INSPRA

INSPRA -  le comprimé d'eplerenone, le film enduit  
G.D. Searle LLC Division of Pfizer Inc

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser INSPRA en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour INSPRA.
 
INSPRA (eplerenone) le comprimé pour l'utilisation orale
Approbation américaine initiale : 2002


INDICATIONS ET USAGE

INSPRA est un antagoniste aldosterone indiqué pour :

  • L'amélioration de la survie de patients fermes avec LV dysfonctionnement systolic (LVEF 40 %) et CHF après un infarctus myocardial aigu. (1.2)
  • L'hypertension, seule ou combinée avec d'autres agents. (1.3)

DOSAGE ET ADMINISTRATION

CHF Post-MI : le traitement initié avec 25 mgs une fois tous les jours. Titrez au maximum de 50 mgs une fois tous les jours au cours de 4 semaines, comme toléré. Les adaptations de dose peuvent être exigées basées sur les niveaux de potassium. (2.1)

Hypertension : 50 mgs une fois quotidien, seul ou combiné avec d'autres agents antihypertensive. Pour la réponse insuffisante, augmentez à 50 mgs deux fois par jour. De plus hauts dosages ne sont pas recommandés. (2.2)

Pour tous les patients :

Le potassium de sérum de mesure avant de commencer INSPRA et périodiquement par la suite. (2.3)


FORMES DE DOSAGE ET FORCES

Comprimés : 25 mgs, 50 mgs (3)


CONTRE-INDICATIONS

Pour tous les patients :

  • Le potassium de sérum> 5.5 mEq/L lors de l'initiation (4)
  • Autorisation de Creatinine ≤30 millilitres/minutes (4)
  • L'utilisation d'élément avec de forts inhibiteurs CYP3A4 (4, 7.1)

Pour le traitement d'hypertension :

  • Le diabète du type 2 avec microalbuminuria (4)
  • Le sérum creatinine> 2.0 mg/dL dans les mâles,> 1.8 mg/dL dans les femelles (4)
  • L'autorisation de Creatinine <50 millilitres/minutes (4)
  • L'utilisation d'élément de compléments de potassium ou de diurétiques épargnant le potassium (4)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Hyperkalemia : les Patients avec la fonction rénale diminuée et les diabétiques avec proteinuria sont au risque accru. La sélection patiente convenable et la surveillance et le fait d'éviter de certaines médications d'élément peuvent minimiser le risque. (5.1)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

CHF Post-MI : les réactions défavorables les plus communes (> 2 % et plus fréquent qu'avec le placebo) : hyperkalemia et creatinine augmenté. (6.1)

Hypertension : les réactions défavorables les plus communes (2 % et plus fréquent qu'avec le placebo) : le vertige, la diarrhée, la toux, la fatigue et les symptômes semblables à la grippe. (6.1)


Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Pfizer Inc à 1-800-438-1985 ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Inhibiteurs de CYP3A4 : Réduisez la dose de départ pour l'hypertension à 25 mgs une fois tous les jours quand utilisé avec les inhibiteurs CYP3A4 modérés (par ex, verapamil, erythromycin, saquinavir, fluconazole). (2.4, 7.1, 12.3)


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Révisé : 12/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Considérations de Sélection patientes

1.2 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

1.3 Hypertension

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

2.2 Hypertension

2.3 Surveillance recommandée

2.4 Modifications de dose pour les Populations Spécifiques

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Hyperkalemia

5.2 Fonction Hépatique diminuée

5.3 Fonction Rénale diminuée

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

6.2 Conclusions d'Essai de laboratoire cliniques

6.3 Post-marketing de l'Expérience

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Inhibiteurs de CYP3A4

7.2 Inhibiteurs SUPER et Antagonistes d'Angiotensin II Receptor

7.3 Lithium

7.4 Nonsteroidal Médicaments Antiinflammatoires (NSAIDs)

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

14.2 Hypertension

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Considérations de Sélection patientes

Les niveaux de potassium de sérum devraient être mesurés avant de lancer la thérapie d'INSPRA et INSPRA ne devrait pas être prescrit si le potassium de sérum est> 5.5 mEq/L. [Voir des CONTRE-INDICATIONS (4)].

1.2 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

INSPRA est indiqué pour améliorer la survie de patients fermes avec ventricular gauche (LV) le dysfonctionnement systolic (la fraction d'éjection 40 %) et l'évidence clinique d'arrêt du coeur congestive (CHF) après un infarctus myocardial aigu (MI).

1.3 Hypertension

INSPRA est indiqué pour le traitement d'hypertension. INSPRA peut être utilisé seul ou dans la combinaison avec d'autres agents antihypertensive.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

Le traitement devrait être lancé à 25 mgs une fois tous les jours et titré à la dose recommandée de 50 mgs une fois tous les jours, de préférence au cours de 4 semaines comme toléré par le patient. INSPRA peut être administré avec ou sans nourriture.

Dès que le traitement avec INSPRA a commencé, réglez la dose basée sur le niveau de potassium de sérum comme montré dans la Table 1.

La table 1. L'Adaptation de dose dans l'Arrêt du coeur Congestive Post-MI
Potassium de sérum
(mEq/L)
ActionAdaptation de dose
<5.0Augmentation25 mgs tous les deux jours à 25 mgs une fois tous les jours
25 mgs une fois tous les jours à 50 mgs une fois tous les jours
5.0–5.4MaintenirAucune adaptation
5.5–5.9Diminution50 mgs une fois tous les jours à 25 mgs une fois tous les jours
25 mgs une fois tous les jours à 25 mgs tous les deux jours
25 mgs tous les deux jours pour différer
≥ 6.0DifférerRecommencez à 25 mgs tous les deux jours quand les niveaux de potassium tombent à <5.5 mEq/L

2.2 Hypertension

La dose de départ recommandée d'INSPRA est 50 mgs administrés une fois tous les jours. Le plein effet thérapeutique d'INSPRA est évident au cours de 4 semaines. Pour les patients avec une réponse de tension insuffisante à 50 mgs dès que tous les jours le dosage d'INSPRA devrait être augmenté à 50 mgs deux fois par jour. De plus hauts dosages d'INSPRA ne sont pas recommandés parce qu'ils n'ont aucun plus grand effet sur la tension que 100 mgs et sont associés à un risque accru de hyperkalemia. [Voir des ÉTUDES CLINIQUES (14.2).]

2.3 Surveillance recommandée

Le potassium de sérum devrait être mesuré avant de lancer la thérapie d'INSPRA, pendant la première semaine et à un mois après le début d'adaptation de dose ou de traitement. Le potassium de sérum devrait être évalué périodiquement par la suite. Les caractéristiques patientes et les niveaux de potassium de sérum peuvent indiquer que la surveillance supplémentaire est appropriée. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1), des RÉACTIONS DÉFAVORABLES (6.2).] Dans l'étude d'EPHESUS [Voient des ÉTUDES CLINIQUES (14.1)], la majorité de hyperkalemia a été observée au cours des trois premiers mois après randomization.

