REVATIO

REVATIO -  le comprimé de citrate de sildenafil, le film enduit  
REVATIO -  solution de citrate de sildenafil  
Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser REVATIO en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour REVATIO.
 
REVATIO (sildenafil) les comprimés, REVATIO (sildenafil) l'injection
Approbation américaine initiale : 1998


CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS

Les indications et l'Usage (1)11/2010
Les avertissements et les Précautions (5.8)11/2010
Le dosage et l'administration (2)11/2009

INDICATIONS ET USAGE

REVATIO est un phosphodiesterase 5 inhibiteur (PDE5) indiqué pour le traitement d'hypertension artérielle pulmonaire (PAH) (QUI Se groupent I) améliorer la capacité d'exercice et retarder le fait de détériorer clinique. Les études établissant l'efficacité ont inclus des patients predominately avec les symptômes de la Classe II-III Fonctionnels NYHA et les étiologies d'hypertension pulmonaire primaire (71 %) ou d'hypertension pulmonaire associée à la maladie de tissu conjonctif (25 %).

Restriction d'utilisation : L'efficacité de REVATIO n'a pas été suffisamment évaluée dans les patients prenant bosentan concurremment. (1)


DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Comprimés : 20 mgs trois fois par jour, environ 4-6 heures à part, avec ou sans nourriture. (2.1). Plus hautes doses non recommandées. (2.1)
  • Injection : 10 mgs (12.5 millilitres) trois fois par jour administrés comme une IV injection de bol alimentaire. (2.1)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  • Comprimés : 20 mgs (3)
  • Injection : le 45 tours (de 12.5 millilitres) de 10 mgs utilise la fiole. (3)

CONTRE-INDICATIONS

  • Utilisez avec les nitrates organiques. (4.1)
  • L'histoire de réaction d'hypersensibilité à sildenafil ou à n'importe quelle composante du comprimé. (4.2)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Effets cardiovasculaires : Réfléchissez soigneusement si les patients avec de certaines conditions sous-jacentes (par ex, en se reposant hypotension, un épuisement liquide) pourraient être défavorablement affectés par les effets vasodilatory de REVATIO. Non recommandé dans les patients avec la maladie veno-occlusive pulmonaire. (5.1)
  • Utilisez avec l'alpha-blockers : Notez des effets baissant la tension additifs. (5.1)
  • Saignement : Dans les patients avec PAH secondaire à CTD, plus hauts taux d'epistaxis avec REVATIO que le placebo, en incluant avec l'élément les antagonistes de la vitamine K oraux. (5.2)
  • Utilisez avec ritonavir et d'autres inhibiteurs CYP3A puissants : Coadministration non recommandé. (5.3)
  • Effets sur l'oeil : Considérez REVATIO arrêtant si la perte soudaine de vision se produit, qui pourrait être non-arteritic ischemic la neuropathie optique (NAION). (5.4)
  • Audition de l'affaiblissement : Arrêtez REVATIO si la diminution soudaine ou la perte d'audition se produisent. (5.5)
  • Utilisez avec les inhibiteurs PDE5 : Évitez l'utilisation avec VIAGRA ou d'autres inhibiteurs PDE5. (5.6)
  • Érection prolongée : Conseillez aux patients de chercher le traitement d'urgence si une érection dure> 4 heures. Utilisez REVATIO avec la prudence dans les patients prédisposés à priapism. (5.7)
  • L'hypertension pulmonaire secondaire à la maladie de cellule de faucille : REVATIO peut provoquer des crises vaso-occlusives sérieuses. (5.8)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables les plus communes (≥ 3 % et plus fréquent que le placebo) incluent epistaxis, mal de tête, dyspepsie, le fait de faire partir, insomnie, erythema, dyspnée et rhinitis (6.1).


Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Pfizer à 1-800-438-1985 ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch.


UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Affaiblissement rénal : Aucune adaptation de dose exigée (en incluant l'affaiblissement sévère CLcr <30 millilitres/minutes). (12.3)
  • Affaiblissement hépatique : Léger pour se modérer n'exigent aucune adaptation de dose. Sévère n'a pas été étudié. (12.3)


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS et le fait d'étiqueter patient FDA-approuvé

Révisé : 11/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Hypertension Artérielle pulmonaire (PAH)

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

4.1 Utilisez avec les Nitrates Organiques

4.2 Réactions d'hypersensibilité

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Effets cardiovasculaires

5.2 Les effets de Saigner

5.3 Utilisez avec Ritonavir et d'Autres Inhibiteurs CYP3A Puissants

5.4 Effets sur l'Oeil

5.5 Audition de l'Affaiblissement

5.6 Combinaison avec d'autres inhibiteurs PDE5

5.7 Érection prolongée

5.8 L'Hypertension pulmonaire Secondaire à l'Anémie de Cellule de Faucille

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Post-marketing de l'Expérience

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.2 Travail et Livraison

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Affaiblissement hépatique

8.7 Affaiblissement rénal

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

REVATIO ® est indiqué pour le traitement d'hypertension artérielle pulmonaire (QUI Se groupent I) améliorer la capacité d'exercice et retarder le fait de détériorer clinique. Le retard dans le fait de détériorer clinique a été démontré quand REVATIO a été ajouté au fond epoprostenol la thérapie.

 Les études établissant l'efficacité ont inclus des patients predominately avec les symptômes de la Classe II-III Fonctionnels NYHA et les étiologies d'hypertension pulmonaire primaire (71 %) ou d'hypertension pulmonaire associée à la maladie de tissu conjonctif (25 %).

Restriction d'Utilisation

L'efficacité de REVATIO n'a pas été suffisamment évaluée dans les patients prenant bosentan concurremment.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Hypertension Artérielle pulmonaire (PAH)

 Comprimés de REVATIO

La dose recommandée de REVATIO est 20 mgs trois fois par jour (TID). Les comprimés de REVATIO devraient être pris environ 4-6 heures à part, avec ou sans nourriture.

Dans l'essai clinique aucune plus grande efficacité n'a été accomplie avec l'utilisation de plus hautes doses. Le traitement avec les doses plus haut que TID de 20 mgs n'est pas recommandé. Les dosages plus bas que TID de 20 mgs n'ont pas été évalués. Si les dosages plus bas que TID de 20 mgs sont efficaces n'est pas connu.

Injection de REVATIO

L'injection de REVATIO est pour le traitement continué de patients avec l'hypertension artérielle pulmonaire (PAH) qui sont actuellement prescrits REVATIO oral et qui sont incapables temporairement de prendre la médication orale.

La dose recommandée est 10 mgs (conforme à 12.5 millilitres) administré comme une injection de bol alimentaire intraveineuse trois fois par jour. La dose d'injection REVATIO n'a pas besoin d'être réglée pour le poids de corps.

Une dose de 10 mgs d'injection REVATIO est prédite pour fournir l'effet pharmacologique de sildenafil et de son métabolite N-desmethyl équivalent à cette d'une dose orale de 20 mgs.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Comprimés de REVATIO

Les comprimés de REVATIO sont fournis comme les comprimés blancs, enduits du film, ronds gravés avec "RVT20" contenant sildenafil le citrate équivalent à 20 mgs de sildenafil.

Injection de REVATIO

L'injection de REVATIO est fournie comme une fiole d'utilisation simple contenant 10 mgs (12.5 millilitres) de sildenafil.

4 CONTRE-INDICATIONS

4.1 Utilisez avec les Nitrates Organiques

N'utilisez pas REVATIO dans les patients prenant des nitrates organiques dans aucune forme, régulièrement ou par intermittence. En harmonie avec ses effets connus sur le sentier oxide/cGMP nitrique, sildenafil a été montré à potentiate les effets hypotensive de nitrates.

4.2 Réactions d'hypersensibilité

REVATIO est contre-indiqué dans les patients avec une hypersensibilité connue à sildenafil ou à n'importe quelle composante du comprimé ou de l'injection.

Les cas rares d'hypersensibilité ont été annoncés en association avec l'utilisation de sildenafil en incluant anaphylactic les événements de réaction/choc et la réaction anaphylactoid. La majorité d'événements annoncés était des réactions d'hypersensibilité non-sérieuses.

