RAPAMUNE

RAPAMUNE -  solution de sirolimus  
RAPAMUNE -  le comprimé de sirolimus, le sucre enduit  
La Compagnie de Wyeth Pharmaceuticals, une filiale de Pfizer Inc.

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser Rapamune en toute tranquillité et efficacement.
Voir de pleins renseignements prescrivants pour Rapamune.

RAPAMUNE (sirolimus) la SOLUTION ORALE ET LES COMPRIMÉS
Approbation américaine initiale : 1999


AVERTISSEMENT : IMMUNOSUPPRESSION, L'UTILISATION N'EST PAS RECOMMANDÉE DANS LES PATIENTS DE TRANSPLANT DE POUMON OU DE FOIE

Voir de Pleins renseignements Prescrivants pour l'Avertissement Encadré complet.

  • La susceptibilité augmentée à l'infection et au développement possible de lymphoma et d'autres malveillances peut provenir d'immunosuppression (5.1). Seulement les médecins ont connu dans la thérapie immunosuppressive et la direction de patients de transplant rénaux devrait utiliser Rapamune.
  • La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppressive la thérapie n'ont pas été établies dans les patients de transplant de poumon ou de foie et donc, une telle utilisation n'est pas recommandée (5.2, 5.3).
    • La Transplantation de foie – la mortalité d'Excès, greffez la perte et la thrombose d'artère hépatique (5.2).
    • La Transplantation de poumon – anastomotic Des bronches dehiscence (5.3).

CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS


Dosage et administration
  • Médicament thérapeutique Surveillant (2.3)
04/2010

Avertissements et Précautions
  • L'Accumulation liquide et la Blessure Guérissant (5.6)
04/2010
  • Hyperlipidemia (5.7)
09/2010
  • Infections Virales latentes (5.10)
07/2010
  • L'essai pour le Médicament Thérapeutique Sirolimus Surveillant (5.15)
04/2010
  

INDICATIONS ET USAGE

Rapamune est un agent immunosuppressive indiqué pour la prophylaxie de refus d'organe dans les patients âgés de ≥13 ans en recevant des transplants rénaux.

  • Les patients à bas - pour modérer-immunologic le risque : Utilisez initialement avec cyclosporine (CsA) et corticosteroids. Le retrait de CsA est recommandé 2-4 mois après la transplantation (1.1).
  • Patients au haut-immunologic risque : Utilisez dans la combinaison avec cyclosporine et corticosteroids depuis les 12 premiers mois suite à la transplantation (1.1). La sécurité et l'efficacité de retrait CsA n'ont pas été établies dans de hauts patients de risque (1.1, 1.2, 14.3).
  • Le médicament thérapeutique surveillant est recommandé pour tous les patients (2.3, 5.15).

DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Prenez une fois tous les jours par la bouche, en harmonie ou sans nourriture. Prenez la dose initiale aussitôt que possible après la transplantation et 4 heures après CsA (2, 7.1). Réglez la dose d'entretien Rapamune pour accomplir des concentrations de dépression sirolimus dans la gamme prévue (2.3).

Les patients à bas - pour modérer-immunologic le risque

  • Rapamune et Thérapie de Combinaison Cyclosporine : Une dose de chargement de 6 mgs le jour 1, suivi par les doses d'entretien quotidiennes de 2 mgs (2.1).
  • Rapamune suite au Retrait Cyclosporine : post-transplantation de 2-4 mois, retirez CsA plus de 4-8 semaines (2.2).

Patients au haut-immunologic risque

  • Rapamune et Thérapie de Combinaison Cyclosporine (pour la post-transplantation de 12 premiers mois) : Une dose de chargement de jusqu'à 15 mgs le jour 1, suivi par les doses d'entretien quotidiennes de 5 mgs (2.2).

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  • Rapamune Solution Orale : 60 mgs par 60 millilitres dans la bouteille de verre d'ambre (3.1).
  • Comprimés de Rapamune : 0.5 mgs, bronzage; 1 mg, blanc; 2 mgs, jaunes-à-beige (3.2).

CONTRE-INDICATIONS

L'hypersensibilité à Rapamune (4).


AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Réactions d'hypersensibilité (5.4)
  • Angioedema (5.5)
  • L'Accumulation liquide et la Blessure Guérissant (5.6)
  • Hyperlipidemia (5.7)
  • Fonction rénale (5.8)
  • Proteinuria (5.9)
  • Infections Virales latentes (5.10)
  • Maladie de Poumon interstitielle (5.11)
  • L'Utilisation de De Novo Sans Cyclosporine (5.12)
  • Le Risque accru de Calcineurin HUS/TTP/TMA incité à l'Inhibiteur (5.13)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les plus communs (> 30 %) les réactions défavorables sont : l'oedème périphérique, hypertriglyceridemia, l'hypertension, hypercholesterolemia, creatinine la douleur augmentée, abdominale, la diarrhée, le mal de tête, la fièvre, l'infection d'étendue urinaire, l'anémie, la nausée, arthralgia, la douleur et thrombocytopenia (6).


Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez Wyeth Pharmaceuticals Inc à 1-800-934-5556 ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Évitez l'utilisation d'élément avec fort CYP3A4/P-gp inducers ou les forts inhibiteurs CYP3A4/P‑gp qui diminuent ou augmentent des concentrations sirolimus (7.4, 12.3).
  • La prudence d'exercice en administrant avec les médicaments qui sont inhibitors/inducers de CYP3A4/P-gp (7.4, 12.3).

UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Grossesse : Utilisez seulement si l'avantage potentiel emporte sur le risque potentiel à l'embryon/foetus (8.1).
  • Affaiblissement hépatique : Réduisez la dose d'entretien dans les patients avec l'affaiblissement hépatique (2.5, 8.6, 12.3).

Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS et l'Indicateur de Médication FDA-approuvé



Révisé : 12/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

BOÎTE PRÉVENANT : IMMUNOSUPPRESSION, L'UTILISATION N'EST PAS RECOMMANDÉE DANS LES PATIENTS DE TRANSPLANT DE POUMON OU DE FOIE

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 La prophylaxie de Refus d'Organe dans la Transplantation Rénale

1.2 Restrictions d'Utilisation

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Les patients à Bas - pour Modérer-Immunologic le Risque

2.2 Patients au Haut-Immunologic Risque

2.3 Surveillance de Médicament thérapeutique

2.4 Patients avec le Poids de Corps Bas

2.5 Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

2.6 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

2.7 Les instructions pour la Dilution et l'administration de Solution Orale Rapamune

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

3.1 Rapamune Solution Orale

3.2 Comprimés de Rapamune

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 La Susceptibilité augmentée à l'Infection et au développement Possible de Lymphoma

5.2 La Transplantation de foie – la Mortalité d'Excès, la Perte de Greffe et la Thrombose d'Artère Hépatique (le CHAPEAU)

5.3 La Transplantation de poumon – Anastomotic Des bronches Dehiscence

5.4 Réactions d'hypersensibilité

5.5 Angioedema

5.6 Guérison de Blessure et d'Accumulation liquide

5.7 Hyperlipidemia

5.8 Fonction rénale

5.9 Proteinuria

5.10 Infections Virales Latentes

5.11 Maladie de Poumon Interstitielle

5.12 Utilisation de De Novo Sans Cyclosporine

5.13 Risque accru de Calcineurin Hemolytic incité à l'Inhibiteur Uremic Syndrome/Thrombotic Thrombocytopenic Purpura/Thrombotic Microangiopathy (HUS/TTP/TMA)

5.14 Prophylaxie Antimicrobienne

5.15 Essai pour la Surveillance de Médicament Thérapeutique Sirolimus

5.16 Événements de Cancer de Peau

5.17 Action réciproque avec de Forts Inhibiteurs et Inducers de CYP3A4 et/ou P-gp

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 L'Expérience d'Études clinique dans la Prophylaxie de Refus d'Organe Suite à la Transplantation Rénale

6.2 Rapamune suite au Retrait Cyclosporine

6.3 Hauts-Immunologic Patients de Risque

6.4 La conversion des Inhibiteurs Calcineurin à Rapamune dans l'Entretien la Population de Transplant Rénale

6.5 Pédiatrie

6.6 Post-marketing de l'Expérience

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Utilisez avec Cyclosporine

7.2 Fort Inducers et Forts Inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp

7.3 Jus de pamplemousse

7.4 Inducers ou Inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp

7.5 Vaccination

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

8.6 Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

8.7 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Prophylaxie de Refus d'Organe

14.2 Étude de Retrait de Cyclosporine

14.3 Hauts-Immunologic Patients de Risque

14.4 La conversion des Inhibiteurs Calcineurin à Rapamune dans l'Entretien les Patients de Transplant Rénaux

14.5 La conversion d'un Régime CNI-fondé à un Régime Sirolimus-fondé dans les Patients de Transplant de Foie

14.6 Pédiatrie

15 RÉFÉRENCES

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

16.1 Rapamune Solution Orale

16.2 Comprimés de Rapamune

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Dosage

17.2 Événements de Cancer de peau

17.3 Risques de grossesse


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

BOÎTE PRÉVENANT : IMMUNOSUPPRESSION, L'UTILISATION N'EST PAS RECOMMANDÉE DANS LES PATIENTS DE TRANSPLANT DE POUMON OU DE FOIE

  • La susceptibilité augmentée à l'infection et au développement possible de lymphoma et d'autres malveillances peut provenir d'immunosuppression

La susceptibilité augmentée à l'infection et au développement possible de lymphoma peut provenir d'immunosuppression. Seulement les médecins ont connu dans la thérapie immunosuppressive et la direction de patients de transplant rénaux devrait utiliser Rapamune ®. Les patients recevant le médicament devraient être dirigés dans l'équipement équipé et pourvu en personnel avec le laboratoire adéquat et les ressources médicales d'un grand secours. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir la condition d'information complète pour la suite du patient [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].

  • La sécurité et l'efficacité de Rapamune (sirolimus) comme immunosuppressive la thérapie n'ont pas été établies dans les patients de transplant de poumon ou de foie et donc, une telle utilisation n'est pas recommandée [voir des Avertissements et des Précautions (5.2,  5.3)].
  • La Transplantation de foie – la Mortalité d'Excès, la Perte de Greffe et la Thrombose d'Artère Hépatique (le CHAPEAU)

L'utilisation de Rapamune dans la combinaison avec tacrolimus a été associée à la mortalité d'excès et à la perte de greffe dans une étude dans de novo les patients de transplant de foie. Beaucoup de ces patients avaient l'évidence d'infection à ou près du temps de mort.

Dans cela et une autre étude dans de novo les patients de transplant de foie, l'utilisation de Rapamune dans la combinaison avec cyclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation dans le CHAPEAU; la plupart des cas de CHAPEAU se sont produits dans post-transplantation de 30 jours et le plus mené pour greffer la perte ou la mort [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].

  • La Transplantation de poumon – Anastomotic Des bronches Dehiscence

Les cas d'anastomotic des bronches dehiscence, le plus fatal, ont été annoncés dans de novo les patients de transplant de poumon quand Rapamune a été utilisé dans le cadre d'un régime immunosuppressive [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 La prophylaxie de Refus d'Organe dans la Transplantation Rénale

Rapamune (sirolimus) est indiqué pour la prophylaxie de refus d'organe dans les patients âgés de 13 transplants rénaux recevants ans ou plus âgés. Le médicament thérapeutique surveillant est recommandé pour tous les patients recevant Rapamune [voir le Dosage et l'administration (2.3), les Avertissements et les Précautions (5.15)].

Dans les patients à bas - pour modérer-immunologic le risque, on recommande que Rapamune soient utilisés initialement dans un régime avec cyclosporine et corticosteroids; cyclosporine devrait être retiré 2 à 4 mois après la transplantation [voir le Dosage et l'administration (2.1)].

Dans les patients au haut-immunologic risque (défini comme les destinataires Noirs et/ou répètent des destinataires de transplant rénaux qui ont perdu allograft précédent pour la raison d'immunologic et/ou les patients avec de hauts anticorps réactifs du comité [PRA; culminez le niveau de PRA> 80 %]), on recommande que Rapamune soient utilisés dans la combinaison avec cyclosporine et corticosteroids pour la première année suite à la transplantation [voient le Dosage et l'administration (2.2), les Études Cliniques (14.3)].

1.2 Restrictions d'Utilisation

Le retrait de Cyclosporine n'a pas été étudié dans les patients avec la Qualité Banff 3 refus aigu ou refus vasculaire avant le retrait cyclosporine, ceux qui sont dépendants de la dialyse, ceux avec le sérum creatinine> 4.5 mg/dL, patients Noirs, patients de transplants de multiorgane, transplants secondaires, ou ceux avec de hauts niveaux d'anticorps réactifs du comité [voient des Études Cliniques (14.2)].

Dans les patients au haut-immunologic risque, la sécurité et l'efficacité de Rapamune utilisé dans la combinaison avec cyclosporine et corticosteroids n'a pas été étudié au-delà d'un an; donc après les 12 premiers mois suite à la transplantation, n'importe quelles adaptations au régime immunosuppressive devraient être considérées sur la base du statut clinique du patient [voir des Études Cliniques (14.3)].

Dans les patients de pédiatrie, la sécurité et l'efficacité de Rapamune n'ont pas été établies dans les patients <13 ans, ou dans de pédiatrie (<18 ans) les patients de transplant rénaux considérés au haut-immunologic risque [voient des Réactions Défavorables (6.5), des Études Cliniques (14.6)]. La sécurité et l'efficacité de novo l'utilisation de Rapamune sans cyclosporine n'ont pas été établies dans les patients de transplant rénaux [voir des Avertissements et des Précautions (5.12)].

La sécurité et l'efficacité de conversion des inhibiteurs calcineurin à Rapamune dans l'entretien les patients de transplant rénaux n'ont pas été établis [voient des Études Cliniques (14.4)].

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

Rapamune doit être administré oralement dès que tous les jours, en harmonie ou sans nourriture [voir le Dosage et l'administration (2.4), la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Les comprimés ne devraient pas être écrasés, mâchés ou fendus. Les patients incapables de prendre les comprimés devraient être prescrits la solution et enseignés son utilisation.

La dose initiale de Rapamune devrait être administrée aussitôt que possible après la transplantation. On recommande que Rapamune soient pris 4 heures après l'administration de solution orale cyclosporine les capsules (MODIFIÉES) et or/cyclosporine (MODIFIÉES) [voient des Actions réciproques de Médicament (7.2)].

Les adaptations de dose Rapamune fréquentes basées sur les concentrations sirolimus non-permanentes peuvent mener au surdosage ou à underdosing parce que sirolimus a une longue demi-vie. Dès que la dose d'entretien de Rapamune est réglée, les patients devraient se poursuivre sur la nouvelle dose d'entretien depuis au moins 7 à 14 jours avant l'adaptation de dosage de plus avec la surveillance de concentration. Dans la plupart des patients, les adaptations de dose peuvent être basées sur la proportion simple : la nouvelle dose Rapamune = la dose actuelle x (visent la concentration de concentration/courant). Une dose chargeante devrait être considérée en plus d'une nouvelle dose d'entretien quand il est nécessaire d'augmenter des concentrations de dépression sirolimus : Rapamune la dose chargeante = 3 x (la nouvelle dose d'entretien - la dose d'entretien actuelle). La dose de Rapamune maximum administrée n'importe quel jour ne devrait pas excéder 40 mgs. Si une dose quotidienne estimée excède 40 mgs en raison de l'adjonction d'une dose chargeante, la dose chargeante devrait être administrée plus de 2 jours. Les concentrations de dépression de Sirolimus devraient être contrôlées au moins 3 à 4 jours après une dose (s) chargeante.

Deux milligrammes (2 mgs) de Solution Orale Rapamune ont été démontrés pour être cliniquement équivalents aux Comprimés de Rapamune de 2 mgs; dorénavant, sont interchangeables sur une base de mg à mg. Cependant, on n'est pas connu si de plus hautes doses de Solution Orale Rapamune sont équivalentes cliniquement à de plus hautes doses de Comprimés Rapamune sur une base mg‑to‑mg [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

2.1 Les patients à Bas - pour Modérer-Immunologic le Risque

Rapamune et Thérapie de Combinaison Cyclosporine

Pour de novo les patients de transplant rénaux, on recommande que la Solution Orale Rapamune et les Comprimés soient utilisés initialement dans un régime avec cyclosporine et corticosteroids. Une dose chargeante d'équivalent Rapamune à 3 fois la dose d'entretien devrait être donnée, c'est-à-dire une dose d'entretien quotidienne de 2 mgs devrait être précédée avec une dose chargeante de 6 mgs. Le médicament thérapeutique surveillant devrait être utilisé pour maintenir des concentrations de médicament sirolimus dans la gamme prévue [voir le Dosage et l'administration (2.3)].

Rapamune suite au Retrait Cyclosporine

À 2 à 4 mois suite à la transplantation, cyclosporine devrait être progressivement arrêté plus de 4 à 8 semaines et la dose Rapamune devrait être réglée pour obtenir des concentrations de dépression de sang entières sirolimus dans la gamme prévue [voir le Dosage et l'administration (2.3)]. Puisque cyclosporine inhibe le métabolisme et le transport de sirolimus, sirolimus les concentrations peut diminuer quand cyclosporine est arrêté, à moins que la dose Rapamune ne soit augmentée [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

2.2 Patients au Haut-Immunologic Risque

Dans les patients avec le haut-immunologic risque, on recommande que Rapamune soient utilisés dans la combinaison avec cyclosporine et corticosteroids depuis les 12 premiers mois suite à la transplantation [voient des Études Cliniques (14.3)]. La sécurité et l'efficacité de cette combinaison dans de hauts-immunologic patients de risque n'ont pas été étudiées au-delà des 12 premiers mois. Donc, après les 12 premiers mois suite à la transplantation, n'importe quelles adaptations au régime immunosuppressive devraient être considérées sur la base du statut clinique du patient.

Pour les patients recevant Rapamune avec cyclosporine, la thérapie de Rapamune devrait être lancée avec une dose chargeante de jusqu'à 15 mgs le jour 1 post-transplantation. En commençant le jour 2, une dose d'entretien initiale de 5 mgs/jours devrait être donnée. Un niveau de dépression devrait être obtenu entre les jours 5 et 7 et la dose quotidienne de Rapamune devrait par la suite être réglée [voir le Dosage et l'administration (2.3)].

La dose de départ de cyclosporine devrait être à la hauteur de 7 mgs/kg/jours dans les doses divisées et la dose devrait par la suite être réglée pour accomplir la cible les concentrations de dépression de sang entières [voient le Dosage et l'administration (2.3)]. Prednisone devrait être administré à un minimum de 5 mgs/jours.

La thérapie d'induction d'anticorps peut être utilisée.

2.3 Surveillance de Médicament thérapeutique

La surveillance de concentrations de dépression sirolimus est recommandée pour tous les patients, surtout dans ces patients probablement pour avoir changé le métabolisme de médicament, dans les patients ≥ 13 ans qui pèsent moins de 40 kg, dans les patients avec l'affaiblissement hépatique, quand un changement dans la forme de dosage Rapamune est fait et pendant l'administration simultanée de fort CYP3A4 inducers et les inhibiteurs [voient des Actions réciproques de Médicament (7)].

Le médicament thérapeutique surveillant ne devrait pas être la base unique pour régler la thérapie Rapamune. L'attention prudente devrait être faite aux signes/symptômes cliniques, les conclusions de biopsie de tissu et les paramètres de laboratoire.