Dans tous les patients prenant INSPRA qui commencent à prendre un inhibiteur CYP3A4 modéré, vérifiez le potassium de sérum et le sérum creatinine dans 3–7 jours.

2.4 Modifications de dose pour les Populations Spécifiques

Pour les patients hypertensive recevant des inhibiteurs CYP3A4 modérés (par ex, erythromycin, saquinavir, verapamil et fluconazole), la dose de départ d'INSPRA devrait être réduite à 25 mgs une fois tous les jours. [Voir des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7.1).]

Aucune adaptation de la dose de départ n'est recommandée pour les personnes âgées ou pour les patients avec l'affaiblissement hépatique léger-à-modéré. [Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3).]

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  • Comprimés de 25 mgs : le diamant jaune biconvex les comprimés enduits du film debossed avec Pfizer sur un côté et NSR plus de 25 sur l'autre
  • Comprimés de 50 mgs : le diamant jaune biconvex les comprimés enduits du film debossed avec Pfizer sur un côté et NSR plus de 50 sur l'autre

4 CONTRE-INDICATIONS

Pour Tous les Patients

INSPRA est contre-indiqué dans tous les patients avec :

Pour les Patients Traités pour l'Hypertension

INSPRA est contre-indiqué pour le traitement d'hypertension dans les patients avec :

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Hyperkalemia

Minimisez le risque de hyperkalemia avec la sélection patiente convenable et la surveillance et l'évasion de certaines médications d'élément [Voit des CONTRE-INDICATIONS (4), les RÉACTIONS DÉFAVORABLES (6.2) et les ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7)]. Contrôlez des patients pour le développement de hyperkalemia jusqu'à ce que l'effet d'INSPRA soit établi. Les patients qui développent hyperkalemia (> 5.5 mEq/L) peuvent continuer la thérapie INSPRA avec l'adaptation de dose convenable. La réduction de dose diminue des niveaux de potassium. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2.1).]

Les taux de hyperkalemia augmentent avec le refus de la fonction rénale. [Voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES (6.2).] Les patients avec l'hypertension qui ont le sérum creatinine les niveaux> 2.0 mg/dL (les mâles) ou> 1.8 mg/dL (les femelles) ou l'autorisation creatinine ≤50 millilitres/minutes ne devraient pas être traités INSPRA. [Voir CONTRAINDICTIONS (4).] Les patients avec CHF post-MI qui ont le sérum creatinine les niveaux> 2.0 mg/dL (les mâles) ou> 1.8 mg/dL (les femelles) ou l'autorisation creatinine 50mL/min devraient être traités INSPRA avec la prudence.

Les patients diabétiques avec CHF post-MI devraient aussi être traités avec la prudence, surtout ceux avec proteinuria. Le sous-ensemble de patients dans l'étude d'EPHESUS tant avec le diabète qu'avec proteinuria sur la ligne de base urinalysis avait augmenté des taux de hyperkalemia comparé aux patients avec le diabète ou proteinuria. [Voir des RÉACTIONS DÉFAVORABLES (6.2).]

5.2 Fonction Hépatique diminuée

L'affaiblissement hépatique léger-à-modéré n'a pas augmenté l'incidence de hyperkalemia. Dans 16 sujets avec l'affaiblissement hépatique léger-à-modéré qui a reçu 400 mgs d'eplerenone, aucune élévation de potassium de sérum au-dessus de 5.5 mEq/L n'a été observée. L'augmentation moyenne dans le potassium de sérum était 0.12 mEq/L dans les patients avec l'affaiblissement hépatique et 0.13 mEq/L dans les commandes normales. L'utilisation d'INSPRA dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été évaluée. [Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3).]

5.3 Fonction Rénale diminuée

Les patients avec la fonction rénale diminuée sont au risque accru de hyperkalemia. [Voir des CONTRE-INDICATIONS (4), les AVERTISSEMENTS ET LES PRÉCAUTIONS (5.1), les RÉACTIONS DÉFAVORABLES (6.1).]

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables suivantes sont discutées dans le plus grand détail dans d'autres sections du fait d'étiqueter :

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

Dans EPHESUS, la sécurité a été évaluée dans 3307 patients a traité avec INSPRA et 3301 patients traités du placebo. L'incidence totale d'événements défavorables annoncés avec INSPRA (78.9 %) était semblable au placebo (79.5 %). Les événements défavorables se sont produits à un taux semblable sans tenir compte de l'âge, le sexe, ou la course. Les patients ont arrêté le traitement en raison d'un événement défavorable aux taux semblables dans n'importe quel groupe de traitement (INSPRA de 4.4 % contre le placebo de 4.3 %), avec les raisons les plus communes pour la cessation étant hyperkalemia, myocardial l'infarctus et la fonction rénale anormale.

Les réactions défavorables qui se sont produites plus fréquemment dans les patients ont traité avec INSPRA que le placebo était hyperkalemia (3.4 % contre 2.0 %) et a augmenté creatinine (2.4 % contre 1.5 %). Les cessations en raison de hyperkalemia ou de fonction rénale anormale étaient moins de 1.0 % dans les deux groupes. Hypokalemia produit moins fréquemment dans les patients a traité avec INSPRA (0.6 % contre 1.6 %).

Les taux d'événements défavorables liés de l'hormone sexuels sont montrés dans la Table 2.

La table 2. Les taux d'Événements Défavorables liés de l'Hormone Sexuels dans EPHESUS
Taux dans les MâlesTaux dans les Femelles
GynecomastiaMastodyniaNon plusSaignement Vaginal anormal
INSPRA0.4 %0.1 %0.5 %0.4 %
Placebo0.5 %0.1 %0.6 %0.4 %

Hypertension

INSPRA a été évalué pour la sécurité dans 3091 patients traités pour l'hypertension. On a traité un total de 690 patients depuis plus de 6 mois et 106 patients ont été traités depuis plus de 1 an.

Dans les études contrôlées du placebo, les taux totaux d'événements défavorables étaient 47 % avec INSPRA et 45 % avec le placebo. Les événements défavorables se sont produits à un taux semblable sans tenir compte de l'âge, le sexe, ou la course. La thérapie a été arrêtée en raison d'un événement défavorable dans 3 % de patients a traité avec INSPRA et 3 % de patients donnés le placebo. Les raisons les plus communes pour la cessation d'INSPRA étaient le mal de tête, le vertige, l'angine de poitrine/myocardial l'infarctus et ont augmenté GGT. Les événements défavorables qui ont été annoncés à un taux d'au moins 1 % de patients et à un plus haut taux dans les patients ont traité avec INSPRA dans les doses quotidiennes de 25 à 400 mgs contre le placebo sont montrés dans la Table 3.

