Depakene

DEPAKENE - solution d'acide de valproic
DEPAKENE - la capsule d'acide de valproic, le liquide s'est rempli
Laboratoires d'Abbott

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DEPAKENE ®
acide de valproic
les capsules et la solution orale, USP

Avertissement encadré

AVERTISSEMENT DE BOÎTE

HEPATOTOXICITY

L'ÉCHEC HÉPATIQUE AYANT POUR RÉSULTAT LES FATALITÉS S'EST PRODUIT DANS LES PATIENTS RECEVANT DE L'ACIDE DE VALPROIC. L'EXPÉRIENCE A INDIQUÉ QUE LES ENFANTS MOINS L'ÂGE DE DEUX ANS SONT À CONSIDÉRABLEMENT LE RISQUE ACCRU DE DÉVELOPPER HEPATOTOXICITY FATAL, SURTOUT CEUX SUR ANTICONVULSANTS MULTIPLE, CEUX AVEC LES DÉSORDRES DU MÉTABOLISME CONGÉNITAUX, CEUX AVEC LES DÉSORDRES DE SAISIE SÉVÈRES ACCOMPAGNÉS PAR LE RETARD MENTAL ET CEUX AVEC LA MALADIE DU CERVEAU ORGANIQUE. QUAND LES PRODUITS DEPAKENE SONT UTILISÉS DANS CE GROUPE PATIENT, ILS DEVRAIENT ÊTRE UTILISÉS AVEC LA PRUDENCE EXTRÊME ET COMME UN AGENT UNIQUE. LES AVANTAGES DE THÉRAPIE DEVRAIENT ÊTRE PESÉS CONTRE LES RISQUES. AU-DESSUS DE CETTE TRANCHE D'ÂGE, L'EXPÉRIENCE DANS L'ÉPILEPSIE A INDIQUÉ QUE L'INCIDENCE DE HEPATOTOXICITY FATAL DIMINUE CONSIDÉRABLEMENT DANS LES GROUPES PATIENTS PROGRESSIVEMENT PLUS VIEUX.

CES INCIDENTS SE PRODUISAIENT D'HABITUDE PENDANT LES SIX PREMIERS MOIS DE TRAITEMENT. HEPATOTOXICITY SÉRIEUX OU FATAL PEUT ÊTRE PRÉCÉDÉ PAR LES SYMPTÔMES NON-SPÉCIFIQUES TELS QUE LA MALAISIE, LA FAIBLESSE, LA LÉTHARGIE, L'OEDÈME DU VISAGE, L'ANOREXIE ET LE VOMISSEMENT. DANS LES PATIENTS AVEC L'ÉPILEPSIE, UNE PERTE DE CONTRÔLE DE SAISIE PEUT SE PRODUIRE AUSSI. LES PATIENTS DEVRAIENT ÊTRE CONTRÔLÉS DE PRÈS POUR L'APPARENCE DE CES SYMPTÔMES. LES ÉPREUVES DE FONCTION DE FOIE DEVRAIENT ÊTRE EXÉCUTÉES AVANT LA THÉRAPIE ET À INTERVALLES FRÉQUENTS PAR LA SUITE, SURTOUT PENDANT LES SIX PREMIERS MOIS.

TERATOGENICITY

VALPROATE PEUT PRODUIRE DES EFFETS TERATOGENIC TELS QUE LES DÉFAUTS DE TUBE NEURONAUX (PAR EX, SPINA BIFIDA). EN CONSÉQUENCE, L'UTILISATION DE PRODUITS VALPROATE DANS LES FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT EXIGE QUE LES AVANTAGES DE SON UTILISATION SOIENT PESÉS CONTRE LE RISQUE DE BLESSURE AU FOETUS. C'EST SURTOUT IMPORTANT QUAND LE TRAITEMENT D'UNE CONDITION SPONTANÉMENT RÉVERSIBLE PAS ORDINAIREMENT ASSOCIÉE À LA BLESSURE PERMANENTE OU AU RISQUE DE MORT (PAR EX, LA MIGRAINE) EST CONTEMPLÉ. VOIR DES AVERTISSEMENTS, DES RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS.

UNE BROCHURE D'INFORMATION PATIENTE DÉCRIVANT LE POTENTIEL TERATOGENIC DE VALPROATE EST DISPONIBLE POUR LES PATIENTS.

PANCREATITIS

LES CAS DE PANCREATITIS TRÈS GRAVE ONT ÉTÉ ANNONCÉS TANT CHEZ LES ENFANTS QUE CHEZ LES ADULTES RECEVANT VALPROATE. Certains DES CAS ONT ÉTÉ DÉCRITS COMME HEMORRHAGIC AVEC UNE PROGRESSION RAPIDE DES SYMPTÔMES INITIAUX À MORT. LES CAS ONT ÉTÉ ANNONCÉS PEU DE TEMPS APRÈS L'UTILISATION INITIALE AUSSI BIEN QU'APRÈS PLUSIEURS ANNÉES D'UTILISATION. LES PATIENTS ET LES GARDIENS DEVRAIENT ÊTRE AVERTIS QUE LA DOULEUR ABDOMINALE, LA NAUSÉE, LE VOMISSEMENT, ET/OU L'ANOREXIE PEUVENT ÊTRE DES SYMPTÔMES DE PANCREATITIS QUI EXIGENT L'ÉVALUATION MÉDICALE RAPIDE. SI PANCREATITIS EST DIAGNOSTIQUÉ, VALPROATE DEVRAIT ORDINAIREMENT ÊTRE ARRÊTÉ. LE TRAITEMENT ALTERNATIF POUR LA CONDITION MÉDICALE SOUS-JACENTE DEVRAIT ÊTRE LANCÉ COMME CLINIQUEMENT INDIQUÉ. (Voir des AVERTISSEMENTS et des PRÉCAUTIONS.)

DESCRIPTION

DEPAKENE (valproic l'acide) est un acide carboxylic désigné comme l'acide 2-propylpentanoic. Il est connu aussi comme dipropylacetic l'acide. L'acide de Valproic a la structure suivante :

Structure chimique pour l'acide valproic

L'acide de Valproic (pKa 4.8) a un poids moléculaire de 144 et se produit comme un liquide incolore avec une odeur caractéristique. C'est légèrement soluble dans l'eau (1.3 mgs/millilitres) et très soluble dans les solvants organiques.

Les capsules de DEPAKENE et le sirop sont des antiépileptiques pour l'administration orale. Chaque capsule élastique douce contient 250 mgs valproic l'acide. Le sirop contient l'équivalent de 250 mgs valproic l'acide par 5 millilitres comme le sel de sodium.

Ingrédients inactifs

Capsules de 250 mgs : l'huile de maïs, FD&C N° 6 Jaune, gélatine, glycérine, oxyde en fer, methylparaben, propylparaben et dioxyde de titane.

Solution orale : FD&C N° 40 Rouge, glycérine, methylparaben, propylparaben, sorbitol, saccharose, eau et goûts naturels et artificiels.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Pharmacodynamics

L'acide de Valproic se dissocie à l'ion valproate dans l'étendue gastrointestinal. Les mécanismes par lesquels valproate exerce ses effets antiépileptiques n'ont pas été établis. Il a été suggéré que son activité dans l'épilepsie soit rattachée aux concentrations du cerveau augmentées d'acide de gamma-aminobutyric (GABA).

Pharmacokinetics

Absorption/Bioavailability

Les doses orales équivalentes de DEPAKOTE (divalproex le sodium) les produits et DEPAKENE (valproic l'acide) les capsules livrent des quantités équivalentes d'ion valproate systémiquement. Bien que le taux d'absorption d'ion valproate puisse varier avec la formulation administrée (liquide, ferme, ou la pincée), les conditions d'utilisation (par ex, en jeûnant ou de postprandial) et la méthode pour l'administration (par ex, si les contenus de la capsule sont saupoudrés sur la nourriture ou la capsule est prise intacte), ces différences devraient être de l'importance clinique mineure sous les conditions publiques fermes accomplies dans l'utilisation chronique dans le traitement d'épilepsie.

Cependant, il est possible que les différences parmi les produits valproate différents dans Tmax et Cmax puissent être importantes après l'initiation de traitement. Par exemple, dans les études de dose simples, l'effet de manger avait une plus grande influence sur le taux d'absorption du comprimé DEPAKOTE (l'augmentation dans Tmax de 4 à 8 heures) que sur l'absorption des capsules de pincée de DEPAKOTE (l'augmentation dans Tmax de 3.3 à 4.8 heures).

Pendant que le taux d'absorption de l'étendue G.I. et de la fluctuation dans les concentrations de plasma valproate varie avec le dosage du régime et la formulation, l'efficacité de valproate puisqu'un anticonvulsant dans l'utilisation chronique ne sera pas probablement affecté. Les régimes de dosage employants d'expérience d'une fois par jour à "quatre fois par jour", aussi bien qu'études dans les modèles d'épilepsie de primate impliquant l'injection de taux constante, indiquent que le total bioavailability tous les jours systémique (la mesure d'absorption) est le déterminant primaire de contrôle de saisie et que les différences dans les rapports de pic de plasma aux concentrations de dépression entre les formulations valproate sont inconséquentes d'un point de vue clinique pratique.

La Co-administration de produits valproate oraux avec la nourriture et la substitution parmi DEPAKOTE différent et formulations DEPAKENE ne devrait provoquer aucun problème clinique de la direction de patients avec l'épilepsie (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION). Néanmoins, n'importe quels changements dans l'administration de dosage, ou l'adjonction ou la cessation de médicaments d'élément devraient ordinairement être accompagnés par la surveillance étroite de statut clinique et les concentrations de plasma valproate.

Distribution

Protéine se Liant

La protéine de plasma se liant de valproate est la personne à charge de concentration et la fraction libre augmente d'environ 10 % à 40 µg/mL à 18.5 % à 130 µg/mL. La protéine se liant de valproate est réduite dans les personnes âgées, dans les patients avec les maladies hépatiques chroniques, dans les patients avec l'affaiblissement rénal et en présence d'autres médicaments (par ex, l'aspirine). Inversement, valproate peut déplacer de certains médicaments attachés à la protéine (par ex, phenytoin, carbamazepine, warfarin et tolbutamide). (Voir des PRÉCAUTIONS - les Actions réciproques de Médicament pour plus d'information détaillée sur les actions réciproques pharmacokinetic de valproate avec d'autres médicaments.)

Distribution de CNS

Les concentrations de Valproate dans le liquide cerebrospinal (CSF) se rapprochent des concentrations déliées dans le plasma (environ 10 % de concentration totale).

Métabolisme

Valproate est transformé par métabolisme presque entièrement par le foie. Dans les patients adultes sur la monothérapie, 30-50 % d'une dose administrée apparaissent dans l'urine comme un glucuronide conjugué. Mitochondrial β - l'oxydation est l'autre sentier du métabolisme important, en représentant typiquement plus de 40 % de la dose. D'habitude, moins de 15-20 % de la dose sont éliminés par d'autres mécanismes oxidative. Moins de 3 % d'une dose administrée sont excrétés inchangés dans l'urine.

Le rapport entre la dose et le total valproate la concentration est non linéaire; la concentration n'augmente pas proportionnellement avec la dose, mais augmente plutôt à une mesure moindre en raison de la protéine de plasma saturable se liant. Les kinetics de médicament délié sont linéaires.

Élimination

Voulez dire que l'autorisation de plasma et le volume de distribution pour le total valproate sont 0.56 L/hr/1.73 m2 et 11 L/1.73 m2, respectivement. Voulez dire que l'autorisation de plasma et le volume de distribution pour valproate libre sont 4.6 L/hr/1.73 m2 et 92 L/1.73 m2. Voulez dire que la demi-vie terminale pour la monothérapie valproate a varié de 9 à 16 heures suite aux régimes de dosage oraux de 250 à 1000 mgs .

Les estimations citées s'appliquent essentiellement aux patients qui ne prennent pas de médicaments qui affectent l'hépatique transformant des systèmes d'enzyme par métabolisme. Par exemple, les patients prenant des médicaments antiépileptiques incitant l'enzyme (carbamazepine, phenytoin et le phénobarbital) dégageront valproate plus rapidement. À cause de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance de concentrations antiépileptiques devrait être intensifiée chaque fois que les antiépileptiques d'élément sont présentés ou rappelés.

Populations spéciales

Effet d'Âge

Neonates

Les enfants au cours des deux premiers mois de vie ont une capacité nettement diminuée d'éliminer valproate comparé aux enfants plus vieux et aux adultes. C'est un résultat d'autorisation réduite (peut-être dû de s'attarder dans le développement de glucuronosyltransferase et d'autres systèmes d'enzyme impliqués dans l'élimination valproate) aussi bien que le volume augmenté de distribution (en partie en raison de la protéine de plasma diminuée se liant). Par exemple, dans une étude, la demi-vie chez les enfants moins de 10 jours ont varié de 10 à 67 heures comparées à une gamme de 7 à 13 heures chez les enfants plus grands que 2 mois.

