patient exiger la cessation brusque (par ex, leukopenia), le patient devrait être soigneusement observé pour la récurrence de symptômes psychotiques et de symptômes rattachés au rebond de cholinergic tels que le mal de tête, la nausée, le vomissement et la diarrhée.
La réinitiation de Traitement dans les Patients Auparavant Arrêtés :
Quand les patients rede départ qui ont même eu un intervalle bref de CLOZARIL, c'est-à-dire, 2 jours ou plus depuis la dernière dose, on recommande que le traitement soit relancé avec une moitié d'un comprimé de 25 mgs (12.5 mgs) une ou deux fois tous les jours (voir des AVERTISSEMENTS). Si cette dose est bien tolérée, il peut être réalisable de titrer des patients en arrière à une dose thérapeutique plus vite que l'on recommande pour le traitement initial. Cependant, n'importe quel patient qui a connu auparavant l'arrêt cardiaque ou respiratoire avec le dosage initial, mais était capable alors d'être avec succès titré à une dose thérapeutique, devrait être retitré avec la prudence extrême après même 24 heures de cessation.
De certaines précautions supplémentaires semblent prudentes en relançant le traitement. Les mécanismes sous-tendant des réactions défavorables CLOZARIL-incitées sont inconnus. Il est concevable, cependant, que la réexposition d'un patient pourrait améliorer le risque de l'occurrence d'un événement fâcheux et augmenter sa sévérité. De tels phénomènes, par exemple, se produisent quand les mécanismes immunisément négociés sont responsables. Par conséquent, pendant la réinitiation de traitement, la prudence supplémentaire est conseillée. Les patients ont arrêté pour les comtes de WBC au-dessous de 2000/mm3 ou un ANC au-dessous de 1000/mm3 ne doit pas être recommencé sur CLOZARIL. (Voir des AVERTISSEMENTS.)
La réduction du Risque de Comportement Suicidaire Périodique dans les Patients avec la Schizophrénie ou le Désordre Schizoaffective
Le dosage et les recommandations d'administration exposées au-dessus de la considération de l'utilisation de CLOZARIL dans les patients avec la schizophrénie résistante du traitement devraient aussi être suivis en traitant des patients avec la schizophrénie ou le désordre schizoaffective en danger pour le comportement suicidaire périodique.
L'étude d'InterSePT a démontré l'efficacité de CLOZARIL dans le traitement de patients avec la schizophrénie ou le désordre schizoaffective en danger pour le comportement suicidaire périodique où la dose quotidienne moyenne était environ 300 mgs (la gamme 12.5 à 900 mgs).
Les patients ont traité auparavant avec d'autre antipsychotics ont été trans-titrés à CLOZARIL sur un intervalle d'un mois; la dose de l'antipsychotique précédent a été progressivement diminuée simultanée avec une augmentation graduelle dans la dose CLOZARIL pendant le premier mois de l'étude. Les patients sur le dépôt la médication antipsychotique ont commencé CLOZARIL après un plein intervalle de dosage depuis la dernière injection.
Les recommandations de Réduire le Risque de Comportement Suicidaire Périodique dans les Patients Qui ont Répondu Autrement Auparavant au Traitement de Schizophrénie ou de Désordre Schizoaffective avec une Autre Médication Antipsychotique :
Les résultats de l'étude d'InterSePT ont démontré que, pour une période de traitement de 2 années, la probabilité d'une tentative de suicide ou d'une hospitalisation en raison du risque de suicide imminent est ferme à environ 24 % après un an de traitement avec CLOZARIL (la figure 1, la Section de Données d'Essai clinique). Un cours de traitement avec CLOZARIL d'au moins 2 ans est donc recommandé pour maintenir la réduction de risque pour le comportement suicidaire. Après 2 ans, on recommande que le risque du patient de comportement suicidaire soit évalué. Si l'évaluation du médecin indique qu'un risque significatif pour le comportement suicidaire est présent encore, le traitement avec CLOZARIL devrait être continué. Par la suite, la décision de continuer le traitement avec CLOZARIL devrait être revisitée à intervalles réguliers, basée sur les évaluations approfondies du risque du patient pour le comportement suicidaire pendant le traitement. Si le médecin résoud que le patient n'est plus menacé pour le comportement suicidaire, le traitement avec CLOZARIL peut être arrêté (voir des recommandations au-dessus de la considération de la cessation de traitement) et le traitement du désordre sous-jacent avec une médication antipsychotique à laquelle le patient a répondu auparavant peut être repris.
COMMENT FOURNI
CLOZARIL ® (clozapine) est disponible comme 25 mgs et 100 mgs autour, les comprimés jaune pâle, non enduits avec un score facilité sur un côté.
CLOZARIL ® (clozapine) les Comprimés
25 mgs
Gravé avec “CLOZARIL” une fois sur la périphérie d'un côté.
Gravé avec un score facilité et “25” une fois de l'autre côté.
Bouteille de 100 NDC 0078-0126-05
Bouteille de 500 NDC 0078-0126-08
Paquets de dose d'unité de 100 : 2 x 5 bandes, 10 ampoules par bande NDC 0078-0126-06
100 mgs
Gravé avec “CLOZARIL” une fois sur la périphérie d'un côté.
Gravé avec un score facilité et “100” une fois de l'autre côté.
Bouteille de 100 NDC 0078-0127-05
Bouteille de 500 NDC 0078-0127-08
Paquets de dose d'unité de 100 : 2 x 5 bandes, 10 ampoules par bande NDC 0078-0127-06
Conservez et Dispensez
La température de stockage ne devrait pas excéder 30°C (86°F). Le médicament dispensant ne devrait pas excéder ordinairement des réserves hebdomadaires.
Si un patient a droit au Leucocyte (WBC) le comte et le Comte de Neutrophil Absolu (ANC) évaluant toutes les 2 semaine s, donc des réserves de deux semaines de CLOZARIL peuvent être dispensées. Si un patient a droit au comte de WBC et à ANC évaluant toutes les 4 semaine s, donc des réserves de quatre semaines de CLOZARIL peuvent être dispensées. Le fait de dispenser devrait être contingent sur le comte de WBC et les résultats d'essai d'ANC.
*Zyprexa ® (olanzapine) est une marque inscrite d'Eli Lilly et une Compagnie.
**Trademark of Thomson Healthcare, Inc.
Société de Produits pharmaceutiques de Novartis
Hanovre est, New Jersey 07936
TOUR : DÉCEMBRE DE 2010 T2010-122
© Novartis
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE
Étiquette de paquet – 25 mgs
Rx Seulement NDC 0078-0126-06
CLOZARIL ® (clozapine)
Paquet de Dose d'unité
100 Comprimés
Ce paquet de dose d'unité est destiné pour institutionnel
Utilisation hospitalisée seulement. Si dispensé pour l'utilisation de consultation,
une fermeture de sécurité appropriée devrait être fournie.
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE
Étiquette de paquet – 100 mgs
Rx Seulement NDC 0078-0127-06
CLOZARIL ® (clozapine)
Paquet de Dose d'unité
100 Comprimés
Ce paquet de dose d'unité est destiné pour institutionnel
Utilisation hospitalisée seulement. Si dispensé pour l'utilisation de consultation,
une fermeture de sécurité appropriée devrait être fournie
| CLOZARIL clozapine comprimé | |||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA019758 | 30/09/1989 | |
| CLOZARIL clozapine comprimé | |||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA019758 | 30/09/1989 | |
| L'étiqueteur - la Société de Produits pharmaceutiques de Novartis (002147023) |