La table 3. Les taux (le %) d'Événements Défavorables Se produisant dans les Études d'Hypertension contrôlées du Placebo dans 1 % de Patients Traités INSPRA (25 à 400 mgs) et à un Taux Plus fréquent que dans les Patients traités du Placebo
INSPRA
(n=945)
Placebo
(n=372)
Notez : les événements défavorables qui sont trop généraux pour être instructifs ou sont très populaires dans la population traitée sont exclus.
Du métabolisme
  Hypercholesterolemia10
  Hypertriglyceridemia10
Digestif
  Diarrhée21
  Douleur abdominale10
Urinaire
  Albuminuria10
Respiratoire
  Toux21
Système nerveux central/Périphérique
  Vertige32
Corps dans l'ensemble
  Fatigue21
  Symptômes semblables à la grippe21

Gynecomastia et saignement vaginal anormal ont été annoncés avec INSPRA, mais pas avec le placebo. Les taux de ces événements défavorables liés de l'hormone sexuels sont montrés dans la Table 4. Les taux ont augmenté légèrement avec la durée augmentante de thérapie. Dans les femelles, le saignement vaginal anormal a été aussi annoncé dans 0.8 % de patients sur les médications antihypertensive (autre que spironolactone) dans les bras de contrôle actifs des études avec INSPRA.

La table 4. Les taux d'Événements Défavorables liés de l'Hormone Sexuels avec INSPRA dans l'Hypertension les Études Cliniques
Taux dans les MâlesTaux dans les Femelles
GynecomastiaMastodyniaNon plusSaignement Vaginal anormal
Toutes les études contrôlées0.5 %0.8 %1.0 %0.6 %
Les études contrôlées durant ≥ 6 mois 0.7 %1.3 %1.6 %0.8 %
L'étiquette ouverte, étude à long terme1.0 %0.3 %1.0 %2.1 %

6.2 Conclusions d'Essai de laboratoire cliniques

Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

Creatinine : les Augmentations de plus de 0.5 mg/dL ont été annoncées pour 6.5 % d'INSPRA administré de patients et pour 4.9 % de patients traités du placebo.

Potassium : Dans EPHESUS [voient des ÉTUDES CLINIQUES (14.1)], les fréquences de patients avec les changements dans le potassium (<3.5 mEq/L ou> 5.5 mEq/L ou 6.0 mEq/L) recevant INSPRA comparé avec le placebo sont affichées par la Table 5.

La table 5. Hypokalemia (<3.5 mEq/L) ou Hyperkalemia (> 5.5 ou 6.0 mEq/L) dans EPHESUS
Potassium (mEq/L)INSPRA
(N=3251)
n (%)
Placebo
(N=3237)
n (%)
<3.5273 (8.4)424 (13.1)
> 5.5508 (15.6)363 (11.2)
≥ 6.0180 (5.5)126 (3.9)

La table 6 montre les taux de hyperkalemia dans EPHESUS comme évalué par la ligne de base la fonction rénale (creatinine l'autorisation).

La table 6. Les taux de Hyperkalemia (> 5.5 mEq/L) dans EPHESUS par la Ligne de base Creatinine Clearance*
Ligne de base Autorisation de CreatinineINSPRA
(N=508)
n (%)
Placebo
(N=363)
n (%)
*
Utilisation estimée de la formule Cockroft-Gault.
≤30 millilitres/minutes160 (32)82 (23)
31-50 millilitres/minutes122 (24)46 (13)
51-70 millilitres/minutes86 (17)48 (13)
> 70 millilitres/minutes56 (11)32 (9)

La table 7 montre les taux de hyperkalemia dans EPHESUS comme évalué par deux caractéristiques de ligne de base : la présence/absence de proteinuria de la ligne de base urinalysis et la présence/absence de diabète. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1).]

La table 7. Les taux de Hyperkalemia (> 5.5 mEq/L) dans EPHESUS par Proteinuria et Histoire de Diabetes*
INSPRA
(N=508)
n (%)
Placebo
(N=363)
n (%)
*
Le diabète évalué comme l'histoire médicale positive à la ligne de base; proteinuria évalué par la jauge d'huile positive urinalysis à la ligne de base.
Proteinuria, aucun Diabète 81 (16)40 (11)
Diabète, aucun Proteinuria91 (18)47 (13)
Proteinuria et Diabète132 (26)58 (16)

Hypertension

Potassium : Dans les études de la dose fixée contrôlées du placebo, les augmentations moyennes dans le potassium de sérum étaient liées de la dose et sont montrées dans la Table 8 avec les fréquences de valeurs> 5.5 mEq/L.

La table 8. Les augmentations dans le Potassium de Sérum dans le contrôlé du Placebo, les Études d'Hypertension de la Dose fixée d'INSPRA
Augmentation moyenne mEq/L% > 5.5 mEq/L
Dosage quotidienn
Placebo19401
25970.080
502450.140
1001930.091
2001390.191
4001040.368.7

Les patients tant avec le diabète du type 2 qu'avec microalbuminuria sont au risque accru de développer hyperkalemia persistant. Dans une étude de tels patients prenant INSPRA 200 mgs, les fréquences de niveaux de potassium de sérum maximums> 5.5 mEq/L étaient 33 % avec INSPRA donné seul et 38 % quand INSPRA a été donné avec enalapril.

Les taux de hyperkalemia ont augmenté avec la diminution de la fonction rénale. Dans toutes les études, les élévations de potassium de sérum> 5.5 mEq/L ont été observés dans 10.4 % de patients a traité avec INSPRA avec l'autorisation creatinine calculée de ligne de base <70 millilitres/minutes, 5.6 % de patients avec la ligne de base creatinine l'autorisation de 70 à 100 millilitres/minutes et de 2.6 % de patients avec la ligne de base creatinine l'autorisation de> 100 millilitres/minutes. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1).]

Sodium : le sodium de Sérum a diminué dans une manière liée de la dose. Les diminutions moyennes ont varié de 0.7 mEq/L à 50 mgs tous les jours à 1.7 mEq/L à 400 mgs tous les jours. Les diminutions dans le sodium (<135 mEq/L) ont été annoncées pour 2.3 % d'INSPRA administré de patients et 0.6 % de patients traités du placebo.

Triglycerides : le Sérum triglycerides augmenté dans une manière liée de la dose. Les augmentations moyennes ont varié de 7.1 mg/dL à 50 mgs tous les jours à 26.6 mg/dL à 400 mgs tous les jours. Les augmentations dans triglycerides (au-dessus de 252 mg/dL) ont été annoncées pour 15 % d'INSPRA administré de patients et 12 % de patients traités du placebo.

Cholestérol : le cholestérol de Sérum a augmenté dans une manière liée de la dose. Les changements moyens ont varié d'une diminution de 0.4 mg/dL à 50 mgs tous les jours à une augmentation de 11.6 mg/dL à 400 mgs tous les jours. Les augmentations dans les valeurs de cholestérol de sérum plus grandes que 200 mg/dL ont été annoncées pour 0.3 % d'INSPRA administré de patients et 0 % de patients traités du placebo.