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Effets cardiovasculaires

REVATIO a des propriétés vasodilatory, ayant pour résultat les diminutions légères et transitoires dans la tension. Avant de prescrire REVATIO, réfléchissez soigneusement si les patients avec de certaines conditions sous-jacentes pourraient être défavorablement affectés par de tels effets vasodilatory (par ex, les patients avec le fait de se reposer hypotension [BP <90/50], l'épuisement liquide, sévère a quitté l'obstruction d'écoulement ventricular, ou le dysfonctionnement autonomic).

Vasodilators pulmonaire peut aggraver de façon significative le statut cardiovasculaire de patients avec la maladie veno-occlusive pulmonaire (PVOD). Comme il n'y a aucune donnée clinique sur l'administration de REVATIO aux patients avec la maladie veno-occlusive, on ne recommande pas d'administration de REVATIO à de tels patients. Si les signes d'oedème pulmonaire se produisent quand REVATIO est administré, considérez la possibilité de PVOD associé.

Puisqu'il n'y a aucune donnée clinique contrôlée sur la sécurité ou l'efficacité de REVATIO dans les groupes suivants, prescrit avec la prudence pour :

  • Les patients qui ont subi un infarctus myocardial, un coup, ou arrhythmia très grave au cours des 6 mois derniers;
  • Les patients avec la maladie d'artère coronaire provoquant l'angine instable;
  • Les patients avec l'hypertension (BP> 170/110);
  • Les patients actuellement sur la thérapie bosentan.

Utilisez avec l'Alpha-blockers

Les inhibiteurs de PDE5, en incluant sildenafil et les agents bloquants alpha et adrénergiques sont tous les deux vasodilators avec les effets baissant la tension. Quand vasodilators sont utilisés dans la combinaison, un effet additif sur la tension peut être prévu. Dans certains patients, l'utilisation d'élément de ces deux classes de médicament peut baisser la tension de façon significative, en menant à hypotension symptomatique. Dans les études d'action réciproque sildenafil avec l'alpha-blockers, les cas de hypotension symptomatique se composant du vertige et de l'étourdissement ont été annoncés [voir des Actions réciproques de Médicament (7)]. Aucun cas de syncope ou d'évanouissement n'a été annoncé pendant ces études d'action réciproque. La sécurité d'utilisation combinée d'inhibiteurs PDE5 et d'alpha-blockers peut être affectée par d'autres variables, en incluant l'épuisement de volume intravasculaire et l'utilisation d'élément de médicaments anti-hypertensive.

5.2 Les effets de Saigner

Dans les humains, sildenafil n'a aucun effet de saigner le temps quand pris seul ou avec l'aspirine. Les études in vitro avec les plaquettes humaines indiquent que sildenafil potentiates l'effet anti-aggregatory de sodium nitroprusside (un donateur d'oxyde nitrique). La combinaison de heparin et de sildenafil avait un effet additif de saigner le temps dans le lapin anesthésié, mais cette action réciproque n'a pas été étudiée dans les humains.

L'incidence d'epistaxis était 13 % dans les patients prenant sildenafil avec PAH secondaire à la maladie de tissu conjonctif (CTD). Cet effet n'a pas été vu dans l'hypertension pulmonaire primaire (PPH) (sildenafil 3 %, le placebo 2 %) les patients. L'incidence d'epistaxis était plus haute aussi dans les patients sildenafil-traités avec un élément l'antagoniste de la vitamine K oral (9 % contre 2 % dans les non traités l'antagoniste de la vitamine K d'élément).

La sécurité de REVATIO est inconnue dans les patients avec les désordres saignants ou l'ulcération digestive active.

5.3 Utilisez avec Ritonavir et d'Autres Inhibiteurs CYP3A Puissants

L'administration d'élément de l'inhibiteur protease ritonavir (un inhibiteur CYP3A extrêmement puissant) augmente considérablement des concentrations de sérum de sildenafil; donc, on ne recommande pas de co-administration de ritonavir ou d'autres inhibiteurs CYP3A puissants avec REVATIO [voir des Actions réciproques de Médicament (7) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].

5.4 Effets sur l'Oeil

Conseillez aux patients de chercher l'attention médicale immédiate en cas d'une perte soudaine de vision dans un ou les deux yeux en prenant des inhibiteurs de PDE5, en incluant REVATIO. Un tel événement peut être un signe de neuropathie optique ischemic antérieure non-arteritic (NAION), une cause de vision diminuée en incluant la perte permanente de vision, qui a été annoncée en post-commercialisant en association temporelle avec l'utilisation de tous les inhibiteurs PDE5, en incluant sildenafil, quand utilisé dans le traitement de dysfonctionnement érectile. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont rattachés directement à l'utilisation d'inhibiteurs PDE5 ou à d'autres facteurs. Les médecins devraient discuter aussi le risque accru de NAION avec les patients qui ont déjà connu NAION dans un oeil, en incluant si de tels individus pourraient être défavorablement affectés par l'utilisation de vasodilators, tel que les inhibiteurs de PDE5 [voir des Réactions Défavorables (6.2)].

Il n'y a aucune donnée clinique contrôlée sur la sécurité ou l'efficacité de REVATIO dans les patients avec retinitis pigmentosa, une minorité qui ont des désordres génétiques de retinal phosphodiesterases. Prescrivez REVATIO avec la prudence dans ces patients.

5.5 Audition de l'Affaiblissement

Conseillez aux patients de chercher l'attention médicale rapide en cas de la diminution soudaine ou de la perte d'audition en prenant des inhibiteurs de PDE5, en incluant REVATIO. Ces événements, qui peuvent être accompagnés par tinnitus et vertige, ont été annoncés en association temporelle à la consommation d'inhibiteurs PDE5, en incluant REVATIO. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont rattachés directement à l'utilisation d'inhibiteurs PDE5 ou à d'autres facteurs [voir des Réactions Défavorables (6.2)].

5.6 Combinaison avec d'autres inhibiteurs PDE5

Sildenafil est aussi commercialisé comme VIAGRA ®. La sécurité et l'efficacité de combinaisons de REVATIO avec VIAGRA ou d'autres inhibiteurs PDE5 n'ont pas été étudiées. Informez des patients prenant REVATIO pour ne pas prendre VIAGRA ou d'autres inhibiteurs PDE5.

5.7 Érection prolongée

Utilisez REVATIO avec la prudence dans les patients avec la déformation anatomique du pénis (par ex, angulation, cavernosal fibrosis, ou la maladie de Peyronie) ou dans les patients qui ont des conditions, qui peuvent les prédisposer à priapism (par ex, l'anémie de cellule de faucille, myeloma multiple, ou la leucémie). En cas d'une érection qui se conserve plus longue que 4 heures, le patient devrait chercher l'assistance médicale immédiate. Si on ne traite pas priapism (l'érection pénible plus grande que 6 heures dans la durée) immédiatement, penile le dommage de tissu et la perte permanente de puissance pourrait résulter.

5.8 L'Hypertension pulmonaire Secondaire à l'Anémie de Cellule de Faucille

 Dans un petit, une étude prématurément terminée de patients avec l'hypertension pulmonaire (le PH) secondaire à la maladie de cellule de faucille, les crises vaso-occlusives exigeant l'hospitalisation étaient plus communément annoncées par les patients qui ont reçu REVATIO que par les randomisés au placebo. L'efficacité de REVATIO dans le PH secondaire à l'anémie de cellule de faucille n'a pas été établie.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables sérieuses suivantes sont discutées ailleurs dans le fait d'étiqueter :

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Les données de sécurité ont été obtenues de l'étude clinique de 12 semaines, contrôlée du placebo et d'une étude d'extension de l'étiquette ouverte dans 277 patients traités avec l'hypertension artérielle pulmonaire. Les doses TID de jusqu'à 80 mgs ont été étudiées.

La fréquence totale de cessation dans les patients REVATIO-traités à la dose recommandée de TID de 20 mgs était 3 % et était le même pour le groupe de placebo.