Quand utilisé dans la combinaison avec cyclosporine, sirolimus les concentrations de dépression devrait être maintenu dans la gamme prévue [voir des Études Cliniques (14), la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Suite au retrait cyclosporine dans les patients de transplant à bas - pour modérer-immunologic le risque, la cible sirolimus les concentrations de dépression devrait être 16 à 24 ng/mL pour la première année suite à la transplantation. Par la suite, la cible sirolimus les concentrations devrait être 12 à 20 ng/mL.

 Les susdites gammes de concentration de dépression recommandées de 24 heures pour sirolimus sont basées sur les méthodes chromatographic. Actuellement dans la pratique clinique, sirolimus les concentrations de sang entières sont mesurés tant par chromatographic que par méthodologies immunoassay. Puisque les concentrations de sang entières sirolimus mesurées dépendent du type d'essai utilisé, les concentrations obtenues par ces différentes méthodologies ne sont pas interchangeables [voir des Avertissements et des Précautions (5.15), une Pharmacologie Clinique (12.3)]. Les adaptations à la gamme visée devraient être rendues selon l'essai utilisées pour déterminer des concentrations de dépression sirolimus. Comme les résultats sont l'essai et la personne à charge de laboratoire et les résultats peuvent changer au fil des années, les adaptations à la gamme thérapeutique visée doivent être rendues avec une connaissance détaillée de l'essai spécifique du site utilisées. Donc, la communication devrait être maintenue avec le laboratoire exécutant l'essai. Une discussion de différentes méthodes d'essai est contenue dans la Thérapeutique Clinique, le Tome 22, le Supplément B, l'avril de 2000 [voir des Références (15)].

2.4 Patients avec le Poids de Corps Bas

Le dosage initial dans les patients ≥ 13 ans qui pèsent moins de 40 kg devrait être réglé, basé sur la région de surface de corps, à 1 mg/m2/day. La dose chargeante devrait être 3 mg/m2.

2.5 Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

On recommande que la dose d'entretien de Rapamune soit réduite par environ un tiers dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger ou modéré et d'environ une moitié dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère. Il n'est pas nécessaire de modifier le Rapamune la dose chargeante [voit la Pharmacologie Clinique (12.3)].

2.6 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

L'adaptation de dosage n'est pas nécessaire dans les patients avec la fonction rénale diminuée [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].

2.7 Les instructions pour la Dilution et l'administration de Solution Orale Rapamune

La seringue de dose orale d'ambre devrait être utilisée pour retirer la quantité prescrite de Solution Orale Rapamune de la bouteille. Videz la quantité correcte de Rapamune de la seringue dans seulement un récipient de verre ou de plastique en tenant au moins deux (2) onces (1/4 la tasse, 60 millilitres) de l'eau ou du jus d'orange. Nul autre liquide, en incluant du jus de pamplemousse, ne devrait être utilisé pour la dilution [voir des Actions réciproques de Médicament (7.3), la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Remuez vigoureusement et buvez immédiatement. Rechargez le récipient avec un volume supplémentaire [le minimum de quatre (4) onces (1/2 la tasse, 120 millilitres)] de l'eau ou du jus d'orange, remuez vigoureusement et buvez immédiatement.

La Solution Orale de Rapamune contient polysorbate 80, qui est connu augmenter le taux de di ‑ (2‑ethylhexyl) phthalate (DEHP) l'extraction du chlorure polyen vinyle (PVC). Cela devrait être considéré pendant la préparation et l'administration de Solution Orale Rapamune. Il est important que ces recommandations soient suivies de près.

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

3.1 Rapamune Solution Orale

  • 60 mgs par 60 millilitres dans la bouteille de verre d'ambre.

3.2 Comprimés de Rapamune

  • 0.5 le mg, les comprimés fauves, à la forme triangulaire “RAPAMUNE marqué 0.5 mgs” sur un côté.
  • 1 mg, les comprimés blancs, à la forme triangulaire “RAPAMUNE marqué 1 mg” sur un côté.
  • 2 mgs, les comprimés à la forme triangulaire jaunes-à-beige “RAPAMUNE marqué 2 mgs” sur un côté.

4 CONTRE-INDICATIONS

Rapamune est contre-indiqué dans les patients avec une hypersensibilité à Rapamune [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)].

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 La Susceptibilité augmentée à l'Infection et au développement Possible de Lymphoma

La susceptibilité augmentée à l'infection et au développement possible de lymphoma et d'autres malveillances, particulièrement de la peau, peut provenir d'immunosuppression. Les taux de maladie lymphoma/lymphoproliferative observée dans les Études 1 et 2 étaient 0.7-3.2 % (pour les patients Rapamune-traités) contre 0.6-0.8 % (azathioprine et le contrôle de placebo) [voir des Réactions Défavorables (6.1) et (6.2)]. La sursuppression du système immunitaire peut augmenter aussi la susceptibilité à l'infection, en incluant des infections opportunistes telles que la tuberculose, les infections fatales et la septicité. Seulement les médecins ont connu dans la thérapie immunosuppressive et la direction de patients de transplant d'organe devrait utiliser Rapamune. Les patients recevant le médicament devraient être dirigés dans l'équipement équipé et pourvu en personnel avec le laboratoire adéquat et les ressources médicales d'un grand secours. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir la condition d'information complète pour la suite du patient.

5.2 La Transplantation de foie – la Mortalité d'Excès, la Perte de Greffe et la Thrombose d'Artère Hépatique (le CHAPEAU)

La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppressive la thérapie n'ont pas été établies dans les patients de transplant de foie; donc, une telle utilisation n'est pas recommandée. L'utilisation de Rapamune a été associée aux résultats défavorables dans les patients suite à la transplantation de foie, en incluant la mortalité d'excès, la perte de greffe et la Thrombose d'Artère Hépatique (le CHAPEAU).

Dans une étude dans de novo les patients de transplant de foie, l'utilisation de Rapamune dans la combinaison avec tacrolimus a été associée à la mortalité d'excès et à la perte de greffe (22 % dans la combinaison contre 9 % sur tacrolimus seul). Beaucoup de ces patients avaient l'évidence d'infection à ou près du temps de mort.

Dans cela et une autre étude dans de novo les patients de transplant de foie, l'utilisation de Rapamune dans la combinaison avec cyclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation dans le CHAPEAU (7 % dans la combinaison contre 2 % dans le bras de contrôle); la plupart des cas de CHAPEAU se sont produits dans post-transplantation de 30 jours et le plus mené pour greffer la perte ou la mort.

Dans une étude clinique dans les patients de transplant de foie fermes transplantation de post-foie de 6-144 mois et réception d'un régime CNI-fondé, un nombre augmenté de morts a été observé dans le groupe converti en régime Rapamune-fondé comparé au groupe qui a été continué sur un régime CNI-fondé, bien que la différence ne soit pas significative statistiquement (3.8 % contre 1.4 %) [voir des Études Cliniques (14.5)].

5.3 La Transplantation de poumon – Anastomotic Des bronches Dehiscence

Les cas d'anastomotic des bronches dehiscence, le plus fatal, ont été annoncés dans de novo les patients de transplant de poumon quand Rapamune a été utilisé dans le cadre d'un régime immunosuppressive.

La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppressive la thérapie n'ont pas été établies dans les patients de transplant de poumon; donc, une telle utilisation n'est pas recommandée.

5.4 Réactions d'hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité, en incluant anaphylactic/anaphylactoid les réactions, angioedema, exfoliative la dermatite et l'hypersensibilité vasculitis, ont été associées à l'administration de Rapamune [voir des Réactions Défavorables (6.6)].

5.5 Angioedema

Rapamune a été associé au développement d'angioedema. L'utilisation d'élément de Rapamune avec d'autres médicaments connus provoquer angioedema, tel que les INHIBITEURS SUPER, peut augmenter le risque de développer angioedema.

5.6 Guérison de Blessure et d'Accumulation liquide

Il y a eu des rapports de blessure diminuée ou retardée guérissant dans les patients recevant Rapamune, en incluant lymphocele et blesse dehiscence [voir des Réactions Défavorables (6.1)]. on a montré que les inhibiteurs de mTOR tels que sirolimus in vitro inhibent la production de certains facteurs de croissance qui peuvent affecter angiogenesis, fibroblast la prolifération et la perméabilité vasculaire. Lymphocele, une complication chirurgicale connue de transplantation rénale, produite de façon significative plus souvent d'une manière liée de la dose dans les patients ont traité avec Rapamune [voir des Réactions Défavorables (6.1)]. On devrait considérer que les mesures appropriées minimisent de telles complications. Les patients avec un index de masse de corps (BMI) plus grand que 30 kg/m2 peuvent être au risque accru de guérison de blessure anormale basée sur les données de la littérature médicale.

Il y a eu aussi des rapports d'accumulation liquide, en incluant l'oedème périphérique, lymphedema, pleural l'effusion, ascites et les effusions pericardial (en incluant hemodynamically les effusions significatives et tamponade l'exigeant de l'intervention chez les enfants et les adultes), chez les patients recevant Rapamune.

5.7 Hyperlipidemia

Le cholestérol de sérum augmenté et triglycerides l'exigeant du traitement s'est produit plus fréquemment dans les patients ont traité avec Rapamune comparé avec azathioprine ou les commandes de placebo dans les Études 1 et 2 [voient des Réactions Défavorables (6.1)]. Il y avait des incidences augmentées de hypercholesterolemia (43-46 %) et/ou hypertriglyceridemia (45-57 %) dans les patients recevant Rapamune comparé avec les commandes de placebo (chacun 23 %). Le risque/avantage devrait être soigneusement considéré dans les patients avec hyperlipidemia établi avant de lancer un régime immunosuppressive en incluant Rapamune.

N'importe quel patient qui est administré Rapamune devrait être contrôlé pour hyperlipidemia. Si découvert, les interventions telles que le régime, l'exercice et les agents se lipid-abaissant devraient être lancées comme exposé par les directives de Programme d'Éducation de Cholestérol nationales.

Dans les essais cliniques de patients recevant Rapamune plus cyclosporine ou Rapamune après cyclosporine le retrait, jusqu'à 90 % de patients ont exigé le traitement pour hyperlipidemia et hypercholesterolemia avec la thérapie anti-lipid (par ex, statins, fibrates). En dépit de la direction anti-lipid, jusqu'à 50 % de patients avaient des niveaux de cholestérol de sérum de jeûne> 240 mg/dL et triglycerides au-dessus des niveaux prévus recommandés. L'administration d'élément de Rapamune et de HMG-CoA reductase les inhibiteurs avait pour résultat des événements défavorables tels que les élévations de CPK (3 %), myalgia (6.7 %) et rhabdomyolysis (<1 %). Dans ces procès, le nombre de patients était trop petit et la durée de suite trop courte pour évaluer l'impact à long terme de Rapamune sur la mortalité cardiovasculaire.

Pendant la thérapie Rapamune avec ou sans cyclosporine, les patients devraient être contrôlés pour lipids élevé et les patients ont administré un HMG-CoA reductase l'inhibiteur et/ou fibrate devrait être contrôlé pour le développement possible de rhabdomyolysis et d'autres effets néfastes, comme décrit dans le fait d'étiqueter respectif pour ces agents.

5.8 Fonction rénale

La fonction rénale devrait être de près contrôlée pendant la co-administration de Rapamune avec cyclosporine, parce que l'administration à long terme de la combinaison a été associée à la détérioration de fonction rénale. Les patients ont traité avec cyclosporine et Rapamune ont été notés pour avoir le plus haut sérum creatinine les niveaux et s'abaisser les taux de filtration glomerular comparés avec les patients ont traité avec cyclosporine et placebo ou commandes d'azathioprine (Les études 1 et 2). Le taux de déclin dans la fonction rénale dans ces études était plus grand dans les patients recevant Rapamune et cyclosporine comparé avec les thérapies de contrôle.

L'adaptation appropriée du régime immunosuppressive, en incluant la cessation de Rapamune et/ou cyclosporine, devrait être considérée dans les patients avec le sérum élevé ou augmentant creatinine des niveaux. Dans les patients à bas - pour modérer-immunologic le risque, la continuation de thérapie de combinaison avec cyclosporine au-delà de 4 mois suite à la transplantation devrait seulement être considérée quand les avantages emportent sur les risques de cette combinaison pour les patients individuels. La prudence devrait être exercée en utilisant d'agents (par ex, aminoglycosides et amphotericin B) qui sont connus avoir un effet nuisible sur la fonction rénale.

Dans les patients avec la fonction de greffe retardée, Rapamune peut retarder la récupération de fonction rénale.

5.9 Proteinuria

La surveillance quantitative périodique d'excrétion de protéine urinaire est recommandée. Dans une conversion d'évaluant d'étude des inhibiteurs calcineurin (CNI) à Rapamune dans l'entretien les patients de transplant rénaux post-transplant de 6-120 mois, l'excrétion de protéine urinaire augmentée était communément observée de 6 à 24 mois après que la conversion à Rapamune comparé avec la continuation CNI [voit des Études Cliniques (14.4), des Réactions Défavorables (6.4)]. Les patients avec la plus grande quantité d'excrétion de protéine urinaire avant la conversion Rapamune étaient ceux dont l'excrétion de protéine a augmenté le plus après la conversion. Le nouveau commencement nephrosis (nephrotic le syndrome) a été aussi annoncé comme un jeune du traitement événement défavorable dans 2.2 % des patients de groupe de conversion Rapamune par rapport à 0.4 % dans le groupe de continuation CNI de patients. La gamme de Nephrotic proteinuria (défini comme la protéine urinaire au rapport creatinine> 3.5) a été aussi annoncée à 9.2 % dans le groupe de conversion Rapamune de patients par rapport à 3.7 % dans le groupe de continuation CNI de patients. Dans certains patients, la réduction du niveau d'excrétion de protéine urinaire a été observée pour les patients individuels suite à la cessation de Rapamune. La sécurité et l'efficacité de conversion des inhibiteurs calcineurin à Rapamune dans l'entretien les patients de transplant rénaux n'ont pas été établies.

5.10 Infections Virales Latentes

 Les patients d'Immunosuppressed sont au risque accru pour les infections opportunistes, en incluant l'activation d'infections virales latentes. Ceux-ci incluent BK nephropathy associé au virus, qui a été observé dans les patients recevant immunosuppressants, en incluant Rapamune. Cette infection peut être associée aux résultats sérieux, en incluant la détérioration de la fonction rénale et de la perte de greffe rénale [voit des Réactions Défavorables (6.6)]. Le patient surveillant peut aider à découvrir des patients en danger pour BK nephropathy associé au virus. La réduction d'immunosuppression devrait être considérée pour les patients qui développent l'évidence de BK nephropathy associé au virus.

 Les cas de leukoencephalopathy multifocal progressif (PML), quelquefois fatal ont été annoncés dans les patients a traité avec immunosuppressants, en incluant Rapamune. PML présente communément hemiparesis, apathie, confusion, manques cognitifs et ataxie. Les facteurs de risque pour PML incluent le traitement avec les thérapies immunosuppressant et l'affaiblissement de fonction immunisée. Dans les patients immunosuppressed, les médecins devraient considérer PML dans le diagnostic différentiel dans les patients signalant des symptômes neurologiques et la consultation avec un neurologue devrait être considérée comme cliniquement indiqué. La considération devrait être donnée à la réduction de la quantité d'immunosuppression dans les patients qui développent PML. Dans les patients de transplant, les médecins devraient considérer aussi le risque qui a réduit immunosuppression représente à la greffe.

5.11 Maladie de Poumon Interstitielle

Les cas de maladie de poumon interstitielle (en incluant pneumonitis, bronchiolitis obliterans l'organisant de la pneumonie [BOOP] et de fibrosis pulmonaire), certains fatals, sans étiologie infectieuse identifiée se sont produits dans les patients recevant immunosuppressive les régimes en incluant Rapamune. Dans certains cas, la maladie de poumon interstitielle a résolu sur la cessation ou la réduction de dose de Rapamune. Le risque peut être augmenté puisque la dépression sirolimus les augmentations de concentration [voit des Réactions Défavorables (6.6)].

5.12 Utilisation de De Novo Sans Cyclosporine

La sécurité et l'efficacité de novo l'utilisation de Rapamune sans cyclosporine ne sont pas établies dans les patients de transplant rénaux. Dans un multicentre l'étude clinique, de novo les patients de transplant rénaux a traité avec Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), stéroïdes et un antagoniste de récepteur IL-2 avait de façon significative plus hauts taux de refus aigus et de numériquement plus hauts taux de mortalité comparés aux patients ont traité avec cyclosporine, MMF, stéroïdes et antagoniste de récepteur IL-2. Un avantage, du point de vue de la meilleure fonction rénale, n'était pas évident dans le bras de traitement avec de novo l'utilisation de Rapamune sans cyclosporine. Ces conclusions ont été aussi observées dans un groupe de traitement semblable d'un autre essai clinique.

5.13 Risque accru de Calcineurin Hemolytic incité à l'Inhibiteur Uremic Syndrome/Thrombotic Thrombocytopenic Purpura/Thrombotic Microangiopathy (HUS/TTP/TMA)

L'utilisation d'élément de Rapamune avec un inhibiteur calcineurin peut augmenter le risque de calcineurin hemolytic incités à l'inhibiteur uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura/thrombotic microangiopathy (HUS/TTP/TMA) [voient des Réactions Défavorables (6.6)].

5.14 Prophylaxie Antimicrobienne

Les cas de Pneumocystis carinii la pneumonie ont été annoncés dans les patients pas recevant la prophylaxie antimicrobienne. Donc, la prophylaxie antimicrobienne pour Pneumocystis carinii la pneumonie devrait être administrée depuis 1 an suite à la transplantation.

Cytomegalovirus (CMV) la prophylaxie est recommandé depuis 3 mois après la transplantation, particulièrement pour les patients au risque accru pour la maladie CMV.

5.15 Essai pour la Surveillance de Médicament Thérapeutique Sirolimus

 Actuellement dans la pratique clinique, sirolimus les concentrations de sang entières sont mesurés par chromatographic différent et méthodologies immunoassay. Les valeurs de concentration de promotion patientes de différents essais peuvent ne pas être interchangeables [voir le Dosage et l'administration (2.3)].

5.16 Événements de Cancer de Peau

Les patients sur la thérapie immunosuppressive sont au risque accru pour le cancer de peau. L'exposition à la lumière du soleil et à la lumière (UV) ultraviolette devrait être limitée en portant des vêtements protecteurs et une utilisation d'un sunscreen avec un haut facteur de protection.

5.17 Action réciproque avec de Forts Inhibiteurs et Inducers de CYP3A4 et/ou P-gp

On ne recommande pas de Co-administration de Rapamune avec de forts inhibiteurs de CYP3A4 et/ou P-gp (tels que ketoconazole, voriconazole, itraconazole, erythromycin, telithromycin, ou clarithromycin) ou fort inducers de CYP3A4 et/ou P-gp (tels que rifampin ou rifabutin) [voir des Actions réciproques de Médicament (7)].

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables suivantes sont discutées dans le plus grand détail dans d'autres sections de l'étiquette.