Épreuves de Fonction de foie : le Sérum alanine aminotransferase (ALT) et le gamma glutamyl transpeptidase (GGT) augmenté dans une manière liée de la dose. Les augmentations moyennes ont varié de 0.8 U/L à 50 mgs tous les jours à 4.8 U/L à 400 mgs tous les jours pour ALT et 3.1 U/L à 50 mgs tous les jours à 11.3 U/L à 400 mgs tous les jours pour GGT. Les augmentations dans les niveaux ALT plus grands que 120 U/L (3 fois la limite supérieure de normaux) ont été annoncées pour INSPRA administré de patients 15/2259 et 1/351 les patients traités du placebo. Les augmentations dans les niveaux ALT plus grands que 200 U/L (5 fois la limite supérieure de normaux) ont été annoncées pour 5/2259 d'INSPRA administré de patients et de 1/351 les patients traités du placebo. Les augmentations d'ALT plus grand que 120 U/L et bilirubin plus grand que 1.2 mg/dL ont été annoncées les patients 1/2259 ont administré INSPRA et 0/351 les patients traités du placebo. L'échec hépatique n'a pas été annoncé dans les patients recevant INSPRA.

BUN/Creatinine : le Sérum creatinine augmenté dans une manière liée de la dose. Les augmentations moyennes ont varié de 0.01 mg/dL à 50 mgs tous les jours à 0.03 mg/dL à 400 mgs tous les jours. Les augmentations dans l'azote d'urée de sang à plus grand que 30 mg/dL et sérum creatinine à plus grand que 2 mg/dL ont été annoncées pour 0.5 % et 0.2 %, respectivement, des patients ont administré INSPRA et 0 % de patients traités du placebo.

Acide urique : les Augmentations dans l'acide urique à plus grand que 9 mg/dL ont été annoncées dans 0.3 % d'INSPRA administré de patients et 0 % de patients traités du placebo.

6.3 Post-marketing de l'Expérience

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation d'INSPRA. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.

Peau : oedème d'angioneurotic, rougeurs

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Inhibiteurs de CYP3A4

Puisque le métabolisme eplerenone est principalement négocié via CYP3A4, n'utilisez pas INSPRA avec les médicaments qui sont de forts inhibiteurs de CYP3A4. [Voir des CONTRE-INDICATIONS (4) et la PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3).]

Dans les patients avec l'hypertension prenant des inhibiteurs CYP3A4 modérés, réduisez la dose de départ d'INSPRA à 25 mgs une fois tous les jours. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2.3,2.4) et la PHARMACOLOGIE CLINIQUE (12.3).]

7.2 Inhibiteurs SUPER et Antagonistes d'Angiotensin II Receptor

Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

Dans EPHESUS [voient des ÉTUDES CLINIQUES (14.1)], 3020 patients (de 91 %) recevant INSPRA 25 à 50 mgs ont reçu aussi des inhibiteurs SUPER ou angiotensin II antagonistes de récepteur (ACEI/ARB). Les taux de patients avec les niveaux de potassium maximums> 5.5 mEq/L étaient semblables sans tenir compte de l'utilisation d'ACEI/ARB.

Hypertension

Dans les études cliniques de patients avec l'hypertension, l'adjonction de 50 à 100 mgs INSPRA aux inhibiteurs SUPER et à angiotensin II antagonistes de récepteur ont augmenté le potassium de sérum moyen légèrement (environ 0.09-0.13 mEq/L). Dans une étude dans les diabétiques avec microalbuminuria, INSPRA 200 mgs combinés avec l'inhibiteur SUPER enalapril 10 mgs ont augmenté la fréquence de hyperkalemia (le potassium de sérum> 5.5 mEq/L) de 17 % sur enalapril seul à 38 %.

7.3 Lithium

Une étude d'action réciproque de médicament d'eplerenone avec le lithium n'a pas été conduite. La toxicité de lithium a été annoncée dans les patients recevant du lithium concomitantly avec les diurétiques et les inhibiteurs SUPER. Les niveaux de lithium de sérum devraient être contrôlés fréquemment si INSPRA est administré concomitantly avec le lithium.

7.4 Nonsteroidal Médicaments Antiinflammatoires (NSAIDs)

Une étude d'action réciproque de médicament d'eplerenone avec un NSAID n'a pas été conduite. On a montré que l'administration d'autre économie du potassium antihypertensives avec NSAIDs réduit l'effet antihypertensive dans certains patients et a pour résultat hyperkalemia sévère dans les patients avec la fonction rénale diminuée. Donc, quand INSPRA et NSAIDs sont utilisés concomitantly, on devrait remarquer que les patients déterminent si l'effet désiré sur la tension est obtenu et contrôlé pour les changements dans les niveaux de potassium de sérum.

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse B

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. INSPRA devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

Effets de Teratogenic

Les études de développement foetales de l'embryon ont été conduites avec les doses jusqu'à 1000 mgs/kg/jours dans les rats et 300 mgs/kg/jours dans les lapins (les expositions jusqu'à 32 et 31 fois AUC humain pour la dose thérapeutique de 100 mgs/jours, respectivement). Aucun effet teratogenic n'a été vu dans les rats ou les lapins, bien que le poids de corps diminué dans les lapins maternels et le lapin augmenté les résorptions foetales et la perte de post-implantation ait été observé au plus haut dosage administré. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, INSPRA devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.

8.3 Mères infirmières

La concentration d'eplerenone dans le lait de poitrine humain après l'administration orale est inconnue. Cependant, les données précliniques montrent qu'eplerenone et/ou métabolites sont présents dans le lait de poitrine de rat (0.85:1 [milk:plasma] AUC le rapport) obtenu après une dose orale simple. Les concentrations maximales dans le plasma et le lait ont été obtenues de 0.5 à 1 heure après le dosage. Les chiots de rat exposés par cette route se sont développés normalement. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel inconnu pour les effets néfastes sur le bébé infirmier, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

8.4 Utilisation de pédiatrie

Dans une étude de 10 semaines de 304 âge de patients de pédiatrie hypertensive 4 à 17 ans ont traité avec jusqu'à 100 mgs par jour INSPRA, les doses qui ont produit l'exposition semblable à cela dans les adultes, INSPRA n'a pas baissé de tension efficacement. Dans cette étude et dans une étude de sécurité de pédiatrie de 1 année dans 149 patients, l'incidence d'événements défavorables annoncés était semblable à ce d'adultes.

INSPRA n'a pas été étudié dans les patients hypertensive moins de 4 ans parce que l'étude dans les patients de pédiatrie plus vieux n'a pas démontré d'efficacité.

INSPRA n'a pas été étudié dans les patients de pédiatrie avec l'arrêt du coeur.

8.5 Utilisation gériatrique

Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

Du nombre total de patients dans EPHESUS, 3340 (50 %) étaient 65 et finis, pendant que 1326 (20 %) était 75 et fini. Les patients plus grands que 75 ans n'avaient pas l'air de profiter de l'utilisation d'INSPRA. [Voir des ÉTUDES CLINIQUES (14.1).]

Aucune différence dans l'incidence totale d'événements défavorables n'a été observée entre les patients assez âgés et plus jeunes. Cependant, en raison des diminutions liées de l'âge dans l'autorisation creatinine, l'incidence de hyperkalemia documenté par le laboratoire a été augmentée dans les patients 65 et plus vieille. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.1).]

Hypertension

Du nombre total de sujets dans les études d'hypertension cliniques d'INSPRA, 1123 (23 %) étaient 65 et finis, pendant que 212 (4 %) étaient 75 et finis. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets assez âgés et les sujets plus jeunes.