Dans le procès contrôlé du placebo dans l'hypertension artérielle pulmonaire, les réactions de médicament défavorables qui ont été annoncées par au moins 3 % de patients REVATIO ont traité au dosage recommandé (TID de 20 mgs) et étaient plus fréquentes dans les patients REVATIO que les patients de placebo, sont montrés dans la Table 1. Les événements défavorables étaient généralement transitoires et légers pour se modérer dans la nature.

La table 1. REVATIO Toute la Causalité les Événements Défavorables dans 3 % ≥ de Patients et Plus fréquent (> 1 %) que le Placebo
ÉVÉNEMENT DÉFAVORABLE
%
Placebo
(n = 70)
REVATIO TID de 20 mgs
(n = 69)
Placebo -
Soustrait
No. : Pas autrement spécifié
Epistaxis198
Mal de tête39467
Dyspepsie7136
Le fait de rougir4106
Insomnie176
Erythema165
La dyspnée exacerbée374
No. de Rhinitis044
No. de diarrhée693
Myalgia473
Pyrexia363
No. de gastrite033
Sinusite033
Paresthesia033

Aux doses plus haut que le TID recommandé de 20 mgs, il y avait une plus grande incidence de quelques événements défavorables en incluant le fait de rougir, la diarrhée, myalgia et les dérangements visuels. Les dérangements visuels ont été identifiés comme légers et transitoire et étaient la nuance en couleur predominately à la vision, mais ont augmenté aussi la sensibilité à la vision claire ou floue.

L'incidence d'hémorragie retinal à la dose de TID sildenafil recommandée de 20 mgs était 1.4 % contre le placebo de 0 % et pour toutes les doses sildenafil étudiées était 1.9 % contre le placebo de 0 %. L'incidence d'hémorragie d'oeil tant à la dose recommandée qu'à toutes les doses étudiées était 1.4 % pour sildenafil contre 1.4 % pour le placebo. Les patients connaissant ces événements avaient des facteurs de risque pour l'hémorragie en incluant la thérapie d'anticoagulant simultanée.

Dans une étude de titration de dose fixée contrôlée du placebo de REVATIO (commençant avec la dose recommandée de TID de 20 mgs et augmenté à TID de 40 mgs et ensuite TID de 80 mgs) comme une annexe à epoprostenol intraveineux dans l'hypertension artérielle pulmonaire, les événements défavorables qui ont été annoncés étaient plus fréquents que dans le bras de placebo (> la différence de 6 %) sont montrés dans la Table 2.

La table 2. REVATIO-Epoprostenol les Événements Défavorables Plus fréquents (> 6 %) que le Placebo
ÉVÉNEMENT DÉFAVORABLE
%
Placebo + Epoprostenol
(n = 131)
REVATIO + Epoprostenol
(n = 134)
Placebo - Soustrait
%
*
inclut l'oedème périphérique
Mal de tête345723
Edema*132514
Dyspepsie21614
Douleur dans l'extrémité61711
Diarrhée18257
Nausée18257
Congestion nasale297

Injection de REVATIO

L'injection de REVATIO a été étudiée dans une étude de 66 patients, contrôlée du placebo aux doses visant des concentrations de plasma entre 10 et 500 ng/mL (jusqu'à 8 fois l'exposition de la dose recommandée). Les événements défavorables dans les patients PAH étaient semblables aux vus avec les comprimés oraux.

6.2 Post-marketing de l'Expérience

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de sildenafil (commercialisé tant pour PAH que pour dysfonctionnement érectile). Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.

Événements cardiovasculaires

Dans le post-marketing de l'expérience avec sildenafil aux doses indiquées pour le dysfonctionnement érectile, sérieux cardiovasculaire, cerebrovascular et les événements vasculaires, en incluant myocardial l'infarctus, la mort cardiaque soudaine, ventricular arrhythmia, cerebrovascular l'hémorragie, l'attaque d'ischemic transitoire, l'hypertension, l'hémorragie pulmonaire et subarachnoid et les hémorragies intracérébrales ont été annoncés en association temporelle avec l'utilisation du médicament. Le plus, mais pas tous, de ces patients avait des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. On a annoncé que beaucoup de ces événements se sont produits pendant ou peu de temps après l'activité sexuelle et on a annoncé que quelques-uns se sont produits peu de temps après l'utilisation de sildenafil sans activité sexuelle. On a annoncé que d'autres s'étaient produits des heures avec les jours après l'utilisation simultanée avec l'activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont rattachés directement à sildenafil, à l'activité sexuelle, à la maladie cardiovasculaire sous-jacente du patient, ou à une combinaison d'entre ceux-ci ou d'autres facteurs.

Les diminutions dans et la Perte de Vision

Quand eu l'habitude de traiter le dysfonctionnement érectile, non-arteritic la neuropathie optique ischemic antérieure (NAION), une cause de vision diminuée en incluant la perte permanente de vision, a été annoncé en post-commercialisant en association temporelle avec l'utilisation d'inhibiteurs du type 5 (PDE5) phosphodiesterase, en incluant sildenafil. Le plus, mais pas tous, de ces patients avait des facteurs de risque anatomiques ou vasculaires sous-jacents pour développer NAION, en incluant, mais pas nécessairement limité à : la tasse basse au rapport de disque ("le disque bondé"), l'âge plus de 50, le diabète, l'hypertension, la maladie d'artère coronaire, hyperlipidemia et le tabagisme. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont rattachés directement à l'utilisation d'inhibiteurs PDE5, aux facteurs de risque vasculaires sous-jacents du patient ou les défauts anatomiques, à une combinaison de ces facteurs, ou à d'autres facteurs [voient des Avertissements et des Précautions (5.4)].

Perte d'Audition

Les cas de diminution soudaine ou la perte d'audition ont été annoncés en post-commercialisant en association temporelle avec l'utilisation d'inhibiteurs PDE5, en incluant REVATIO. Dans certains des cas, les conditions médicales et d'autres facteurs ont été annoncés qui peut avoir joué aussi un rôle dans les événements défavorables otologic. Dans beaucoup de cas, les renseignements consécutifs médicaux ont été limités. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements annoncés sont rattachés directement à l'utilisation de REVATIO, aux facteurs de risque sous-jacents du patient pour entendre la perte, une combinaison de ces facteurs, ou à d'autres facteurs [voir des Avertissements et des Précautions (5.5)].

D'autres Événements

La liste suivante inclut d'autres événements défavorables qui ont été identifiés pendant le post-marketing de l'utilisation de REVATIO. La liste n'inclut pas d'événements défavorables qui sont annoncés des essais cliniques et qui sont énumérés ailleurs dans cette section. Ces événements ont été choisis pour l'inclusion en raison de leur sérieux, en signalant la fréquence, le manque de causalité alternative claire, ou une combinaison de ces facteurs. Puisque ces réactions ont été annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.

Système nerveux : Saisie, récurrence de saisie

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

Nitrates

L'utilisation d'élément de REVATIO avec les nitrates dans n'importe quelle forme est contre-indiquée [voir des Contre-indications (4)].

Ritonavir et d'autres Inhibiteurs CYP3A Puissants

L'utilisation d'élément de REVATIO avec ritonavir et d'autres inhibiteurs CYP3A puissants n'est pas recommandée [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].

Alpha-blockers

Utilisez la prudence quand l'alpha-blockers co-administering avec REVATIO à cause des effets baissant la tension additifs [voit des Avertissements et des Précautions (5.1)].

Dans les études d'action réciproque de médicament du médicament, sildenafil (25 mgs, 50 mgs, ou 100 mgs) et l'alpha-blocker doxazosin (4 mgs ou 8 mgs) ont été administrés simultanément aux patients avec prostatic bienveillant hyperplasia (BPH) stabilisé sur la thérapie doxazosin. Dans ces populations d'étude, voulez dire des réductions supplémentaires de systolic couché sur le dos et une tension diastolic de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, respectivement, ont été observés. Voulez dire des réductions supplémentaires de tension effective de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été aussi observés. Il y avait des rapports rares de patients qui ont connu hypotension postural symptomatique. Ces rapports ont inclus le vertige et l'étourdissement, mais pas la syncope.

Amlodipine

Quand 100 mgs sildenafil oraux étaient co-administered avec amlodipine, 5 mgs ou 10 mgs oraux, aux patients hypertensive, la réduction supplémentaire moyenne sur la tension couchée sur le dos était 8 mmHg systolic et 7 mmHg diastolic.