  • La susceptibilité augmentée à l'infection, lymphoma et la malveillance [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.1)]
  • La mortalité d'excès, la perte de greffe et la thrombose d'artère hépatique dans les patients de transplant de foie [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.2)]
  • Anastomotic des bronches dehiscence dans les patients de transplant de poumon [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.3)]
  • Les réactions d'hypersensibilité [voient des Avertissements et des Précautions (5.4)]
  • La dermatite d'Exfoliative [voit des Avertissements et des Précautions (5.4)]
  • Angioedema [voient des Avertissements et des Précautions (5.5)]
  • La Guérison de Blessure et d'Accumulation liquide [voit des Avertissements et des Précautions (5.6)]
  • Hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia [voient des Avertissements et des Précautions (5.7)]
  • Le déclin dans la fonction rénale dans la combinaison à long terme de cyclosporine avec Rapamune [voit des Avertissements et des Précautions (5.8)]
  • Proteinuria [voient des Avertissements et des Précautions (5.9)]
  • La maladie de poumon interstitielle [voit des Avertissements et des Précautions (5.11)]
  • Le risque accru de calcineurin hemolytic incité à l'inhibiteur uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura/thrombotic microangiopathy (HUS/TTP/TMA) [voit des Avertissements et des Précautions (5.13)].

Les plus communs (≥ 30 %) les réactions défavorables observées avec Rapamune dans les études cliniques sont : l'oedème périphérique, hypertriglyceridemia, l'hypertension, hypercholesterolemia, creatinine augmenté, la constipation, la douleur abdominale, la diarrhée, le mal de tête, la fièvre, l'infection d'étendue urinaire, l'anémie, la nausée, arthralgia, la douleur et thrombocytopenia.

Les réactions défavorables suivantes avaient pour résultat un taux de cessation de> 5 % dans les essais cliniques : creatinine a augmenté, hypertriglyceridemia et thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP).

6.1 L'Expérience d'Études clinique dans la Prophylaxie de Refus d'Organe Suite à la Transplantation Rénale

La sécurité et l'efficacité de Solution Orale Rapamune pour la prévention de refus d'organe suite à la transplantation rénale ont été évaluées dans deux randomisé, double aveugle, le multicentre, les procès contrôlés [voient des Études Cliniques (14.1)]. Les profils de sécurité dans les deux études étaient semblables.

L'incidence de réactions défavorables dans le randomisé, double aveugle, le multicentre, le procès contrôlé du placebo (l'Étude 2) dans lequel 219 patients de transplant rénaux ont reçu la Solution Orale Rapamune 2 mgs/jours, 208 a reçu la Solution Orale Rapamune 5 mgs/jours et 124 placebo reçu est présenté dans la table ci-dessous. La population d'étude avait un âge moyen de 46 ans (la gamme 15 à 71 ans), la distribution était le mâle de 67 % et la composition par la course était : Blanc (78 %), (11 %) Noirs, (3 %) asiatiques, l'Hispano-Américain (2 %) et d'Autre (5 %). Tous les patients ont été traités cyclosporine et corticosteroids. Les données (≥ post-transplant de 12 mois) présenté dans la table suivante montrent les réactions défavorables qui se sont produites dans au moins un des groupes de traitement Rapamune avec une incidence de 20 % ≥.

Le profil de sécurité du comprimé n'a pas différé de cette de la formulation de solution orale [voir des Études Cliniques (14.1)].

En général, les réactions défavorables rattachées à l'administration de Rapamune ont dépendu de la dose/concentration. Bien que l'on ait montré qu'une dose d'entretien quotidienne de 5 mgs, avec une dose chargeante de 15 mgs, était sûre et efficace, aucun avantage d'efficacité sur la dose de 2 mgs ne pourrait être établi pour les patients de transplant rénaux. Les patients recevant 2 mgs de Solution Orale Rapamune par jour ont démontré un meilleur profil de sécurité total qu'a fait des patients recevant 5 mgs de Solution Orale Rapamune par jour.

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans un essai clinique d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés avec les taux dans les essais cliniques du même ou d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

LES RÉACTIONS DÉFAVORABLES SE PRODUISANT À UNE FRÉQUENCE DE 20 % ≥ DANS AU MOINS UN DES GROUPES DE TRAITEMENT RAPAMUNE DANS UNE ÉTUDE DE PROPHYLAXIE DE REFUS D'ORGANE SUITE À LA TRANSPLANTATION RÉNALE (le %) À ≥ POST-TRANSPLANTATION de 12 MOIS (FONT LES ÉTUDES 2) a
 -––Rapamune Solution Orale-––  
 2 mgs/jours 5 mgs/jours Placebo
Réaction défavorable (n = 218) (n = 208) (n = 124)
a: Les patients ont reçu cyclosporine et corticosteroids.
Oedème périphérique 545848
Hypertriglyceridemia 455723
Hypertension 454948
Hypercholesterolemia434623
Creatinine a augmenté394038
Constipation 363831
Douleur abdominale 293630
Diarrhée 253527
Mal de tête 343431
Fièvre 233435
Infection d'étendue urinaire 263326
Anémie 233321
Nausée 253129
Arthralgia253118
Thrombocytopenia 14309
Douleur 332925
Acné 222219
Rougeurs 10206
Oedème 201815

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées moins fréquemment (≥ 3 %, mais <20 %)

  • Le corps dans l'ensemble – la Septicité, lymphocele, l'herpès zoster, le simplex d'herpès.
  • Cardiovasculaire – thromboembolism Veineux (en incluant l'embolie pulmonaire, la thrombose profondément veineuse), tachycardia.
  • Système digestif – Stomatitis.
  • Hematologic et Système Lymphatique – Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic le syndrome (TTP/HUS), leukopenia.
  • Du métabolisme/Nutritif – la guérison Anormale, dehydrogenase lactique augmenté (LDH), hypokalemia.
  • Le Système de Musculoskeletal – l'Os necrosis.
  • Le Système respiratoire – la Pneumonie, epistaxis.
  • La peau – le Mélanome, squamous le carcinome de cellule, le carcinome de cellule basale.
  • Le Système urogénital – Pyelonephritis, déclin dans la fonction rénale (creatinine augmenté) dans la combinaison à long terme de cyclosporine avec Rapamune [voient des Avertissements et des Précautions (5.8)].

Moins fréquemment (<3 %) le fait de se produire les réactions défavorables ont inclus : lymphoma/post-transplant lymphoproliferative le désordre, mycobacterial les infections (en incluant la tuberculose de M.), pancreatitis, cytomegalovirus (CMV) et le virus Epstein-Barr.

Cholestérol de Sérum augmenté et Triglycerides

L'utilisation de Rapamune dans les patients de transplant rénaux a été associée au cholestérol de sérum augmenté et à triglycerides qui peut exiger le traitement.

Dans les Études 1 et 2, dans de novo les patients de transplant rénaux qui ont commencé l'étude par le jeûne, le cholestérol de sérum total <200 mg/dL ou jeûne, le sérum total triglycerides <200 mg/dL, il y avait une incidence augmentée de hypercholesterolemia (jeûnant du cholestérol de sérum> 240 mg/dL) ou hypertriglyceridemia (jeûnant le sérum triglycerides> 500 mg/dL), respectivement, dans les patients recevant tant 2 mgs Rapamune que 5 mgs Rapamune comparés avec les commandes de placebo et azathioprine.

Le traitement du nouveau commencement hypercholesterolemia avec les agents se lipid-abaissant a été exigé dans 4252 % de patients inscrits aux bras Rapamune d'Études 1 et 2 comparé avec 16 % de patients dans le bras de placebo et 22 % de patients dans le bras azathioprine. Dans d'autres études de transplant rénales Rapamune, jusqu'à 90 % de patients ont exigé le traitement pour hyperlipidemia et hypercholesterolemia avec la thérapie anti-lipid (par ex, statins, fibrates). En dépit de la direction anti-lipid, jusqu'à 50 % de patients avaient des niveaux de cholestérol de sérum de jeûne> 240 mg/dL et triglycerides au-dessus des niveaux prévus recommandés [voient des Avertissements et des Précautions (5.7)].

Guérison anormale

Les événements curatifs anormaux suite à la chirurgie de transplant incluent fascial dehiscence, incisional la hernie et la perturbation anastomosis (par ex, la blessure, vasculaire, la compagnie aérienne, ureteral, biliary).

Malveillances

La table résume ci-dessous l'incidence de malveillances dans les deux procès contrôlés (Les études 1 et 2) pour la prévention de refus aigu [voir des Études Cliniques (14.1)].

À 24 mois (l'Étude 1) et à 36 mois (l'Étude 2), il n'y avait aucune différence significative parmi les groupes de traitement.

L'INCIDENCE (le %) DE MALVEILLANCES DANS L'ÉTUDE 1 (24 MOIS) ET L'ÉTUDE 2 (36 MOIS) POST-TRANSPLANTa, b
a: Les patients ont reçu cyclosporine et corticosteroids.

b: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

c: Les patients peuvent être comptés plus qu'une catégorie.

Malveillance Rapamune
Solution orale
2 mgs/jours
Rapamune
Solution orale
5 mgs/jours
Azathioprine
2-3
mg/kg/jour
Placebo
Étude 1
(n = 284)
Étude 2
(n = 227)
Étude 1
(n = 274)
Étude 2
(n = 219)
Étude 1
(n = 161)
Étude 2
(n = 130)

Lymphoma/
maladie de lymphoproliferative

0.7

1.8

1.1

3.2

0.6

0.8

Carcinome de peau
      
   N'importe quel Squamous Cellc0.42.72.20.93.83.0
   N'importe quel Cellc Basal0.72.21.51.82.55.3
   Mélanome0.00.40.01.40.00.0
   Divers/Pas      Indiqué 0.00.00.00.00.00.8

Total

1.1

4.4

3.3

4.1

4.3

7.7

D'autre Malveillance

1.1

2.2

1.5

1.4

0.6

2.3

6.2 Rapamune suite au Retrait Cyclosporine

L'incidence de réactions défavorables a été déterminée à travers 36 mois dans un randomisé, un multicentre, le procès contrôlé (l'Étude 3) dans lequel 215 patients de transplant rénaux ont reçu Rapamune comme un régime d'entretien suite au retrait cyclosporine et 215 patients ont reçu Rapamune avec la thérapie cyclosporine [voir des Études Cliniques (14.2)]. Tous les patients ont été traités corticosteroids. Le profil de sécurité avant randomization (le début de retrait cyclosporine) était semblable à ce des groupes de Rapamune de 2 mgs dans les Études 1 et 2.

Suite à randomization (à 3 mois), les patients qui avaient cyclosporine éliminé de leur thérapie ont connu de plus hautes incidences des réactions défavorables suivantes : les épreuves de fonction de foie anormales (en incluant a augmenté AST/SGOT et a augmenté ALT/SGPT), hypokalemia, thrombocytopenia et la guérison anormale. Inversement, l'incidence des événements défavorables suivants était plus haute dans les patients qui sont restés sur cyclosporine que ceux qui avaient cyclosporine retiré de la thérapie : l'hypertension, cyclosporine la toxicité, creatinine augmenté, la fonction du rein anormale, la toxine nephropathy, l'oedème, hyperkalemia, hyperuricemia et la gomme hyperplasia. Voulez dire systolic et la tension diastolic s'est améliorée de façon significative suite au retrait cyclosporine.

Malveillances

L'incidence de malveillances dans l'Étude 3 [voit que les Études Cliniques (14.2)] sont présentées dans la table suite à.

Dans l'Étude 3, l'incidence de maladie lymphoma/lymphoproliferative était semblable dans tous les groupes de traitement. L'incidence totale de malveillance était plus haute dans les patients recevant Rapamune plus cyclosporine comparé avec les patients qui avaient cyclosporine renfermé. Les conclusions concernant ces différences dans l'incidence de malveillance ne pouvaient pas être faites parce que l'Étude 3 n'a pas été conçue pour considérer des facteurs de risque de malveillance ou systématiquement cacher des sujets pour la malveillance. En plus, plus de patients dans le Rapamune avec le groupe cyclosporine avaient une histoire de prétransplantation de carcinome de peau.

L'INCIDENCE (le %) DE MALVEILLANCES DANS L'ÉTUDE 3 (l'ÉTUDE DE RETRAIT de CYCLOSPORINE) À 36 MOIS POST-TRANSPLANTa, b
a: Les patients ont reçu cyclosporine et corticosteroids.

b: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

c: Les patients peuvent être comptés plus qu'une catégorie.

Malveillance Nonrandomisé
(n = 95)
Rapamune
avec Cyclosporine
Thérapie
(n = 215)
Rapamune
Suite au Retrait Cyclosporine
(n = 215)

Lymphoma/
maladie de lymphoproliferative

1.1

1.4

0.5

Carcinome de peau
   
   N'importe quel Squamous Cellc3.23.32.3
   N'importe quel Cellc Basal3.26.52.3
   Mélanome0.00.50.0
   Divers/Pas
     Indiqué
1.10.90.0

Total

4.2

7.9

3.7

D'autre Malveillance

3.2

3.3

1.9

6.3 Hauts-Immunologic Patients de Risque

La sécurité a été évaluée dans 224 patients qui ont reçu au moins une dose de sirolimus avec cyclosporine [voir des Études Cliniques (14.3)]. En général, l'incidence et la nature d'événements défavorables étaient semblables aux vus dans les études de combinaison précédentes avec Rapamune. L'incidence de malveillance était 1.3 % à 12 mois.

6.4 La conversion des Inhibiteurs Calcineurin à Rapamune dans l'Entretien la Population de Transplant Rénale

La sécurité et l'efficacité de conversion des inhibiteurs calcineurin à Rapamune dans l'entretien la population de transplant rénale n'a pas été établie [voient des Études Cliniques (14.4)]. Dans une étude en évaluant la sécurité et l'efficacité de conversion des inhibiteurs calcineurin à Rapamune (la cible initiale sirolimus les concentrations de 12-20 ng/mL et ensuite 8-20 ng/mL, par l'essai de chromatographic) dans l'entretien les patients de transplant rénaux, l'enrôlement a été arrêté dans le sous-ensemble de patients (n = 87) avec une ligne de base glomerular le taux de filtration de moins de 40 millilitres/minutes. Il y avait un plus haut taux d'événements défavorables sérieux, en incluant la pneumonie, le refus aigu, la perte de greffe et la mort, dans cette strate du bras de traitement Rapamune.

Le sous-ensemble de patients avec une ligne de base glomerular le taux de filtration de moins de 40 millilitres/minutes avait 2 ans de suite après randomization. Dans cette population, le taux de pneumonie était 15/58 contre 4/29, la perte de greffe (en excluant la mort avec la perte de greffe fonctionnant) était 13/58 contre 9/29 et la mort était 9/58 contre 1/29 dans le groupe de conversion sirolimus et le groupe de continuation CNI, respectivement.

Dans le sous-ensemble de patients avec une ligne de base glomerular le taux de filtration de plus grands que 40 millilitres/minutes, il n'y avait aucun avantage associé à la conversion en ce qui concerne l'amélioration de la fonction rénale et d'une plus grande incidence de proteinuria dans le bras de conversion Rapamune.

Dans l'ensemble dans cette étude, une augmentation de 5 plis dans les rapports de tuberculose parmi sirolimus (11/551) et comparator (1/273) les groupes de traitement a été observée avec 2:1 randomization le plan.

6.5 Pédiatrie

La sécurité a été évaluée dans un essai clinique contrôlé dans de pédiatrie (<18 ans d'âge) les patients de transplant rénaux considérés au haut-immunologic risque, ont défini comme une histoire d'un ou les épisodes de refus allograft plus aigus et/ou la présence d'allograft chronique nephropathy sur une biopsie rénale [voient des Études Cliniques (14.6)]. L'utilisation de Rapamune dans la combinaison avec les inhibiteurs calcineurin et corticosteroids a été associée à une plus haute incidence de détérioration de fonction rénale (creatinine augmenté) comparé à la thérapie basée sur l'inhibiteur calcineurin, le sérum lipid les anomalies (en incluant, mais pas a limité à, le sérum augmenté triglycerides et le cholestérol) et les infections d'étendue urinaires.

6.6 Post-marketing de l'Expérience

Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de Rapamune. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.

  • Le corps dans l'ensemble – Lymphedema.
  • Cardiovasculaire – l'effusion de Pericardial (en incluant hemodynamically les effusions significatives et tamponade l'exigeant de l'intervention chez les enfants et les adultes) et l'accumulation liquide.
  • Système digestif – Ascites.
  • Hematological/Lymphatic – L'utilisation d'élément de Rapamune avec un inhibiteur calcineurin peut augmenter le risque de calcineurin HUS/TTP/TMA incités à l'inhibiteur [voient des Avertissements et des Précautions (5.13)]; pancytopenia, neutropenia.
  • Les Désordres de Hepatobiliary – Hepatotoxicity, en incluant l'hépatique fatal necrosis, avec les concentrations de dépression sirolimus élevées.
  • Le Système immunitaire – les réactions d'Hypersensibilité, en incluant anaphylactic/anaphylactoid les réactions, angioedema et l'hypersensibilité vasculitis [voient des Avertissements et des Précautions (5.4)].
  • Infections – Tuberculose. Le virus de BK a fréquenté nephropathy a été observé dans les patients recevant immunosuppressants, en incluant Rapamune. Cette infection peut être associée aux résultats sérieux, en incluant la détérioration de la fonction rénale et de la perte de greffe rénale. Les cas de leukoencephalopathy multifocal progressif (PML), quelquefois fatal, ont été annoncés dans les patients a traité avec immunosuppressants, en incluant Rapamune [voit des Avertissements et des Précautions (5.10)]. Clostridium difficile enterocolitis.
  • Du métabolisme/Nutritif – l'épreuve de fonction de Foie anormale, AST/SGOT a augmenté, ALT/SGPT a augmenté, hypophosphatemia, l'hyperglycémie.
  • Respiratoire – les Cas de maladie de poumon interstitielle (en incluant pneumonitis, bronchiolitis obliterans l'organisant de la pneumonie [BOOP] et de fibrosis pulmonaire), certains fatals, sans étiologie infectieuse identifiée se sont produits dans les patients recevant immunosuppressive les régimes en incluant Rapamune. Dans certains cas, la maladie de poumon interstitielle a résolu sur la cessation ou la réduction de dose de Rapamune. Le risque peut être augmenté comme la concentration de dépression sirolimus augmente [voir des Avertissements et des Précautions (5.11)]; hémorragie pulmonaire; effusion de pleural; proteinosis alvéolaire.
  • La peau – la dermatite d'Exfoliative [voit des Avertissements et des Précautions (5.4)].
  • Urogénital – le syndrome de Nephrotic, proteinuria, glomerulosclerosis segmentaire focal. Azoospermia a été annoncé avec l'utilisation de Rapamune et a été réversible sur la cessation de Rapamune dans la plupart des cas.

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

Il est connu que Sirolimus est un substrate tant pour cytochrome P‑450 3A4 (CYP3A4) que pour p‑glycoprotein (P‑gp). Inducers de CYP3A4 et de P‑gp peut diminuer des concentrations sirolimus alors que les inhibiteurs de CYP3A4 et de P‑gp peuvent augmenter des concentrations sirolimus.

7.1 Utilisez avec Cyclosporine

Cyclosporine, un substrate et un inhibiteur de CYP3A4 et de P‑gp, a été démontré pour augmenter des concentrations sirolimus quand co‑administered avec sirolimus. Pour diminuer l'effet de cette action réciproque avec cyclosporine, on recommande que Rapamune soient pris 4 heures après l'administration de solution orale cyclosporine les capsules (MODIFIÉES) et/ou cyclosporine (MODIFIÉES). Si cyclosporine est retiré de la thérapie de combinaison avec Rapamune, de plus hautes doses de Rapamune sont nécessaires pour maintenir les gammes de concentration de dépression sirolimus recommandées [voir le Dosage et l'administration (2.1), la Pharmacologie Clinique (12.3)].