Enfants

Les patients de pédiatrie (c'est-à-dire, entre 3 mois et 10 ans) ont des autorisations de 50 % plus hautes exprimées sur le poids (c'est-à-dire, le millilitre/minute/kg) que font des adultes. Sur l'âge de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacokinetic qui se rapprochent de ceux d'adultes.

Assez âgé

La capacité de patients assez âgés (la gamme d'âge : 68 à 89 ans) on a montré pour éliminer que valproate est réduit comparé aux adultes plus jeunes (la gamme d'âge : 22 à 26). L'autorisation intrinsèque est réduite de 39 %; la fraction libre est augmentée de 44 %. En conséquence, le dosage initial devrait être réduit dans les personnes âgées. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Effet de Sexe

Il n'y a aucune différence dans l'autorisation déliée réglée de la région de surface de corps entre les mâles et les femelles (4.8 ± 0.17 et 4.7 ± 0.07 L/hr par 1.73 m2, respectivement).

Effet de Course

Les effets de course sur le kinetics de valproate n'ont pas été étudiés.

Effet de Maladie

Maladie de foie

(Voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ, LES CONTRE-INDICATIONS et les AVERTISSEMENTS). La maladie de foie diminue la capacité d'éliminer valproate. Dans une étude, l'autorisation de valproate libre a été diminuée de 50 % dans 7 patients avec la cirrhose et de 16 % dans 4 patients avec l'hépatite aiguë, était comparable avec 6 sujets en bonne santé. Dans cette étude, la demi-vie de valproate a été augmentée de 12 à 18 heures. La maladie de foie est aussi associée aux concentrations d'albumine diminuées et aux plus grandes fractions déliées (2 à 2.6 augmentation de pli) de valproate. En conséquence, la surveillance de concentrations totales peut induire en erreur comme les concentrations libres peuvent être considérablement élevées dans les patients avec la maladie hépatique alors que les concentrations totales peuvent avoir l'air d'être normales.

Maladie rénale

Une réduction légère (27 %) dans l'autorisation déliée de valproate a été annoncée dans les patients avec l'échec rénal (creatinine l'autorisation <10 millilitres/minutes); cependant, hemodialysis réduit typiquement des concentrations valproate d'environ 20 %. Donc, aucune adaptation de dosage n'a l'air d'être nécessaire dans les patients avec l'échec rénal. La protéine se liant dans ces patients est considérablement réduite; ainsi, la surveillance des concentrations totales peut induire en erreur.

Niveaux de plasma et Effet Clinique

Le rapport entre la concentration de plasma et la réponse clinique n'est pas bien documenté. Un facteur de contribution est le non linéaire, la protéine de personne à charge de concentration se liant de valproate qui affecte l'autorisation du médicament. Ainsi, la surveillance de sérum total valproate ne peut pas fournir un index fiable du bioactive valproate les espèces.

Par exemple, parce que la protéine de plasma se liant de valproate est la personne à charge de concentration, la fraction libre augmente d'environ 10 % à 40 µg/mL à 18.5 % à 130 µg/mL. Plus haut que les fractions libres attendues se produisent dans les personnes âgées, dans les patients hyperlipidemic et dans les patients avec les maladies hépatiques et rénales.

Épilepsie

On considère communément que la gamme thérapeutique est 50 à 100 µg/mL de total valproate, bien que certains patients puissent être contrôlés avec de plus bas ou plus hautes concentrations de plasma.

Essais cliniques

Les études décrites dans la section suivante ont été conduites en utilisant DEPAKOTE (divalproex le sodium) les comprimés.

Épilepsie

L'efficacité de DEPAKOTE dans la réduction de l'incidence de saisies partielles complexes (le CYCLES PER SECOND) qui se produisent dans l'isolement ou en association avec d'autres types de saisie a été établie dans deux procès contrôlés.

Dans un, la multiclinique, le placebo a contrôlé l'étude employant un design ajouté (la thérapie supplémentaire), 144 patients qui ont continué à subir huit ou plus cycles per second par 8 semaines pendant une période de 8 semaines de monothérapie avec les doses de carbamazepine ou de phenytoin suffisant pour assurer les concentrations de plasma dans la "gamme thérapeutique" ont été randomisées pour recevoir, en plus de leur médicament d'antiépilepsie original (AED), DEPAKOTE ou placebo. Les patients randomisés devaient être suivis pour un total de 16 semaines. La table suivante présente les conclusions.

L'Incidence de Médiane d'Étude de Thérapie supplémentaire de CYCLES PER SECOND par 8 Semaines
Traitement ajouté	Nombre de Patients	Incidence de ligne de base	Incidence expérimentale
* La réduction de la ligne de base statistiquement de façon significative plus grande pour DEPAKOTE que le placebo à p ≤ 0.05 niveau.
DEPAKOTE	75	16.0	8.9*
Placebo	69	14.5	11.5

La figure 1 présente la proportion de patients (X axe) dont la réduction en pourcentage de la ligne de base dans les taux de saisie partiels complexes était grande au moins aussi que cela a indiqué sur l'axe Y dans l'étude de thérapie supplémentaire. Une réduction de pour cent positive indique une amélioration (c'est-à-dire, une diminution dans la fréquence de saisie), pendant qu'une réduction de pour cent négative indique le fait de se détériorer. Ainsi, dans un étalage de ce type, la courbe pour un traitement efficace est déplacée à gauche de la courbe pour le placebo. Cette figure montre que la proportion de patients accomplissant n'importe quel niveau particulier d'amélioration était plus haute systématiquement pour DEPAKOTE que pour le placebo. Par exemple, 45 % de patients ont traité avec DEPAKOTE avait une réduction ≥ de 50 % du taux de saisie partiel complexe comparé à 23 % de patients a traité avec le placebo.

Figure 1.

La deuxième étude a évalué la capacité de DEPAKOTE de réduire l'incidence de CYCLES PER SECOND quand administré comme AED unique. L'étude a comparé l'incidence de CYCLES PER SECOND parmi les patients randomisés à un bras de traitement de dose haut ou à bas. Les patients avaient les connaissances requises pour l'entrée dans la phase de comparaison randomisée de cette étude seulement si 1) ils ont continué à connaître 2 ou plus cycles per second par 4 semaines pendant un long terme de 8 à 12 semaine de monothérapie avec les doses adéquates d'un AED (c'est-à-dire, phenytoin, carbamazepine, le phénobarbital, ou primidone) et 2) ils ont fait une transition réussie sur un intervalle de deux semaines à DEPAKOTE. Les patients entrant dans la phase randomisée ont été alors apportés à leur dose prévue assignée, ont diminué progressivement leur élément progressivement AED et ont suivi pour un intervalle bien 22 semaines. Moins de 50 % des patients randomisés, cependant, ont accompli l'étude. Dans les patients convertis en monothérapie DEPAKOTE, le total moyen valproate les concentrations pendant la monothérapie était 71 et 123 µg/mL dans la dose basse et les hauts groupes de dose, respectivement.

La table suivante présente les conclusions pour tous les patients randomisés qui avait au moins une évaluation post-randomization.

L'Incidence de Médiane d'Étude de monothérapie de CYCLES PER SECOND par 8 Semaines
Traitement	Nombre de Patients	Incidence de ligne de base	Incidence de Phase randomisée
* La réduction de la ligne de base statistiquement de façon significative plus grande pour la haute dose que la dose basse à p ≤ 0.05 niveau.
Haute dose DEPAKOTE	131	13.2	10.7*
Dose basse DEPAKOTE	134	14.2	13.8

La figure 2 présente la proportion de patients (X axe) dont la réduction en pourcentage de la ligne de base dans les taux de saisie partiels complexes était grande au moins aussi que cela a indiqué sur l'axe Y dans l'étude de monothérapie. Une réduction de pour cent positive indique une amélioration (c'est-à-dire, une diminution dans la fréquence de saisie), pendant qu'une réduction de pour cent négative indique le fait de se détériorer. Ainsi, dans un étalage de ce type, la courbe pour un traitement plus efficace est déplacée à gauche de la courbe pour un traitement moins efficace. Cette figure montre que la proportion de patients accomplissant n'importe quel niveau particulier de réduction était plus haute systématiquement pour la haute dose DEPAKOTE que pour la dose basse DEPAKOTE. Par exemple, en échangeant de carbamazepine, phenytoin, phénobarbital ou monothérapie primidone à la haute dose la monothérapie de DEPAKOTE, 63 % de patients n'ont connu aucun changement ou une réduction des taux de saisie partiels complexes comparés à 54 % de patients recevant la dose basse DEPAKOTE.

Figure 2.

INDICATIONS ET USAGE

DEPAKENE (valproic l'acide) est indiqué comme la monothérapie et la thérapie supplémentaire dans le traitement de patients avec les saisies partielles complexes qui se produisent dans l'isolement ou en association avec d'autres types de saisies. DEPAKENE (valproic l'acide) est indiqué pour l'utilisation comme la thérapie unique et supplémentaire dans le traitement de saisies d'absence simples et complexes et supplémentairement dans les patients avec les types de saisie multiples qui incluent des saisies d'absence.

L'absence simple est définie comme l'assombrissement très bref du sensorium ou la perte de conscience accompagnée par de certains renvois épileptiques généralisés sans d'autres signes cliniques détectables. L'absence complexe est le terme utilisé quand d'autres signes sont présents aussi.

VOIR DES AVERTISSEMENTS POUR LA DÉCLARATION CONCERNANT LE DYSFONCTIONNEMENT HÉPATIQUE FATAL.

CONTRE-INDICATIONS

L'ACIDE DE VALPROIC NE DEVRAIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ AUX PATIENTS AVEC LA MALADIE HÉPATIQUE OU LE DYSFONCTIONNEMENT HÉPATIQUE SIGNIFICATIF.

L'acide de Valproic est contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité connue au médicament.

L'acide de Valproic est contre-indiqué dans les patients avec les désordres de cycle d'urée connus (voir des AVERTISSEMENTS).

AVERTISSEMENTS

Hepatotoxicity

L'échec hépatique ayant pour résultat les fatalités s'est produit dans les patients recevant valproic l'acide. Ces incidents se produisaient d'habitude pendant les six premiers mois de traitement. Hepatotoxicity sérieux ou fatal peut être précédé par les symptômes non-spécifiques tels que la Malaisie, la faiblesse, la léthargie, l'oedème du visage, l'anorexie et le vomissement. Dans les patients avec l'épilepsie, une perte de contrôle de saisie peut se produire aussi. Les patients devraient être contrôlés de près pour l'apparence de ces symptômes. Les épreuves de fonction de foie devraient être exécutées avant la thérapie et à intervalles fréquents par la suite, surtout pendant les six premiers mois. Cependant, les pourvoyeurs de soins médicaux ne devraient pas dépendre complètement de la biochimie de sérum comme ces épreuves peuvent ne pas être anormales dans tous les cas, mais devraient considérer aussi les résultats d'histoire médicale provisoire prudente et d'examen physique.

La prudence devrait être observée en administrant DEPAKENE (valproic l'acide) aux patients avec une histoire préalable de maladie hépatique. Les patients sur anticonvulsants multiple, les enfants, ceux avec les désordres du métabolisme congénitaux, ceux avec les désordres de saisie sévères accompagnés par le retard mental et ceux avec la maladie du cerveau organique peuvent être au risque particulier. L'expérience a indiqué que les enfants moins l'âge de deux ans sont à considérablement le risque accru de développer hepatotoxicity fatal, surtout ceux avec les conditions susmentionnées. Quand les produits DEPAKENE sont utilisés dans ce groupe patient, ils devraient être utilisés avec la prudence extrême et comme un agent unique. Les avantages de thérapie devraient être pesés contre les risques. Au-dessus de cette tranche d'âge, l'expérience a indiqué que l'incidence de hepatotoxicity fatal diminue considérablement dans les groupes patients progressivement plus vieux.

Le médicament devrait être arrêté immédiatement en présence du dysfonctionnement hépatique significatif, soupçonné ou évident. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique a progressé malgré la cessation de médicament.

Usage dans la Grossesse

VALPROATE PEUT PRODUIRE DES EFFETS TERATOGENIC. LES DONNÉES SUGGÈRENT QU'IL Y A UNE INCIDENCE AUGMENTÉE DE MALFORMATIONS CONGÉNITALES ASSOCIÉES À L'UTILISATION DE VALPROATE PAR LES FEMMES AVEC LES DÉSORDRES DE SAISIE PENDANT LA GROSSESSE QUAND COMPARÉ À L'INCIDENCE DANS LES FEMMES AVEC LES DÉSORDRES DE SAISIE QUI N'UTILISENT PAS DE MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES PENDANT LA GROSSESSE, L'INCIDENCE DANS LES FEMMES AVEC LES DÉSORDRES DE SAISIE QUI UTILISENT D'AUTRES MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES ET L'INCIDENCE DE BASE POUR LA POPULATION GÉNÉRALE. DONC, VALPROATE DEVRAIT ÊTRE CONSIDÉRÉ POUR LES FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT SEULEMENT APRÈS QUE LES RISQUES ONT ÉTÉ TOUT À FAIT DISCUTÉS AVEC LE PATIENT ET PESÉS CONTRE LES AVANTAGES POTENTIELS DE TRAITEMENT.