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse B

Aucune évidence de teratogenicity, embryotoxicity, ou fetotoxicity n'a été observée dans les rats enceintes ou les lapins dosés avec 200 mgs/kg/jours sildenafil pendant organogenesis, un niveau c'est-à-dire sur une base mg/m2, 32-et 68 temps, respectivement, la dose humaine recommandée (RHD) de TID de 20 mgs. Dans un rat pré et une étude de développement post-natale, la dose "aucun effet néfaste observé" était 30 mgs/kg/jours (équivalent à 5 temps le RHD sur une base mg/m2). Il n'y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée de sildenafil dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, REVATIO devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.

8.2 Travail et Livraison

La sécurité et l'efficacité de Revatio pendant le travail et la livraison n'ont pas été étudiées.

8.3 Mères infirmières

On n'est pas connu si sildenafil ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de poitrine humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand REVATIO est administré à une femme infirmière.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de sildenafil dans les patients d'hypertension pulmonaires de pédiatrie n'ont pas été établies.

8.5 Utilisation gériatrique

Les études cliniques de REVATIO n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, en reflétant que la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament [voit la Pharmacologie Clinique (12.3)].

8.6 Affaiblissement hépatique

Aucune adaptation de dose pour léger pour modérer l'affaiblissement n'est exigée. L'affaiblissement sévère n'a pas été étudié [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

8.7 Affaiblissement rénal

Aucune adaptation de dose n'est exigée (en incluant l'affaiblissement sévère CLcr <30 millilitres/minutes) [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

10 SURDOSAGE

Dans les études avec les volontaires en bonne santé de doses simples jusqu'à 800 mgs, les événements défavorables étaient semblables aux vus aux doses inférieures, mais les taux et les sévérités ont été augmentées.

Dans les cas d'overdose, les mesures d'un grand secours standard devraient être adoptées comme exigé. On ne s'attend pas à ce que la dialyse rénale accélère l'autorisation puisque sildenafil est attaché hautement aux protéines de plasma et il n'est pas éliminé dans l'urine.

11 DESCRIPTION

REVATIO, une thérapie pour l'hypertension artérielle pulmonaire, est du sel de citrate de sildenafil, un inhibiteur sélectif de monophosphate guanosine cyclique (cGMP) - le type 5 (PDE5) phosphodiesterase spécifique. Sildenafil est aussi commercialisé comme VIAGRA ® pour le dysfonctionnement érectile.

Le citrate de Sildenafil est désigné chimiquement comme 1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3ème] pyrimidin-5-yl) - 4-ethoxyphenyl] sulfonyl] - le citrate 4-methylpiperazine et a la formule structurelle suivante :

Structure chimique

Le citrate de Sildenafil est un blanc à la poudre cristalline blanc cassé avec une solubilité de 3.5 mgs/millilitres dans l'eau et un poids moléculaire de 666.7.

Comprimés de REVATIO : REVATIO est formulé comme les comprimés ronds blancs, enduits du film équivalents à 20 mgs de sildenafil pour l'administration orale. En plus de l'ingrédient actif, sildenafil le citrate, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium dibasique anhydre, croscarmellose le sodium, le magnésium stearate, hypromellose, le dioxyde de titane, le monohydrate de lactose et triacetin.

Injection de REVATIO : REVATIO est fourni comme un clair, incolore, stérile, prêt à utiliser la solution contenant 10 mgs (12.5 millilitres) de sildenafil. Chaque millilitre de solution contient 1.124 mgs sildenafil le citrate, le dextrose de 50.5 mgs et l'eau pour l'injection.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Sildenafil est un inhibiteur du type 5 (PDE5) phosphodiesterase spécifique cGMP dans le muscle lisse de vasculature pulmonaire, où PDE5 est responsable de la dégradation de cGMP. Sildenafil, donc, augmente cGMP dans les cellules de muscle lisses vasculaires pulmonaires ayant pour résultat la relaxation. Dans les patients avec l'hypertension pulmonaire, cela peut mener à vasodilation du lit vasculaire pulmonaire et, à un degré moindre, vasodilatation dans la circulation systémique.

Les études ont montré in vitro que sildenafil est sélectif pour PDE5. Son effet est plus puissant sur PDE5 que sur d'autre phosphodiesterases connu (de 10 plis pour PDE6,> de 80 plis pour PDE1,> de 700 plis pour PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 et PDE11). La sélectivité environ de 4,000 plis pour PDE5 contre PDE3 est importante parce que PDE3 est impliqué dans le contrôle de contractility cardiaque. Sildenafil est seulement de 10 plis comme puissant pour PDE5 comparé à PDE6, une enzyme trouvée dans la rétine et impliqué dans le sentier de phototransduction de la rétine. On croit que cette sélectivité inférieure est la base pour les anomalies rattachées à la vision en couleur observée avec de plus hautes doses ou les niveaux de plasma [voient la Pharmacologie Clinique (12.2)].

En plus du muscle lisse vasculaire pulmonaire et du corpus cavernosum, PDE5 est aussi trouvé dans d'autres tissus en incluant le muscle lisse vasculaire et viscéral et dans les plaquettes. L'inhibition de PDE5 dans ces tissus par sildenafil peut être la base pour la plaquette améliorée anti-aggregatory l'activité d'oxyde nitrique observé in vitro et la dilatation artérielle et veineuse périphérique légère dans vivo.

12.2 Pharmacodynamics

Les effets de REVATIO sur la Tension

Les doses orales simples de 100 mgs sildenafil administrés aux volontaires en bonne santé ont produit des diminutions dans la tension couchée sur le dos (voulez dire la diminution maximum dans la tension systolic/diastolic de 8/5 mmHg). La diminution dans la tension était la plupart des remarquable environ 1-2 heures après le dosage et ne se distinguait pas du placebo à 8 heures. Les effets semblables sur la tension ont été notés avec 25 mgs, les doses de 50 mgs et de 100 mgs de sildenafil, donc les effets ne sont pas rattachés à la dose ou aux niveaux de plasma dans cette gamme de dosage. De plus grands effets ont été enregistrés parmi les patients recevant des nitrates d'élément [voir des Contre-indications (4)].

Les doses orales simples de jusqu'à 100 mgs sildenafil dans les volontaires en bonne santé n'ont produit aucun effet cliniquement pertinent sur ECG. Après le dosage chronique de TID de 80 mgs aux patients avec l'hypertension artérielle pulmonaire, aucun effet cliniquement pertinent sur ECG n'a été annoncé.

Après le dosage chronique de 80 mgs TID sildenafil aux volontaires en bonne santé, le plus grand changement moyen de la ligne de base dans systolic couché sur le dos et sur le dos diastolic les tensions était une diminution de 9.0 mmHg et de 8.4 mmHg, respectivement.

Après le dosage chronique de 80 mgs TID sildenafil aux patients avec l'hypertension systémique, le changement moyen de la ligne de base dans systolic et tensions diastolic était une diminution de 9.4 mmHg et de 9.1 mmHg, respectivement.

Après le dosage chronique de 80 mgs TID sildenafil aux patients avec l'hypertension artérielle pulmonaire, les réductions moindres que le susdit dans systolic et tensions diastolic ont été observés (une diminution dans les deux de 2 mmHg).

Les effets de REVATIO sur la Vision

Aux doses orales simples de 100 mgs et de 200 mgs, l'affaiblissement lié de la dose transitoire de discrimination en couleur (bleue/verte) a été découvert en utilisant l'épreuve Farnsworth-Munsell de 100 teintes, avec les effets maximaux près du temps de niveaux de plasma maximaux. Cette conclusion est en harmonie avec l'inhibition de PDE6, qui est impliqué dans la phototransduction dans la rétine. Une évaluation de fonction visuelle aux doses jusqu'à 200 mgs n'a révélé aucun effet de REVATIO sur l'acuité visuelle, la pression intraoculaire, ou pupillometry.