10 SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage humain avec eplerenone n'a été annoncé. Le caractère mortel n'a pas été observé dans les souris, les rats, ou les chiens après les doses orales simples qui ont fourni des expositions Cmax au moins 25 fois plus haut que dans les humains recevant eplerenone 100 mgs/jours. Les chiens ont montré emesis, salivation et tremblements à un Cmax 41 fois Cmax thérapeutique humain, en faisant des progrès à la sédation et aux convulsions lors de plus hautes expositions.

On s'attendrait que la manifestation la forte probablement de surdosage humain est hypotension ou hyperkalemia. Eplerenone ne peut pas être enlevé par hemodialysis. On a montré qu'Eplerenone se lie abondamment au charbon de bois. Si symptomatique hypotension devrait se produire, le traitement d'un grand secours devrait être institué. Si hyperkalemia se développe, le traitement standard devrait être lancé.

11 DESCRIPTION

INSPRA contient eplerenone, un blocker d'aldosterone se liant au récepteur mineralocorticoid.

Eplerenone est chimiquement décrit comme l'acide de Pregn-4-ene-7,21-dicarboxylic, 9,11-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-, γ-lactone, le méthyle ester, (7 , 11 , 17 α)-. Sa formule empirique est C24H30O6 et il a un poids moléculaire de 414.50. La formule structurelle d'eplerenone est représentée ci-dessous :

Structure chimique

Eplerenone est un inodore, blanc à la poudre cristalline blanc cassé. C'est très légèrement soluble dans l'eau, avec sa solubilité essentiellement indépendante du ph. Le coefficient de partition octanol/water d'eplerenone est environ 7.1 à tél. 7.0.

INSPRA pour l'administration orale contient 25 mgs ou 50 mgs d'eplerenone et des ingrédients inactifs suivants : le lactose, la cellulose microcristalline, croscarmellose le sodium, hypromellose, le sodium lauryl le sulfate, le talc, le magnésium stearate, le dioxyde de titane, le glycol polyéthylénique, polysorbate 80 et le rouge d'oxyde jaune et en fer d'oxyde en fer.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Eplerenone se lie au récepteur mineralocorticoid et bloque le fait de se lier d'aldosterone, une composante du renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS). La synthèse d'Aldosterone, qui se produit essentiellement dans la glande surrénale, est modulée par les facteurs multiples, en incluant angiotensin II et les médiateurs non-RAAS tels que l'hormone d'adrenocorticotropic (ACTH) et le potassium. Aldosterone se lie aux récepteurs mineralocorticoid dans tous les deux épithéliaux (par ex, le rein) et nonépithélial (par ex, le coeur, les vaisseaux sanguins et le cerveau) les tissus et la tension d'augmentations par l'induction de réabsorption de sodium et peut-être d'autres mécanismes.

On a montré qu'Eplerenone produit des augmentations soutenues dans le plasma renin et le sérum aldosterone, en harmonie avec l'inhibition de la réaction de contrôle négative d'aldosterone sur la sécrétion renin. La conséquence a augmenté du plasma renin l'activité et aldosterone les niveaux circulants ne surmontent pas les effets d'eplerenone.

Eplerenone se lie sélectivement aux récepteurs mineralocorticoid humains recombinant par rapport à ce que ce lie à glucocorticoid humain recombinant, progestérone et récepteurs d'androgène.

12.3 Pharmacokinetics

Eplerenone est dégagé principalement par cytochrome P450 (CYP) 3A4 le métabolisme, avec une demi-vie d'élimination de 4 à 6 heures. L'état ferme est atteint au cours de 2 jours. L'absorption n'est pas affectée par la nourriture. Les inhibiteurs de CYP3A4 (par ex, ketoconazole, saquinavir) augmentent des niveaux de sang d'eplerenone.

Absorption et Distribution

Les concentrations de plasma maximales moyennes d'eplerenone sont atteintes environ 1.5 heures suite à l'administration orale. Bioavailability absolu d'eplerenone est 69 % suite à l'administration d'un comprimé oral de 100 mgs. Tant les niveaux de plasma maximaux (Cmax) que la région sous la courbe (AUC) sont la dose proportionnelle pour les doses de 25 à 100 mgs et moins que proportionnel aux doses au-dessus de 100 mgs.

La protéine de plasma se liant d'eplerenone est environ 50 % et il est attaché essentiellement à 1 acide alpha glycoproteins. Le volume apparent de distribution à l'état ferme varié de 43 à 90 L. Eplerenone ne se lie pas préférentiellement aux globules rouges.

Métabolisme et Excrétion

Le métabolisme d'Eplerenone est essentiellement négocié via CYP3A4. Aucun métabolite actif d'eplerenone n'a été identifié dans le plasma humain.

Moins de 5 % d'une dose eplerenone sont récupérés comme le médicament inchangé dans l'urine et feces. Suite à une dose orale simple de médicament radiolabeled, environ 32 % de la dose ont été excrétés dans le feces et environ 67 % a été excrété dans l'urine. La demi-vie d'élimination d'eplerenone est environ 4 à 6 heures. L'autorisation de plasma apparente est environ 10 L/hr.

L'âge, le Sexe et la Course

Le pharmacokinetics d'eplerenone à une dose de 100 mgs a été enquêté tous les jours une fois dans les personnes âgées (65 ans), dans les mâles et les femelles et dans les Noirs. Aux sujets publics, assez âgés fermes avait des augmentations dans Cmax (22 %) et AUC (45 %) comparés avec les sujets plus jeunes (18 à 45 ans). Le pharmacokinetics d'eplerenone n'a pas différé de façon significative entre les mâles et les femelles. À l'état ferme, Cmax était de 19 % inférieur et AUC était de 26 % inférieur dans les Noirs. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2.4) et UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES (8.5).]

Affaiblissement rénal

Le pharmacokinetics d'eplerenone a été évalué dans les patients avec les degrés divers d'affaiblissement rénal et dans les patients subissant hemodialysis. Comparé avec les sujets de contrôle, AUC public ferme et Cmax ont été augmentés de 38 % et de 24 %, respectivement, dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère et ont été diminués de 26 % et de 3 %, respectivement, dans les patients subissant hemodialysis. Aucune corrélation n'a été observée entre l'autorisation de plasma d'eplerenone et l'autorisation creatinine. Eplerenone n'est pas enlevé par hemodialysis. [Voir des AVERTISSEMENTS ET DES PRÉCAUTIONS (5.3).]

Affaiblissement hépatique

Le pharmacokinetics de 400 mgs eplerenone a été enquêté dans les patients avec modéré (la Classe B D'enfant-Pugh) l'affaiblissement hépatique et comparé avec les sujets normaux. L'état ferme Cmax et AUC d'eplerenone a été augmenté de 3.6 % et de 42 %, respectivement.

Arrêt du coeur

Le pharmacokinetics de 50 mgs eplerenone a été évalué dans 8 patients avec l'arrêt du coeur (la classification II-IV de NYHA) et 8 correspondu (le sexe, l'âge, le poids) les commandes en bonne santé. Comparé avec les commandes, AUC public ferme et Cmax dans les patients avec l'arrêt du coeur ferme étaient 38 % et de 30 % plus haut, respectivement.

Les Actions réciproques de médicament du médicament [Voient des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7).]

Eplerenone est transformé par métabolisme essentiellement par CYP3A4. Les inhibiteurs de cause de CYP3A4 l'exposition augmentée [voient des ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7.1)].

Les études d'action réciproque de médicament du médicament ont été conduites avec une dose de 100 mgs d'eplerenone.

Une étude de pharmacokinetic en évaluant l'administration d'une dose simple de 100 mgs INSPRA avec 200 mgs ketoconazole deux fois par jour, un fort inhibiteur du sentier CYP3A4, a montré une augmentation de 1.7 plis dans Cmax d'eplerenone et une augmentation de 5.4 plis dans AUC d'eplerenone.

L'administration d'eplerenone avec les inhibiteurs CYP3A4 modérés (par ex, erythromycin l'OFFRE de 500 mgs, verapamil 240 mgs une fois tous les jours, saquinavir 1200 mgs trois fois par jour, fluconazole 200 mgs une fois tous les jours) avait pour résultat des augmentations dans Cmax d'eplerenone variant de 1.4-à de 1.6 plis et AUC de 2.0-à de 2.9 plis.

Le jus de pamplemousse a provoqué seulement une petite augmentation (environ 25 %) dans l'exposition.

Eplerenone n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, ou CYP2D6. Eplerenone n'a pas inhibé le métabolisme d'amiodarone, amlodipine, astemizole, chlorzoxazone, cisapride, dexamethasone, dextromethorphan, diclofenac, 17 -ethinyl estradiol, fluoxetine, losartan, lovastatin, mephobarbital, methylphenidate, methylprednisolone, metoprolol, midazolam, nifedipine, phenacetin, phenytoin, simvastatin, tolbutamide, triazolam, verapamil et warfarin in vitro. Eplerenone n'est pas un substrate ou un inhibiteur de P-Glycoprotein aux doses cliniquement pertinentes.

Aucun médicament du médicament cliniquement significatif pharmacokinetic les actions réciproques n'a été observé quand eplerenone a été administré avec cisapride, cyclosporine, digoxin, glyburide, midazolam, les contraceptifs oraux (norethindrone/ethinyl estradiol), simvastatin, ou warfarin. La rue John Wort (un CYP3A4 inducer) a provoqué une petite diminution (d'environ 30 %) dans eplerenone AUC.

Aucun changement significatif dans eplerenone pharmacokinetics n'a été observé quand eplerenone a été administré avec l'aluminium - et les antiacides contenant le magnésium.

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Eplerenone était non-genotoxic dans une batterie d'essais en incluant mutagenesis in vitro bactérien (l'épreuve d'Ames dans la Salmonella spp. et E. Coli), la cellule in vitro mammifère mutagenesis (la souris lymphoma les cellules), in vitro chromosomal l'égarement (les cellules d'ovaire de hamster chinoises), dans la formation de micronoyau de moelle osseuse de rat vivo et dans vivo/ex vivo la synthèse d'ADN surprise dans le foie de rat.

Il n'y avait aucune réponse de tumeur liée du médicament dans heterozygous P53 les souris déficientes quand évalué depuis 6 mois aux dosages jusqu'à 1000 mgs/kg/jours (les expositions AUC systémiques jusqu'à 9 fois l'exposition dans les humains recevant la dose thérapeutique de 100 mgs/jours). Les augmentations statistiquement significatives dans les tumeurs de thyroïde bienveillantes ont été observées après 2 ans tant dans le mâle que dans les rats quand administré eplerenone 250 mgs/kg/jours (la plus haute dose évaluée) et dans les rats masculins seulement à 75 mgs/kg/jours. Ces dosages ont fourni des expositions AUC systémiques environ 2 à 12 fois plus haut que l'exposition thérapeutique humaine moyenne à 100 mgs/jours. Répétez que l'administration de dose d'eplerenone aux rats augmente la conjugaison hépatique et l'autorisation de thyroxin, qui a pour résultat des niveaux augmentés de TSH par un mécanisme compensateur. Les médicaments qui ont produit des tumeurs de thyroïde par ce mécanisme spécifique du rongeur n'ont pas montré d'effet semblable dans les humains.

Les rats masculins ont traité avec eplerenone à 1000 mgs/kg/jours depuis 10 semaines (AUC 17 fois qu'à la dose thérapeutique humaine de 100 mgs/jours) avait diminué des poids de vésicules séminales et d'epididymides et avait diminué légèrement la fertilité. Les chiens ont administré eplerenone aux dosages de 15 mgs/kg/jours et plus haut (AUC 5 fois qu'à la dose thérapeutique humaine de 100 mgs/jours) avait l'atrophie de prostate liée de la dose. L'atrophie de prostate était réversible après le traitement quotidien depuis 1 an à 100 mgs/kg/jours. Les chiens avec l'atrophie de prostate n'ont montré aucun déclin dans la libido, la performance sexuelle, ou la qualité de sperme. Le poids de Testicular et l'histologie n'ont été affectés par eplerenone dans aucunes espèces d'animal d'essai à aucun dosage.

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Arrêt du coeur de Congestive Infarctus de Post-Myocardial

L'efficacité d'arrêt du coeur d'infarctus myocardial post-aiguë eplerenone et l'étude de survie (EPHESUS) étaient une multinationale, un multicentre, une étude double aveugle, randomisée, contrôlée du placebo dans les patients 3–14 jours cliniquement fermes après un infarctus myocardial aigu (MI) avec le dysfonctionnement ventricular gauche (comme mesuré par la fraction d'éjection ventricular gauche [LVEF] 40 %) et le diabète ou l'évidence clinique d'arrêt du coeur congestive (CHF) (la congestion pulmonaire par l'examen ou les rayons X de poitrine ou S3). Les patients avec CHF d'étiologie valvulaire ou congénitale, les patients avec l'angine de post-infarctus instable et les patients avec le potassium de sérum> 5.0 mEq/L ou sérum creatinine> 2.5 mg/dL devaient être exclus. On a permis des patients de recevoir la thérapie de médicament de post-MI standard et subir revascularization par angioplasty ou chirurgie de greffe de rocade d'artère coronaire.

Les patients ont randomisé à INSPRA ont été donnés une dose initiale de 25 mgs une fois tous les jours et titrés à la dose prévue de 50 mgs une fois tous les jours après 4 semaines si le potassium de sérum était <5.0 mEq/L. Le dosage a été réduit ou suspendu à tout moment pendant l'étude si les niveaux de potassium de sérum étaient ≥ 5.5 mEq/L. [Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION (2.1).]