7.2 Fort Inducers et Forts Inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp

Évitez l'utilisation d'élément de sirolimus avec fort inducers (par ex, rifampin, rifabutin) et les forts inhibiteurs (par ex, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, erythromycin, telithromycin, clarithromycin) de CYP3A4 et de P-gp. Les agents alternatifs avec le potentiel d'action réciproque moindre avec sirolimus devraient être considérés [voir des Avertissements et des Précautions (5.17), une Pharmacologie Clinique (12.3)].

7.3 Jus de pamplemousse

Puisque le jus de pamplemousse inhibe le métabolisme CYP3A4-négocié de sirolimus, il ne doit pas être pris avec ou utilisé pour la dilution de Rapamune [voir le Dosage et l'administration (2.7), les Actions réciproques de Médicament (7.3), la Pharmacologie Clinique (12.3)].

7.4 Inducers ou Inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp

La prudence d'exercice en utilisant sirolimus avec les médicaments ou les agents qui sont des modulateurs de CYP3A4 et de P-gp. Le dosage de Rapamune et/ou le médicament co-administered aurait besoin d'être réglé [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

  • Les médicaments qui pourraient augmenter des concentrations de sang sirolimus :

    Bromocriptione, cimetidine, cisapride, clotrimazole, danazol, diltiazem, fluconazole, les inhibiteurs de HIV‑protease (par ex, ritonavir, indinavir), metoclopramide, nicardipine, troleandomycin, verapamil

  • Les médicaments et d'autres agents qui pourraient diminuer des concentrations sirolimus :

    Carbamazepine, phénobarbital, phenytoin, rifapentine, la rue John Wort (Hypericum perforatum)

  • Les médicaments avec les concentrations qui pourraient augmenter quand donné avec Rapamune :

    Verapamil

7.5 Vaccination

Immunosuppressants peut affecter la réponse à la vaccination. Donc, pendant le traitement avec Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. On devrait éviter l'utilisation de vaccins vivants; les vaccins vivants peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, la chose suivante : la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio orale, BCG, la fièvre jaune, varicella et la typhoïde TY21a.

8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse C : Sirolimus était embryo/fetotoxic dans les rats quand donné dans les doses environ 0.2 à 0.5 les doses humaines (réglé pour la région de surface de corps). Embryo/fetotoxicity a été manifesté comme la mortalité et a réduit des poids foetaux (avec les retards associés dans l'ossification squelettique). Cependant, aucun teratogenesis n'était évident. Dans la combinaison avec cyclosporine, les rats avaient augmenté la mortalité embryo/feto comparée avec sirolimus seul. Il n'y avait aucun effet sur le développement de lapin à un dosage maternellement toxique environ 0.3 à 0.8 fois les doses humaines (réglé pour la région de surface de corps). Là ne sont pas adéquats et les études de well‑controlled dans les femmes enceintes. La contraception efficace doit être lancée avant la thérapie de Rapamune, pendant la thérapie Rapamune et depuis 12 semaines après que la thérapie de Rapamune a été arrêtée. Rapamune devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel emporte sur le risque potentiel à l'embryon/foetus.

8.3 Mères infirmières

Sirolimus est excrété en quantités de trace dans le lait de rats produisant du lait. On n'est pas connu si sirolimus est excrété dans le lait humain. Le pharmacokinetic et les profils de sécurité de sirolimus dans les bébés ne sont pas connus. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables dans les bébés infirmiers de sirolimus, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de Rapamune dans les patients de pédiatrie <13 ans n'ont pas été établies.

La sécurité et l'efficacité de Solution Orale Rapamune et de Comprimés Rapamune ont été établies chez les enfants ≥ 13 ans jugés être à bas - pour modérer-immunologic le risque. L'utilisation de Solution Orale Rapamune et de Comprimés Rapamune dans cette sous-population d'enfants ≥ 13 ans est soutenue par l'évidence des procès adéquats et bien contrôlés de Solution Orale Rapamune dans les adultes avec les données pharmacokinetic supplémentaires dans les patients de transplantation rénaux de pédiatrie [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

La sécurité et les renseignements d'efficacité d'un essai clinique contrôlé dans de pédiatrie et adolescent (< 18 ans d'âge) les patients de transplant rénaux ont jugé pour être au haut-immunologic risque, défini comme une histoire d'un ou les épisodes de refus plus aigus et/ou la présence d'allograft chronique nephropathy, ne soutenez pas l'utilisation chronique de Solution Orale Rapamune ou de Comprimés dans la combinaison avec les inhibiteurs calcineurin et corticosteroids, en raison de la plus haute incidence d'anomalies lipid et de la détérioration de fonction rénale associée à ces régimes immunosuppressive comparés aux inhibiteurs calcineurin, sans avantage augmenté en ce qui concerne le refus aigu, la survie de greffe, ou la survie patiente [voit des Études Cliniques (14.6)].

8.5 Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Solution Orale Rapamune ou de Comprimés n'ont pas inclus de nombres suffisants de patients ≥ 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les données se rapportant aux concentrations de dépression sirolimus suggèrent que les adaptations de dose basées sur l'âge dans les patients rénaux gériatriques ne sont pas nécessaires. Les différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes n'ont pas été identifiées. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, ou la fonction cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament.

8.6 Patients avec l'Affaiblissement Hépatique

La dose d'entretien de Rapamune devrait être réduite dans les patients avec l'affaiblissement hépatique [voir le Dosage et l'administration (2.5), la Pharmacologie Clinique (12.3)].

8.7 Patients avec l'Affaiblissement Rénal

L'adaptation de dosage n'est pas exigée dans les patients avec l'affaiblissement rénal [voir le Dosage et l'administration (2.6), la Pharmacologie Clinique (12.3)].

10 SURDOSAGE

Les rapports d'overdose avec Rapamune ont été reçus; cependant, l'expérience a été limitée. En général, les effets néfastes d'overdose sont en harmonie avec les énumérés dans la section de réactions défavorable [voir des Réactions Défavorables (6)].

Les mesures d'un grand secours générales devraient être suivies dans tous les cas d'overdose. Basé sur la solubilité aqueuse basse et haut erythrocyte et la protéine de plasma se liant de sirolimus, il est prévu que sirolimus n'est dialyzable à aucune mesure significative. Dans les souris et les rats, LD50 oral aigu était plus grand que 800 mgs/kg.

11 DESCRIPTION

Rapamune (sirolimus) est un agent immunosuppressive. Sirolimus est lactone macrocyclique produit par Streptomyces hygroscopicus. Le nom chimique de sirolimus (aussi connu comme rapamycin) est (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS) -9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34, 34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl] - 1-methylethyl] -10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido [2,1-c] [1,4] oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29 (4ème, 6ème, 31ème)-pentone. Sa formule moléculaire est C51H79NO13 et son poids moléculaire est 914.2. La formule structurelle de sirolimus est illustrée comme suit.

Structure chimique

Sirolimus est un blanc à la poudre blanc cassé et est insoluble dans l'eau, mais librement soluble dans l'alcool benzyl, le chloroforme, l'acétone et l'acétonitrile.

Rapamune est disponible pour l'administration comme une solution orale contenant 1 mg/millilitre sirolimus. Rapamune est disponible aussi comme un comprimé fauve, à la forme triangulaire contenant 0.5 mgs sirolimus, comme un comprimé blanc, à la forme triangulaire contenant 1 mg sirolimus et comme un comprimé à la forme triangulaire jaune-à-beige contenant 2 mgs sirolimus.

Les ingrédients inactifs dans la Solution Orale Rapamune sont Phosal 50 PG ® (phosphatidylcholine, propylene le glycol, mono - et di-glycerides, éthanol, le soja les acides gras et ascorbyl palmitate) et polysorbate 80. Rapamune la Solution Orale contient de l'éthanol de 1.5 %-2.5 %.

Les ingrédients inactifs dans les Comprimés Rapamune incluent du saccharose, du lactose, le glycol polyéthylénique 8000, le sulfate de calcium, la cellulose microcristalline, le vernis pharmaceutique, le talc, le dioxyde de titane, le magnésium stearate, povidone, poloxamer 188, le glycol polyéthylénique 20 000, glyceryl monooleate, carnauba la cire, le dl-alpha tocopherol et d'autres ingrédients. Les forces de dosage de 0.5 mgs et de 2 mgs contiennent aussi de l'oxyde (ferrique) en fer d'oxyde et marron (ferrique) en fer jaune.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Sirolimus inhibe l'activation de T-lymphocyte et la prolifération qui se produit en réponse à antigenic et à cytokine (Interleukin [IL]-2, IL-4 et IL-15) la stimulation par un mécanisme qui est distinct de ce d'autres immunosuppressants. Sirolimus inhibe aussi la production d'anticorps. Dans les cellules, sirolimus impose à l'immunophilin, FK la Protéine se Liant 12 (FKBP-12), de produire un complexe immunosuppressive. Le complexe sirolimus:FKBP-12 n'a aucun effet sur l'activité calcineurin. Ce complexe se lie à et inhibe l'activation de la Cible mammifère De Rapamycin (mTOR), kinase de contrôle clé. Cette inhibition réprime la prolifération de T-cellule cytokine-conduite, en interdisant à la progression du G1 à la phase S du cycle de cellule.

Les études dans les modèles expérimentaux montrent que sirolimus prolonge allograft (le rein, le coeur, la peau, l'îlot, le petit intestin, pancreatico-duodénal et la moelle osseuse) la survie dans les souris, les rats, les cochons, et/ou les primates. Sirolimus inverse le refus aigu de coeur et de rein allografts dans les rats et prolonge la survie de greffe dans les rats présensibilisés. Dans quelques études, l'effet immunosuppressive de sirolimus dure jusqu'à 6 mois après la cessation de thérapie. Cet effet tolerization est alloantigen-spécifique.

Dans les modèles de rongeur de maladie autoimmunisée, sirolimus réprime des événements immunisément négociés associés à lupus systémique erythematosus, arthrite collagen-incitée, diabète du type I autoimmunisé, myocarditis autoimmunisé, encephalomyelitis allergique expérimental, maladie de greffe contre l'hôte et uveoretinitis autoimmunisé.

12.2 Pharmacodynamics

Rapamune Oralement administré, aux doses de 2 mgs/jours et de 5 mgs/jours , a réduit de façon significative l'incidence de refus d'organe dans bas - pour modérer-immunologic le risque les patients de transplant rénaux à 6 mois suite à la transplantation comparée avec azathioprine ou avec placebo [voient des Études Cliniques (14.1)]. Il n'y avait aucun avantage d'efficacité démontrable d'une dose d'entretien quotidienne de 5 mgs avec une dose chargeante de 15 mgs sur une dose d'entretien quotidienne de 2 mgs avec une dose chargeante de 6 mgs. Le médicament thérapeutique surveillant devrait être utilisé pour maintenir des niveaux de médicament sirolimus dans la gamme prévue [voir le Dosage et l'administration (2.3)].

12.3 Pharmacokinetics

Sirolimus pharmacokinetics l'activité ont été déterminés suite à l'administration orale dans les sujets en bonne santé, les patients de pédiatrie, a diminué hépatiquement des patients et des patients de transplant rénaux.

Les paramètres pharmacokinetic de sirolimus dans bas - pour modérer-immunologic l'adulte de risque les patients de transplant rénaux suite au dosage multiple avec 2 mgs Rapamune tous les jours, dans la combinaison avec cyclosporine et corticosteroids, sont résumés dans la table suivante.

AYEZ L'INTENTION ± SD l'ÉTAT FERME SIROLIMUS PHARMACOKINETIC LES PARAMÈTRES DANS BAS - DE MODÉRER-IMMUNOLOGIC L'ADULTE DE RISQUE LES PATIENTS DE TRANSPLANT RÉNAUX SUITE À DAILYa RAPAMUNE de 2 mgs, b
 Multiple
La dose (la dose quotidienne)
 SolutionComprimés
a: En présence de cyclosporine a administré 4 heures avant le dosage de Rapamune.

b: Basé sur les données recueillies aux mois 1 et 3 post-transplantation.

c: Cmin Moyen plus de 6 mois.

Cmax (ng/mL)14.4 ± 5.315.0 ± 4.9
tmax (hr)2.1 ± 0.83.5 ± 2.4
AUC (ng • h/mL)194 ± 78230 ± 67
Cmin (ng/mL) c7.1 ± 3.57.6 ± 3.1
CL/F (mL/h/kg)173 ± 50139 ± 63

La dépression de sang entière sirolimus les concentrations, comme mesuré par LC/MS/MS dans les patients de transplant rénaux, a été de façon significative corrélée avec AUC τ, ss. Sur répété, deux fois par jour l'administration sans une dose de chargement initiale dans une étude de la dose multiple, la concentration de dépression moyenne de sirolimus augmente environ 2-à de 3 plis au cours des 6 jours initiaux de thérapie, à laquelle le temps permanent est atteint. Une dose chargeante de 3 fois la dose d'entretien fournira près des concentrations permanentes pendant 1 jour dans la plupart des patients [voir le Dosage et l'administration (2.3), l'Avertissement et les Précautions (5.15)].

Absorption

L'administration suivante de Solution Orale Rapamune, les temps moyens pour culminer la concentration (tmax) de sirolimus sont environ 1 heure et 2 heures dans les sujets en bonne santé et les patients de transplant rénaux, respectivement. La disponibilité systémique de sirolimus est basse et a été estimée être environ 14 % après l'administration de Solution Orale Rapamune. Dans les sujets en bonne santé, bioavailability moyen de sirolimus après que l'administration du comprimé est environ de 27 % plus haute par rapport à la solution. Les comprimés de Sirolimus ne sont pas bioequivalent à la solution; cependant, l'équivalence clinique a été démontrée au niveau de dose de 2 mgs. Les concentrations de Sirolimus, suite à l'administration de Solution Orale Rapamune des patients de transplant rénaux fermes, sont proportionnelles de la dose entre 3 et 12 mg/m2.

Effets de nourriture

Pour minimiser la variabilité dans les concentrations sirolimus, tant la Solution Orale Rapamune que les Comprimés devraient être pris en harmonie ou sans nourriture [voir le Dosage et l'administration (2)]. Dans les sujets en bonne santé, un repas haut et gros (861.8 kilocalories, kilocalorie de 54.9 % de la graisse) a augmenté l'exposition totale moyenne (AUC) de sirolimus de 23 à 35 %, comparés avec le jeûne. L'effet de nourriture sur sirolimus moyen Cmax était inconsistant selon la forme de dosage Rapamune évaluée.

Distribution

Le moyen (± SD) le rapport de sang au plasma de sirolimus était 36 ± 18 dans les patients allograft rénaux fermes, en indiquant que sirolimus est abondamment partagé dans les éléments de sang formés. Le volume moyen de distribution (Vss/F) de sirolimus est 12 ± 8 L/kg. Sirolimus est attaché abondamment (environ 92 %) aux protéines de plasma humaines, principalement l'albumine de sérum (97 %), le α1-acide glycoprotein et lipoproteins.

Métabolisme

Sirolimus est un substrate tant pour CYP3A4 que pour P-gp. Sirolimus est abondamment transformé par métabolisme dans le mur intestinal et le foie et subit le contre-transport d'enterocytes de l'intestin grêle dans le lumen d'intestin. Les inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp augmentent des concentrations sirolimus. Inducers de CYP3A4 et de P-gp diminuent les concentrations sirolimus [voient des Avertissements et des Précautions (5.17) et des Actions réciproques de Médicament (7)]. Sirolimus est abondamment transformé par métabolisme par O‑demethylation et/ou hydroxylation. Sept (7) métabolites importants, en incluant hydroxy, demethyl et hydroxydemethyl, sont identifiables dans le sang entier. Certains de ces métabolites sont détectables aussi dans le plasma, fécaux et les échantillons d'urine. Sirolimus est la composante importante dans le sang entier humain et contribue à plus de 90 % de l'activité immunosuppressive.

Excrétion

Après une dose simple de [14C] sirolimus la solution orale dans les volontaires en bonne santé, la majorité (91 %) de radioactivité a été récupérée du feces et seulement une quantité mineure (2.2 %) a été excrétée dans l'urine. On a estimé que l'± élimination terminale SD moyenne la moitié de la vie (t½) de sirolimus après le dosage multiple dans les patients de transplant rénaux fermes était environ 62 ± 16 heures.

Les Concentrations de Sirolimus (Chromatographic Équivalent) Observé dans la Phase 3 les Études Cliniques

Les concentrations sirolimus suivantes (chromatographic équivalent) ont été observées dans la phase 3 les études cliniques [voient des Études Cliniques (14)].

SIROLIMUS LES CONCENTRATIONS DE DÉPRESSION DE SANG ENTIÈRES OBSERVÉES DANS LES PATIENTS DE TRANSPLANT RÉNAUX S'EST INSCRIT AUX ÉTUDES DE LA PHASE 3
a: Mois 4 à 12

b: Jusqu'à la Semaine 2; CsA observé Cmin était 217 (56 – 432) ng/mL

c: La semaine 2 à la Semaine 26; CsA observé Cmin la gamme était 174 (71 – 288) ng/mL

d: La semaine 26 à la Semaine 52; CsA observé Cmin était 136 (54.5 – 218) ng/mL

Population patiente (Étude
nombre)
TraitementAnnée 1Année 3
Moyen
(ng/mL)
10ème – 90èmes centiles
(ng/mL)
Moyen
(ng/mL)
10ème – 90èmes centiles
(ng/mL)
Bas-à-modéré
risque
(Les études 1 & 2)
Rapamune
(2 mgs/jours) + CsA
7.23.6 – 11
Rapamune
(5 mgs/jours) + CsA
148 – 22
Bas-à-modéré
risque
(Faites les études 3)
Rapamune + CsA8.65 – 13a9.15.4 – 14
Rapamune seul1914 – 22a1611 – 22
Haut risque
(Faites les études 4)
Rapamune + CsA15.7
11.8
11.5
5.4 – 27.3b
6.2 – 16.9c
6.3 – 17.3d

Le retrait de cyclosporine et d'augmentations simultanées dans les concentrations de dépression sirolimus à permanent a exigé environ 6 semaines. Suite au retrait cyclosporine, de plus grandes doses Rapamune ont été exigées en raison de l'absence de l'inhibition de métabolisme sirolimus et de transport par cyclosporine et accomplir la plus haute cible sirolimus les concentrations de dépression pendant l'administration contrôlée de la concentration [voir le Dosage et l'administration (2.1), les Actions réciproques de Médicament (7.1)].

Pharmacokinetics dans les Populations Spécifiques

Affaiblissement hépatique

Rapamune a été administré comme un 45 tours, une dose orale aux sujets avec la fonction hépatique normale et aux patients avec la classification A D'enfant-Pugh (légère), B (modéré), ou C l'affaiblissement hépatique (sévère). Comparé avec les valeurs dans le groupe de fonction hépatique normal, les patients avec l'affaiblissement hépatique léger, modéré et sévère avaient 43 %, 94 % et les valeurs moyennes de 189 % plus hautes pour sirolimus AUC, respectivement, sans différences statistiquement significatives dans Cmax moyen. Comme la sévérité d'affaiblissement hépatique a augmenté, il y avait des augmentations fermes dans sirolimus moyen t1/2 et des diminutions dans l'autorisation sirolimus moyenne normalisée pour le poids de corps (CL/F/kg).

La dose d'entretien de Rapamune devrait être réduite par environ un tiers dans les patients avec l'affaiblissement hépatique mild‑to‑moderate et par environ une moitié dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère [voir le Dosage et l'administration (2.5)]. Il n'est pas nécessaire de modifier le Rapamune la dose chargeante dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger, modéré et sévère. Le médicament thérapeutique surveillant est nécessaire dans tous les patients avec l'affaiblissement hépatique [voir le Dosage et l'administration (2.3)].

Affaiblissement rénal

L'effet d'affaiblissement rénal sur le pharmacokinetics de sirolimus n'est pas connu. Cependant, il y a l'excrétion rénale minimale (de 2.2 %) du médicament ou de ses métabolites dans les volontaires en bonne santé. Le chargement et les doses d'entretien de Rapamune n'ont pas besoin d'être réglés dans les patients avec l'affaiblissement rénal [voir le Dosage et l'administration (2.6)].

De pédiatrie

Sirolimus pharmacokinetic les données ont été recueillis dans les procès contrôlés de la concentration de patients de transplant rénaux de pédiatrie qui recevaient aussi cyclosporine et corticosteroids. Les gammes prévues pour les concentrations de dépression étaient 10-20 ng/mL pour les 21 enfants recevant des comprimés, ou 5-15 ng/mL pour un enfant recevant la solution orale. Les enfants âgés 6-11 ans (n = 8) ± doses SD moyennes reçues de 1.75 ± 0.71 mgs/jours (0.064 ± 0.018 mgs/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Les enfants âgés 12-18 ans (n = 14) ± doses SD moyennes reçues de 2.79 ± 1.25 mgs/jours (0.053 ± 0.0150 mgs/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Au moment de l'échantillonnage de sang sirolimus pour l'évaluation pharmacokinetic, la majorité (80 %) de ces patients de pédiatrie a reçu la dose Rapamune à 16 heures après l'autrefois quotidien cyclosporine la dose.

SIROLIMUS PHARMACOKINETIC LES PARAMÈTRES (SIGNIFIENT ± SD) DANS LES PATIENTS DE TRANSPLANT RÉNAUX DE PÉDIATRIE (LE CONTRÔLE DE CONCENTRATION DE LA DOSE MULTIPLE) a, b
Âge
(y)
n

Corps
poids
(kg)
Cmax, ss
(ng/mL)
tmax, ss
(h)
Cmin, ss
(ng/ml)
AUCT, ss
(ng • h/mL)
CL/Fc
(mL/h/kg)
CL/Fc
(L/h/m2)
a: Rapamune co-administered avec la solution orale cyclosporine [MODIFIÉE] (par ex, Neoral ® la Solution Orale) et/ou les capsules cyclosporine [MODIFIÉES] (par ex, Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces).

b: Comme mesuré par Chromatographic/Tandem Liquide Mass Spectrometric Method (LC/MS/MS)

c: L'autorisation de la dose orale réglée par le poids de corps (le kg) ou par la région de surface de corps (m2).

6-11827 ± 1022.1 ± 8.95.88 ± 4.0510.6 ± 4.3356 ± 127214 ± 1295.4 ± 2.8
12-181452 ± 1534.5 ± 12.22.7 ± 1.514.7 ± 8.6466 ± 236136 ± 574.7 ± 1.9

La table résume ci-dessous des données pharmacokinetic obtenues dans les patients de dialyse de pédiatrie avec la fonction rénale chroniquement diminuée.

SIROLIMUS PHARMACOKINETIC LES PARAMÈTRES (SIGNIFIENT ± SD) DANS LES PATIENTS DE PÉDIATRIE AVEC LA MALADIE DE REIN DE STADE DE LA FIN MAINTENUE SUR HEMODIALYSIS OU DIALYSE PERITONEAL (1, 3, 9, 15 DOSE SIMPLE mg/m2) *
* Tous les sujets ont reçu la Solution Orale Rapamune.
Tranche d'âge (y)ntmax (h)t1/2 (h)CL/F/WT (mL/h/kg)
5-1191.1 ± 0.571 ± 40580 ± 450
12-18110.79 ± 0.1755 ± 18450 ± 232

Vieillard

Les études cliniques de Rapamune n'ont pas inclus de nombre suffisant de patients> 65 ans d'âge pour déterminer s'ils répondront différemment que les patients plus jeunes. Après l'administration de Solution Orale Rapamune ou de Comprimés, sirolimus les données de concentration de dépression dans les patients de transplant rénaux> 65 ans d'âge étaient semblables à ceux dans la population adulte 18 à 65 ans d'âge.

Sexe

L'autorisation de Sirolimus dans les mâles était de 12 % inférieure que cela dans les femelles; les sujets mâles avaient de façon significative plus long t1/2 qu'a fait des sujets femelles (72.3 heures contre 61.3 heures). Les adaptations de dose basées sur le sexe ne sont pas recommandées.

Course

Dans les procès de la phase 3 en utilisant la solution de Rapamune ou les comprimés et la solution orale cyclosporine [MODIFIÉE] (par ex, Neoral ® la Solution Orale) et/ou les capsules cyclosporine [MODIFIÉES] (par ex, Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces) [voient des Études Cliniques (14)], il n'y avait aucune différence significative dans la dépression moyenne sirolimus les concentrations au fil des années entre Noir (n = 190) et non-noir (n = 852) les patients pendant les 6 premiers mois après la transplantation.

Actions réciproques de médicament du médicament

Il est connu que Sirolimus est un substrate tant pour cytochrome CYP3A4 que pour P-gp. L'action réciproque pharmacokinetic entre sirolimus et concomitantly a administré des médicaments est discuté ci-dessous. Les études d'action réciproque de médicament n'ont pas été conduites avec les médicaments autre que les décrits ci-dessous.

Cyclosporine : Cyclosporine est un substrate et un inhibiteur de CYP3A4 et de P-gp. Sirolimus devrait être pris 4 heures après l'administration de solution orale cyclosporine les capsules (MODIFIÉES) et/ou cyclosporine (MODIFIÉES). Les concentrations de Sirolimus peuvent diminuer quand cyclosporine est arrêté, à moins que la dose Rapamune ne soit augmentée [voir le Dosage et l'administration (2.1), les Actions réciproques de Médicament (7.1)].

Dans une étude d'action réciproque de médicament du médicament de la dose simple, 24 volontaires en bonne santé ont été administrés les Comprimés de Rapamune de 10 mgs simultanément ou 4 heures après une dose de 300 mgs de Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces (cyclosporine les capsules [MODIFIÉES]). Pour l'administration simultanée, voulez dire Cmax et AUC ont été augmentés de 512 % et de 148 %, respectivement, par rapport à l'administration de sirolimus seul. Cependant, quand donné 4 heures après que cyclosporine l'administration, sirolimus Cmax et AUC ont été les deux augmentés de seulement 33 % comparés avec l'administration de sirolimus seul.

Dans une étude d'action réciproque de médicament du médicament de dose simple, 24 volontaires en bonne santé ont été administrés Rapamune de 10 mgs la Solution Orale simultanément ou 4 heures après une dose de 300 mgs de Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces (cyclosporine les capsules [MODIFIÉES]). Pour l'administration simultanée, Cmax moyen et AUC de sirolimus, suite à l'administration simultanée ont été augmentés de 116 % et de 230 %, respectivement, par rapport à l'administration de sirolimus seul. Cependant, quand donné 4 heures d'après Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces (cyclosporine les capsules [MODIFIÉES]) l'administration, sirolimus Cmax et AUC ont été augmentés de seulement 37 % et de 80 %, respectivement, comparé avec l'administration de Rapamune seul.

Dans une étude d'action réciproque de médicament du médicament de mélange de genres de la dose simple, 33 volontaires en bonne santé ont reçu Rapamune de 5 mgs la Solution Orale seule, 2 heures d'avant et 2 heures après une dose de 300 mgs de Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces (cyclosporine les capsules [MODIFIÉES]). Quand donné 2 heures d'avant Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces (cyclosporine les capsules [MODIFIÉES]) l'administration, sirolimus Cmax et AUC étaient comparables avec ceux avec l'administration de sirolimus seul. Cependant, quand donné 2 heures d'après, Cmax moyen et AUC de sirolimus ont été augmentés de 126 % et de 141 %, respectivement, par rapport à l'administration de sirolimus seul.

Voulez dire cyclosporine Cmax et AUC n'ont pas été de façon significative affectés quand la Solution Orale Rapamune a été donnée simultanément ou quand administré 4 heures d'après Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces (cyclosporine les capsules [MODIFIÉES]). Cependant, après que l'administration de la dose multiple de sirolimus donné 4 heures d'après Neoral ® dans les patients de post-transplant rénaux plus de 6 mois, cyclosporine l'autorisation de la dose orale a été réduite et les doses inférieures de Neoral ® les Capsules de Gélatine Douces (cyclosporine les capsules [MODIFIÉES]) étaient nécessaires pour maintenir la cible cyclosporine la concentration.

Dans une étude de la dose multiple dans 150 patients psoriasis, sirolimus 0.5, 1.5 et 3 mg/m2/day a été administré simultanément avec Sandimmune ® la Solution Orale (cyclosporine la Solution Orale) 1.25 mgs/kg/jours. L'augmentation dans la moyenne sirolimus les concentrations de dépression a varié entre 67 % à 86 % par rapport à quand Rapamune a été administré sans cyclosporine. La variabilité interasservie ( le CV de %) pour les concentrations de dépression sirolimus a varié de 39.7 % à 68.7 %. Il n'y avait aucun effet significatif de la dose multiple sirolimus sur les concentrations de dépression cyclosporine suite à Sandimmune ® la Solution Orale (cyclosporine la solution orale) l'administration. Cependant, le CV de % était plus haut (la gamme 85.9 %-165 %) que ceux des études précédentes.

Diltiazem : Diltiazem est un substrate et un inhibiteur de CYP3A4 et de P-gp; les concentrations de sirolimus devraient être contrôlées et une adaptation de dose peut être nécessaire [voir des Actions réciproques de Médicament (7.4)]. L'administration orale simultanée de 10 mgs de solution orale sirolimus et de 120 mgs de diltiazem à 18 volontaires en bonne santé a affecté de façon significative le bioavailability de sirolimus. Sirolimus Cmax, tmax et AUC ont été augmentés 1.4-, 1.3-et de 1.6 plis, respectivement. Sirolimus n'a pas affecté le pharmacokinetics de diltiazem ou de ses métabolites desacetyldiltiazem et desmethyldiltiazem.

Erythromycin : Erythromycin est un substrate et un inhibiteur de CYP3A4 et de P-gp; on ne recommande pas de co-administration de solution orale sirolimus ou de comprimés et erythromycin [voir des Avertissements et des Précautions (5.17), des Actions réciproques de Médicament (7.2)]. L'administration orale simultanée de 2 mgs tous les jours de la solution orale sirolimus et de 800 mgs q 8ème d'erythromycin comme erythromycin ethylsuccinate les comprimés à l'état ferme à 24 volontaires en bonne santé a affecté de façon significative le bioavailability de sirolimus et d'erythromycin. Sirolimus Cmax et AUC ont été augmentés 4.4-et de 4.2 plis respectivement et tmax a été augmenté par 0.4 hr. Erythromycin Cmax et AUC ont été augmentés 1.6-et de 1.7 plis, respectivement et tmax a été augmenté par 0.3 hr.

Ketoconazole : Ketoconazole est un fort inhibiteur de CYP3A4 et de P-gp; on ne recommande pas de co-administration de solution orale sirolimus ou de comprimés et ketoconazole [voir des Avertissements et des Précautions (5.17), des Actions réciproques de Médicament (7.2)]. La dose multiple ketoconazole l'administration a affecté de façon significative le taux et la mesure d'absorption et d'exposition sirolimus après l'administration de Solution Orale Rapamune, comme reflété par les augmentations dans sirolimus Cmax, tmax et AUC de 4.3 plis, 38 % et de 10.9 plis, respectivement. Cependant, le terminus t½ de sirolimus n'a pas été changé. La dose simple sirolimus n'a pas affecté de plasma permanent de 12 heures ketoconazole les concentrations.

Rifampin : Rifampin est fort inducer de CYP3A4 et de P-gp; on ne recommande pas de co-administration de solution orale Rapamune ou de comprimés et rifampin. Dans les patients où rifampin est indiqué, les agents thérapeutiques alternatifs avec moins de potentiel d'induction d'enzyme devraient être considérés [voir des Avertissements et des Précautions (5.17), des Actions réciproques de Médicament (7.2)]. Le prétraitement de 14 volontaires en bonne santé avec les doses multiples de rifampin, 600 mgs tous les jours depuis 14 jours, suivis par une dose simple de 20 mgs de solution orale sirolimus, sirolimus très diminué AUC et Cmax d'environ 82 % et de 71 %, respectivement.

Verapamil : Verapamil est un substrate et un inhibiteur de CYP3A4 et de P-gp; les concentrations de sirolimus devraient être contrôlées et une adaptation de dose peut être nécessaire; [voir des Actions réciproques de Médicament (7.4)]. L'administration orale simultanée de 2 mgs tous les jours de la solution orale sirolimus et de 180 mgs q 12ème de verapamil à l'état ferme à 26 volontaires en bonne santé a affecté de façon significative le bioavailability de sirolimus et de verapamil. Sirolimus Cmax et AUC ont été augmentés 2.3-et de 2.2 plis, respectivement, sans changement substantiel dans tmax. Le Cmax et AUC de S pharmacologiquement actif (-) enantiomer de verapamil ont été tant augmentés de 1.5 plis et tmax a été diminué par 1.2 hr.

Drugs Which May Be Co-administered Sans Adaptation de Dose

Les actions réciproques de médicament du médicament pharmacokinetic cliniquement significatives n'ont pas été observées dans les études de médicaments énumérés ci-dessous. Sirolimus et ces médicaments peuvent être co-administered sans adaptations de dose.

Acyclovir

Atorvastatin

Digoxin

Glyburide

Nifedipine

Norgestrel/ethinyl estradiol (Lo/Ovral ®)

Prednisolone

Sulfamethoxazole/trimethoprim (Bactrim ®)

D'Autres Actions réciproques de médicament du Médicament

On ne recommande pas de Co-administration de Rapamune avec d'autres forts inhibiteurs connus de CYP3A4 et/ou P-gp (tels que voriconazole, itraconazole, telithromycin, ou clarithromycin) ou d'autre fort inducers connu de CYP3A4 et/ou P-gp (tels que rifabutin) [voir des Avertissements et des Précautions (5.17), des Actions réciproques de Médicament (7.2)]. Dans les patients dans qui de forts inhibiteurs ou inducers de CYP3A4 sont indiqués, les agents thérapeutiques alternatifs avec moins potentiel pour l'inhibition ou l'induction de CYP3A4 devraient être considérés.

Le soin devrait être exercé quand les médicaments ou d'autres substances qui sont substrates et/ou inhibiteurs ou inducers de CYP3A4 sont administrés concomitantly avec Rapamune. D'autres médicaments qui ont le potentiel pour augmenter des concentrations de sang sirolimus incluent (mais ne sont pas limités à) :

Canal de calcium blockers : nicardipine.

Agents antifongiques : clotrimazole, fluconazole.

Antibiotiques : troleandomycin.

Gastrointestinal prokinetic agents : cisapride, metoclopramide.

D'autres médicaments : bromocriptine, cimetidine, danazol, VIH-protease les inhibiteurs (par ex, ritonavir, indinavir).

D'autres médicaments qui ont le potentiel pour diminuer des concentrations sirolimus incluent (mais ne sont pas limités à) :

Anticonvulsants : carbamazepine, phénobarbital, phenytoin.

Antibiotiques : rifapentine.

D'Autres Actions réciproques de nourriture du Médicament

Le jus de pamplemousse réduit le métabolisme de médicament CYP3A4-négocié. Le jus de pamplemousse ne doit pas être pris avec ou utilisé pour la dilution de Rapamune [voir le Dosage et l'administration (2.7), les Actions réciproques de Médicament (7.3)].

Actions réciproques d'herbe du médicament

La rue John Wort (hypericum perforatum) incite CYP3A4 et P-gp. Comme sirolimus est un substrate tant pour cytochrome CYP3A4 que pour P-gp, il y a le potentiel que l'utilisation de rue John Wort dans les patients recevant Rapamune pourrait avoir pour résultat des concentrations sirolimus réduites [voir des Actions réciproques de Médicament (7.4)].

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Les études de Carcinogenicity ont été conduites dans les souris et les rats. Dans une étude de souris femelle de 86 semaines aux doses sirolimus 30 à 120 fois plus haut que 2 mgs la dose tous les jours clinique (réglé pour la région de surface de corps), il y avait une augmentation statistiquement significative dans lymphoma malfaisant à tous les niveaux de dose comparés avec les commandes. Dans une deuxième étude d'une souris aux dosages qui étaient environ 3 à 16 fois la dose clinique (réglé pour la région de surface de corps), hepatocellular l'adénome et le carcinome dans les mâles ont été considérés sirolimus-liés. Dans l'étude de rat de 104 semaines aux dosages égaux à ou plus bas que la dose clinique de 2 mgs tous les jours (réglé pour la région de surface de corps), il n'y avait aucune conclusion significative.

Sirolimus n'était pas genotoxic dans l'essai de mutation contraire bactérien in vitro, la cellule d'ovaire de hamster chinoise chromosomal l'essai d'égarement, la souris lymphoma la cellule l'essai de mutation avancé, ou le dans l'essai de micronoyau de souris vivo.

La fertilité a été diminuée légèrement tant dans le mâle que dans les rats suite à l'administration orale de sirolimus aux doses environ 10 fois ou 2 fois, respectivement, la dose clinique de 2 mgs tous les jours (réglé pour la région de surface de corps). Dans les rats masculins, l'atrophie de testicules, epididymides, prostate, seminiferous les tubules et/ou la réduction des comtes de sperme a été observée. Dans les rats, la grandeur réduite d'ovaires et d'utérus a été observée. La réduction de sperme compte sur les rats masculins était réversible après le cessation de dosage dans une étude. La dégénération tubulaire de Testicular a été aussi vue dans un 4‑week l'étude intraveineuse de sirolimus dans les singes aux doses qui étaient égales environ à la dose clinique (réglé pour la région de surface de corps).

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Prophylaxie de Refus d'Organe

Rapamune Solution Orale

La sécurité et l'efficacité de Solution Orale Rapamune pour la prévention de refus d'organe suite à la transplantation rénale ont été évaluées dans deux randomisé, double aveugle, le multicentre, a contrôlé des procès. Ces études ont comparé deux niveaux de dose de Solution Orale Rapamune (2 mgs et 5 mgs, une fois tous les jours) avec azathioprine (l'Étude 1) ou le placebo (l'Étude 2) quand administré dans la combinaison avec cyclosporine et corticosteroids. L'étude 1 a été conduite aux États-Unis sur 38 sites. Sept cent dix-neuf (719) patients ont été inscrits à ce procès et ont randomisé la transplantation suivante; 284 ont été randomisés pour recevoir la Solution Orale Rapamune 2 mgs/jours; 274 ont été randomisés pour recevoir la Solution Orale Rapamune 5 mgs/jours et 161 pour recevoir 2-3 mgs/kg/jours azathioprine. L'étude 2 a été conduite en Australie, Canada, Europe et États-Unis, à un total de 34 sites. Cinq cent soixante-seize (576) patients ont été inscrits à ce procès et randomisés avant la transplantation; 227 ont été randomisés pour recevoir la Solution Orale Rapamune 2 mgs/jours; 219 ont été randomisés pour recevoir la Solution Orale Rapamune 5 mgs/jours et 130 pour recevoir le placebo. Dans les deux études, l'utilisation de thérapie d'induction d'anticorps d'antilymphocyte a été interdite. Dans les deux études, le point final d'efficacité primaire était le taux d'échec d'efficacité dans les 6 premiers mois après la transplantation. L'échec d'efficacité a été défini comme la première occurrence d'un épisode de refus aigu (confirmé par la biopsie), la perte de greffe, ou la mort.

Les tables résument ci-dessous les résultats des analyses d'efficacité primaires de ces procès. Rapamune la Solution Orale, aux doses de 2 mgs/jours et de 5 mgs/jours, a réduit de façon significative l'incidence d'échec d'efficacité (statistiquement significatif au <0.025 niveau; le niveau de signification insignifiant s'est adapté pour multiple [2] les comparaisons de dose) à 6 mois suite à la transplantation comparée tant avec azathioprine qu'avec placebo.

L'INCIDENCE (le %) D'ÉCHEC D'EFFICACITÉ À 6 ET 24 MOIS POUR L'ÉTUDE 1a, b
a: Les patients ont reçu cyclosporine et corticosteroids.

b: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

c: Point final primaire.

Paramètre Rapamune
Solution orale
2 mgs/jours
(n = 284)
Rapamune
Solution orale
5 mgs/jours
(n = 274)
Azathioprine
2-3 mgs/kg/jours
(n = 161)

Échec d'efficacité à 6 monthsc
18.716.832.3

Composantes d'échec d'efficacité
   
   Prouvé de la biopsie
      refus aigu
16.511.329.2
   Perte de greffe1.12.92.5
   Mort0.71.80
   Perdu à la suite0.40.70.6

Échec d'efficacité à 24 mois
32.825.936.0

Composantes d'échec d'efficacité
   
   Prouvé de la biopsie
     refus aigu
23.617.532.3
   Perte de greffe3.94.73.1
   Mort4.23.30
   Perdu à la suite1.10.40.6
L'INCIDENCE (le %) D'ÉCHEC D'EFFICACITÉ À 6 ET 36 MOIS POUR L'ÉTUDE 2a, b
a: Les patients ont reçu cyclosporine et corticosteroids.

b: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

c: Point final primaire.

Paramètre Rapamune
Solution orale
2 mgs/jours
(n = 227)
Rapamune
Solution orale
5 mgs/jours
(n = 219)
Placebo
(n = 130)

Échec d'efficacité à 6 monthsc
30.025.647.7

Composantes d'échec d'efficacité
   
   Prouvé de la biopsie
     refus aigu
24.719.241.5
   Perte de greffe3.13.73.9
   Mort2.22.72.3
   Perdu à la suite000

Échec d'efficacité à 36 mois
44.141.654.6

Composantes d'échec d'efficacité
   
   Prouvé de la biopsie
      refus aigu
32.227.443.9
   Perte de greffe6.27.34.6
   Mort5.75.95.4
   Perdu à la suite00.90.8

Le patient et la survie de greffe à 1 an étaient des points finals co-primary. La table suivante montre la greffe et la survie patiente à 1 et 2 ans dans l'Étude 1 et 1 et 3 ans dans l'Étude 2. La greffe et les taux de survie patients étaient semblables dans les patients a traité avec Rapamune et patients comparator-traités.

LA GREFFE ET LA SURVIE PATIENTE (le %) POUR L'ÉTUDE 1 (12 ET 24 MOIS) ET L'ÉTUDE 2 (12 ET 36 MOIS) a, b
a: Les patients ont reçu cyclosporine et corticosteroids.

b: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

   Paramètre Rapamune
Solution orale
2 mgs/jours
Rapamune
Solution orale
5 mgs/jours
Azathioprine
2-3 mgs/kg/jours
Placebo
Étude 1(n = 284)(n = 274)(n = 161) 
Survie de greffe    
   Mois 1294.792.793.8 
   Mois 2485.289.190.1 
Survie patiente    
   Mois 1297.296.098.1 
   Mois 2492.694.996.3 
Étude 2(n = 227)(n = 219) (n = 130)
Survie de greffe    
   Mois 1289.990.9 87.7
   Mois 3681.179.9 80.8
Survie patiente    
   Mois 1296.595.0 94.6
   Mois 3690.389.5 90.8

La réduction de l'incidence de premiers épisodes de refus aigus confirmés de la biopsie dans les patients a traité avec Rapamune comparé avec les groupes de contrôle a inclus une réduction de toutes les qualités de refus.

Dans l'Étude 1, qui était en couches potentiellement par la course dans le centre, l'échec d'efficacité était semblable pour la Solution Orale Rapamune 2 mgs/jours et plus bas pour la Solution Orale Rapamune 5 mgs/jours comparés avec azathioprine dans les patients Noirs. Dans l'Étude 2, qui n'était pas en couches potentiellement par la course, l'échec d'efficacité était semblable pour tous les deux des doses de Solution Orales Rapamune comparées avec le placebo dans les patients Noirs. La décision d'utiliser la plus haute dose de Solution Orale Rapamune dans les patients Noirs doit être pesée contre le risque accru d'événements défavorables dépendants de la dose qui ont été observés avec la dose de 5 mgs de Solution Orale Rapamune [voir des Réactions Défavorables (6.1)].

LE POURCENTAGE D'ÉCHEC D'EFFICACITÉ PAR LA COURSE À 6 MONTHSa, b
a: Les patients ont reçu cyclosporine et corticosteroids.

b: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

   ParamètreRapamune
Solution orale
2 mgs/jours
Rapamune
Solution orale
5 mgs/jours
Azathioprine
2-3 mgs/kg/jours
Placebo
Étude 1    
   Noir (n = 166)34.9 (n = 63)18.0 (n = 61)33.3 (n = 42) 
   Non-noir
     (n = 553)
14.0 (n = 221)16.4 (n = 213)31.9 (n = 119) 
Étude 2    
   Noir (n = 66)30.8 (n = 26)33.7 (n = 27) 38.5 (n = 13)
   Non-noir
     (n = 510)
29.9 (n = 201)24.5 (n = 192) 48.7 (n = 117)

Voulez dire des taux de filtration glomerular (GFR) on a calculé le post-transplant en utilisant l'équation Nankivell à 12 et 24 mois pour l'Étude 1 et à 12 et 36 mois pour l'Étude 2. GFR moyen était inférieur dans les patients a traité avec cyclosporine et Solution Orale Rapamune comparée avec les traités cyclosporine et azathioprine respectif ou contrôle de placebo.

LES TAUX DE FILTRATION GLOMERULAR DANS L'ENSEMBLE CALCULÉS (Signifient ± SEM, centimètre cube/minute) PAR L'ÉQUATION NANKIVELL POST‑TRANSPLANTa, b
a: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

b: Les patients qui avaient une perte de greffe ont été inclus dans l'analyse avec GFR montré à 0.0.

ParamètreRapamune
Solution orale
2 mgs/jours
Rapamune
Solution orale
5 mgs/jours
Azathioprine
2-3 mgs/kg/jours
Placebo
Étude 1    
   Mois 1257.4 ± 1.3
(n = 269)
54.6 ± 1.3
(n = 248)
64.1 ± 1.6)
(n = 149)
 
   Mois 2458.4 ± 1.5
(n = 221)
52.6 ± 1.5
(n = 222)
62.4 ± 1.9
(n = 132)
 
Étude 2    
   Mois 1252.4 ± 1.5
(n = 211)
51.5 ± 1.5
(n = 199)
 58.0 ± 2.1
(n = 117)
   Mois 3648.1 ± 1.8
(n = 183)
46.1 ± 2.0
(n = 177)
 53.4 ± 2.7
(n = 102)

Dans chaque groupe de traitement dans les Études 1 et 2, voulez dire que GFR au post-transplant d'une année était inférieur dans les patients qui ont connu au moins un épisode de refus aigu prouvé de la biopsie, comparé avec ceux qui n'ont pas fait.

La fonction rénale devrait être contrôlée et l'adaptation appropriée du régime immunosuppressive devrait être considérée dans les patients avec le sérum élevé ou augmentant creatinine les niveaux [voient des Avertissements et des Précautions (5.8)].

Comprimés de Rapamune

La sécurité et l'efficacité de Solution Orale Rapamune et de Comprimés Rapamune pour la prévention de refus d'organe suite à la transplantation rénale ont été démontrées pour être cliniquement équivalentes dans un randomisé, un multicentre, le procès contrôlé [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)].

14.2 Étude de Retrait de Cyclosporine

La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme un régime d'entretien ont été évaluées suite au retrait cyclosporine à 3 à 4 mois après la transplantation rénale. L'étude 3 était un randomisé, un multicentre, le procès contrôlé conduit à 57 centres en Australie, Canada et Europe. Cinq cent vingt-cinq (525) patients ont été inscrits. Tous les patients dans cette étude ont reçu la formulation de comprimé. Cette étude a comparé des patients qui ont été administrés Rapamune, cyclosporine et corticosteroids continuellement avec les patients qui ont reçu cette même thérapie standardisée depuis les 3 premiers mois après la transplantation (pre-randomization la période) suivi par le retrait de cyclosporine. Pendant le retrait cyclosporine, les dosages Rapamune ont été réglés pour accomplir des gammes de concentration de dépression de sang entières sirolimus visées (16 à 24 ng/mL jusqu'au mois 12, alors 12 à 20 ng/mL par la suite, exprimés comme chromatographic les valeurs d'essai). À 3 mois, 430 patients ont été également randomisés pour continuer Rapamune avec la thérapie cyclosporine ou recevoir Rapamune comme un régime d'entretien suite au retrait cyclosporine.

L'éligibilité pour randomization n'a inclus aucune Qualité Banff 3 refus aigu ou épisode de refus vasculaire dans les 4 semaines avant le devoir au hasard, le sérum creatinine ≤ 4.5 mg/dL et fonction rénale adéquate pour soutenir le retrait cyclosporine (à l'opinion de l'investigateur). Le point final d'efficacité primaire était la survie de greffe à 12 mois après la transplantation. Les points finals d'efficacité secondaires étaient le taux de refus aigu confirmé de la biopsie, survie patiente, incidence d'échec d'efficacité (défini comme la première occurrence du refus aigu prouvé de la biopsie, la perte de greffe, ou de la mort) et l'échec de traitement (défini comme la première occurrence de la cessation, le refus aigu, la perte de greffe, ou la mort).

La table suivante résume la greffe résultante et la survie patiente à 12, 24 et 36 mois pour ce procès. À 12, 24 et 36 mois, la greffe et la survie patiente étaient semblables pour les deux groupes.

LA GREFFE ET LA SURVIE PATIENTE (le %) : ÉTUDE 3a
a: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

b: Point final d'efficacité primaire.

c: La survie en incluant la perte à la suite comme un événement.

d: Durée planifiée initiale de l'étude.

Paramètre Rapamune
avec
Thérapie de Cyclosporine
(n = 215)
Rapamune
Suite à Cyclosporine
Retrait
(n = 215)
Survie de greffe  
Mois 12b95.3c97.2
Mois 2491.694.0
Mois 36d87.091.6
   
Survie patiente  
Mois 1297.298.1
Mois 2494.495.8
Mois 36d91.694.0

La table suivante résume les résultats de premier refus aigu prouvé de la biopsie à 12 et 36 mois. Il y avait une différence significative dans de premiers taux de refus prouvés de la biopsie entre les deux groupes après randomization et à travers 12 mois. La plupart des refus aigus post-randomization se sont produits dans les 3 premiers mois suite à randomization.

L'INCIDENCE DE PREMIER REFUS AIGU PROUVÉ DE LA BIOPSIE (le %) PAR LE GROUPE DE TRAITEMENT À 36 MOIS : FAITES LES ÉTUDES 3a, b
a: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

b: Tous les patients ont reçu corticosteroids.

c: Randomization s'est produit à 3 mois ± 2 semaines.

PériodeRapamune avec
Thérapie de Cyclosporine
(n = 215)
Rapamune Suite à
Retrait de Cyclosporine
(n = 215)
Pre-randomizationc9.310.2
Post-randomization par 12 monthsc4.29.8
Post-randomization de 12 à 36 mois1.40.5
Post-randomization à travers 36 mois5.610.2
Total à 36 mois14.920.5

Les patients recevant allografts rénal avec ≥ 4 discordances de HLA ont connu de façon significative plus hauts taux de refus aigu suite à randomization au groupe de retrait cyclosporine, comparé avec les patients qui ont continué cyclosporine (15.3 % contre 3.0 %). Les patients recevant allografts rénal avec ≤ 3 discordances de HLA ont démontré des taux semblables de refus aigu entre les groupes de traitement (6.8 % contre 7.7 %) suite à randomization.

La table suivante résume GFR calculé moyen dans l'Étude 3 (cyclosporine l'étude de retrait).

LES TAUX DE FILTRATION GLOMERULAR CALCULÉS (le millilitre/minute) PAR L'ÉQUATION NANKIVELL À 12, 24 ET POST-TRANSPLANT de 36 MOIS : FAITES LES ÉTUDES 3a, b, c
a: Inclut des patients qui ont arrêté prématurément le traitement.

b: Les patients qui avaient une perte de greffe ont été inclus dans l'analyse et avaient leur GFR montré à 0.0.

c: Tous les patients ont reçu corticosteroids.

ParamètreRapamune avec
Thérapie de Cyclosporine
Rapamune Suite à
Retrait de Cyclosporine
Mois 12  
   Voulez dire ± SEM53.2 ± 1.5
(n = 208)
59.3 ± 1.5
(n = 203)
Mois 24  
   Voulez dire ± SEM48.4 ± 1.7
(n = 203)
58.4 ± 1.6
(n = 201)
Mois 36  
   Voulez dire ± SEM47.0 ± 1.8
(n = 196)
58.5 ± 1.9
(n = 199)

GFR moyen à 12, 24 et 36 mois, calculés par l'équation Nankivell, était de façon significative plus haut pour les patients recevant Rapamune comme un régime d'entretien suite au retrait cyclosporine que pour ceux dans le Rapamune avec le groupe de thérapie cyclosporine. Les patients qui avaient un refus aigu avant randomization avaient de façon significative plus haut GFR suite au retrait cyclosporine comparé à ceux dans le Rapamune avec le groupe cyclosporine. Il n'y avait aucune différence significative dans GFR entre les groupes pour les patients qui ont connu le refus aigu post-randomization.

Bien que le protocole initial ait été conçu depuis 36 mois, il y avait un amendement ultérieur pour étendre cette étude. Les résultats pour le groupe de retrait cyclosporine aux mois 48 et 60 étaient en harmonie avec les résultats au mois 36. Cinquante-deux pour cent (112/215) des patients dans le Rapamune avec le groupe de retrait cyclosporine sont restés sur la thérapie au mois 60 et ont montré GFR soutenu.

14.3 Hauts-Immunologic Patients de Risque

Rapamune a été étudié dans une année, l'essai clinique dans de hauts patients de risque (l'Étude 4) qui ont été définis comme les destinataires de transplant Noirs et/ou répètent des destinataires de transplant rénaux qui ont perdu allograft précédent pour les raisons d'immunologic et/ou les patients avec de hauts anticorps réactifs du comité (PRA; culminez le niveau de PRA> 80 %). Les patients ont reçu sirolimus contrôlé de la concentration et cyclosporine (MODIFIÉ) et corticosteroids par pratique locale. La dose Rapamune a été réglée pour accomplir la cible la dépression de sang entière sirolimus les concentrations de 10-15 ng/mL (chromatographic la méthode) tout au long de la période d'étude de 12 mois. La dose cyclosporine a été réglée pour accomplir la cible les concentrations de dépression de sang entières de 200-300 ng/mL toute la semaine 2, 150-200 ng/mL à partir de la semaine 2 à la semaine 26 et 100-150 ng/mL à partir de la semaine 26 à la semaine 52 [voient la Pharmacologie Clinique (12.3)] pour les gammes de concentrations de dépression observées. L'induction d'anticorps a été permise par protocole comme potentiellement défini à chaque centre de transplant et a été utilisée dans 88.4 % de patients. L'étude a été conduite à 35 centres aux États-Unis. Un total de 224 patients a reçu un transplant et au moins une dose de sirolimus et de cyclosporine et était composé des patients Noirs de 77.2 %, 24.1 % répètent des destinataires de transplant rénaux et des patients de 13.5 % avec haut PRA. L'efficacité a été évaluée avec les points finals suivants, mesurés à 12 mois : l'échec d'efficacité (défini comme la première occurrence de refus aigu confirmé de la biopsie, greffez la perte, ou la mort), la première occurrence de perte de greffe ou mort et fonction rénale comme mesuré par GFR calculé l'utilisation de la formule Nankivell. La table résume ci-dessous le résultat de ces points finals.

L'ÉCHEC D'EFFICACITÉ, LA PERTE DE GREFFE OU LA MORT ET LES TAUX DE FONCTION de GLOMERULAR CALCULÉS (le millilitre/minute) PAR L'ÉQUATION NANKIVELL À POST-TRANSPLANT de 12 MOIS : ÉTUDE 4
a: Taux de filtration glomerular calculé par l'équation Nankivell.

b: Les patients qui avaient la perte de greffe ont été inclus dans cette analyse avec GFR montré à 0.

   ParamètreRapamune
avec Cyclosporine, Corticosteroids
(n = 224)
Échec d'efficacité (%)23.2
La Perte de greffe ou la Mort (le %)9.8
La Fonction rénale (signifient ± SEM) a, b52.6 ± 1.6
(n = 222)

La survie patiente à 12 mois était 94.6 %. L'incidence de refus aigu confirmé de la biopsie était 17.4 % et la majorité des épisodes de refus aigu étaient légers dans la sévérité.

14.4 La conversion des Inhibiteurs Calcineurin à Rapamune dans l'Entretien les Patients de Transplant Rénaux

La conversion des inhibiteurs calcineurin (CNI) à Rapamune a été évaluée dans l'entretien les patients de transplant rénaux 6 mois à 10 ans post‑transplant (l'Étude 5). Cette étude était un randomisé, un multicentre, le procès contrôlé conduit à 111 centres globalement, en incluant les Etats-Unis et l'Europe et a été destinée pour montrer que la fonction rénale a été améliorée par la conversion de CNI à Rapamune. Huit cent trente (830) patients ont été inscrits et en couches par la ligne de base a calculé le taux de filtration glomerular (GFR, 20-40 millilitres/minutes contre plus grand que 40 millilitres/minutes). Dans ce procès il n'y avait aucun avantage associé à la conversion en ce qui concerne l'amélioration de la fonction rénale et d'une plus grande incidence de proteinuria dans le bras de conversion Rapamune. En plus, l'enrôlement de patients avec moins de 40 millilitres/minutes GFR calculés de ligne de base a été arrêté en raison d'un plus haut taux d'événements défavorables sérieux, en incluant la pneumonie, le refus aigu, la perte de greffe et la mort [voient des Réactions Défavorables (6.4)].

Cette étude a comparé des patients de transplant rénaux (6-120 mois après la transplantation) qui ont été convertis des inhibiteurs calcineurin à Rapamune, avec les patients qui ont continué à recevoir des inhibiteurs calcineurin. L'élément immunosuppressive les médications a inclus mycophenolate mofetil (MMF), azathioprine (AZA) et corticosteroids. Rapamune a été lancé avec une dose de chargement de 45 tours de 12-20 mgs, après lesquels le dosage a été réglé pour accomplir une cible sirolimus la concentration de dépression de sang entière de 8-20 ng/mL (chromatographic la méthode). On a calculé le point final d'efficacité GFR à 12 mois post-randomization. Les points finals supplémentaires ont inclus le refus aigu confirmé de la biopsie, la perte de greffe et la mort. Les conclusions dans la strate patiente avec la ligne de base ont calculé GFR plus grand que 40 millilitres/minutes (la conversion de Rapamune, n = 497; la continuation de CNI, n = 246) sont résumés ci-dessous : Il n'y avait pas cliniquement ou l'amélioration statistiquement significative de Nankivell GFR comparé à la ligne de base.