12.3 Pharmacokinetics

Absorption et Distribution

REVATIO est rapidement absorbé après l'administration orale, avec bioavailability absolu moyen de 41 % (25-63 %). Les concentrations de plasma observées maximums sont atteintes au cours de 30 à 120 minutes (60 minutes moyennes) du dosage oral dans l'état jeûné. Quand REVATIO est pris avec un repas haut et gros, le taux d'absorption est réduit, avec un retard moyen dans Tmax de 60 minutes et d'une réduction moyenne de Cmax de 29 %. Le volume public ferme moyen de distribution (Vss) pour sildenafil est 105 L, en indiquant la distribution dans les tissus. Sildenafil et son métabolite N-desmethyl circulant important sont tous les deux environ 96 % attachés aux protéines de plasma. La protéine se liant est indépendante des concentrations de médicament totales.

Métabolisme et Excrétion

Sildenafil est dégagé principalement par le CYP3A (la route importante) et cytochrome P450 2C9 (CYP2C9, route mineure) l'hépatique microsomal isoenzymes. Le métabolite circulant important provient de N-desmethylation de sildenafil et est, lui-même, plus loin transformé par métabolisme. Ce métabolite a un profil de sélectivité phosphodiesterase semblable à sildenafil et à une puissance in vitro pour environ 50 % PDE5 du médicament parental. Dans les volontaires en bonne santé, les concentrations de plasma de ce métabolite sont environ 40 % d'entre les vus pour sildenafil, pour que le métabolite représente environ 20 % des effets pharmacologiques de sildenafil. Dans les patients avec l'hypertension artérielle pulmonaire, cependant, le rapport du métabolite à sildenafil est plus haut. Tant sildenafil que le métabolite actif ont des demi-vies terminales d'environ 4 heures.

Après l'administration orale ou intraveineuse, sildenafil est excrété comme les métabolites principalement dans le feces (environ 80 % de la dose orale administrée) et à une mesure moindre dans l'urine (environ 13 % de la dose orale administrée).

Injection de REVATIO : Le profil de pharmacokinetic de REVATIO a été caractérisé suite à l'administration intraveineuse. Une dose de 10 mgs d'Injection REVATIO est prédite pour fournir un effet pharmacologique de sildenafil et de son métabolite N-desmethyl équivalent à cette d'une dose orale de 20 mgs.

Population Pharmacokinetics

L'âge, le sexe, la course et la fonction rénale et hépatique ont été inclus comme les facteurs évalués dans la population pharmacokinetic le modèle pour évaluer sildenafil pharmacokinetics dans les patients avec PAH. Le disponible dataset pour la population pharmacokinetic l'évaluation a contenu une large gamme de données démographiques et de paramètres de laboratoire associés à la fonction hépatique et rénale. Aucun de ces facteurs n'avait un impact significatif sur sildenafil pharmacokinetics dans les patients avec PAH.

Dans les patients avec PAH, les concentrations permanentes moyennes étaient de 20-50 % plus hautes quand comparé à ceux de volontaires en bonne santé. Il y avait aussi le fait de doubler de niveaux Cmin comparés aux volontaires en bonne santé. Les deux conclusions suggèrent une autorisation inférieure et/ou plus haut bioavailability oral de sildenafil dans les patients avec l'hypertension pulmonaire comparée aux volontaires en bonne santé.

Patients gériatriques

Les volontaires assez âgés en bonne santé (65 ans ou) avaient une autorisation réduite de sildenafil, ayant pour résultat les concentrations de plasma d'environ 84 % et de 107 % plus hautes de sildenafil et de son métabolite N-desmethyl actif, respectivement, comparé aux vus dans les volontaires plus jeunes en bonne santé (18–45 ans). En raison des différences de l'âge dans la protéine de plasma se liant, l'augmentation correspondante dans l'AUC de libres a (délié) sildenafil et son métabolite N-desmethyl actif étaient 45 % et 57 %, respectivement.

Affaiblissement rénal

Dans les volontaires avec léger (CLcr = 50-80 millilitres/minutes) et modéré (CLcr = 30-49 millilitres/minutes) l'affaiblissement rénal, le pharmacokinetics d'une dose orale simple de sildenafil (50 mgs) n'a pas été changé. Dans les volontaires avec sévère (CLcr <30 millilitres/minutes) l'affaiblissement rénal, sildenafil l'autorisation a été réduit, ayant pour résultat fait de doubler environ d'AUC et de Cmax comparé aux volontaires correspondus de l'âge sans affaiblissement rénal. En plus, le métabolite de N-desmethyl AUC et valeurs de Cmax a été de façon significative augmenté 200 % et 79 %, respectivement, dans les sujets avec l'affaiblissement rénal sévère comparé aux sujets avec la fonction rénale normale.

Affaiblissement hépatique

Dans les volontaires avec léger pour modérer la cirrhose hépatique (La classe A D'enfant-Pugh et B), sildenafil l'autorisation a été réduit, ayant pour résultat les augmentations dans AUC (84 %) et Cmax (47 %) comparés aux volontaires correspondus de l'âge sans affaiblissement hépatique. Les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère (La classe C D'enfant-Pugh) n'ont pas été étudiés.

Études d'Action réciproque de médicament

Le métabolisme de Sildenafil est principalement négocié par le CYP3A (la route importante) et CYP2C9 (la route mineure) cytochrome P450 isoforms. Donc, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire l'autorisation sildenafil et inducers de ces isoenzymes peut augmenter l'autorisation sildenafil.

Sildenafil est un faible inhibiteur du cytochrome P450 isoforms 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A (IC50> 150 µM).

Ritonavir et d'autres Inhibiteurs CYP3A

Dans l'étude dans les volontaires en bonne santé, la co-administration avec ritonavir, un inhibiteur CYP3A puissant, à l'état ferme (l'OFFRE de 500 mgs) avec sildenafil (la dose simple de 100 mgs) avait pour résultat une augmentation (de 4 plis) de 300 % dans sildenafil Cmax et une augmentation (de 11 plis) de 1000 % dans AUC de plasma sildenafil. À 24 heures, les niveaux de plasma de sildenafil étaient encore environ 200 ng/mL, comparés à environ 5 ng/mL quand sildenafil a été dosé seul. C'est en harmonie avec les effets marqués de ritonavir sur une large gamme de P450 substrates. Bien que l'action réciproque entre d'autres inhibiteurs protease (sauf saquinavir) et REVATIO n'ait pas été étudiée, on s'attend à ce que leur utilisation d'élément augmente des niveaux sildenafil.

Les données démographiques des patients dans les essais cliniques ont indiqué une réduction de l'autorisation sildenafil quand c'était co-administered avec les inhibiteurs CYP3A. On montre que l'exposition de Sildenafil sans médication d'élément est de 5 plis plus haut à une dose de TID de 80 mgs comparé à son exposition à une dose de TID de 20 mgs. Cette gamme de concentration couvre l'exposition sildenafil augmentée du même observée dans les études d'action réciproque de médicament spécifiquement conçues avec les inhibiteurs CYP3A (à part les inhibiteurs puissants tels que ketoconazole, itraconazole et ritonavir).

Cimetidine (800 mgs), un inhibiteur CYP nonspécifique, a provoqué une augmentation de 56 % dans le plasma sildenafil les concentrations quand co-administered avec sildenafil (50 mgs) aux volontaires en bonne santé.

Quand une dose simple de 100 mgs de sildenafil était co-administered avec erythromycin, un inhibiteur CYP3A, à l'état ferme (l'OFFRE de 500 mgs depuis 5 jours), il y avait une augmentation de 182 % dans l'exposition systémique sildenafil (AUC).

Dans une étude exécutée dans les volontaires en bonne santé, la co-administration de VIH protease l'inhibiteur saquinavir, un inhibiteur CYP3A, à l'état ferme (TID de 1200 mgs) avec sildenafil (la dose simple de 100 mgs) avait pour résultat une augmentation de 140 % dans sildenafil Cmax et une augmentation de 210 % dans sildenafil AUC.

Injection de REVATIO : les Prédictions basées sur un modèle pharmacokinetic suggèrent que les actions réciproques de médicament du médicament avec les inhibiteurs CYP3A seront moins que les observés après l'administration sildenafil orale.