EPHESUS a randomisé 6 632 patients (les Etats-Unis de 9.3 %) à 671 centres dans 27 pays. La population d'étude était blanche essentiellement (90 %, avec l'asiatique Noir, de 1 % de 1 %, l'Hispano-Américain de 6 %, 2 % d'autre) et le mâle (71 %). L'âge moyen était 64 ans (la gamme, 22–94 ans). La majorité de patients avait la congestion pulmonaire (75 %) par l'examen ou les rayons X et était la Classe II Killip (64 %). La fraction d'éjection moyenne était 33 %. Le temps moyen à l'enrôlement était 7 jours post-MI. Les histoires médicales avant l'index MI ont inclus l'hypertension (60 %), la maladie d'artère coronaire (62 %), dyslipidemia (48 %), l'angine (41 %), le diabète du type 2 (30 %), MI précédent (27 %) et CHF (15 %).

La dose moyenne d'INSPRA était 43 mgs/jours. Les patients ont reçu aussi le soin standard en incluant l'aspirine (92 %), les inhibiteurs SUPER (90 %), ß-blockers (83 %), les nitrates (72 %), les diurétiques de boucle (66 %), ou HMG-CoA reductase les inhibiteurs (60 %).

Les patients ont été suivis pour une moyenne de 16 mois (la gamme, 0–33 mois). Le taux d'éclaircissement pour le statut essentiel était 99.7 %.

Les points finals co-primary pour EPHESUS étaient (1) le temps à mort de n'importe quelle cause et (2) le temps à la première occurrence de cardiovasculaires (le CV) la mortalité [définis comme la mort cardiaque soudaine ou de la mort en raison de la progression d'arrêt du coeur congestive (CHF), coup, ou d'autres causes de CV] ou l'hospitalisation de CV (défini comme l'hospitalisation pour la progression de CHF, ventricular arrhythmias, infarctus myocardial aigu, ou coup).

Pour le point final co-primary pour la mort de n'importe quelle cause, il y avait 478 morts dans le groupe INSPRA (14.4 %) et 554 morts dans le groupe de placebo (16.7 %). Le risque de mort avec INSPRA a été réduit de 15 % [le rapport de hasard égal à 0.85 (l'intervalle de confiance de 95 % 0.75 à 0.96; p = 0.008 par le rondin classent l'épreuve)]. Les estimations de Kaplan-Meier de mortalité de tout-cause sont montrées dans la figure 1 et les composantes de mortalité sont fournies dans la Table 9.
 

La figure 1. Kaplan-Meier Estimates de Mortalité de Tout-cause

Chiffre
La table 9. Les composantes de Mortalité de Tout-cause dans EPHESUS
INSPRA
(N=3319)
n (%)
Placebo
(N=3313)
n (%)
Hasard
Rapport
p-valeur
Mort de n'importe quelle cause478 (14.4)554 (16.7)0.850.008
  Mort de CV407 (12.3)483 (14.6)0.830.005
  Mort de NON-CV60 (1.8)54 (1.6)
  Mort inconnue ou non témoignée11 (0.3)17 (0.5)

La plupart des morts de CV ont été attribuées à la mort soudaine, MI aigu et CHF.

Le temps au premier événement pour le point final co-primary de mort de CV ou d'hospitalisation, comme défini au-dessus, était plus long dans le groupe INSPRA (le rapport de hasard 0.87, l'intervalle de confiance de 95 % 0.79 à 0.95, p = 0.002). Une analyse qui a inclus le temps à la première occurrence de mortalité de CV et à toutes les hospitalisations de CV (atrial arrhythmia, l'angine, les procédures de CV, la progression de CHF, MI, coup, ventricular arrhythmia, ou d'autres causes de CV) a montré un plus petit effet avec un rapport de hasard de 0.92 (l'intervalle de confiance de 95 % 0.86 à 0.99; p = 0.028). Les points finals combinés, en incluant l'hospitalisation de tout-cause combinée et la mortalité ont été conduits essentiellement par la mortalité de CV. Les points finals combinés dans EPHESUS, en incluant l'hospitalisation de tout-cause et la mortalité de tout-cause, sont présentés dans la Table 10.

La table 10. Les taux de Mort ou d'Hospitalisation dans EPHESUS
ÉvénementINSPRA
n (%)
Placebo
n (%)
*
Co-Primary Endpoint.
La mort de CV ou l'hospitalisation pour la progression de CHF, coup, MI ou ventricular arrhythmia*885 (26.7)993 (30.0)
  Mort407 (12.3)483 (14.6)
  Hospitalisation606 (18.3)649 (19.6)
La mort de CV ou l'hospitalisation pour la progression de CHF, coup, MI, ventricular arrhythmia, atrial arrhythmia, angine, procédures de CV, ou d'autres causes de CV (PVD; Hypotension)1516 (45.7)1610 (48.6)
  Mort407 (12.3)483 (14.6)
  Hospitalisation1281 (38.6)1307 (39.5)
Tout-provoquez la mort ou l'hospitalisation1734 (52.2)1833 (55.3)
  Death*478 (14.4)554 (16.7)
  Hospitalisation1497 (45.1)1530 (46.2)

Les rapports de hasard de mortalité ont varié pour certains sous-groupes comme montré dans la figure 2. Les rapports de hasard de mortalité ont semblé favorables pour INSPRA pour les deux sexes et pour toutes les courses ou les groupes ethniques, bien que les nombres de non-Caucasiens soient bas (648, 10 %). Les patients avec le diabète sans évidence clinique de CHF et les patients plus grands que 75 ans n'avaient pas l'air de profiter de l'utilisation d'INSPRA. De telles analyses de sous-groupe doivent être interprétées prudemment.

La figure 2. Les Rapports de hasard de Mortalité de Tout-cause par les Sous-groupes
Chiffre
Chiffre
Chiffre
Chiffre

Les analyses conduites pour une variété de CV biomarkers n'ont pas confirmé de mécanisme d'action par laquelle la mortalité a été réduite.

14.2 Hypertension

La sécurité et l'efficacité d'INSPRA ont été évaluées seules et dans la combinaison avec d'autres agents antihypertensive dans les études cliniques de 3091 patients hypertensive. Les études ont inclus des femmes de 46 %, des Noirs de 14 % et des personnes âgées de 22 % (l'âge 65). Les études ont exclu des patients avec le potassium de sérum de ligne de base élevé (> 5.0 mEq/L) et ont élevé le sérum de ligne de base creatinine (généralement> 1.5 mg/dL dans les mâles et> 1.3 mg/dL dans les femelles).

Deux dose fixée, contrôlée du placebo, 8-aux études de monothérapie de 12 semaines dans les patients avec la ligne de base diastolic les tensions de Hg de 95 à 114 millimètres a été conduite pour évaluer l'effet antihypertensive d'INSPRA. Dans ces deux études, 611 patients ont été randomisés à INSPRA et à 140 patients au placebo. Les patients ont reçu INSPRA dans les doses de 25 à 400 mgs tous les jours comme une dose quotidienne simple ou se sont divisés en deux doses quotidiennes. Les réductions soustraites du placebo moyennes de la tension de poignet de dépression accomplie par INSPRA dans ces études aux doses jusqu'à 200 mgs sont montrées dans les figures 3 et 4.
 