LA FONCTION RÉNALE DANS LES PATIENTS DE TRANSPLANT RÉNAUX FERMES DANS LES PATIENTS AVEC LA LIGNE DE BASE GFR> 40 millilitres/minutes L'ÉTUDE DE CONVERSION RAPAMUNE (FONT LES ÉTUDES 5)
ParamètreConversion de Rapamune
N=496
Continuation de CNI
N=245
La différence (CI de 95 %)
Le millilitre/minute de GFR (Nankivell) à 1 an59.057.71.3 (-1.1, 3.7)
Le millilitre/minute de GFR (Nankivell) à de 2 années53.752.11.6 (-1.4, 4.6)

Les taux de refus aigu, perte de greffe et mort étaient semblables à 1 et 2 ans. De jeunes du traitement événements défavorables se sont produits plus fréquemment pendant les 6 premiers mois après la conversion de Rapamune. Les taux de pneumonie étaient de façon significative plus hauts pour le groupe de conversion sirolimus.

Pendant que les valeurs moyennes et moyennes pour la protéine urinaire au rapport creatinine étaient semblables entre les groupes de traitement à la ligne de base, les niveaux de façon significative plus haut moyens et moyens d'excrétion de protéine urinaire ont été vus dans le bras de conversion Rapamune à 1 an et à 2 ans, comme montré dans la table ci-dessous [voir des Avertissements et des Précautions (5.9)]. En plus, quand comparé aux patients qui ont continué à recevoir des inhibiteurs calcineurin, un plus haut pourcentage de patients avait la protéine urinaire aux rapports creatinine> 1 à 1 et 2 ans après sirolimus la conversion. Cette différence a été vue dans les deux patients qui avaient une protéine urinaire au rapport creatinine ≤ 1 et ceux qui avaient une protéine au rapport creatinine> 1 à la ligne de base. Plus de patients dans le groupe de conversion sirolimus ont développé la gamme de nephrotic proteinuria, comme défini par une protéine urinaire au rapport creatinine> 3.5 (46/482 [9.5 %] contre 9/239 [3.8 %]), même quand les patients avec la ligne de base nephrotic la gamme proteinuria ont été exclus. Le taux de gamme de nephrotic proteinuria était de façon significative plus haut dans le groupe de conversion sirolimus comparé au groupe de continuation d'inhibiteur calcineurin avec la ligne de base la protéine urinaire au rapport creatinine> 1 (13/29 contre 1/14), en excluant des patients avec la ligne de base nephrotic la gamme proteinuria.

LES VALEURS MOYENNES ET MOYENNES POUR LA PROTÉINE URINAIRE AU RAPPORT CREATININE (le mg/mg) ENTRE LES GROUPES DE TRAITEMENT À LA LIGNE DE BASE, 1 ET 2 ANS DANS LA STRATE AVEC LA LIGNE DE BASE ont CALCULÉ GFR> 40 millilitres/minutes
Période d'étudeConversion de SirolimusContinuation de CNI
 NVoulez dire ± SDMédianeNVoulez dire ± SDMédianep-valeur
Ligne de base4100.35 ± 0.760.132070.28 ± 0.610.110.381
1 an4230.88 ± 1.610.312030.37 ± 0.880.14<0.001
2 ans3730.86 ± 1.480.321900.47 ± 0.980.13<0.001

Les susdits renseignements devraient être tenus compte en considérant la conversion des inhibiteurs calcineurin à Rapamune dans les patients de transplant rénaux fermes en raison du manque d'évidence en montrant que la fonction rénale s'améliore suite à la conversion et la conclusion d'une plus grande augmentation dans l'excrétion de protéine urinaire et une incidence augmentée de jeune du traitement gamme de nephrotic proteinuria suite à la conversion à Rapamune. C'était particulièrement vrai parmi les patients avec l'excrétion de protéine urinaire anormale existante avant la conversion.

14.5 La conversion d'un Régime CNI-fondé à un Régime Sirolimus-fondé dans les Patients de Transplant de Foie

La conversion d'un régime CNI-fondé à un régime Rapamune-fondé a été évaluée dans les patients de transplant de foie fermes post-transplant de 6-144 mois. L'étude clinique était un 2:1 randomisée, le multicentre, le procès contrôlé conduit à 82 centres globalement, en incluant les Etats-Unis et l'Europe et a été destinée pour montrer que la fonction rénale a été améliorée par la conversion d'un CNI à Rapamune sans défavorablement avoir un impact sur l'efficacité ou la sécurité. Un total de 607 patients a été inscrit.

L'étude a manqué de démontrer la supériorité de conversion à un régime Rapamune-fondé comparé à la continuation d'un régime CNI-fondé dans GFR réglé de la ligne de base, comme estimé par Cockcroft-Gault, à 12 mois (62 millilitres/minutes dans le groupe de conversion Rapamune et 63 millilitres/minutes dans le groupe de continuation CNI). L'étude a manqué aussi de démontrer la non-infériorité, en ce qui concerne le point final composite se composant de la perte de greffe et de la mort (en incluant des patients avec les données de survie manquantes) dans le groupe de conversion Rapamune comparé au groupe de continuation CNI (6.6 % contre 5.6 %). Le nombre de morts dans le groupe de conversion Rapamune (15/393, 3.8 %) était plus haut que dans le groupe de continuation CNI (3/214, 1.4 %), bien que la différence ne soit pas significative statistiquement. Les taux de cessation d'étude prématurée (essentiellement en raison des événements défavorables ou du manque d'efficacité), les événements défavorables dans l'ensemble (les infections, spécifiquement) et le refus de greffe de foie aigu prouvé de la biopsie à 12 mois étaient tous de façon significative plus grands dans le groupe de conversion Rapamune comparé au groupe de continuation CNI.

14.6 Pédiatrie

Rapamune a été évalué dans un de 36 mois, l'étiquette ouverte, randomisée, l'essai clinique contrôlé à 14 centres nord-américains dans de pédiatrie (âgé 3 à <18 ans) les patients de transplant rénaux considérés être au haut-immunologic risque pour développer allograft chronique nephropathy, défini comme une histoire d'un ou les épisodes de refus allograft plus aigus et/ou la présence d'allograft chronique nephropathy sur une biopsie rénale. Soixante-dix-huit (78) sujets ont été randomisés dans un 2:1 le rapport à Rapamune (sirolimus les concentrations prévues de 5 à 15 ng/mL, par l'essai de chromatographic, n = 53) dans la combinaison avec un inhibiteur calcineurin et corticosteroids ou continuer calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive la thérapie (n = 25). Le point final primaire de l'étude était l'échec d'efficacité comme défini par la première occurrence de refus aigu confirmé de la biopsie, perte de greffe, ou mort et le procès a été conçu pour montrer que la supériorité de Rapamune a ajouté à un calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive le régime comparé à un régime calcineurin-inhibitor-based. L'incidence cumulative d'échec d'efficacité jusqu'à 36 mois étaient 45.3 % dans le groupe de Rapamune comparé à 44.0 % dans le groupe de contrôle et n'ont pas démontré de supériorité. Il y avait une mort dans chaque groupe. L'utilisation de Rapamune dans la combinaison avec les inhibiteurs calcineurin et corticosteroids a été associée à un risque accru de détérioration de fonction rénale, le sérum lipid les anomalies (en incluant, mais ne limitée à, le sérum augmenté triglycerides et le cholestérol) et les infections d'étendue urinaires [voient des Avertissements et des Précautions (5.8)]. Cette étude ne soutient pas l'adjonction de Rapamune à calcineurin-inhibitor-based immunosuppressive la thérapie dans cette sous-population de patients de transplant rénaux de pédiatrie.

15 RÉFÉRENCES

La Thérapeutique clinique, le Tome 22, le Supplément B, l'avril de 2000 [voient le Dosage et l'administration (2.3)].

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

Comme Rapamune n'est pas absorbé par la peau, il n'y a aucune précaution spéciale. Cependant, si le contact direct de la solution orale se produit avec la peau ou les yeux, lavez la peau tout à fait avec le savon et l'eau; yeux de rinçage avec l'eau simple.

N'utilisez pas RAPAMUNE après la date d'expiration qui est localisée sur l'ampoule et le carton. La date d'expiration fait allusion au dernier jour de ce mois.

16.1 Rapamune Solution Orale

Chaque carton de Solution Oral Rapamune, NDC 0008-1030-06, contient 2 onces (60 millilitres se remplissent) la bouteille de verre d'ambre de sirolimus (la concentration de 1 mg/millilitre), un adaptateur de seringue oral pour inscrire dans le cou de la bouteille, les seringues orales d'ambre disponibles suffisantes et les casquettes pour le dosage quotidien et un cas portant.

Rapamune les bouteilles de Solution Orales devraient être conservées protégées de la lumière et ont frigorifié à 2°C à 8°C (36°F à 46°F). Dès que la bouteille est ouverte, les contenus devraient être utilisés pendant un mois. Au besoin, le patient peut conserver les bouteilles aux températures de pièce jusqu'à 25°C (77°F) pour une période courte (par ex, pas plus de 15 jours pour les bouteilles).

Une seringue d'ambre et une casquette sont fournies au dosage et le produit peut être gardé dans la seringue pour un maximum de 24 heures aux températures de pièce jusqu'à 25°C (77°F) ou frigorifié à 2°C à 8°C (36°F à 46°F). La seringue devrait être débarrassée après une utilisation. Après la dilution, la préparation devrait être utilisée immédiatement.

Rapamune la Solution Orale fournie dans les bouteilles peut développer une brume légère quand frigorifié. Si une telle brume se produit, permettez au produit d'être à la température de pièce et trembler doucement jusqu'à ce que la brume disparaisse. La présence de cette brume n'affecte pas la qualité du produit.

16.2 Comprimés de Rapamune

Les Comprimés de Rapamune sont disponibles comme suit :

  • NDC 0008-1040-05, 0.5 mgs, les comprimés fauves, à la forme triangulaire “RAPAMUNE marqué 0.5 mgs” sur un côté; bouteille contenant 100 comprimés.
  • NDC 0008-1040-10, 0.5 mgs, les comprimés fauves, à la forme triangulaire “RAPAMUNE marqué 0.5 mgs” sur un côté; dans Redipak ® les cartons de 100 comprimés (10 cartes d'ampoule de 10 comprimés chacun).
  • NDC 0008-1041-05, 1 mg, les comprimés blancs, à la forme triangulaire “RAPAMUNE marqué 1 mg” sur un côté; bouteille contenant 100 comprimés.
  • NDC 0008-1041-10, 1 mg, les comprimés blancs, à la forme triangulaire “RAPAMUNE marqué 1 mg” sur un côté; dans Redipak ® les cartons de 100 comprimés (10 cartes d'ampoule de 10 comprimés chacun).
  • NDC 0008-1042-05, 2 mgs, les comprimés à la forme triangulaire jaunes-à-beige “RAPAMUNE marqué 2 mgs” sur un côté; bouteille contenant 100 comprimés.

Les Comprimés de Rapamune devraient être conservés à 20 ° à 25°C [USP la Température de Pièce Contrôlée] (68 ° à 77°F). Utilisez des cartons pour protéger des cartes d'ampoule et des bandes de la lumière. Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP.

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Conseillez aux patients, leurs familles et leur caregivers de lire l'Indicateur de Médication et les aider dans la compréhension de ses contenus. Le texte complet du Guide de Médication est réimprimé à la fin du document.

Voir l'Indicateur de Médication FDA-approuvé.

17.1 Dosage

On devrait donner aux patients les instructions de dosage complètes [voient l'Indicateur de Médication FDA-approuvé].

17.2 Événements de Cancer de peau

On devrait dire aux patients que l'exposition à la lumière du soleil et à la lumière (UV) ultraviolette devrait être limitée en portant des vêtements protecteurs et l'utilisation d'un sunscreen avec un haut facteur de protection à cause du risque accru pour le cancer de peau [voir des Avertissements et des Précautions (5.16)].

17.3 Risques de grossesse

Les femmes de potentiel d'accouchement devraient être informées des risques potentiels pendant la grossesse et dites qu'ils devraient utiliser la contraception efficace avant l'initiation de thérapie Rapamune, pendant la thérapie Rapamune et depuis 12 semaines après que la thérapie de Rapamune a été arrêtée [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].

GUIDE DE MÉDICATION

RAPAMUNE ® (RAAP-a-mune)

(sirolimus)

Comprimés

RAPAMUNE ® (RAAP-a-mune)

(sirolimus)

Solution orale

Lisez cet Indicateur de Médication avant que vous commencez à prendre Rapamune et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de conversation avec votre docteur ou d'autre pourvoyeur de soins médicaux de votre condition médicale ou votre traitement.

Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de RAPAMUNE ?

Rapamune peut provoquer des effets secondaires sérieux, en incluant :

  1. le risque accru du fait de recevoir des infections
  2. le risque accru de recevoir de certains cancers

1. Le risque accru du fait de recevoir des infections. Les infections sérieuses peuvent arriver en incluant des infections provoquées par les virus, les bactéries et les champignons (la levure). Votre docteur peut vous mettre sur la médecine pour aider à prévenir certaines de ces infections.

Appelez votre docteur tout de suite si vous avez des symptômes d'infection en incluant la fièvre ou les fraîcheurs en prenant Rapamune.

2. Le risque accru de recevoir de certains cancers. Les gens qui prennent Rapamune ont un plus haut risque de recevoir lymphoma et d'autres cancers, surtout cancer de peau. La conversation avec votre docteur de votre risque pour le cancer.

On n'a pas montré que RAPAMUNE soit sûr et efficace dans les gens qui ont eu des transplants de poumon ou de foie. Les complications sérieuses et la mort peuvent arriver dans les gens qui prennent RAPAMUNE après un transplant de poumon ou de foie. Vous ne devriez pas prendre RAPAMUNE si vous avez eu un transplant de poumon ou de foie sans parler avec votre docteur.

Voir la section “Quels sont les effets secondaires possibles de RAPAMUNE ?” pour les renseignements sur d'autres effets secondaires de RAPAMUNE.

Quel est RAPAMUNE ?

RAPAMUNE est une médecine de prescription utilisée pour prévenir le refus (la médecine d'antirefus) dans les gens 13 ans d'âge et plus vieux qui ont reçu un transplant du rein. Le refus consiste en ce quand le système immunitaire de votre corps reconnaît le nouvel organe comme une menace "étrangère" et l'attaque.

RAPAMUNE est utilisé avec cyclosporine appelé d'autres médecines (Gengraf, Neoral, Sandimmune) et corticosteroids. Votre docteur décidera :

  • si RAPAMUNE est juste pour vous et
  • comment le mieux l'utiliser avec cyclosporine et corticosteroids après votre transplant.

On n'est pas connu si RAPAMUNE est sûr et efficace chez les enfants 13 ans ou plus jeune.

Qui ne devrait pas prendre RAPAMUNE ?

Ne prenez pas RAPAMUNE si vous êtes allergiques à sirolimus ou à n'importe lequel des autres ingrédients dans RAPAMUNE. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète d'ingrédients dans RAPAMUNE.

Que devrais-je dire à mon docteur avant de prendre RAPAMUNE ?

Avant de prendre RAPAMUNE, dites à votre docteur si vous :

  • ayez des problèmes de foie
  • ayez le cancer de peau ou il court dans votre famille
  • ayez du haut cholestérol ou triglycerides (la graisse dans votre sang)
  • sont
  • enceintes ou projettent de devenir enceintes. Vous devez utiliser une méthode efficace pour le contrôle des naissances pendant le traitement et depuis 12 semaines après que vous arrêtez le traitement avec RAPAMUNE. Dites à votre docteur tout de suite si vous devenez enceintes ou croyez que vous êtes enceintes en prenant RAPAMUNE.
  • On n'est pas connu si RAPAMUNE passe dans le lait de poitrine. Vous et votre docteur devriez décider si vous prendrez RAPAMUNE ou allaiterez. Vous ne devriez pas faire tous les deux.

Dites à votre docteur de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de non-prescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes. L'utilisation de RAPAMUNE avec de certaines médecines peut s'affecter provoquant des effets secondaires sérieux.

RAPAMUNE peut affecter la voie d'autre travail de médecines et d'autres médecines peuvent affecter comment RAPAMUNE travaille.

Dites surtout à votre docteur si vous prenez :

  • une médecine pour baisser votre cholestérol ou triglycerides
  • cyclosporine (en incluant Gengraf, Neoral, Sandimmune) ou tacrolimus (Prograf) ou d'autres médecines qui répriment le système immunitaire
  • un antibiotique
  • une médecine antifongique
  • une médecine pour l'hypertension ou les problèmes du cœur
  • une médecine d'antisaisie
  • les médecines avaient l'habitude de traiter de l'acide d'estomac, des ulcères, ou d'autres problèmes gastrointestinal
  • bromocriptine mesylate (Parlodel, Cycloset)
  • danazol
  • antiVIH médecine
  • Rue John Wort

Comment devrais-je prendre RAPAMUNE ?

  • Prenez RAPAMUNE exactement puisque votre docteur vous dit de le prendre.
  • Votre docteur vous dira combien de RAPAMUNE de prendre et quand le prendre. Ne changez pas votre dose de RAPAMUNE à moins que votre docteur ne vous dise à.
  • Si vous prenez aussi cyclosporine (Gengraf, Neoral, Sandimmune), vous devriez prendre votre RAPAMUNE et cyclosporine environ 4 heures à part.
  • N'arrêtez pas de prendre RAPAMUNE ou vos autres médecines d'antirefus à moins que votre docteur ne vous dise à.
  • Votre docteur vérifiera les niveaux de RAPAMUNE dans votre sang. Votre docteur peut changer votre dose de RAPAMUNE selon vos résultats d'analyse de sang.
  • RAPAMUNE est pris par la bouche une fois par jour.
  • N'écrasez pas, mâchez, ou fendez de comprimés RAPAMUNE. Dites à votre docteur si vous ne pouvez pas avaler des comprimés RAPAMUNE. Votre docteur peut prescrire RAPAMUNE comme une solution.
  • Prenez chaque dose de RAPAMUNE la même voie, avec ou sans nourriture. La nourriture peut affecter la quantité de médecine qui entre dans votre circulation sanguine. En prenant chaque dose de RAPAMUNE la même voie aide à garder vos niveaux de sang de RAPAMUNE plus fermes. Ne prenez pas RAPAMUNE avec le jus de pamplemousse.
  • La solution orale de RAPAMUNE peut développer une brume légère quand elle est frigorifiée. Si cela arrive, apportez la Solution Orale RAPAMUNE de la température de pièce et secouez ensuite doucement la bouteille jusqu'à ce que la brume parte.
  • Voir la fin de l'insertion de paquet pour les Instructions détaillées pour l'Utilisation de comment correctement préparer et prendre une dose de solution orale RAPAMUNE.
  • Si vous recevez la solution orale RAPAMUNE sur votre peau, lavez la région avec le savon et l'eau.
  • Si vous recevez la solution orale RAPAMUNE dans vos yeux, rincez vos yeux avec l'eau.
  • Si vous avez pris plus de médecine que l'on vous a dit, contactez un docteur ou allez au département d'urgence d'hôpital le plus proche tout de suite.

Que devrais-je éviter en prenant RAPAMUNE ?