Bosentan

Dans une étude de volontaires masculins en bonne santé, la co-administration de sildenafil à l'état ferme (TID de 80 mgs) avec bosentan (inducer modéré de CYP3A, CYP2C9 et peut-être de cytochrome P450 2C19) à l'état ferme (l'OFFRE de 125 mgs) avait pour résultat une diminution de 63 % de sildenafil AUC et une diminution de 55 % dans sildenafil Cmax. La Co-administration avait pour résultat une augmentation de 50 % dans AUC de bosentan. La combinaison des deux médicaments n'a pas mené aux changements cliniquement significatifs dans la tension (sur le dos ou la réputation). On s'attend à ce qu'à l'administration d'élément de CYP3A puissant inducers provoque de plus grandes diminutions dans les niveaux de plasma de sildenafil.

Epoprostenol

La réduction moyenne de sildenafil (80 mgs tid) bioavailability en raison de la co-administration d'epoprostenol était 28 %, ayant pour résultat les concentrations publiques fermes moyennes moyennes d'environ 22 % inférieures. Donc, la diminution légère d'exposition sildenafil en présence d'epoprostenol n'est pas considérée cliniquement essentielle. L'effet de sildenafil sur epoprostenol pharmacokinetics n'est pas connu.

CYP Substrates et Bêta-bloquants

La population pharmacokinetic l'analyse de données d'essai clinique a indiqué une réduction de l'autorisation sildenafil ou d'une augmentation de bioavailability oral quand co-administered avec CYP3A substrates et la combinaison de CYP3A substrates et de bêta-bloquants.

Dans une étude de volontaires en bonne santé, sildenafil (100 mgs) n'a pas affecté pharmacokinetics permanent de VIH protease les inhibiteurs saquinavir et ritonavir, dont les deux sont CYP3A substrates.

Aucune action réciproque significative n'a été montrée avec tolbutamide (250 mgs) ou warfarin (40 mgs), dont les deux sont transformés par métabolisme par CYP2C9.

Contraceptifs oraux

L'administration d'élément de contraceptifs oraux (ethinyl estradiol 30 mcg et levonorgestrel 150 mcg) n'a pas affecté le pharmacokinetics de sildenafil. Sildenafil n'avait aucun impact sur les niveaux de plasma de contraceptifs oraux (ethinyl estradiol 30 mcg et levonorgestrel 150 mcg).

Atorvastatin

L'administration d'élément d'une dose simple de 100 mgs de sildenafil avec 10 mgs d'atorvastatin n'a pas changé le pharmacokinetics de sildenafil ou d'atorvastatin.

Antiacides

Les doses simples d'antiacide (l'hydroxyde d'hydroxyde/aluminium de magnésium) n'ont pas affecté le bioavailability de sildenafil.

Aspirine

Sildenafil (50 mgs) n'a pas fait potentiate l'augmentation dans le temps saignant provoqué par l'aspirine (150 mgs).

Alcool

Sildenafil (50 mgs) n'a pas fait potentiate l'effet hypotensive d'alcool dans les volontaires en bonne santé avec les niveaux d'alcool de sang maximums moyens de 0.08 %.

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Sildenafil n'était pas cancérigène quand administré aux rats depuis jusqu'à 24 mois à 60 mgs/kg/jours, une dose ayant pour résultat l'exposition systémique totale (AUC) à sildenafil délié et à son métabolite important 33 et 37 fois, pour le mâle et les rats respectivement, l'exposition humaine au RHD de TID de 20 mgs. Sildenafil n'était pas cancérigène quand administré aux souris masculines et femelles depuis jusqu'à 21 et 18 mois, respectivement, aux doses jusqu'à un niveau au maximum toléré de 10 mgs/kg/jours, une dose équivalente au RHD sur une base mg/m2.

Sildenafil était négatif dans les essais de cellule d'ovaire de hamster bactériens et chinois in vitro pour découvrir mutagenicity et les lymphocytes humains in vitro et dans le micronoyau de souris vivo essaient de découvrir clastogenicity.

Il n'y avait aucun affaiblissement de fertilité dans le mâle ou les rats donnés jusqu'à 60 mgs sildenafil/kg/day, une dose produisant une exposition systémique totale (AUC) à sildenafil délié et à son métabolite important de 19 et 38 fois pour les mâles et les femelles, respectivement, l'exposition humaine au RHD de TID de 20 mgs.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Étude 1

Une étude randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo a été conduite dans 277 patients avec PAH (défini comme une pression d'artère pulmonaire moyenne de ≥ 25 mmHg au repos avec une pression de coin capillaire pulmonaire <15 mmHg). Les patients étaient des classes principalement fonctionnelles II–III. La thérapie de base permise a inclus une combinaison d'anticoagulants, digoxin, le canal de calcium blockers, les diurétiques et l'oxygène. L'utilisation d'analogues prostacyclin, endothelin les antagonistes de récepteur et l'addition d'un supplément arginine n'a pas été permise. Les sujets qui avait manqué de répondre à bosentan ont été aussi exclus. Les patients avec la fraction d'éjection ventricular gauche <45 % ou ventricular quitté la fraction raccourcissante <0.2 n'ont pas été aussi étudiés.

Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo (n=70) ou 20 mgs REVATIO (n = 69), 40 mgs (n = 67) ou 80 mgs (n = 71) TID pour une période de 12 semaines. Ils avaient PPH (63 %), PAH associé à CTD (30 %), ou PAH suite à la réparation chirurgicale de lésions du cœur congénitales gauches au droit (7 %). La population d'étude s'est composée des hommes de 25 % et des femmes de 75 % avec un âge moyen de 49 ans (la gamme : 18–81 ans) et la ligne de base la distance de promenade de 6 minutes entre 100 et 450 mètres (signifient 343).

Le point final d'efficacité primaire était le changement de la ligne de base à la semaine 12 dans la distance de promenade de 6 minutes au moins 4 heures après la dernière dose. Les augmentations moyennes corrigées du placebo dans la distance de promenade de 45-50 mètres ont été observées avec toutes les doses de REVATIO. Ces augmentations se distinguaient de façon significative du placebo, mais les groupes de dose ne distinguaient pas l'un de l'autre (la figure 1), n'en indiquant aucun avantage clinique supplémentaire des doses plus haut que TID de 20 mgs. L'amélioration de la distance de promenade était évidente après 4 semaines de traitement et a été maintenue à la semaine 8 et à la semaine 12.

La figure 1. Le changement de la Ligne de base dans la Distance de Promenade de 6 minutes (les mètres) : Moyen (l'Intervalle de confiance de 95 %)

Chiffre

Les sous-populations prédéterminées dans l'étude ont été aussi évaluées pour l'efficacité, en incluant des différences patientes dans la distance de promenade de ligne de base, l'étiologie de maladie, la classe fonctionnelle, le sexe, l'âge et les paramètres hemodynamic secondaires (la figure 2).

La figure 2. Le placebo le Changement Corrigé De la Ligne de base dans la Distance de Promenade de 6 minutes (les mètres) par la sous-population d'étude : Moyen (l'Intervalle de confiance de 95 %)

Chiffre

Clé : PAH = hypertension artérielle pulmonaire; CTD = maladie de tissu conjonctif; PH = hypertension pulmonaire; BOUILLIE = pression artérielle pulmonaire; PVRI = index de résistance vasculaire pulmonaire; TID = trois fois tous les jours.

Les patients sur toutes les doses REVATIO ont accompli une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) comparé à ceux sur le placebo. Les données d'autres paramètres hemodynamic peuvent être trouvées dans la Table 3. Le rapport entre ces effets et améliorations de la distance de promenade de 6 minutes est inconnu.