IL Y A DES RAPPORTS MULTIPLES DANS LA LITTÉRATURE CLINIQUE QUI INDIQUENT L'UTILISATION DE MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES PENDANT LES RÉSULTATS DE GROSSESSE DANS UNE INCIDENCE AUGMENTÉE DE MALFORMATIONS CONGÉNITALES DANS LA PROGÉNITURE. LES MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES, EN INCLUANT VALPROATE, DEVRAIENT ÊTRE ADMINISTRÉS AUX FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT SEULEMENT SI ON MONTRE CLAIREMENT QU'ILS SONT ESSENTIELS DANS LA DIRECTION DE LEUR CONDITION MÉDICALE.

Les médicaments antiépileptiques ne devraient pas être arrêtés brusquement dans les patients dans qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes à cause de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie. Dans les cas individuels où la sévérité et la fréquence du désordre de saisie sont telles que l'enlèvement de médication ne pose pas de menace sérieuse au patient, la cessation du médicament peut être considérée avant et pendant la grossesse, bien que l'on ne puisse pas le dire avec aucune confiance que les saisies même mineures ne posent pas un peu de hasard à l'embryon se développant ou au foetus.

Données humaines

Malformations congénitales

L'Enregistrement de Grossesse de Médicament Antiépileptique nord-américain a signalé 16 cas de malformations congénitales parmi la progéniture de 149 femmes avec l'épilepsie qui ont été exposées à la monothérapie acide valproic pendant le premier trimestre de grossesse aux doses d'environ 1 000 mgs par jour, pour un taux de prédominance de 10.7 % (CI de 95 % 6.3 %-16.9 %). Trois des 149 progénitures (2 %) avaient des défauts de tube neuronaux et 6 des 149 (4 %) avaient des malformations moins sévères. Parmi les femmes épileptiques qui ont été exposées à d'autres monothérapies de médicament antiépileptiques pendant la grossesse (1 048 patients) le taux de malformation était 2.9 % (CI de 95 % 2.0 % à 4.1 %). Il y avait une augmentation de 4 plis dans les malformations congénitales parmi les bébés avec valproic les mères exposées de l'acide comparées avec les traités d'autres monothérapies antiépileptiques comme un groupe (le Rapport de Cote 4.0; CI de 95 % 2.1 à 7.4). Ce risque accru ne reflète pas de comparaison contre aucun médicament antiépileptique spécifique, mais le risque contre le groupe hétérogène de toutes les autres monothérapies de médicament antiépileptiques combinées. On s'attend à ce qu'au risque de teratogenic augmenté de l'acide valproic dans les femmes avec l'épilepsie soit reflété dans un risque accru dans d'autres indications (par ex, la migraine ou le désordre bipolar).

LA PLUS FORTE ASSOCIATION D'USAGE VALPROATE MATERNEL AVEC LES MALFORMATIONS CONGÉNITALES EST AVEC LES DÉFAUTS DE TUBE NEURONAUX (COMME DISCUTÉ SOUS LE SOUS-TITRE SUIVANT). CEPENDANT, D'AUTRES ANOMALIES CONGÉNITALES (PAR EX LES DÉFAUTS DE CRANIOFACIAL, LES MALFORMATIONS CARDIOVASCULAIRES ET LES ANOMALIES IMPLIQUANT DES SYSTÈMES DE CORPS DIFFÉRENTS), COMPATIBLE ET INCOMPATIBLE AVEC LA VIE, ONT ÉTÉ ANNONCÉES. LES DONNÉES SUFFISANTES POUR DÉTERMINER L'INCIDENCE DE CES ANOMALIES CONGÉNITALES NE SONT PAS DISPONIBLES.

Défauts de Tube neuronaux

L'INCIDENCE DE DÉFAUTS DE TUBE NEURONAUX DANS LE FOETUS EST AUGMENTÉE DANS LES MÈRES RECEVANT VALPROATE PENDANT LE PREMIER TRIMESTRE DE GROSSESSE. LES CENTRES POUR LE CONTRÔLE DE MALADIE (CDC) ONT ESTIMÉ QUE LE RISQUE D'ACIDE VALPROIC A EXPOSÉ DES FEMMES AYANT DES ENFANTS AVEC SPINA BIFIDA POUR ÊTRE ENVIRON 1 À 2 %. LE COLLÈGE AMÉRICAIN D'OBSTÉTRICIENS ET DE GYNÉCOLOGUES (ACOG) ESTIME LE RISQUE DÉMOGRAPHIQUE GÉNÉRAL POUR LES DÉFAUTS DE TUBE NEURONAUX CONGÉNITAUX COMME 0.14 % À 0.2 %.

Les épreuves pour découvrir le tube neuronal et d'autres défauts en utilisant le courant ont admis que les procédures devraient être considérées une partie de soin prénatal de routine dans les femmes enceintes recevant valproate.

L'évidence suggère que les femmes enceintes qui reçoivent l'addition d'un supplément acide folic peuvent être au risque diminué pour les défauts de tube neuronaux congénitaux dans leur progéniture comparée aux femmes enceintes pas recevant folic l'acide. Si le risque de défauts de tube neuronaux dans la progéniture de femmes recevant valproate est réduit spécifiquement par l'addition d'un supplément acide folic est inconnu. L'ADDITION D'UN SUPPLÉMENT D'ACIDE de FOLIC ALIMENTAIRE TANT AVANT QUE PENDANT LA GROSSESSE DEVRAIT ÊTRE RÉGULIÈREMENT RECOMMANDÉE AUX PATIENTS CONTEMPLANT LA GROSSESSE.

D'autres Effets de Grossesse Défavorables

LES PATIENTS PRENANT VALPROATE PEUVENT DÉVELOPPER DES ANOMALIES COAGULANT (VOIR DES PRÉCAUTIONS - GÉNÉRAL ET LES AVERTISSEMENTS). UN PATIENT QUI AVAIT BAS FIBRINOGEN EN PRENANT ANTICONVULSANTS MULTIPLE EN INCLUANT VALPROATE A DONNÉ NAISSANCE À UN BÉBÉ AVEC AFIBRINOGENEMIA QUI EST MORT PAR LA SUITE DE L'HÉMORRAGIE. SI VALPROATE EST UTILISÉ DANS LA GROSSESSE, LES PARAMÈTRES COAGULANT DEVRAIENT ÊTRE CONTRÔLÉS SOIGNEUSEMENT.

LES PATIENTS PRENANT VALPROATE PEUVENT DÉVELOPPER L'ÉCHEC HÉPATIQUE (VOIR DES AVERTISSEMENTS - HEPATOTOXICITY ET BOÎTE PRÉVENANT). LES ÉCHECS HÉPATIQUES FATALS, DANS UN NOUVEAU-NÉ ET DANS UN BÉBÉ, ONT ÉTÉ ANNONCÉS SUITE À L'UTILISATION MATERNELLE DE VALPROATE PENDANT LA GROSSESSE.

Il y a eu des rapports de retard du développement, autisme et/ou désordre de spectre d'autisme dans la progéniture de femmes exposées à valproate pendant la grossesse.

Données d'animal

Les études d'animal ont démontré teratogenicity valproate-incité. Les fréquences augmentées de malformations, aussi bien que le retard de croissance intrautérin et la mort, ont été observées dans les souris, les rats, les lapins et les singes suite à l'exposition prénatale à valproate. Les malformations du système squelettique sont les anomalies structurelles les plus communes produites dans les animaux expérimentaux, mais les défauts de fermeture de tube neuronaux ont été vus dans les souris exposées au plasma maternel valproate les concentrations excédant 230 µg/mL (2.3 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine) pendant les périodes susceptibles de développement embryonnaire. L'administration d'une dose orale de 200 mgs/kg/jours ou plus grand (50 % de la dose quotidienne humaine maximum ou plus grand sur une base mg/m2) aux rats enceintes pendant organogenesis a produit des malformations (squelettique, cardiaque et urogénital) et le retard de croissance dans la progéniture. Ces doses avaient pour résultat du plasma maternel maximal valproate des niveaux d'environ 340 µg/mL ou plus grand (3.4 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine ou plus grand). Les déficits de comportement ont été annoncés dans la progéniture de rats donnés une dose de 200 mgs/kg/jours partout dans la plupart de grossesse. Une dose orale de 350 mgs/kg/jours (environ 2 fois la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) a produit des malformations squelettiques et viscérales dans les lapins exposés pendant organogenesis. Les malformations squelettiques, le retard de croissance et la mort ont été observés dans les singes rhesus suite à l'administration d'une dose orale de 200 mgs/kg/jours (égal à la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) pendant organogenesis. Cette dose avait pour résultat du plasma maternel maximal valproate des niveaux d'environ 280 µg/mL (2.8 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine).

Pancreatitis

Les cas de pancreatitis très grave ont été annoncés tant chez les enfants que chez les adultes recevant valproate. Certains des cas ont été décrits comme hemorrhagic avec la progression rapide des symptômes initiaux à mort. Quelques cas se sont produits peu de temps après l'utilisation initiale aussi bien qu'après plusieurs années d'utilisation. Le taux basé sur les cas annoncés excède qui s'est attendu dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels pancreatitis s'est reproduit après le redéfi avec valproate. Dans les essais cliniques, il y avait 2 cas de pancreatitis sans étiologie alternative dans 2416 patients, en représentant expérience de 1044 années patientes. Les patients et les gardiens devraient être avertis que la douleur abdominale, la nausée, le vomissement, et/ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancreatitis qui exigent l'évaluation médicale rapide. Si pancreatitis est diagnostiqué, valproate devrait ordinairement être arrêté. Le traitement alternatif pour la condition médicale sous-jacente devrait être lancé comme cliniquement indiqué (voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ).

Désordres de Cycle d'urée (UCD)

L'acide de Valproic est contre-indiqué dans les patients avec les désordres de cycle d'urée connus.

L'encéphalopathie de Hyperammonemic, quelquefois fatale, a été annoncée suite à l'initiation de thérapie valproate dans les patients avec les désordres de cycle d'urée, un groupe d'anomalies génétiques rares, particulièrement ornithine transcarbamylase le manque. Avant l'initiation de thérapie valproate, l'évaluation pour UCD devrait être considérée dans les patients suivants : 1) ceux avec une histoire d'encéphalopathie inexpliquée ou de coma, l'encéphalopathie a fréquenté une charge de protéine, une encéphalopathie liée de la grossesse ou postpartum, un retard mental inexpliqué, ou une histoire d'ammoniaque de plasma élevée ou de glutamine; 2) ceux avec le vomissement cyclique et la léthargie, l'irritabilité extrême épisodique, l'ataxie, le PETIT PAIN bas, ou l'évasion de protéine; 3) ceux avec une histoire de famille d'UCD ou une histoire de famille de morts infantiles inexpliquées (particulièrement les mâles); 4) ceux avec d'autres signes ou symptômes d'UCD. Les patients qui développent des symptômes d'encéphalopathie hyperammonemic inexpliquée en recevant valproate la thérapie devraient recevoir le traitement rapide (en incluant la cessation de thérapie valproate) et être évalués pour sous-tendre des désordres de cycle d'urée (voir des CONTRE-INDICATIONS et des PRÉCAUTIONS).

Comportement suicidaire et Ideation

Les médicaments antiépileptiques (AEDs), en incluant Depakene, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement dans les patients prenant ces médicaments pour n'importe quelle indication. Les patients ont traité avec n'importe quel AED pour n'importe quelle indication devrait être contrôlé pour l'apparition ou le fait de se détériorer de dépression, pensées suicidaires ou comportement, et/ou n'importe quels changements inhabituels dans l'humeur ou le comportement.

Les analyses mises en commun de 199 essais cliniques contrôlés du placebo (mono - et la thérapie supplémentaire) de 11 différents AEDs ont montré que les patients randomisés à un des AEDs avaient environ deux fois le risque (le Risque Relatif réglé 1.8, CI:1.2 de 95 %, 2.7) de la réflexion suicidaire ou du comportement comparé aux patients randomisés au placebo. Dans ces procès, qui avaient une durée de traitement moyenne de 12 semaines, le taux d'incidence estimé de comportement suicidaire ou d'ideation parmi 27 863 patients AED-traités était 0.43 %, comparés à 0.24 % parmi 16 029 patients traités du placebo, en représentant une augmentation d'environ un cas de réflexion suicidaire ou le comportement pour tous 530 patients a traité. Il y avait quatre suicides dans les patients traités du médicament dans les procès et personne dans les patients traités du placebo, mais le nombre n'est trop petit pour permettre n'importe quelle conclusion de l'effet de médicament sur le suicide.