  • Évitez de recevoir de vaccins vivants en prenant RAPAMUNE. Quelques vaccins peuvent ne pas travailler aussi pendant que vous prenez RAPAMUNE.
  • Limitez votre temps dans la lumière du soleil et la lumière UV. Couvrez votre peau avec les vêtements et utilisez un sunscreen avec un haut facteur de protection à cause du risque accru pour le cancer de peau avec RAPAMUNE.

Quels sont les effets secondaires possibles de RAPAMUNE ?

RAPAMUNE peut provoquer des effets secondaires sérieux, en incluant :

  • Voir “Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de RAPAMUNE ?”
  • Réactions allergiques sérieuses. Dites à votre docteur ou recevez l'aide médicale tout de suite si vous recevez n'importe lequel de symptômes suivants d'une réaction allergique :
    • en se gonflant de votre visage, yeux, ou bouche
    • respiration de problème ou respiration asthmatique
    • contraction de gorge
    • douleur de poitrine ou contraction
    • le sentiment de pris de vertige ou léger
    • les rougeurs ou l'épluchage de votre peau
  • Enflure (de l'oedème). Le liquide peut s'accumuler dans vos mains et pieds et dans les tissus différents de votre corps, en incluant dans le sac autour de votre coeur ou poumons. Appelez votre docteur si vous avez le problème en respirant.
  • Pauvre guérison de blessure. RAPAMUNE peut faire vos blessures guérir lentement ou ne pas guérir bien. Dites à votre docteur si vous avez une rougeur ou un drainage, votre blessure ne guérit pas, ou la blessure ouvre.
  • Les niveaux augmentés de cholestérol et de triglycerides (lipids ou la graisse) dans votre sang. Votre docteur devrait faire des analyses de sang pour vérifier votre lipids pendant le traitement avec RAPAMUNE. Votre docteur peut prescrire le traitement avec le régime, l'exercice, ou la médecine si vos niveaux lipid sont trop hauts. Pendant le traitement avec RAPAMUNE, vos niveaux de sang de cholestérol et de triglycerides peuvent rester hauts même si vous suivez votre plan de traitement prescrit.
  • Effets sur la fonction du rein. Quand RAPAMUNE est pris avec cyclosporine (Gengraf, Neoral, Sandimmune), la fonction de votre rein transplanté peut être affectée. Votre docteur devrait faire régulièrement des épreuves pour vérifier votre fonction du rein pendant que vous prenez RAPAMUNE avec cyclosporine (Gengraf, Neoral, Sandimmune).
  • Protéine augmentée dans votre urine. Votre docteur peut évaluer régulièrement votre protéine d'urine.
  • Risque accru pour les infections virales.
    • De certains virus peuvent vivre dans votre corps et provoquer des infections actives quand votre système immunitaire est faible. Le virus de BK peut affecter comment vos travaux du rein et font votre rein transplanté échouer.
    • Un certain virus peut provoquer une infection du cerveau sérieuse rare appelée Leukoencephalopathy Multifocal Progressif (PML). PML provoque d'habitude l'infirmité mortelle ou sévère. Appelez votre docteur tout de suite si vous remarquez des problèmes médicaux nouveaux ou se détériorant tels que :
      • confusion
      • le changement soudain dans la réflexion, la promenade à pied, la force sur un côté de votre corps
      • d'autres problèmes qui ont duré plus de plusieurs jours.
  • Le poumon ou la respiration des problèmes. Cela peut mener quelquefois à mort. Dites à votre docteur si vous avez une toux nouvelle ou se détériorant, un essoufflement, une respiration de difficulté ou de nouveaux problèmes de respiration. Votre docteur aurait besoin d'arrêter RAPAMUNE ou baisser votre dose.
  • Sang coagulant des problèmes. Quand RAPAMUNE est pris avec cyclosporine ou tacrolimus, vous pouvez développer un sang coagulant le problème. Dites à votre docteur si vous recevez un saignement inexpliqué ou le fait de se faire facilement des bleus.

Les effets secondaires communs avec RAPAMUNE incluent :

  • hypertension
  • la douleur (en incluant l'estomac et la douleur collective)
  • diarrhée
  • mal de tête
  • fièvre
  • infection d'étendue urinaire
  • comte de globule rouge bas (anémie)
  • nausée
  • le comte de plaquette bas (les cellules qui aident le sang à coaguler)

Dites à votre docteur si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou cela ne part pas.

Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de RAPAMUNE. Car plus de renseignements demandent à votre docteur ou pharmacien.

Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à FDA à 1-800-FDA-1088.

Comment devrais-je conserver RAPAMUNE ?

Comprimés de RAPAMUNE :

  • Conservez des comprimés RAPAMUNE à la température de pièce entre 68°F à 77°F (20°C à 25°C).
  • Cartes d'ampoule et bandes :
    • Gardez les comprimés dans le récipient d'ampoule original et utilisez le carton extérieur pour protéger des cartes d'ampoule et des bandes de la lumière.
  • Bouteilles
    • Gardez la bouteille de comprimés RAPAMUNE fermement fermée.

RAPAMUNE solution orale :

  • Les bouteilles de magasin de solution orale RAPAMUNE dans le réfrigérateur à 36°F à 46°F (2°C à 8°C). Protégez de la lumière.
  • Au besoin, les bouteilles de solution orale RAPAMUNE peuvent être conservées à la température de pièce jusqu'à 77°F (25°C) depuis jusqu'à 15 jours.
  • Quand une bouteille de solution orale RAPAMUNE est ouverte, il devrait être utilisé pendant 1 mois.
  • Utilisez n'importe qui a dilué la solution orale RAPAMUNE tout de suite.

N'utilisez pas RAPAMUNE après la date d'expiration, qui est localisée sur l'ampoule et le carton. La date d'expiration fait allusion au dernier jour de ce mois.

Jetez en toute tranquillité la médecine qui est périmée ou plus nécessaire.

Gardez RAPAMUNE et toutes les médecines de la portée d'enfants.

Renseignements généraux sur RAPAMUNE

Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans un Guide de Médication. N'utilisez pas RAPAMUNE pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas RAPAMUNE à d'autres gens même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal.

Ce Guide de Médication résume les renseignements les plus importants sur RAPAMUNE. Si vous voudriez plus de conversation d'information à votre docteur. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou docteur pour les renseignements sur RAPAMUNE qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Pour plus de renseignements, allez à www.rapamune.com ou appelez 1-800-934-5556.

Quels sont les ingrédients dans RAPAMUNE ?

Ingrédients actifs : sirolimus.

Les ingrédients inactifs dans la Solution Orale RAPAMUNE sont : Phosal 50 PG ® (phosphatidylcholine, propylene le glycol, mono - et di-glycerides, éthanol, le soja les acides gras et ascorbyl palmitate) et polysorbate 80. RAPAMUNE la Solution Orale contient 1.5 éthanol de %-2.5 %.

Les ingrédients inactifs dans les Comprimés RAPAMUNE incluent : le saccharose, le lactose, le glycol polyéthylénique 8000, le sulfate de calcium, la cellulose microcristalline, le vernis pharmaceutique, le talc, le dioxyde de titane, le magnésium stearate, povidone, poloxamer 188, le glycol polyéthylénique 20 000, glyceryl monooleate, carnauba la cire, le dl-alpha tocopherol et d'autres ingrédients. Les forces de dosage de 0.5 mgs et de 2 mgs contiennent aussi de l'oxyde (ferrique) en fer d'oxyde et marron (ferrique) en fer jaune.

Pour les Comprimés Oraux Rapamune :

Wyeth ®

Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Philadelphie, Pennsylvanie 19101

Pour la Solution Orale Rapamune :

Wyeth ®

Fabriqué pour :

Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Philadelphie, Pennsylvanie 19101

Cet Indicateur de Médication a été approuvé par l'administration de Médicament et de Nourriture américaine.

Novembre de 2010 publié.

W10431C045

ET01

Révérend 12/10

LES INSTRUCTIONS PATIENTES POUR RAPAMUNE (SIROLIMUS) LA SOLUTION ORALE

Bouteilles

opening-solution-bottle.jpg1. Ouvrez la bouteille de solution. Enlevez la casquette de sécurité en serrant les étiquettes sur la casquette et en vous dégageant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
insert-adapter-assembly.jpg2. Sur la première utilisation, insérez l'assemblage d'adaptateur (le tube de plastique avec le bouchon) fermement dans la bouteille jusqu'à ce que ce soit même avec le haut de la bouteille. N'enlevez pas l'assemblage d'adaptateur de la bouteille une fois insérée.
insert-amber-syringes.jpg3. Pour chaque utilisation, insérez fermement une des seringues d'ambre avec la ventouse complètement déprimée dans l'ouverture dans l'adaptateur.
withdraw-prescribed-amount-of-rapamune-oral-solution.jpg4. Retirez la quantité prescrite de Solution Orale Rapamune en retirant doucement la ventouse de la seringue jusqu'à ce que le fond de la ligne noire de la ventouse soit même avec la marque appropriée sur la seringue. Gardez toujours la bouteille dans une position droite. Si la forme de bulles dans la seringue, videz la seringue dans la bouteille et répétez la procédure.
place-cap-securely-on-the-syringe.jpg5. Vous pouvez avoir été donnés l'ordre porter votre médication avec vous. S'il est nécessaire de porter la seringue remplie, placer une casquette solidement sur la seringue – la casquette devrait se casser dans l'endroit.
place-capped-syring-in-enclosed-carrying-case.jpg6. Placez alors la seringue couverte dans le cas portant fermé. Une fois dans la seringue, la médication peut être gardée à la température de pièce ou frigorifiée et devrait être utilisée au cours de 24 heures. On devrait éviter des températures extrêmes (ci-dessous 36°F et au-dessus 86°F). Souvenez-vous de garder cette médication de la portée d'enfants.
empty-syringe-into-glass-of-water-or-orange-juice.jpg7. Videz la seringue dans une tasse de verre ou de plastique contenant au moins 2 onces (1/4 la tasse, 60 millilitres) de l'eau ou du jus d'orange, remuez vigoureusement depuis une (1) minute et boisson immédiatement. Rechargez le récipient avec au moins 4 onces (1/2 la tasse, 120 millilitres) de l'eau ou du jus d'orange, remuez vigoureusement de nouveau et buvez la solution de rinçage. Le jus de pomme, le jus de pamplemousse, ou d'autres liquides ne doivent pas être utilisés. Tasses seulement de verre ou de plastique devraient être utilisées pour diluer la Solution Orale Rapamune. La seringue et la casquette devraient être utilisées une fois et débarrassées ensuite.
store-bottle-of-medication-in-refrigerator.jpg8. Conservez toujours les bouteilles de médication dans le réfrigérateur. Quand frigorifié, une brume légère peut se développer dans la solution. La présence d'une brume n'affecte pas la qualité du produit. Si cela arrive, apportez la Solution Orale Rapamune de la température de pièce et de la secousse jusqu'à ce que la brume disparaisse. S'il est nécessaire d'essuyer propre la bouche de la bouteille avant de rendre le produit au réfrigérateur, essuyez avec un tissu sec pour éviter d'introduire de l'eau, ou autre liquide, dans la bouteille.

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LA SOLUTION ORALE DE 1 MG/MILLILITRE – LE KIT PATIENT

NDC 0008-1030-06

Patient de 60 millilitres Kit

Rapamune ®

(sirolimus)

Solution orale 1 mg/millilitre

Pour l'utilisation orale seulement.

Chaque millilitre de RAPAMUNE contient 1 mg sirolimus.

1.5 Éthanol de %-2.5 %

Contient aussi un mélange de glycol propylene et de phosphatidylcholine tiré du soja lecithin (et d'autres composantes) et polysorbate 80.

Rx seulement

Wyeth ®

Le principal Comité d'Étalage - la Solution Orale de 1 mg/millilitre - le Patient Kit

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LA SOLUTION ORALE DE 1 MG/MILLILITRE – L'ÉTIQUETTE

NDC 0008-1030-04

60 millilitres

Rapamune ®

(sirolimus)

Solution orale 1 mg/millilitre

Pour l'utilisation orale seulement.

Chaque millilitre de RAPAMUNE contient 1 mg sirolimus.

1.5 Éthanol de %-2.5 %

Contient aussi un mélange de glycol propylene et de phosphatidylcholine tiré du soja lecithin (et d'autres composantes) et polysorbate 80.

Rx seulement

Wyeth ®

Le principal Comité d'Étalage - la Solution Orale de 1 mg/millilitre - l'Étiquette

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LA SOLUTION ORALE DE 1 MG/MILLILITRE – LE CARTON

NDC 0008-1030-04

Rapamune ®

(sirolimus)

Solution orale 1 mg/millilitre

Bouteille de 60 millilitres

Pour l'utilisation orale seulement.

Chaque millilitre de RAPAMUNE contient 1 mg sirolimus.

1.5 Éthanol de %-2.5 %

Contient aussi un mélange de glycol propylene et de phosphatidylcholine tiré du soja lecithin (et d'autres composantes) et polysorbate 80.

Rx seulement

Wyeth ®

Le principal Comité d'Étalage - la Solution Orale de 1 mg/millilitre - le carton

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – 100 COMPRIMÉS

NDC 0008-1040-05

100 Comprimés

Rapamune ®

(sirolimus)

0.5 Comprimés de mg

Pour l'utilisation orale seulement.

Wyeth ®

Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Le principal Comité d'Étalage - les Comprimés de 0.5 mgs - l'Étiquette

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LES COMPRIMÉS DE 0.5 MGS - REDIPAK ® L'AMPOULE

NDC 00008-1040-10

Rapamune ®

(sirolimus)

Comprimé 0.5 mgs

Wyeth ®

L'Étiquette de paquet – le Principal Comité d'Étalage – le Paquet de Papier d'aluminium de CSAT 0.5 mgs

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LES COMPRIMÉS DE 0.5 MGS – LE CARTON

NDC 00008-1040-10

Rapamune ®

(sirolimus)

0.5 Comprimés de mg

Pour l'utilisation orale seulement

Rx seulement

10 cartes d'ampoule de

10 comprimés chacun

(100 total de comprimés)

Wyeth ®

Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Le principal Comité d'Étalage - les Comprimés de 0.5 mgs - le carton

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LES COMPRIMÉS DE 1 MG – L'ÉTIQUETTE

NDC 0008-1041-05

100 Comprimés

Rapamune ®

(sirolimus)

Comprimés de 1 mg

Pour l'utilisation orale seulement.

Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Rx seulement

Wyeth ®

Le principal Comité d'Étalage - les Comprimés de 1 mg - l'Étiquette

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LES COMPRIMÉS DE 1 MG - REDIPAK ® L'AMPOULE

NDC 0008-1041-10

Rapamune ®

(sirolimus)

Comprimé, 1 mg

Le principal Comité d'Étalage - les Comprimés de 1 mg - Redipak

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LES COMPRIMÉS DE 1 MG – LE CARTON

NDC 0008-1041-10

Rapamune ®

(sirolimus)

Comprimés de 1 mg

Pour l'utilisation orale seulement.

Rx seulement

Wyeth ®

Le principal Comité d'Étalage - les Comprimés de 1 mg - le carton

L'ÉTIQUETTE DE PAQUET – LE CHEF AFFICHE LE COMITÉ – LES COMPRIMÉS DE 2 MGS – L'ÉTIQUETTE

NDC 0008-1042-05

100 Comprimés

Rapamune ®

(sirolimus)

Comprimés de 2 mgs

Pour l'utilisation orale seulement.

Rx seulement

Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Wyeth ®

Le principal Comité d'Étalage - les Comprimés de 2 mgs - l'Étiquette

RAPAMUNE 
sirolimus  solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0008-1030
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
SIROLIMUS (SIROLIMUS) SIROLIMUS1 mg à 1 millilitre
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
GLYCOL DE PROPYLENE 
POLYSORBATE 80 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtCode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10008-1030-061 CARTON Dans 1 KITcontient un CARTON (0008-1030-04)
10008-1030-041 BOUTEILLE Dans 1 CARTONCe paquet est contenu dans le KIT (0008-1030-06) et contient une BOUTEILLE, LE VERRE
160 millilitres Dans 1 BOUTEILLE, VERRECe paquet est contenu dans un CARTON (0008-1030-04) et un KIT (0008-1030-06)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02108301/09/1999

RAPAMUNE 
sirolimus  le comprimé, le sucre enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0008-1040
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
SIROLIMUS (SIROLIMUS) SIROLIMUS0.5 mg
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SACCHAROSE 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 8000 
SULFATE DE CALCIUM 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
TALC 
DIOXYDE DE TITANE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE K29/32 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
POLOXAMER 188 
GLYCERYL MONOOLEATE 
CIRE DE CARNAUBA 
JAUNE D'OXYDE FERRIQUE 
ACÉTATE ALPHA-TOCOPHEROL 
Caractéristiques de produit
CouleurMARRON (BRONZAGE) Score aucun score
FormeTRIANGLE (TRIANGLE) Grandeur8 millimètres
GoûtCode d'empreinte RAPAMUNE; 05; MG
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10008-1040-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20008-1040-10100 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONcontient un PAQUET D'AMPOULE
21 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans le CARTON (0008-1040-10)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02111001/03/2010

RAPAMUNE 
sirolimus  le comprimé, le sucre enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0008-1041
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
SIROLIMUS (SIROLIMUS) SIROLIMUS1 mg
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SACCHAROSE 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 8000 
SULFATE DE CALCIUM 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
TALC 
DIOXYDE DE TITANE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE K29/32 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
POLOXAMER 188 
GLYCERYL MONOOLEATE 
CIRE DE CARNAUBA 
ACÉTATE ALPHA-TOCOPHEROL 
Caractéristiques de produit
Couleur(BLANC) BLANC Score aucun score
FormeTRIANGLE (TRIANGLE) Grandeur8 millimètres
GoûtCode d'empreinte RAPAMUNE; 1; MG
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10008-1041-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20008-1041-10100 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONcontient un PAQUET D'AMPOULE
21 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans le CARTON (0008-1041-10)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02111001/07/2001

RAPAMUNE 
sirolimus  le comprimé, le sucre enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0008-1042
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
SIROLIMUS (SIROLIMUS) SIROLIMUS2 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
SACCHAROSE 
GLYCOL POLYÉTHYLÉNIQUE 8000 
SULFATE DE CALCIUM 
CELLULOSE, MICROCRISTALLINE 
TALC 
DIOXYDE DE TITANE 
MAGNÉSIUM STEARATE 
POVIDONE K29/32 
MONOHYDRATE DE LACTOSE 
POLOXAMER 188 
GLYCERYL MONOOLEATE 
CIRE DE CARNAUBA 
ACÉTATE ALPHA-TOCOPHEROL 
Caractéristiques de produit
Couleur(JAUNE) JAUNE Score aucun score
FormeTRIANGLE (TRIANGLE) Grandeur8 millimètres
GoûtCode d'empreinte RAPAMUNE; 2; MG
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10008-1042-05100 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02111001/07/2001

L'étiqueteur - la Compagnie de Wyeth Pharmaceuticals, une filiale de Pfizer Inc. (071170729)
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
La Compagnie de Wyeth Pharmaceuticals, une filiale de Pfizer Inc.071170729LA FABRICATION, L'ANALYSE, L'ÉTIQUETTE, LE PAQUET
Établissement
NomAdresseID/FEIOpérations
Pfizer Canada Inc.206472008LA FABRICATION, L'ANALYSE, L'ÉTIQUETTE, LE PAQUET
Révisé : la Compagnie de Produits pharmaceutiques de 12/2010Wyeth, une filiale de Pfizer Inc.