La table 3. Les changements de la Ligne de base à la Semaine 12 dans les Paramètres Hemodynamic à la Dose de TID REVATIO de 20 mgs
PARAMÈTRE
[moyen (CI de 95 %)]
Placebo
(n = 65) *
REVATIO TID de 20 mgs
(n = 65) *
*
Le nombre de patients par groupe de traitement a varié légèrement pour chaque paramètre en raison des évaluations manquantes.
mPAP (mmHg)0.6 (-0.8, 2.0)-2.1 (-4.3, 0.0)
PVR (dyn∙s/cm5)49 (-54, 153)-122 (-217,-27)
SVR (dyn∙s/cm5)-78 (-197, 41)-167 (-307,-26)
COUP SEC (mmHg)0.3 (-0.9, 1.5)-0.8 (-1.9, 0.3)
CO (L/min)-0.1 (-0.4, 0.2)0.4 (0.1, 0.7)
HR (bat/minute)-1.3 (-4.1, 1.4)-3.7 (-5.9,-1.4)

Des 277 patients traités, 259 est entré dans une étude d'extension à long terme, incontrôlée. À la fin de 1 an, 94 % de ces patients étaient toujours vivants. Supplémentairement, marchez la distance et le statut de classe fonctionnel avaient l'air d'être fermes dans les patients prenant sildenafil. Sans un groupe de contrôle, ces données doivent être interprétées prudemment.

Étude 2

Un randomisé, double aveugle, l'étude contrôlée de placebo a été conduite dans 267 patients avec PAH qui ont été stabilisés sur epoprostenol intraveineux. Les patients devaient avoir une pression d'artère pulmonaire moyenne (mPAP) ≥ 25 mmHg et une pression de coin capillaire pulmonaire (PCWP) ≤ 15 mmHg au repos via le coeur droit catheterization au cours de 21 jours auparavant randomization et une ligne de base la distance d'essai de promenade de 6 minutes ≥ 100 m et 450 m ≤ (voulez dire 349). Les patients ont été randomisés au placebo ou à REVATIO (dans une titration fixée commençant de 20 mgs, à 40 mgs et ensuite 80 mgs, trois fois par jour) quand utilisé dans la combinaison avec epoprostenol intraveineux

Les patients avaient l'hypertension pulmonaire primaire (80 %) ou PAH secondaire à CTD (20 %). Les patients avaient QUI la classe I fonctionnelle (1 %), II (26 %), III (67 %), ou IV (6 %) à la ligne de base. L'âge moyen était 48 ans, 80 % étaient la femelle et 79 % étaient le Caucasien.

L'analyse du point final primaire a montré qu'il y avait une plus grande augmentation statistiquement significative dans la distance de promenade de 6 minutes pour le groupe REVATIO comparé avec le groupe de placebo à la Semaine 16. Le changement moyen de la ligne de base à la Semaine 16 (la dernière observation reportée) était 30 m pour le groupe sildenafil comparé avec 4 m pour le groupe de placebo donnant une différence de traitement réglée de 26 m (CI de 95 % : 10.8, 41.2) (p = 0.0009).

Les patients sur sildenafil ont accompli une réduction statistiquement significative de mPAP comparé à ceux sur le placebo. Un effet de traitement corrigé du placebo moyen de-3.9 mmHg a été observé en faveur de REVATIO (CI de 95 % :-5.7,-2.1) (p = 0.00003).

Le fait de Détériorer clinique

Le temps au fait de détériorer clinique de PAH a été défini comme le temps de randomization à la première occurrence d'un événement se détériorant clinique (la mort, la transplantation de poumon, l'initiation de thérapie bosentan, ou la détérioration clinique exigeant un changement dans la thérapie epoprostenol). Les patients avec les événements se détériorant cliniques sont résumés dans la Table 4. Kaplan-Meier estime et une épreuve de grade du rondin en couches a démontré que les patients de placebo connaîtraient 3 fois mieux un événement et que les patients recevant REVATIO ont connu un retard significatif à temps au fait de détériorer clinique contre le placebo (p = 0.0074).

La table 4. Événements se Détériorant cliniques
Placebo
(N = 131)
REVATIO
(N = 134)
Le nombre de sujets avec l'événement se détériorant clinique n (le %)23 (17.6)8 (6.0)
Incidence d'Événements se Détériorant CliniquesPremier ÉvénementTous les ÉvénementsPremier ÉvénementTous les Événements
Mort3400
Transplantation de poumon1100
L'hospitalisation en raison de PAH91188
Détérioration clinique ayant pour résultat :
  Changement de Dose Epoprostenol91602
  Initiation de Thérapie Bosentan1100
La proportion s'est Détériorée
Intervalles de confiance de 95 %
0.187
(0.12 – 0.26)
0.062
(0.02 – 0.10)

La figure 3. Kaplan-Meier Plot de Temps à Clinique se Détériorant (des Jours), la Population d'ITT

Chiffre

Les améliorations de la classe fonctionnelle ont été aussi démontrées dans les sujets sur sildenafil comparé au placebo. Plus que deux fois autant de sildenafil a traité des patients (36 %) que le groupe de placebo (14 %) a montré une amélioration d'au moins une classe fonctionnelle.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

Les comprimés de REVATIO sont fournis comme les comprimés blancs, enduits du film, ronds contenant sildenafil le citrate équivalent à la quantité nominalement indiquée de sildenafil comme suit :

Comprimés de REVATIO
Configuration de paquetForceNDCGravure sur le Comprimé
Bouteille de 90 Comprimés20 mgs0069-4190-68RVT20

Stockage recommandé pour les Comprimés REVATIO : le Magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15–30°C (59–86°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée].

L'Injection de REVATIO est fournie comme un clair, incolore, stérile, prêt à utiliser la solution contenant 10 mgs sildenafil (12.5 millilitres) présentés dans une fiole de verre.

Injection de REVATIO
Configuration de paquetForceNDC
La fiole emballée individuellement dans un carton10 mgs (12.5 millilitres)0069-0338-01

Stockage recommandé pour l'Injection REVATIO : le Magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15–30°C (59–86°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée].

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

  • Informez des patients de contre-indication de REVATIO avec l'utilisation régulière et/ou intermittente de nitrates organiques.
  • Informez du fait des patients que sildenafil est aussi commercialisé comme VIAGRA pour le dysfonctionnement érectile. Conseillez aux patients prenant REVATIO de ne pas prendre VIAGRA ou d'autres inhibiteurs PDE5.
  • Conseillez aux patients de chercher l'attention médicale immédiate en cas d'une perte soudaine de vision dans un ou les deux yeux en prenant REVATIO. Un tel événement peut être un signe de NAION.
  • Conseillez aux patients de chercher l'attention médicale rapide en cas de la diminution soudaine ou de la perte d'audition en prenant REVATIO. Ces événements peuvent être accompagnés par tinnitus et vertige.

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LAB-0313-12
NOVEMBRE - 2010

REVATIO ® (re-VAH-tee-oh)
(sildenafil) comprimés

Lisez les renseignements Patients qui viennent avec REVATIO avant que vous commencez à le prendre et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas l'endroit de conversation avec votre docteur de votre condition médicale ou traitement. Si vous avez des questions à propos de REVATIO, demandez à votre docteur ou pharmacien.

Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de REVATIO (sildenafil) ?

Ne prenez jamais REVATIO avec n'importe quelles médecines de nitrate. Votre tension pourrait tomber vite. Il pourrait tomber à un niveau dangereux. Les médecines de nitrate incluent :

Les médecines qui traitent la douleur de poitrine (l'angine)

Nitroglycérine dans n'importe quelle forme

Mononitrate d'Isosorbide ou dinitrate

Les médicaments de la rue ont appelé "des pressions" (le nitrate d'amyle ou nitrite)

Demandez à votre docteur ou pharmacien si vous n'êtes pas sûrs si vous prenez une médecine de nitrate.

Quel est REVATIO (sildenafil) ?

REVATIO est une médecine de prescription utilisée pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (PAH). Avec PAH, la tension dans vos poumons est trop haute. Votre coeur doit travailler dur pour pomper le sang dans vos poumons.

REVATIO améliore la capacité de faire de l'exercice et peut aider à diminuer des symptômes et ralentir des changements se détériorant dans votre condition physique.

REVATIO n'a pas été étudié

  • chez les enfants moins de 18 ans
  • dans les patients qui prennent aussi une médecine a appelé bosentan (Tracleer ®)

REVATIO contient la même médecine que VIAGRA ® (sildenafil), qui est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile (l'impuissance). Ne prenez pas REVATIO avec VIAGRA ou d'autres inhibiteurs PDE5.

Qui ne devrait pas prendre REVATIO (sildenafil) ?