Le risque accru de pensées suicidaires ou de comportement avec AEDs a été observé dès une semaine après le traitement de médicament de départ avec AEDs et s'est conservé pour la durée de traitement évalué. Puisque la plupart des procès inclus dans l'analyse ne se sont pas étendus au-delà de 24 semaines, le risque de pensées suicidaires ou de comportement au-delà de 24 semaines ne pouvait pas être évalué.

Le risque de pensées suicidaires ou de comportement était généralement conséquent parmi les médicaments dans les données analysées. La conclusion de risque accru avec AEDs de mécanismes variables d'action et à travers une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tout AEDs utilisé pour n'importe quelle indication. Le risque n'a pas varié considérablement par l'âge (5-100 ans) dans les essais cliniques analysés.

La table 1 montre que le risque absolu et relatif par l'indication pour tous a évalué AEDs.

La table 1. Le risque par l'indication pour les médicaments antiépileptiques dans l'analyse mise en commun
Indication	Les Patients de placebo avec les Événements Par 1000 Patients	Les Patients de médicament avec les Événements Par 1000 Patients	Risque relatif : l'Incidence d'Événements dans les Patients/Incidence de Médicament dans les Patients de Placebo	Différence de risque : les Patients de Médicament Supplémentaires avec les Événements Par 1000 Patients
Épilepsie	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatrique	5.7	8.5	1.5	2.9
D'autre	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

Le risque relatif pour les pensées suicidaires ou le comportement était plus haut dans les essais cliniques pour l'épilepsie que dans les essais cliniques pour les conditions psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient semblables pour l'épilepsie et les indications psychiatriques.

Quelqu'un la considération prescrivant Depakene ou autre AED doit équilibrer le risque de pensées suicidaires ou de comportement avec le risque de maladie non soignée. L'épilepsie et beaucoup d'autres maladies pour lesquelles AEDs sont prescrits sont associées à la morbidité et la mortalité et un risque accru de pensées suicidaires et de comportement. Si les pensées suicidaires et le comportement émergent pendant le traitement, le prétraçoir a besoin de réfléchir si l'apparition de ces symptômes dans un patient donné peut être rattachée à la maladie étant traitée.

Les patients, leur caregivers et les familles devraient être informés du fait qu'AEDs augmentent le risque de pensées suicidaires et de comportement et devraient être conseillés du besoin d'être alertes pour l'apparition ou le fait de se détériorer des signes et les symptômes de dépression, n'importe quels changements inhabituels dans l'humeur ou le comportement, ou l'apparition de pensées suicidaires, comportement, ou pensées du mal de soi. Les comportements d'inquiétude devraient être annoncés immédiatement aux pourvoyeurs de soins médicaux.

Action réciproque avec les Antibiotiques Carbapenem

Les antibiotiques de Carbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem) peuvent réduire le sérum valproic les concentrations acides aux niveaux sousthérapeutiques, ayant pour résultat la perte de contrôle de saisie. Le sérum valproic les concentrations acides devrait être contrôlé fréquemment après avoir lancé carbapenem la thérapie. La thérapie antibactérienne ou anticonvulsant alternative devrait être considérée si le sérum valproic la goutte de concentrations acide de façon significative ou le contrôle de saisie se détériore (voir des PRÉCAUTIONS — les Actions réciproques de Médicament).

Somnolence dans les Personnes âgées

Dans un double aveugle, un procès de multicentre de valproate dans les patients assez âgés avec la démence ( l'âge moyen = 83 ans), les doses ont été augmentées de 125 mgs/jours à une dose prévue de 20 mgs/kg/jours. Une de façon significative plus haute proportion de patients valproate a fait comparer la somnolence au placebo et bien que pas statistiquement significatif, il y avait une plus haute proportion de patients avec la déshydratation. Les cessations pour la somnolence étaient de façon significative plus hautes aussi qu'avec le placebo. Dans certains patients avec la somnolence (environ une moitié), a été associé là la consommation nutritive réduite et la perte de poids. Il y avait une tendance pour les patients qui ont connu ces événements pour avoir une concentration d'albumine de ligne de base inférieure, baisser l'autorisation valproate et un plus haut PETIT PAIN. Dans les patients assez âgés, le dosage devrait être augmenté plus lentement et avec la surveillance régulière pour la consommation liquide et nutritive, la déshydratation, la somnolence et d'autres événements défavorables. Les réductions de dose ou la cessation de valproate devraient être considérées dans les patients avec la nourriture diminuée ou la consommation liquide et dans les patients avec la somnolence excessive (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

Thrombocytopenia

La fréquence d'effets néfastes (les enzymes de foie particulièrement élevées et thrombocytopenia (voir des PRÉCAUTIONS) peuvent être liés de la dose. Dans un essai clinique de DEPAKOTE (divalproex le sodium) puisque la monothérapie dans les patients avec l'épilepsie, 34/126 les patients la réception (de 27 %) d'environ 50 mgs/kg/jours en moyenne, avait au moins une valeur de plaquettes ≤ 75 x 109/L. L'environ moitié de ces patients a fait arrêter le traitement, avec le retour de comtes de plaquette à normal. Dans les patients restants, les comtes de plaquette normalisés avec le traitement continué. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopenia avait l'air d'augmenter de façon significative au total valproate des concentrations de ≥ 110 µg/mL (les femelles) ou ≥ 135 µg/mL (les mâles). L'avantage thérapeutique qui peut accompagner les plus hautes doses devrait donc être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence d'effets néfastes.

PRÉCAUTIONS

Dysfonctionnement hépatique

Voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ, LES CONTRE-INDICATIONS et les AVERTISSEMENTS.

Pancreatitis

Voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ et les AVERTISSEMENTS.

Hypothermie

L'hypothermie, définie comme une goutte involontaire dans la température de coeur de corps à <35°C (95°F), a été annoncée en association avec la thérapie valproate tant dans la conjonction avec que faute de hyperammonemia. Cette réaction défavorable peut se produire aussi dans les patients utilisant l'élément topiramate avec valproate après avoir commencé topiramate le traitement ou après avoir augmenté la dose quotidienne de topiramate (voir des Actions réciproques de Médicament - Topiramate). La considération devrait être donnée à l'arrêt valproate dans les patients qui développent l'hypothermie, qui peut être manifestée par une variété d'anomalies cliniques en incluant la léthargie, la confusion, le coma et les modifications significatives dans d'autres systèmes d'organe importants tels que les systèmes cardiovasculaires et respiratoires. La direction clinique et l'évaluation devraient inclure l'examen de niveaux d'ammoniaque de sang.

Hyperammonemia

Hyperammonemia a été annoncé en association avec la thérapie valproate et peut être présent en dépit des épreuves de fonction de foie normales. Dans les patients qui développent la léthargie inexpliquée et le vomissement ou les changements dans le statut mental, hyperammonemic l'encéphalopathie devrait être considéré et un niveau d'ammoniaque devrait être mesuré. Hyperammonemia devrait aussi être considéré dans les patients qui présentent l'hypothermie (voir des PRÉCAUTIONS - l'Hypothermie). Si l'ammoniaque est augmentée, valproate la thérapie devrait être arrêté. Les interventions appropriées pour le traitement de hyperammonemia devraient être lancées et de tels patients devraient subir l'enquête pour sous-tendre des désordres de cycle d'urée (voir des CONTRE-INDICATIONS et des AVERTISSEMENTS - les Désordres de Cycle d'Urée (UCD) et les PRÉCAUTIONS - Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use).

Les élévations d'Asymptomatic d'ammoniaque sont plus répandu et quand le présent, exigez la surveillance étroite de niveaux d'ammoniaque de plasma. Si l'élévation se conserve, la cessation de thérapie valproate devrait être considérée.

Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use

L'administration d'élément de topiramate et d'acide valproic a été associée à hyperammonemia avec ou sans encéphalopathie dans les patients qui ont toléré n'importe quel médicament seul. Les symptômes cliniques d'encéphalopathie hyperammonemic incluent souvent des modifications aiguës dans le niveau de conscience et/ou fonction cognitive avec la léthargie ou le vomissement. L'hypothermie peut être aussi une manifestation de hyperammonemia (voir des PRÉCAUTIONS – l'Hypothermie). Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes ont diminué avec la cessation de n'importe quel médicament. Cet événement défavorable n'est pas en raison d'une action réciproque pharmacokinetic. On n'est pas connu si la monothérapie topiramate est associée à hyperammonemia. Les patients avec les erreurs innées de métabolisme ou d'hépatique réduit mitochondrial l'activité peuvent être à un risque accru pour hyperammonemia avec ou sans encéphalopathie. Bien que non étudié, une action réciproque de topiramate et d'acide valproic puisse exacerber des défauts existants ou démasquer des manques dans les personnes susceptibles. Dans les patients qui développent la léthargie inexpliquée, le vomissement, ou les changements dans le statut mental, hyperammonemic l'encéphalopathie devrait être considéré et un niveau d'ammoniaque devrait être mesuré. (voir des CONTRE-INDICATIONS et des AVERTISSEMENTS - les Désordres de Cycle d'Urée et les PRÉCAUTIONS - Hyperammonemia).

Général

À cause des rapports de thrombocytopenia (voir des AVERTISSEMENTS), l'inhibition de la phase secondaire d'agrégation de plaquette et les paramètres de coagulation anormaux, (par ex, bas fibrinogen), les comtes de plaquette et les épreuves de coagulation sont recommandés avant de lancer la thérapie et aux intervalles périodiques. On recommande que les patients recevant DEPAKENE (valproic l'acide) soient contrôlés pour le comte de plaquette et les paramètres de coagulation avant la chirurgie planifiée. Dans un essai clinique de DEPAKOTE (divalproex le sodium) puisque la monothérapie dans les patients avec l'épilepsie, 34/126 les patients la réception (de 27 %) d'environ 50 mgs/kg/jours en moyenne, avait au moins une valeur de plaquettes ≤ 75 x 109/L. L'environ moitié de ces patients a fait arrêter le traitement, avec le retour de comtes de plaquette à normal. Dans les patients restants, les comtes de plaquette normalisés avec le traitement continué. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopenia avait l'air d'augmenter de façon significative au total valproate des concentrations de ≥ 110 µg/mL (les femelles) ou ≥ 135 µg/mL (les mâles). L'évidence d'hémorragie, le fait de se faire facilement des bleus, ou un désordre de hemostasis/coagulation est une indication pour la réduction du dosage ou le retrait de thérapie.

Comme valproate peut communiquer avec les médicaments concurremment administrés qui sont capables de l'induction d'enzyme, les déterminations de concentration de plasma périodiques de valproate et de médicaments d'élément sont recommandées pendant le premier cours de thérapie (voir des PRÉCAUTIONS - les Actions réciproques de Médicament).

Valproate est partiellement éliminé dans l'urine comme un keto-métabolite qui peut mener à une fausse interprétation de l'urine ketone l'épreuve.

Il y a eu des rapports d'épreuves de fonction de thyroïde changées associées à valproate. La signification clinique d'entre ceux-ci est inconnue.

Il y a des études in vitro qui suggèrent que valproate stimule la réplication des virus VIH et CMV sous de certaines conditions expérimentales. La conséquence clinique, n'est pas connu s'il en est tels. Supplémentairement, la pertinence de ces conclusions in vitro est incertaine pour les patients recevant la thérapie antiretroviral au maximum répressive. Néanmoins, ces données devraient être tenues compte en interprétant les résultats de la surveillance régulière de la charge virale dans les patients VIH infectés recevant valproate ou quand le fait de suivre CMV a infecté des patients cliniquement.

Réaction d'Hypersensibilité de Multiorgane

Les réactions d'hypersensibilité de multiorgane étaient rarement annoncées en association temporelle proche à l'initiation de thérapie valproate dans les patients adultes et de pédiatrie (le temps moyen à la détection 21 jours : variez 1 à 40 jours). Bien qu'il y ait eu un nombre limité de rapports, beaucoup de ces cas avaient pour résultat l'hospitalisation et au moins une mort a été annoncée. Les signes et les symptômes de ce désordre étaient divers; cependant, les patients typiquement, bien que pas exclusivement, présenté la fièvre et les rougeurs aient fréquenté d'autre participation de système d'organe. D'autres manifestations associées peuvent inclure lymphadenopathy, hépatite, anomalies d'essai de fonction de foie, hematological les anomalies (par ex, eosinophilia, thrombocytopenia, neutropenia), pruritis, nephritis, oliguria, le syndrome hepato-rénal, arthralgia et asthenia. Puisque le désordre est variable dans son expression, d'autres symptômes de système d'organe et signes, non notés ici, peuvent se produire. Si cette réaction est soupçonnée, valproate devrait être arrêté et un traitement alternatif a commencé. Bien que l'existence de sensibilité fâchée avec d'autres médicaments qui produisent ce syndrome soit peu claire, l'expérience parmi les médicaments associés à l'hypersensibilité de multiorgane l'indiquerait pour être une possibilité.

Renseignements pour les Patients

Depuis que DEPAKENE a été associé à de certains types d'anomalies congénitales, des malades d'âge d'accouchement en estimant que l'utilisation de DEPAKENE devrait être conseillée du risque et des options thérapeutiques alternatives et lire la Brochure d'information Patiente, qui apparaît comme la dernière section du fait d'étiqueter. C'est surtout important quand le traitement d'une condition spontanément réversible pas ordinairement associée à la blessure permanente ou au risque de mort (par ex, la migraine) est considéré.

Les patients devraient être encouragés à inscrire au Médicament Antiépileptique nord-américain (NAAED) l'Enregistrement de Grossesse s'ils deviennent enceintes. Cet enregistrement recueille des renseignements sur la sécurité de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Pour s'inscrire, les patients peuvent appeler numéro vert 1-888-233-2334 (voir des PRÉCAUTIONS – la Grossesse).

Les patients et les gardiens devraient être avertis que la douleur abdominale, la nausée, le vomissement, et/ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancreatitis et, donc, exiger l'évaluation médicale de plus rapidement.

La Réflexion suicidaire et le Comportement - les Patients, leur caregivers et les familles devraient être conseillés cela AEDs, en incluant Depakene, peuvent augmenter le risque de pensées suicidaires et de comportement et devraient être conseillés du besoin d'être alertes pour l'apparition ou le fait de se détériorer de symptômes de dépression, n'importe quels changements inhabituels dans l'humeur ou le comportement, ou l'apparition de pensées suicidaires, comportement, ou pensées du mal de soi. Les comportements d'inquiétude devraient être annoncés immédiatement aux pourvoyeurs de soins médicaux (voir des AVERTISSEMENTS).

Les patients devraient être informés des signes et des symptômes associés à l'encéphalopathie hyperammonemic (voir des PRÉCAUTIONS - Hyperammonemia) et soyez dits pour informer le prétraçoir s'il en est tels de ces symptômes se produisez.

Comme les produits de DEPAKENE peuvent produire la dépression CNS, surtout quand combiné avec un autre dépresseur CNS (par ex, l'alcool), on devrait conseiller aux patients de ne pas se livrer aux activités dangereuses, telles que la conduite d'une automobile ou des machines dangereuses d'exploitation, jusqu'à ce que l'on soit connu qu'ils ne deviennent pas assoupis du médicament.

Les patients devraient être instruits qu'une fièvre associée à d'autre participation de système d'organe (les rougeurs, lymphadenopathy, etc.) peut être liée du médicament et devrait être annoncée au médecin immédiatement (voir des PRÉCAUTIONS - la Réaction d'Hypersensibilité de Multiorgane).

Actions réciproques de médicament

Médicaments d'Effects of Co-Administered sur l'Autorisation Valproate

Les médicaments qui affectent le niveau d'expression d'enzymes hépatiques, particulièrement ceux qui élèvent des niveaux de glucuronosyltransferases, peuvent augmenter l'autorisation de valproate. Par exemple, phenytoin, carbamazepine et le phénobarbital (ou primidone) peut doubler l'autorisation de valproate. Ainsi, les patients sur la monothérapie auront généralement de plus longues demi-vies et de plus hautes concentrations que les patients recevant la polythérapie avec les médicaments d'antiépilepsie.

Par contre, on peut s'attendre à ce qu'aux médicaments qui sont des inhibiteurs de cytochrome P450 isozymes, par ex, les antidépresseurs, aient peu d'effet sur l'autorisation valproate parce que cytochrome P450 microsomal l'oxydation négociée est un sentier du métabolisme secondaire relativement mineur comparé à glucuronidation et à oxydation béta.

À cause de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance de valproate et les concentrations de médicament d'élément devraient être augmentées chaque fois que les médicaments d'incitant d'enzyme sont introduits ou retirés.

La liste suivante fournit des renseignements sur le potentiel pour une influence de plusieurs médications communément prescrites sur valproate pharmacokinetics. La liste n'est pas exhaustive cela ne pourrait non plus être, comme de nouvelles actions réciproques sont continuellement annoncées.

Les médicaments Pour lesquels une Action réciproque Potentiellement Importante A Été Observée

Aspirine

Une étude impliquant la co-administration d'aspirine aux doses fébrifuges (11 à 16 mgs /kg) avec valproate aux patients de pédiatrie (n = 6) a révélé une diminution dans la protéine se liant et une inhibition de métabolisme de valproate. Valproate la fraction libre a été augmenté de 4 plis en présence de l'aspirine comparée à valproate seul. Le β - le sentier d'oxydation se composant de l'acide 2-E-valproic, l'acide de 3-OH-valproic et l'acide valproic 3-keto a été diminué de 25 % de métabolites totaux excrétés sur valproate seul à 8.3 % en présence de l'aspirine. La prudence devrait être observée si valproate et aspirine doivent être co-administered.

Felbamate

Une étude impliquant la co-administration de 1200 mgs/jours de felbamate avec valproate aux patients avec l'épilepsie (n = 10) a révélé une augmentation dans la concentration de pic de valproate moyenne de 35 % (de 86 à 115 µg/mL) comparé à valproate seul. L'augmentation de la dose felbamate à 2400 mgs/jours a augmenté la concentration de pic de valproate moyenne à 133 µg/mL (une autre augmentation de 16 %). Une diminution dans le dosage valproate peut être nécessaire quand la thérapie felbamate est lancée.

Antibiotiques de Carbapenem

Une réduction cliniquement significative du sérum valproic la concentration acide a été annoncée dans les patients recevant carbapenem les antibiotiques (ertapenem, imipenem, meropenem) et peut avoir pour résultat la perte de contrôle de saisie. On ne comprend pas bien le mécanisme de cette action réciproque. Le sérum valproic les concentrations acides devrait être contrôlé fréquemment après avoir lancé carbapenem la thérapie. La thérapie antibactérienne ou anticonvulsant alternative devrait être considérée si le sérum valproic la goutte de concentrations acide de façon significative ou le contrôle de saisie se détériore (Voir des AVERTISSEMENTS).

Rifampin

Une étude impliquant l'administration d'une dose simple de valproate (7 mgs/kg) 36 heures après 5 nuits de dosage quotidien avec rifampin (600 mgs) a révélé une augmentation de 40 % dans l'autorisation orale de valproate. L'adaptation de dosage de Valproate peut être nécessaire quand c'est co-administered avec rifampin.

Les médicaments Pour lesquels Aucune Action réciproque ou une Action réciproque Probable Cliniquement Sans importance N'ont Été Observées

Antiacides

Une étude impliquant la co-administration de 500 mgs valproate avec les antiacides communément administrés (Maalox, Trisogel et Titralac - 160 doses mEq) n'a pas révélé d'effet sur la mesure d'absorption de valproate.

Chlorpromazine

Une étude impliquant l'administration de 100 à 300 mgs/jours de chlorpromazine aux patients schizophrènes recevant déjà valproate (l'OFFRE de 200 mgs) a révélé une augmentation de 15 % dans les niveaux de plasma de dépression de valproate.

Haloperidol

Une étude impliquant l'administration de 6 à 10 mgs/jours de haloperidol aux patients schizophrènes recevant déjà valproate ( l'OFFRE de 200 mgs) n'a révélé aucun changement significatif dans les niveaux de plasma de dépression valproate.

Cimetidine et Ranitidine

Cimetidine et ranitidine n'affectent pas l'autorisation de valproate.

Les effets de Valproate sur d'Autres Médicaments

On a constaté que Valproate est un faible inhibiteur d'un P450 isozymes, epoxide hydrase et glucuronyltransferases.

La liste suivante fournit des renseignements sur le potentiel pour une influence de co-administration valproate sur le pharmacokinetics ou pharmacodynamics de plusieurs médications communément prescrites. La liste n'est pas exhaustive, comme de nouvelles actions réciproques sont continuellement annoncées.

Les médicaments Pour lesquels une Action réciproque Valproate Potentiellement Importante A Été Observée

Amitriptyline/Nortriptyline

L'administration d'une dose orale simple de 50 mgs d'amitriptyline à 15 volontaires normaux (10 mâles et 5 femelles) qui a reçu valproate (l'OFFRE de 500 mgs) avait pour résultat une diminution de 21 % dans l'autorisation de plasma d'amitriptyline et une diminution de 34 % dans l'autorisation nette de nortriptyline. Les rapports post-du marketing rares d'utilisation simultanée de valproate et d'amitriptyline ayant pour résultat un niveau amitriptyline augmenté ont été reçus. L'utilisation simultanée de valproate et d'amitriptyline était rarement associée à la toxicité. La surveillance de niveaux amitriptyline devrait être considérée pour les patients prenant valproate concomitantly avec amitriptyline. La considération devrait être donnée à la baisse de la dose d'amitriptyline/nortriptyline en présence de valproate.

Carbamazepine/carbamazepine-10,11-Epoxide

Les niveaux de sérum de carbamazepine (CBZ) ont diminué 17 % pendant que ce de carbamazepine-10,11-epoxide (CBZ-E) a augmenté de 45 % après la co-administration de valproate et de CBZ aux patients épileptiques.

Clonazepam

L'utilisation d'élément d'acide valproic et de clonazepam peut inciter le statut d'absence dans les patients avec une histoire de saisies de type d'absence.

Diazepam

Valproate déplace diazepam de ses sites de liant d'albumine de plasma et inhibe son métabolisme. La Co-administration de valproate (1500 mgs tous les jours) a augmenté la fraction libre de diazepam (10 mgs) de 90 % dans les volontaires en bonne santé (n = 6). L'autorisation de plasma et le volume de distribution pour diazepam libre ont été réduits de 25 % et de 20 %, respectivement, en présence de valproate. La demi-vie d'élimination de diazepam est restée inchangée après l'adjonction de valproate.

Ethosuximide

Valproate inhibe le métabolisme d'ethosuximide. L'administration d'un 45 tours ethosuximide la dose de 500 mgs avec valproate (800 à 1600 mgs/jours) aux volontaires en bonne santé (n = 6) a été accompagnée par une augmentation de 25 % dans la demi-vie d'élimination d'ethosuximide et d'une diminution de 15 % dans son autorisation totale en comparaison ethosuximide seul. Les patients recevant valproate et ethosuximide, surtout avec d'autre anticonvulsants, devraient être contrôlés pour les modifications dans les concentrations de sérum des deux médicaments.

Lamotrigine

Dans une étude permanente impliquant 10 volontaires en bonne santé, la demi-vie d'élimination de lamotrigine a augmenté de 26 à 70 heures avec la co-administration valproate (une augmentation de 165 %). La dose de lamotrigine devrait être réduite quand co-administered avec valproate. Les réactions de peau sérieuses (telles que Stevens-Johnson Syndrome et toxine epidermal necrolysis) ont été annoncées avec l'élément lamotrigine et l'administration valproate. Voir l'insertion de paquet lamotrigine pour les détails sur lamotrigine dosant avec l'élément valproate l'administration.

Phénobarbital

On a constaté que Valproate a inhibé le métabolisme de phénobarbital. La Co-administration de valproate (l'OFFRE de 250 mgs depuis 14 jours) avec le phénobarbital aux sujets normaux (n = 6) avait pour résultat une augmentation de 50 % dans la demi-vie et une diminution de 30 % dans l'autorisation de plasma de phénobarbital (la dose simple de 60 mgs). La fraction de dose de phénobarbital a excrété inchangé augmenté de 50 % en présence de valproate.

Il y a l'évidence pour la dépression CNS sévère, avec ou sans élévations significatives de barbiturique ou de concentrations de sérum valproate. Tous les patients recevant la thérapie de barbiturique d'élément devraient être de près contrôlés pour la toxicité neurologique. Les concentrations de barbiturique de sérum devraient être obtenues, si possible et le dosage de barbiturique a diminué, si approprie.

Primidone, qui est transformé par métabolisme à un barbiturique, peut être impliqué dans une action réciproque semblable avec valproate.

Phenytoin

Valproate déplace phenytoin de ses sites de liant d'albumine de plasma et inhibe son métabolisme hépatique. La Co-administration de valproate (TID de 400 mgs) avec phenytoin (250 mgs) dans les volontaires normaux (n = 7) a été associée à une augmentation de 60 % dans la fraction libre de phenytoin. L'autorisation de plasma totale et le volume apparent de distribution de phenytoin ont augmenté 30 % en présence de valproate. Tant l'autorisation que le volume apparent de distribution de phenytoin libre ont été réduits de 25 %.

Dans les patients avec l'épilepsie, il y a eu des rapports de saisies de percée se produisant avec la combinaison de valproate et de phenytoin. Le dosage de phenytoin devrait être réglé comme exigé par la situation clinique.

Tolbutamide

Des expérience s in vitro, la fraction déliée de tolbutamide a été augmentée de 20 % à 50 % quand ajouté aux échantillons de plasma pris des patients a traité avec valproate. La pertinence clinique de ce déplacement est inconnue.

Topiramate

L'administration d'élément d'acide valproic et de topiramate a été associée à hyperammonemia avec et sans encéphalopathie (voir des CONTRE-INDICATIONS et des AVERTISSEMENTS - les Désordres de Cycle d'Urée et les PRÉCAUTIONS - Hyperammonemia et - Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use). L'administration d'élément de topiramate avec l'acide valproic a été aussi associée à l'hypothermie dans les patients qui ont toléré n'importe quel médicament seul. Il peut être prudent d'examiner des niveaux d'ammoniaque de sang dans les patients dans qui le commencement d'hypothermie a été annoncé (voir des PRÉCAUTIONS – l'Hypothermie et Hyperammonemia).

Warfarin

Dans une étude in vitro, valproate a augmenté la fraction déliée de warfarin de jusqu'à 32.6 %. La pertinence thérapeutique de cela est inconnue; cependant, les épreuves de coagulation devraient être contrôlées si la thérapie DEPAKENE est instituée dans les patients prenant des anticoagulants.

Zidovudine

Dans six patients qui étaient seropositive pour VIH, l'autorisation de zidovudine (100 mgs q8h) a été diminuée de 38 % après l'administration de valproate (250 ou 500 mgs q8h); la demi-vie de zidovudine était non affectée.

Les médicaments Pour lesquels Aucune Action réciproque ou une Action réciproque Probable Cliniquement Sans importance N'ont Été Observées

Acetaminophen

Valproate n'avait aucun effet sur n'importe lequel des paramètres pharmacokinetic d'acetaminophen quand il a été concurremment administré à trois patients épileptiques.

Clozapine

Dans les patients psychotiques (n = 11), aucune action réciproque n'a été observée quand valproate était co-administered avec clozapine.

Lithium

La Co-administration de valproate (l'OFFRE de 500 mgs) et le carbonate de lithium (TID de 300 mgs) aux volontaires masculins normaux (n = 16) n'avait aucun effet sur kinetics permanent de lithium.

Lorazepam

L'administration d'élément de valproate ( l'OFFRE de 500 mgs) et lorazepam (l'OFFRE de 1 mg) dans les volontaires masculins normaux (n = 9) a été accompagnée par une diminution de 17 % dans l'autorisation de plasma de lorazepam.

Stéroïdes Contraceptifs oraux

L'administration de la dose simple d'ethinyloestradiol (50 µg)/levonorgestrel (250 µg) à 6 femmes sur valproate (l'OFFRE de 200 mgs) la thérapie depuis 2 mois n'a pas révélé d'action réciproque pharmacokinetic.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Carcinogenesis

L'acide de Valproic a été administré oralement à Sprague Dawley les rats et ICR (HA/ICR) les souris aux doses de 80 et 170 mgs/kg/jours (environ 10 à 50 % de la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) depuis deux ans. Une variété de néoplasmes a été observée dans les deux espèces. Les conclusions principales étaient une augmentation statistiquement significative dans l'incidence de fibrosarcomas sous-cutané dans de hauts rats de mâle de dose recevant valproic l'acide et une tendance liée de la dose statistiquement significative pour les adénomes pulmonaires bienveillants dans les souris masculines recevant valproic l'acide. La signification de ces conclusions pour les humains est inconnue.

Mutagenesis

Valproate n'était pas mutagenic dans un essai bactérien in vitro (l'épreuve d'Ames), n'a pas produit d'effets mortels dominants dans les souris et n'a pas augmenté de fréquence d'égarement de chromosome dans un dans vivo cytogenetic l'étude dans les rats. Les fréquences augmentées de soeur chromatid l'échange (SCE) ont été annoncées dans une étude d'enfants épileptiques prenant valproate, mais cette association n'a pas été observée dans une autre étude conduite dans les adultes. Il y a une évidence qui a augmenté les fréquences SCE peuvent être associées à l'épilepsie. La signification biologique d'une augmentation dans la fréquence SCE n'est pas connue.

Fertilité

Les études de toxicité chroniques dans les rats juvéniles et adultes et les chiens ont démontré spermatogenesis réduit et atrophie de testicular aux doses orales de 400 mgs/kg/jours ou plus grand dans les rats (environ équivalent à ou plus grand que la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) et de 150 mgs/kg/jours ou plus grand dans les chiens (environ 1.4 fois la dose quotidienne humaine maximum ou plus grand sur une base mg/m2). Le segment I études de fertilité dans les rats a montré jusqu'à 350 mgs/kg/jours aux doses orales (environ égal à la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2) depuis 60 jours pour ne pas avoir aucun effet sur la fertilité. L'EFFET DE VALPROATE SUR LE DÉVELOPPEMENT TESTICULAR ET SUR LA PRODUCTION DE SPERME ET LA FERTILITÉ DANS LES HUMAINS est INCONNU.

Grossesse

Catégorie de grossesse D : Voir des AVERTISSEMENTS.

Pour fournir des renseignements concernant les effets de dans l'exposition utero à Depakene, on conseille aux pourvoyeurs de soins médicaux de recommander que les patients enceintes prenant Depakene s'inscrivent à l'Enregistrement de Grossesse NAAED. Cela peut être fait en appelant numéro vert 1-888-233-2334 et doit être fait par les patients eux-mêmes. Les renseignements sur l'enregistrement peuvent aussi être trouvés sur le site Internet http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Mères infirmières

Valproate est excrété dans le lait de poitrine. On a annoncé que les concentrations dans le lait de poitrine sont 1 - 10 % de concentrations de sérum. On n'est pas connu quel effet cela aurait sur un bébé infirmier. La considération devrait être donnée au fait d'arrêter des soins infirmiers quand l'acide valproic est administré à une femme infirmière.

Utilisation de pédiatrie

L'expérience a indiqué que les patients de pédiatrie moins l'âge de deux ans sont à considérablement le risque accru de développer hepatotoxicity fatal, surtout ceux avec les conditions susmentionnées (voir l'AVERTISSEMENT BOXÉ). Quand DEPAKENE est utilisé dans ce groupe patient, il devrait être utilisé avec la prudence extrême et comme un agent unique. Les avantages de thérapie devraient être pesés contre les risques. Au-dessus de l'âge de 2 ans, l'expérience dans l'épilepsie a indiqué que l'incidence de hepatotoxicity fatal diminue considérablement dans les groupes patients progressivement plus vieux.

Les enfants plus jeunes, surtout ces médicaments incitant l'enzyme recevants, exigeront à de plus grandes doses d'entretien d'atteindre le total visé et ont délié des concentrations acides valproic.

La variabilité dans la fraction libre limite l'utilité clinique de contrôler le sérum total valproic les concentrations acides. L'interprétation de concentrations acides valproic chez les enfants devrait inclure la considération de facteurs qui affectent le métabolisme hépatique et la protéine se liant.

La toxicologie fondamentale et les manifestations pathologic de sodium valproate dans néo-natal (de 4 jours vieux) et le mineur (de 14 jours vieux) les rats sont semblables aux vus dans de jeunes rats adultes. Cependant, les conclusions supplémentaires, en incluant des modifications rénales dans les rats juvéniles et des modifications rénales et retinal dysplasia dans les rats néo-natals, ont été annoncées. Ces conclusions se sont produites à 240 mgs/kg/jours, un dosage environ équivalent à la dose quotidienne recommandée maximum humaine sur une base mg/m2. Ils n'ont pas été vus à 90 mgs/kg, ou 40 % de la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg/m2.

Utilisation gériatrique

Aucun patient au-dessus de l'âge de 65 ans n'a été inscrit aux essais cliniques potentiels doubles aveugles de manie associée à la maladie bipolar. Dans une étude de révision de cas de 583 patients, 72 patients (12 %) étaient plus grands que 65 ans d'âge. Un plus haut pourcentage de patients au-dessus de 65 ans d'âge a signalé la blessure accidentelle, l'infection, la douleur, la somnolence et le tremblement. La cessation de valproate était de temps en temps associée aux deux derniers événements. Il n'est pas clair si ces événements indiquent le risque supplémentaire ou s'ils proviennent du fait de préexister à la maladie médicale et à l'utilisation de médication d'élément parmi ces patients.

Une étude de patients assez âgés avec la démence a révélé que le médicament a rattaché la somnolence et la cessation pour la somnolence (voir des AVERTISSEMENTS - la Somnolence dans les Personnes âgées). La dose de départ devrait être réduite dans ces patients et les réductions de dosage ou la cessation devraient être considérées dans les patients avec la somnolence excessive (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Épilepsie

Les données décrites dans la section suivante ont été obtenues en utilisant DEPAKOTE (divalproex le sodium) les comprimés.

Basé sur un procès contrôlé du placebo de thérapie supplémentaire pour le traitement de saisies partielles complexes, DEPAKOTE était généralement bien toléré avec la plupart des événements défavorables estimés comme léger pour se modérer dans la sévérité. L'intolérance était la raison primaire pour la cessation dans les patients DEPAKOTE-traités (6 %), comparés à 1 % de patients traités du placebo.

La table 2 énumère de jeunes du traitement événements défavorables qui ont été annoncés par 5 % ≥ de patients DEPAKOTE-traités et pour lequel l'incidence était plus grande que dans le groupe de placebo, dans un procès contrôlé du placebo de thérapie supplémentaire pour le traitement de saisies partielles complexes. Depuis que les patients ont été aussi traités avec d'autres médicaments d'antiépilepsie, il n'est pas possible, dans la plupart des cas, de déterminer si les événements défavorables suivants peuvent être attribués à DEPAKOTE seul, ou la combinaison de DEPAKOTE et d'autres médicaments d'antiépilepsie.

La table 2. Les Événements défavorables Annoncés par 5 % ≥ de Patients Traités DEPAKOTE Pendant le Procès contrôlé du Placebo de Thérapie Supplémentaire pour les Saisies Partielles Complexes
Système/Événement de Corps	Depakote (%) (n = 77)	Placebo (%) (n = 70)
Corps dans l'ensemble
Mal de tête	31	21
Asthenia	27	7
Fièvre	6	4
Système de Gastrointestinal
Nausée	48	14
Vomissement	27	7
Douleur abdominale	23	6
Diarrhée	13	6
Anorexie	12	0
Dyspepsie	8	4
Constipation	5	1
Système nerveux
Somnolence	27	11
Tremblement	25	6
Vertige	25	13
Diplopia	16	9
Vision d'Amblyopia/Blurred	12	9
Ataxie	8	1
Nystagmus	8	1
Lability Émotionnel	6	4
Réflexion Anormale	6	0
Amnésie	5	1
Système respiratoire
Syndrome de grippe	12	9
Infection	12	6
Bronchite	5	1
Rhinitis	5	4
D'autre
Alopécie	6	1
Perte de poids	6	0

La table 3 énumère de jeunes du traitement événements défavorables qui ont été annoncés par 5 % ≥ de patients dans la haute dose le groupe de DEPAKOTE et pour lequel l'incidence était plus grande que dans le groupe de dose bas, dans un procès contrôlé de traitement de monothérapie DEPAKOTE de saisies partielles complexes. Depuis que les patients étaient titrés d'un autre médicament d'antiépilepsie pendant la première portion du procès, il n'est pas possible, dans beaucoup de cas, de déterminer si les événements défavorables suivants peuvent être attribués à DEPAKOTE seul, ou la combinaison de DEPAKOTE et d'autres médicaments d'antiépilepsie.

La table 3. Les Événements défavorables ont Annoncé par 5 % ≥ de Patients dans le Haut Groupe de Dose dans le Procès Contrôlé de Monothérapie DEPAKOTE pour Seizures1 Partiel Complexe
Système/Événement de Corps	Haute Dose (%) (n = 131)	Dose basse (%) (n = 134)
1 Mal de tête était le seul événement défavorable qui s'est produit dans 5 % ≥ de patients dans le haut groupe de dose et à une incidence égale ou plus grande dans le groupe de dose bas.
Corps dans l'ensemble
Asthenia	21	10
Système digestif
Nausée	34	26
Diarrhée	23	19
Vomissement	23	15
Douleur abdominale	12	9
Anorexie	11	4
Dyspepsie	11	10
Système de Hemic/Lymphatic
Thrombocytopenia	24	1
Ecchymosis	5	4
Du métabolisme/Nutritif
Gain de poids	9	4
Oedème périphérique	8	3
Système nerveux
Tremblement	57	19
Somnolence	30	18
Vertige	18	13
Insomnie	15	9
Nervosité	11	7
Amnésie	7	4
Nystagmus	7	1
Dépression	5	4
Système respiratoire
Infection	20	13
Pharyngite	8	2
Dyspnée	5	1
Peau et Appendices
Alopécie	24	13
Sentiments spéciaux
Vision d'Amblyopia/Blurred	8	4
Tinnitus	7	1

Les événements défavorables supplémentaires suivants ont été annoncés par plus grand que 1 % mais moins de 5 % des 358 patients a traité avec DEPAKOTE dans les procès contrôlés de saisies partielles complexes :

Corps dans l'ensemble

Le mal de dos, la douleur de poitrine, la Malaisie.

Système cardiovasculaire

Tachycardia, hypertension, palpitation.

Système digestif

L'appétit augmenté, la flatulence, hematemesis, eructation, pancreatitis, periodontal l'abcès.

Hemic et Système Lymphatique

Petechia.

Désordres du métabolisme et Nutritifs

SGOT a augmenté, SGPT a augmenté.

Système de Musculoskeletal

Myalgia, tic, arthralgia, crampes de jambe, myasthenia.

Système nerveux

L'inquiétude, la confusion, la démarche anormale, paresthesia, hypertonia, incoordination, les rêves anormaux, le désordre de personnalité.

Système respiratoire

La sinusite, la toux a augmenté, la pneumonie, epistaxis.

Peau et Appendices

Les rougeurs, pruritus, sèchent la peau.

Sentiments spéciaux

La perversion de goût, la vision anormale, la surdité, les médias d'otite.

Système urogénital

L'incontinence urinaire, vaginitis, dysmenorrhea, amenorrhea, la fréquence urinaire.

D'autres Populations Patientes

Les événements défavorables qui ont été annoncés avec toutes les formes de dosage de valproate des procès d'épilepsie, les rapports spontanés et d'autres sources sont énumérés ci-dessous par le système de corps.

Gastrointestinal

Les effets secondaires le plus communément annoncés lors de l'initiation de thérapie sont la nausée, le vomissement et l'indigestion. Ces effets sont transitoires d'habitude et exigent rarement la cessation de thérapie. La diarrhée, les crampes abdominales et la constipation ont été annoncées. Tant l'anorexie avec une perte de poids que l'appétit augmenté avec le gain de poids ont été aussi annoncés. L'administration de retarder-libération divalproex le sodium peut avoir pour résultat la réduction d'effets secondaires gastrointestinal dans certains patients.

Effets de CNS

Les effets sédatifs se sont produits dans les patients recevant valproate seul, mais se produisent le plus souvent dans les patients recevant la thérapie de combinaison. La sédation diminue d'habitude sur la réduction d'autre médication antiépileptique. Le tremblement (peut être lié de la dose), les hallucinations, l'ataxie, le mal de tête, nystagmus, diplopia, asterixis, "les taches avant les yeux", dysarthria, vertige, confusion, hypesthesia, vertige, incoordination et Parkinsonism ont été annoncés avec l'utilisation de valproate. Les cas rares de coma se sont produits dans les patients recevant valproate seul ou dans la conjonction avec le phénobarbital. Dans l'encéphalopathie de cas rare avec ou sans fièvre s'est développé peu de temps après l'introduction de monothérapie valproate sans évidence de dysfonctionnement hépatique ou d'inopportunément haut plasma valproate les niveaux. Bien que la récupération ait été décrite suite au retrait de médicament, il y a eu des fatalités dans les patients avec l'encéphalopathie hyperammonemic, particulièrement dans les patients avec les désordres de cycle d'urée sous-jacents (voir des AVERTISSEMENTS - les Désordres de Cycle d'Urée et les PRÉCAUTIONS).

Plusieurs rapports ont noté l'atrophie cérébrale réversible et la démence en association avec la thérapie valproate.

Dermatologic

L'alopécie transitoire, les rougeurs de peau, la photosensibilité, a généralisé pruritus, erythema multiforme et syndrome de Stevens-Johnson. Les cas rares de toxine epidermal necrolysis ont été annoncés en incluant un cas fatal dans un vieux bébé de 6 mois prenant valproate et plusieurs autres médications d'élément. Un cas supplémentaire de toxine epidermal necrosis ayant pour résultat la mort a été annoncé dans un patient de 35 ans avec le SIDA prenant plusieurs médications d'élément et avec une histoire de réactions de médicament cutanées multiples. Les réactions de peau sérieuses ont été annoncées avec l'administration d'élément de lamotrigine et de valproate (voir des PRÉCAUTIONS - les Actions réciproques de Médicament).

Psychiatrique

Le revers émotionnel, la dépression, la psychose, l'agression, l'hyperactivité, l'hostilité et la détérioration de comportement.

Musculoskeletal

Faiblesse.

Hematologic

Thrombocytopenia et inhibition de la phase secondaire d'agrégation de plaquette peuvent être reflétés dans le temps saignant changé, petechiae, le fait de se faire facilement des bleus, la formation d'hématome, epistaxis et l'hémorragie franche (voir des PRÉCAUTIONS - Général et les Actions réciproques de Médicament). Lymphocytosis relatif, macrocytosis, hypofibrinogenemia, leukopenia, eosinophilia, l'anémie en incluant macrocytic avec ou sans manque folate, suppression de moelle osseuse, pancytopenia, aplastic l'anémie, agranulocytosis et la fièvre intermittente aiguë porphyria.

Hépatique

Les élévations mineures de transaminases (par ex, SGOT et SGPT) et LDH sont fréquentes et ont l'air d'être liées de la dose. De temps en temps, les résultats d'essai de laboratoire incluent des augmentations dans le sérum bilirubin et les changements anormaux dans d'autres épreuves de fonction de foie. Ces résultats peuvent refléter hepatotoxicity potentiellement sérieux (voir des AVERTISSEMENTS).

Endocrine

Menses irrégulier, amenorrhea secondaire, agrandissement de poitrine, galactorrhea et enflure de glande parotid. Les épreuves de fonction de thyroïde anormales (voir des PRÉCAUTIONS).

Il y a eu des rapports spontanés rares de maladie d'ovaire polycystique. Un rapport d'effet et de cause n'a pas été établi.

Pancréatique

Pancreatitis aigu, en incluant des fatalités (voir des AVERTISSEMENTS).

Du métabolisme

Hyperammonemia (voir des PRÉCAUTIONS), hyponatremia et la sécrétion ADH inconvenante.

Il y a eu des rapports rares du syndrome de Fanconi se produisant principalement chez les enfants.

Les concentrations carnitine diminuées ont été annoncées bien que la pertinence clinique soit indéterminée.

Hyperglycinemia s'est produit et a été associé à un résultat fatal dans un patient avec nonketotic préexistant hyperglycinemia.

Genitourinary

Enuresis et infection d'étendue urinaire.

Sentiments spéciaux

L'audition de la perte, réversible ou irréversible, a été annoncée; cependant, un rapport d'effet et de cause n'a pas été établi. La douleur d'oreille a été aussi annoncée.

D'autre

La réaction allergique, anaphylaxis, l'oedème des extrémités, lupus erythematosus, la douleur d'os, la toux a augmenté, la pneumonie, les médias d'otite, bradycardia, vasculitis cutané, la fièvre et l'hypothermie.

Manie

Bien que DEPAKENE n'ait pas été évalué pour la sécurité et l'efficacité dans le traitement d'épisodes maniaco-dépressifs associés au désordre bipolar, les événements défavorables suivants non énumérés ont été annoncés au-dessus de 1 % ou plus de patients de deux essais cliniques contrôlés du placebo de comprimés DEPAKOTE.

Corps dans l'ensemble

Les fraîcheurs, la douleur de cou, la rigidité de cou.

Système cardiovasculaire

Hypotension, hypotension postural, vasodilation.

Système digestif

L'incontinence fécale, la gastro-entérite, glossitis.

Système de Musculoskeletal

Arthrose.

Système nerveux

L'agitation, la réaction catatonique, hypokinesia, les réflexes ont augmenté, tardive dyskinesia, le vertige.

Peau et Appendices

Furunculosis, maculopapular les rougeurs, seborrhea.

Sentiments spéciaux

La conjonctivite, les yeux secs, la douleur d'oeil.

Système urogénital

Dysuria.

Migraine

Bien que DEPAKENE n'ait pas été évalué pour la sécurité et l'efficacité dans le traitement de prophylaxie de maux de tête de migraine, les événements défavorables suivants non énumérés ont été annoncés au-dessus de 1 % ou plus de patients de deux essais cliniques contrôlés du placebo de comprimés DEPAKOTE.

Corps dans l'ensemble

Oedème de visage.

Système digestif

Bouche sèche, stomatitis.

Système urogénital

La cystite, metrorrhagia et l'hémorragie vaginale.

SURDOSAGE

Le surdosage avec valproate peut avoir pour résultat la somnolence, le bloc du cœur et le coma profond. Les fatalités ont été annoncées; cependant, les patients se sont rétablis des niveaux valproate aussi haut que 2120 µg/mL.

Dans les situations d'overdose, la fraction de médicament non attaché à la protéine est haute et hemodialysis ou le tandem hemodialysis plus hemoperfusion peut avoir pour résultat l'enlèvement significatif de médicament. L'avantage de lavage gastrique ou d'emesis variera avec le temps depuis l'ingestion. Les mesures d'un grand secours générales devraient être appliquées avec l'attention particulière à l'entretien de production urinaire adéquate.

On a annoncé que Naloxone inverse les effets dépresseurs CNS de surdosage valproate. Puisque naloxone pourrait inverser théoriquement aussi les effets antiépileptiques de valproate, il devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec l'épilepsie.

DOSAGE ET ADMINISTRATION

ON DEVRAIT AVALER LES CAPSULES SANS MÂCHER POUR ÉVITER L'IRRITATION LOCALE DE LA BOUCHE ET DE LA GORGE.

DEPAKENE (valproic l'acide) est administré oralement. DEPAKENE est indiqué comme la monothérapie et la thérapie supplémentaire dans les saisies partielles complexes dans les adultes et les patients de pédiatrie en bas à l'âge de 10 ans et dans les saisies d'absence simples et complexes. Comme le dosage DEPAKENE est titré vers le haut, les concentrations de phénobarbital, carbamazepine, et/ou phenytoin peut être affecté (voir des PRÉCAUTIONS - les Actions réciproques de Médicament).

Saisies Partielles complexes

Pour les adultes et les enfants 10 ans d'âge ou plus vieux.

La monothérapie (la Thérapie Initiale)

DEPAKENE n'a pas été systématiquement étudié comme la thérapie initiale. Les patients devraient lancer la thérapie à 10 à 15 mgs/kg/jours. Le dosage devrait être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 µg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite.

La probabilité de thrombocytopenia augmente de façon significative à la dépression totale valproate des concentrations de plasma au-dessus de 110 µg/mL dans les femelles et de 135 µg/mL dans les mâles. L'avantage de contrôle de saisie amélioré avec de plus hautes doses devrait être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence de réactions défavorables.

Conversion à la Monothérapie

Les patients devraient lancer la thérapie à 10 à 15 mgs/kg/jours. Le dosage devrait être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50-100 µg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite. Le médicament d'antiépilepsie d'élément (AED) le dosage peut ordinairement être réduit d'environ 25 % toutes les 2 semaines. Cette réduction peut être commencée lors de l'initiation de thérapie DEPAKENE, ou retardée par 1 à 2 semaines s'il y a une inquiétude que les saisies se produiront probablement avec une réduction. La vitesse et la durée de retrait de l'élément AED peut être extrêmement variable et les patients devraient être contrôlées de près pendant cette période pour la fréquence de saisie augmentée.

Thérapie supplémentaire

DEPAKENE peut être ajouté au régime du patient à un dosage de 10 à 15 mgs/kg/jours . Le dosage peut être augmenté de 5 à 10 mgs/kg/semaines pour accomplir la réponse clinique optimale. Ordinairement, la réponse clinique optimale est accomplie aux doses quotidiennes au-dessous de 60 mgs/kg/jours. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été accomplie, les niveaux de plasma devraient être mesurés pour déterminer si en effet ils sont dans la gamme thérapeutique d'habitude acceptée (50 à 100 µg/mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour l'utilisation aux doses au-dessus de 60 mgs/kg/jours ne peut être faite. Si la dose quotidienne totale excède 250 mgs, elle devrait être donnée dans les doses divisées.

Dans une étude de thérapie supplémentaire pour les saisies partielles complexes dans lesquelles les patients recevaient carbamazepine ou phenytoin en plus des comprimés DEPAKOTE, aucune adaptation de carbamazepine ou de dosage phenytoin n'était nécessaire (voir des ÉTUDES CLINIQUES). Cependant, comme valproate peut communiquer avec ceux-ci ou d'autre AEDs concurremment administré aussi bien que d'autres médicaments (voir des Actions réciproques de Médicament), les déterminations de concentration de plasma périodiques d'élément qu'AEDs sont recommandés pendant le premier cours de thérapie (voir des PRÉCAUTIONS - les Actions réciproques de Médicament).

Saisies d'Absence simples et Complexes

La dose initiale recommandée est 15 mgs/kg/jours, augmentant à intervalles de semaine de 5 à 10 mgs/kg/jours jusqu'à ce que les saisies soient contrôlées ou les effets secondaires excluent des augmentations de plus. Le dosage recommandé maximum est 60 mgs/kg/jours. Si la dose quotidienne totale excède 250 mgs, elle devrait être donnée dans les doses divisées.

Une bonne corrélation n'a pas été établie entre la dose quotidienne, les concentrations de sérum et l'effet thérapeutique. Cependant, les concentrations de sérum valproate thérapeutiques pour la plupart des patients avec les saisies d'absence est considéré varier de 50 à 100 µg/mL. Certains patients peuvent être contrôlés avec de plus bas ou plus hautes concentrations de sérum (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Comme le dosage DEPAKENE est titré vers le haut, les concentrations de sang de phénobarbital et/ou phenytoin peuvent être affectées (voir des PRÉCAUTIONS).

Les médicaments d'antiépilepsie ne devraient pas être brusquement arrêtés dans les patients dans qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes à cause de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie.

La table suivante est un guide pour la dose quotidienne initiale de DEPAKENE (valproic l'acide) (15 mgs/kg/jours) :

Poids		Dose Quotidienne totale (mg)	Le nombre de Capsules ou les Cuillerées à café de Sirop
(Kg)	(Livre)		Dose 1	Dose 2	Dose 3
10 - 24.9	22 - 54.9	250	0	0	1
25 - 39.9	55 - 87.9	500	1	0	1
40 - 59.9	88 - 131.9	750	1	1	1
60 - 74.9	132 - 164.9	1 000	1	1	2
75 - 89.9	165 - 197.9	1 250	2	1	2

Conseil de Dosage général

Le dosage dans les Patients Assez âgés

En raison d'une diminution dans l'autorisation déliée de valproate et peut-être une plus grande sensibilité à la somnolence dans les personnes âgées, la dose de départ devrait être réduite dans ces patients. Le dosage devrait être augmenté plus lentement et avec la surveillance régulière pour la consommation liquide et nutritive, la déshydratation, la somnolence et d'autres événements défavorables. Les réductions de dose ou la cessation de valproate devraient être considérées dans les patients avec la nourriture diminuée ou la consommation liquide et dans les patients avec la somnolence excessive. La dose thérapeutique ultime devrait être accomplie tant sur la base de tolerability que sur la base de réponse clinique (voir des AVERTISSEMENTS).

Événements Défavorables liés de la dose

La fréquence d'effets néfastes (les enzymes de foie particulièrement élevées et thrombocytopenia) peut être liée de la dose. La probabilité de thrombocytopenia a l'air d'augmenter de façon significative au total valproate des concentrations de ≥ 110 µg/mL (les femelles) ou ≥ 135 µg/mL (les mâles) (voir des PRÉCAUTIONS). L'avantage d'effet thérapeutique amélioré avec de plus hautes doses devrait être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence de réactions défavorables.

G.I. Irritation

Les patients qui connaissent l'irritation G.I. peuvent profiter de l'administration du médicament avec la nourriture ou en accumulant lentement la dose d'un niveau bas initial.

COMMENT FOURNI

DEPAKENE (valproic l'acide) est disponible comme les capsules de gélatine douces de couleur orange de 250 mgs valproic l'acide, en portant la marque DEPAKENE pour l'identification de produit, dans les bouteilles de 100 capsules (NDC 0074-5681-13) et comme une Solution Orale rouge contenant l'équivalent de 250 mgs valproic l'acide par 5 millilitres comme le sel de sodium dans les bouteilles de 16 onces (NDC 0074-5682-16).

Les capsules de magasin à 59-77°F (15-25°C). Conservez la Solution Orale ci-dessous 86°F (30°C).

BROCHURE D'INFORMATION PATIENTE

Les renseignements importants pour les Femmes Qui Pourraient Devenir Enceintes De l'Utilisation de DEPAKOTE ®, DEPAKOTE ® ER, DEPAKOTE ® les Capsules de Pincée et DEPAKENE ®.

Lisez s'il vous plaît cette brochure soigneusement avant que vous prenez n'importe laquelle de ces médications. Cette brochure fournit un résumé de renseignements importants sur la prise de ces médications aux femmes qui pourraient devenir enceintes. Si vous avez des questions ou des inquiétudes, ou voulez plus de renseignements sur ces médications, contactez votre docteur ou pharmacien.

Les renseignements pour les Femmes Qui Pourraient Devenir Enceintes

Ces médications peuvent être obtenues seulement par la prescription de votre docteur. La décision d'utiliser n'importe laquelle de ces médications est celui que vous et votre docteur devriez faire ensemble, en tenant compte de vos besoins individuels et condition médicale.

Avant d'utiliser n'importe laquelle de ces médications, les femmes qui peuvent devenir enceintes devraient considérer le fait que ces médications ont été associées aux anomalies congénitales, en particulier, à spina bifida et à d'autres défauts rattachés à l'échec du canal spinal de fermer normalement. Environ 1 à 2 % d'enfants nés aux femmes avec l'épilepsie prenant DEPAKOTE dans les 12 premières semaines de grossesse avaient ces défauts (basé sur les données des Centres pour le Contrôle de Maladie, une agence américaine basée à Atlanta). L'incidence dans la population générale est 0.1 à 0.2 %.

Ces médications ont été aussi associées à d'autres anomalies congénitales telles que les défauts du coeur, les os et d'autres parties du corps. Les renseignements suggèrent que les anomalies congénitales peuvent aller plus probables se produire avec ces médications qu'autres médicaments qui traitent votre condition médicale.

Les renseignements pour les Femmes Qui Projettent de Devenir Enceintes

Les femmes prenant n'importe laquelle de ces médications qui projettent de devenir enceintes devraient discuter les options de traitement avec leur docteur.

Les renseignements pour les Femmes Qui Deviennent Enceintes

Si vous devenez enceintes en prenant n'importe laquelle de ces médications vous devriez contacter votre docteur immédiatement.

D'autres renseignements Importants

Votre médication devrait être prise exactement comme prescrit par votre docteur pour recevoir la plupart d'avantage de votre médication et réduire le risque d'effets secondaires.
Si vous avez pris plus que la dose prescrite de votre médication, contactez votre pièce d'urgence d'hôpital ou centre de poison local immédiatement.
Votre médication a été prescrite pour votre condition particulière. Ne l'utilisez pas pour une autre condition ou donnez le médicament à d'autres.

Faits des Anomalies congénitales

Il est important de savoir que les anomalies congénitales peuvent même se produire chez les enfants d'individus pas prenant n'importe quelles médications ou sans n'importe quels facteurs de risque supplémentaires.

Ce résumé fournit des renseignements importants sur l'utilisation de DEPAKOTE ®, DEPAKOTE ® ER, DEPAKOTE ® les Capsules de Pincée et DEPAKENE ® aux femmes qui pourraient devenir enceintes. Si vous voudriez plus de renseignements sur les autres risques potentiels et les avantages de ces médications, demandez à votre docteur ou pharmacien de vous permettre de lire le fait d'étiqueter professionnel et discutez-le ensuite avec eux. Si vous avez des questions ou des inquiétudes de la prise de ces médications, vous devriez les discuter avec votre docteur.

Les Capsules de Depakene sont

Fabriqué par :

Banner Pharmacaps, Inc.

Haut point, 27265 U.S.A nord.

pour :

Laboratoires d'Abbott

Chicago nord, Illinois 60064, U.S.A.

Depakene la solution Orale est

Fabriqué par :

Laboratoires d'Abbott

Chicago nord, Illinois 60064, U.S.A.

OU par :

DPT Laboratories, Ltd.

San Antonio, Texas 78215, U.S.A.

Pour :

Laboratoires d'Abbott

Chicago nord, Illinois 60064, U.S.A.

NDC 0074-5682-16

16 once fl Depakene ® Valproic la Solution Orale acide, USP 250 mgs par 5 millilitres

Rx seulement

16 once fl Depakene ® Valproic la Solution Orale acide, USP 250 mgs par étiquette de 5 millilitres

NDC 0074–5681–13

100 Capsules Depakene ® Valproic les Capsules acides, USP 250 mgs

Rx seulement

100 Capsules Depakene ® Valproic les Capsules acides, l'Étiquette de 250 mgs d'USP

DEPAKENE
acide de valproic solution

Renseignements de produit
Type de produit	MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN	Code de produit de NDC (Source)	0074-5682
Route d'administration	ORAL	Programme de DEA

Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédient	Base de Force	Force
L'ACIDE DE VALPROIC (L'ACIDE DE VALPROIC)	ACIDE DE VALPROIC	250 mgs à 5 millilitres

Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédient	Force
GLYCÉRINE
METHYLPARABEN
PROPYLPARABEN
FD&C N° 40 ROUGE
EAU
SACCHAROSE
VANILLIN
SORBITOL

Caractéristiques de produit
Couleur		Score
Forme		Grandeur
Goût		Code d'empreinte
Contient

Emballage
#	NDC	Description de paquet	Emballage de multiniveau
1	0074-5682-16	473 millilitres Dans 1 BOUTEILLE	Personne

Marketing des renseignements
Marketing de la Catégorie	Citation de Monographie ou de Nombre d'application	Marketing de la Date de Début	Marketing de la Date de Fin
NDA	NDA018082	28/02/1978

DEPAKENE
acide de valproic la capsule, le liquide s'est rempli

Renseignements de produit
Type de produit	MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN	Code de produit de NDC (Source)	0074-5681
Route d'administration	ORAL	Programme de DEA

Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédient	Base de Force	Force
L'ACIDE DE VALPROIC (L'ACIDE DE VALPROIC)	ACIDE DE VALPROIC	250 mgs

Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédient	Force
HUILE DE MAÏS
GLYCÉRINE
METHYLPARABEN
PROPYLPARABEN
FD&C N° 6 JAUNE
DIOXYDE DE TITANE
EAU
ROUGE D'OXYDE FERRIQUE

Caractéristiques de produit
Couleur	(Orange) ORANGE	Score	aucun score
Forme	CAPSULE	Grandeur	19 millimètres
Goût		Code d'empreinte	DEPAKENE
Contient

Emballage
#	NDC	Description de paquet	Emballage de multiniveau
1	0074-5681-13	100 CAPSULE Dans 1 BOUTEILLE	Personne

Marketing des renseignements
Marketing de la Catégorie	Citation de Monographie ou de Nombre d'application	Marketing de la Date de Début	Marketing de la Date de Fin
NDA	NDA018081	28/02/1978

L'étiqueteur - les Laboratoires d'Abbott (001307602)

Révisé : Laboratoires de 10/2010Abbott

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Depakene

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Épilepsie

Essais cliniques

Épilepsie

INDICATIONS ET USAGE

CONTRE-INDICATIONS

AVERTISSEMENTS

Hepatotoxicity

Usage dans la Grossesse

Données humaines

Malformations congénitales

Défauts de Tube neuronaux

D'autres Effets de Grossesse Défavorables

Données d'animal

Pancreatitis

Désordres de Cycle d'urée (UCD)

Comportement suicidaire et Ideation

Action réciproque avec les Antibiotiques Carbapenem

Somnolence dans les Personnes âgées

Thrombocytopenia

PRÉCAUTIONS

Dysfonctionnement hépatique

Pancreatitis

Hypothermie

Hyperammonemia

Hyperammonemia et Encéphalopathie Associée avec Concomitant Topiramate Use

Général

Réaction d'Hypersensibilité de Multiorgane

Renseignements pour les Patients

Actions réciproques de médicament

Médicaments d'Effects of Co-Administered sur l'Autorisation Valproate

Les médicaments Pour lesquels une Action réciproque Potentiellement Importante A Été Observée

Aspirine

Felbamate

Antibiotiques de Carbapenem

Rifampin

Les médicaments Pour lesquels Aucune Action réciproque ou une Action réciproque Probable Cliniquement Sans importance N'ont Été Observées

Antiacides

Chlorpromazine

Haloperidol

Cimetidine et Ranitidine

Les effets de Valproate sur d'Autres Médicaments

Les médicaments Pour lesquels une Action réciproque Valproate Potentiellement Importante A Été Observée

Amitriptyline/Nortriptyline

Carbamazepine/carbamazepine-10,11-Epoxide

Clonazepam

Diazepam