Chiffre
Chiffre

Les patients ont traité avec 50 à 200 mgs INSPRA a connu tous les jours des diminutions significatives dans le fait de s'asseoir systolic et la tension diastolic à la dépression avec les différences du placebo de 6-13 millimètres Hg (systolic) et de 3-7 millimètres Hg (diastolic). Ces effets ont été confirmés par les évaluations avec la tension ambulatoire de 24 heures contrôlant (ABPM). Dans ces études, les évaluations de données ABPM de 24 heures ont démontré qu'INSPRA, administré une ou deux fois tous les jours, a maintenu l'efficacité antihypertensive sur l'intervalle de dosage entier. Cependant, à une dose quotidienne totale de 100 mgs, INSPRA administré puisque 50 mgs deux fois par jour ont produit le plus grand poignet de dépression (4/3 le millimètre Hg) et ABPM (2/1 le millimètre Hg) les réductions de tension que 100 mgs donnés une fois tous les jours.

La baisse de tension était évidente au cours de 2 semaines du début de thérapie avec INSPRA, avec les effets antihypertensive maximums accomplis au cours de 4 semaines. L'arrêt d'INSPRA suite au traitement depuis 8 à 24 semaines dans six études n'a pas mené aux taux d'événement défavorables dans la semaine suite au retrait d'INSPRA plus grand que le placebo suivant ou le retrait de contrôle actif. Les tensions dans les patients pas prenant d'autre antihypertensives sont montées 1 semaine après le retrait d'INSPRA par environ 6/3 le millimètre Hg, en suggérant que l'effet antihypertensive d'INSPRA a été maintenu à travers 8 à 24 semaines.

Les réductions de tension avec INSPRA dans les deux études de monothérapie de la dose fixée et d'autres études en utilisant des doses titrées, aussi bien que des traitements d'élément, n'étaient pas de façon significative différentes quand analysé par l'âge, le sexe, ou la course avec une exception. Dans une étude dans les patients avec l'hypertension renin basse, les réductions de tension des Noirs étaient plus petites que ceux dans les Blancs pendant la période de titration initiale avec INSPRA.

INSPRA a été étudié concomitantly avec le traitement avec les inhibiteurs SUPER, angiotensin II antagonistes de récepteur, le canal de calcium blockers, les bêta-bloquants et hydrochlorothiazide. Quand administré concomitantly avec un de ces médicaments INSPRA produisait d'habitude ses effets antihypertensive attendus.

Il n'y avait aucun changement significatif dans la fréquence cardiaque moyenne parmi les patients a traité avec INSPRA dans les études cliniques combinées. Aucun effet conséquent d'INSPRA sur la fréquence cardiaque, la durée de QRS, ou PR ou l'intervalle QT n'a été observé dans 147 sujets normaux évalués pour les changements d'electrocardiographic pendant les études de pharmacokinetic.

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

Les Comprimés d'INSPRA, 25 mgs, sont le diamant jaune biconvex les comprimés enduits du film. Ils sont debossed avec Pfizer sur un côté et NSR plus de 25 sur l'autre. Ils sont fournis comme suit :

Nombre de NDCGrandeur
0025-1710-01Bouteille de 30 comprimés
0025-1710-02Bouteille de 90 comprimés
0025-1710-03Dose d'Unité d'hôpital

Les Comprimés d'INSPRA, 50 mgs, sont le diamant jaune biconvex les comprimés enduits du film. Ils sont debossed avec Pfizer sur un côté et NSR plus de 50 sur l'autre. Ils sont fournis comme suit :

Nombre de NDCGrandeur
0025-1720-03Bouteille de 30 comprimés
0025-1720-01Bouteille de 90 comprimés

Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15–30°C (59–86°F) [Voient USP la Température de Pièce Contrôlée].

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Les patients recevant INSPRA devraient être informés :

  • Ne pas utiliser de forts inhibiteurs CYP3A4, tels que ketoconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir et nelfinavir.
  • Ne pas utiliser des compléments de potassium ou des remplaçants de sel contenant le potassium sans consulter le médecin prescrivant.
  • Appeler leur médecin s'ils connaissent le vertige, la diarrhée, le vomissement, le battement de coeur rapide ou irrégulier, l'oedème d'extrémité inférieur, ou la respiration de difficulté.
  • Cette surveillance périodique de tension et de potassium de sérum est importante.

[Voir des CONTRE-INDICATIONS (4); les AVERTISSEMENTS ET LES PRÉCAUTIONS (5.1); et ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT (7).]

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LAB-0079-12

LE PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - le Comprimé de 25 mgs - la Bouteille de 30

NDC 0025-1710-01

30 Comprimés
Rx seulement

INSPRA ®
(eplerenone)

25 mgs

Pfizer

Distribué par
G.D. Searle LLC
Division of Pfizer Inc, NEW YORK, NEW YORK 10017

LE PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - le Comprimé de 25 mgs - la Bouteille de 30

LE PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - le Comprimé de 50 mgs - la Bouteille de 30

NDC 0025-1720-03

30 Comprimés
Rx seulement

INSPRA ®
(eplerenone)

50 mgs

Pfizer

Distribué par
G.D. Searle LLC
Division of Pfizer Inc, NEW YORK, NEW YORK 10017

LE PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - le Comprimé de 50 mgs - la Bouteille de 30

INSPRA 
eplerenone  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0025-1710
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
eplerenone (eplerenone) eplerenone25 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
lactose 
cellulose, microcristalline 
sodium de croscarmellose 
hypromelloses 
sodium lauryl sulfate 
talc 
magnésium stearate 
dioxyde de titane 
glycol polyéthylénique 
polysorbate 80 
jaune d'oxyde ferrique 
rouge d'oxyde ferrique 
Caractéristiques de produit
CouleurJAUNEScore aucun score
FormeDIAMANT (biconvex) Grandeur7 millimètres
GoûtCode d'empreinte Pfizer; NSR; 25
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10025-1710-0130 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20025-1710-0290 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
30025-1710-03100 COMPRIMÉ Dans 1 BOÎTE, DOSE DE L'UNITÉPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02143727/09/2002

INSPRA 
eplerenone  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0025-1720
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
eplerenone (eplerenone) eplerenone50 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
lactose 
cellulose, microcristalline 
sodium de croscarmellose 
hypromelloses 
sodium lauryl sulfate 
talc 
magnésium stearate 
dioxyde de titane 
glycol polyéthylénique 
polysorbate 80 
jaune d'oxyde ferrique 
rouge d'oxyde ferrique 
Caractéristiques de produit
CouleurJAUNEScore aucun score
FormeDIAMANT (biconvex) Grandeur9 millimètres
GoûtCode d'empreinte Pfizer; NSR; 50
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10025-1720-0330 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20025-1720-0190 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02143727/09/2002

Étiqueteur - G.D. Searle LLC Division of Pfizer Inc (829077085)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Pharmacia et Compagnie Upjohn829076566FABRICATION
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Produits pharmaceutiques de Pfizer LLC193684656FABRICATION
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Excella GmbH329809800FABRICATION D'API
Révisé : 12/2010G.D. Searle LLC Division of Pfizer Inc