Ne prenez pas REVATIO si vous

Que devrais-je dire à mon docteur avant de prendre REVATIO (sildenafil) ?

Dites à votre docteur de toutes vos conditions médicales, en incluant si vous

  • ont eu une crise cardiaque, un coup, ou des battements de coeur irréguliers dans les 6 mois derniers
  • ayez la douleur de poitrine (l'angine)
  • ayez la maladie veno-occlusive pulmonaire appelée d'une maladie (PVOD)
  • ayez l'hypertension ou les problèmes de circulation sanguine ou l'hypotension
  • ayez retinitis appelé d'un problème d'oeil pigmentosa
  • ayez ou avait la perte de vue dans un ou les deux yeux
  • ayez le foie ou les problèmes du rein
  • ayez n'importe quel problème avec la forme de votre pénis
  • perdez une grande quantité de liquides de corps (la déshydratation). Cela peut arriver si vous êtes malades avec une fièvre, un vomissement, ou une diarrhée. La déshydratation peut arriver aussi quand vous suez beaucoup ou ne buvez pas assez de liquides.
  • ayez n'importe quels problèmes de cellule de sang tels que le cancer de cellules de sang ou moelle osseuse ou anémie de cellule de faucille
  • ayez un ulcère de l'estomac ou n'importe quels problèmes saignants
  • sont
  • enceintes ou projetants de devenir enceintes. On n'est pas connu si REVATIO pourrait faire du mal à votre bébé à venir.
  • sont l'allaitement maternel. On n'est pas connu si REVATIO passe dans votre lait de poitrine ou s'il pourrait faire du mal à votre bébé.

Dites à votre docteur de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de non-prescription et de prescription, des vitamines et des produits faits avec des herbes. REVATIO et certaines d'autres médecines peuvent provoquer des effets secondaires si vous les prenez ensemble. Les doses de certaines de vos médecines auraient besoin d'être réglées pendant que vous prenez REVATIO.

Dites surtout à votre docteur si vous

Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste de vos médecines et montrez-le à votre docteur et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.

Comment devrais-je prendre REVATIO (sildenafil) ?

  • Prenez REVATIO exactement comme votre docteur vous dit.
  • REVATIO est un comprimé que vous prenez par la bouche. Prenez un comprimé REVATIO 3 fois par jour environ 4 à 6 heures à part.
  • Prenez REVATIO aux mêmes temps chaque jour, avec ou sans nourriture.
  • Si vous manquez une dose, le prenez aussitôt que vous vous souvenez. Si c'est près de votre dose suivante, sautez la dose manquée et prenez votre dose suivante au temps régulier.
  • Ne prenez pas plus qu'une dose de REVATIO à la fois.
  • Ne changez pas votre dose ou arrêtez de prendre REVATIO vous-mêmes. Parlez à votre docteur d'abord.
  • Si vous prenez trop de REVATIO, appelez votre docteur ou empoisonnez le centre de contrôle, ou allez à une pièce d'urgence.

Quels sont les effets secondaires possibles de REVATIO (sildenafil) ?

Les effets secondaires suivants ont été annoncés dans les patients prenant sildenafil.

  • hypotension. L'hypotension peut vous faire se sentir mal légers ou se sentir pris de vertige. Allongez-vous si vous vous sentez mal légers ou vous sentez pris de vertige.
  • plus d'essoufflement qu'ordinaire. Dites à votre docteur si vous arrivez plus un peu avant de l'haleine après que vous commencez REVATIO. Plus d'essoufflement qu'ordinaire peut être en raison de votre condition médicale sous-jacente.
  • la vue diminuée ou la perte de vue dans un ou les deux yeux (NAION). Si vous remarquez une diminution soudaine ou une perte de vue, parlez à votre docteur tout de suite. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont rattachés aux médecines orales pour le traitement de dysfonctionnement érectile, en incluant sildenafil, ou à d'autres problèmes médicaux, ou la combinaison de ces facteurs.
  • la diminution soudaine ou la perte d'audition. Si vous remarquez une diminution soudaine ou une perte d'audition, parlez à votre docteur tout de suite. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont rattachés directement à cette classe de médecines orales, en incluant sildenafil, ou à d'autres maladies ou à médications, à d'autres facteurs, ou à une combinaison de facteurs.
  • la crise cardiaque, le coup, les battements de coeur irréguliers et la mort. La plupart d'entre ceux-ci sont arrivés dans les hommes qui avaient déjà des problèmes du cœur.
  • les érections cela dure plusieurs heures. Dites à votre docteur tout de suite si vous avez une érection qui dure plus de 4 heures.

Les effets secondaires les plus communs avec REVATIO incluent :
Le saignement de nez, le mal de tête, l'estomac dérangé, en devenant rouge ou chaud dans le visage (rougissant) et le sommeil de problème.

Dites à votre docteur si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou ne part pas.

Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de REVATIO. Pour plus de renseignements, demandez à votre docteur ou pharmacien.

Comment devrais-je conserver REVATIO (sildenafil) ?

  • Conservez REVATIO à la température de pièce, 59–86°F (15–30°C).
  • Gardez REVATIO et toutes les médecines loin des enfants.

Les renseignements généraux sur REVATIO (sildenafil)

Les médecines sont quelquefois prescrites pour les conditions qui ne sont pas dans la brochure patiente. N'utilisez pas REVATIO pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas REVATIO à d'autres gens, même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il pourrait leur faire du mal.

Cette brochure patiente résume les renseignements les plus importants sur REVATIO. Si vous voudriez plus de renseignements sur REVATIO :

  • Demandez à votre docteur ou pharmacien pour les renseignements sur REVATIO qui est écrit pour les professionnels de la santé.
  • Allez à www.REVATIO.com ou appelez 1-800-879-3477.

Quels sont les ingrédients dans REVATIO (sildenafil) ?

Comprimés de REVATIO

Ingrédients actifs : citrate de sildenafil

Ingrédients inactifs : la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium dibasique anhydre, croscarmellose le sodium, le magnésium stearate, hypromellose, le dioxyde de titane, le monohydrate de lactose et triacetin

Rx seulement

Logo

LAB-0335-5.0
NOVEMBRE – 2009

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Comprimé de 20 mgs

NDC 0069-4190-68

90 Comprimés
Rx seulement

Revatio ™
(sildenafil le citrate) les comprimés

20 mg*

Pfizer
Distribué par
Laboratoires de Pfizer
Division of Pfizer Inc, NEW YORK, NEW YORK 10017

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Comprimé de 20 mgs

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Fiole de 10 mgs

NDC 0069-0338-01

Fiole de l'Utilisation simple Stérile,
Débarrassez-vous de la Portion Neuve
Rx seulement

Revatio ®
(sildenafil) Injection

10 mgs / 12.5 millilitres
(0.8 mgs/millilitres)

Pour l'Utilisation Intraveineuse

Pfizer
Distribué par
Laboratoires de Pfizer
Division of Pfizer Inc, NEW YORK, NEW YORK 10017

PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Fiole de 10 mgs

REVATIO 
citrate de sildenafil  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0069-4190
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
le citrate de sildenafil (sildenafil) sildenafil20 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
cellulose, microcristalline 
phosphate de calcium dibasique anhydre 
sodium de croscarmellose 
magnésium stearate 
hypromelloses 
dioxyde de titane 
monohydrate de lactose 
triacetin 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore aucun score
FormeAUTOURGrandeur7 millimètres
GoûtCode d'empreinte PFIZER; RVT20
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10069-4190-6890 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02184503/06/2005

REVATIO 
citrate de sildenafil  solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0069-0338
Route d'administrationINTRAVEINEUXProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
le citrate de sildenafil (sildenafil) sildenafil0.8 mg à 1 millilitre
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
dextrose50.5 mg à 1 millilitre
eau 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10069-0338-0112.5 millilitre Dans 1 FIOLE, L'UTILISATION SIMPLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02247318/11/2009

L'étiqueteur - Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc (134489525)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Pfizer Produits pharmaceutiques de l'Irlande896090987FABRICATION D'API
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Pfizer PGM397047957FABRICATION
Révisé : 11/2010Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc