officiel du gouvernement du NigerJANUMET
JANUMET - phosphate de sitagliptin et le comprimé d'hydrochlorure de metformin, le film enduit
Merck Sharp & Dohme Corp.
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PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
AVERTISSEMENT : ACIDOSE LACTIQUE
L'acidose lactique est une complication rare, mais sérieuse qui peut se produire en raison de l'accumulation metformin. Le risque augmente avec les conditions telles que la septicité, la déshydratation, la consommation d'alcool d'excès, l'insuffisance hépatique, l'affaiblissement rénal et l'arrêt du coeur congestive aigu.
Le commencement est souvent subtil, accompagné seulement par les symptômes nonspécifiques tels que la Malaisie, myalgias, la détresse respiratoire, en augmentant la somnolence et la détresse abdominale nonspécifique.
Les anomalies de laboratoire incluent le ph bas, l'espace d'anion augmenté et le lactate de sang élevé.
Si l'acidose est soupçonnée, JANUMET1 devrait être arrêté et le patient a hospitalisé immédiatement. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.1).]
1 INDICATIONS ET USAGE
JANUMET est indiqué comme une annexe pour être au régime et faire de l'exercice pour améliorer le contrôle de glycemic dans les adultes avec le diabète du type 2 mellitus quand le traitement tant avec sitagliptin qu'avec metformin est approprié. [Voir des Études Cliniques (14).]
Restrictions importantes d'Utilisation
JANUMET ne devrait pas être utilisé dans les patients avec le diabète du type 1 ou pour le traitement de ketoacidosis diabétique, puisque ce ne serait pas efficace dans ces cadres.
JANUMET n'a pas été étudié dans les patients avec une histoire de pancreatitis. Il est inconnu si les patients avec une histoire de pancreatitis sont au risque accru pour le développement de pancreatitis en utilisant JANUMET. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.2).]
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 Dosage recommandé
Le dosage de JANUMET devrait être individualisé sur la base du régime actuel du patient, l'efficacité et tolerability en n'excédant pas la dose quotidienne recommandée maximum de 100 mgs sitagliptin et de 2000 mgs metformin. La thérapie de combinaison initiale ou l'entretien de thérapie de combinaison devraient être individualisés et quittés à la discrétion du pourvoyeur de soins de santé.
JANUMET devrait généralement être donné deux fois par jour avec les repas, avec l'escalade de dose graduelle, pour réduire le gastrointestinal (GI) les effets secondaires en raison de metformin.
La dose de départ de JANUMET devrait être basée sur le régime actuel du patient. JANUMET devrait être donné deux fois par jour avec les repas. Les doses suivantes sont disponibles :
50 mgs sitagliptin/500 le mg metformin l'hydrochlorure
50 mgs sitagliptin/1000 le mg metformin l'hydrochlorure.
La dose de départ recommandée dans les patients pas a traité actuellement avec metformin est 50 mgs sitagliptin/500 le mg metformin l'hydrochlorure deux fois par jour, avec l'escalade de dose graduelle recommandée de réduire des effets secondaires gastrointestinal associés à metformin.
La dose de départ dans les patients a déjà traité avec metformin devrait fournir sitagliptin dosé comme 50 mgs deux fois par jour ( la dose quotidienne totale de 100 mgs) et la dose de metformin étant déjà pris. Pour les patients prenant metformin 850 mgs deux fois par jour, la dose de départ recommandée de JANUMET est 50 mgs sitagliptin/1000 le mg metformin l'hydrochlorure deux fois par jour.
Les patients ont traité avec une insuline secretagogue ou une insuline
La Co-administration de JANUMET avec une insuline secretagogue (par ex, sulfonylurea) ou une insuline peut exiger que les doses inférieures de l'insuline secretagogue ou de l'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie [voient des Avertissements et des Précautions (5.9)].
Aucune étude n'a été exécutée spécifiquement en examinant la sécurité et l'efficacité de JANUMET dans les patients a traité auparavant avec d'autres agents antihyperglycemic oraux et échangé à JANUMET. N'importe quel changement dans la thérapie de diabète du type 2 devrait être entrepris avec le soin et la surveillance appropriée puisque les changements dans le contrôle de glycemic peuvent se produire.
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
- Les comprimés de mg de 50 mgs/500 sont des comprimés rose clair, à la forme de la capsule, enduits du film avec “575” debossed sur un côté.
- Les comprimés de mg de 50 mgs/1000 sont des comprimés rouges, à la forme de la capsule, enduits du film avec “577” debossed sur un côté.
4 CONTRE-INDICATIONS
JANUMET (sitagliptin/metformin HCl) est contre-indiqué dans les patients avec :
- La maladie rénale ou le dysfonctionnement rénal, par ex, comme suggéré par le sérum creatinine les niveaux 1.5 mg/dL [les mâles], 1.4 mg/dL [les femelles] ou l'autorisation creatinine anormale qui peut provenir aussi des conditions telles que l'effondrement cardiovasculaire (le choc), l'infarctus myocardial aigu et la septicémie [voient des Avertissements et des Précautions (5.1)].
- L'acidose du métabolisme aiguë ou chronique, en incluant ketoacidosis diabétique, avec ou sans coma.
- L'histoire d'une réaction d'hypersensibilité sérieuse à JANUMET ou à sitagliptin (une des composantes de JANUMET), telles qu'anaphylaxis ou angioedema. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.14); Réactions Défavorables (6.2).]
JANUMET devrait être temporairement arrêté dans les patients subissant radiologic les études impliquant l'administration intravasculaire de matériel de contraste d'iodinated, parce que l'utilisation de tels produits peut avoir pour résultat la modification aiguë de fonction rénale [voir des Avertissements et des Précautions (5.11)].
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
5.1 Acidose lactique
Hydrochlorure de Metformin
L'acidose lactique est une complication rare, mais sérieuse, du métabolisme qui peut se produire en raison de l'accumulation metformin pendant le traitement avec JANUMET; quand il se produit, c'est fatal dans environ 50 % de cas. L'acidose lactique peut se produire aussi en association avec un certain nombre de conditions pathophysiologic, en incluant le diabète mellitus et chaque fois qu'il y a le tissu significatif hypoperfusion et hypoxemia. L'acidose lactique est caractérisée par les niveaux lactiques de sang élevés (> 5 mmol/L), le ph de sang diminué, les dérangements d'électrolyte avec un espace d'anion augmenté et un rapport lactate/pyruvate augmenté. Quand metformin est impliqué comme la cause d'acidose lactique, metformin les niveaux de plasma> 5 g/mL sont généralement trouvés.
L'incidence annoncée d'acidose lactique dans les patients recevant metformin l'hydrochlorure est très basse (environ 0.03 années patientes de cas/1000, avec environ 0.015 années patientes de cas/1000 fatales). Dans exposition de plus de 20 000 années patientes à metformin dans les essais cliniques, il n'y avait aucun rapport d'acidose lactique. Les cas annoncés se sont produits essentiellement dans les patients diabétiques avec l'insuffisance rénale significative, en incluant tant la maladie rénale intrinsèque que hypoperfusion rénal, souvent dans le cadre d'élément multiple les problèmes médicaux/chirurgicaux et de médications d'élément multiples. Les patients avec l'arrêt du coeur congestive exigeant la direction pharmacologique, en particulier ceux avec l'arrêt du coeur congestive instable ou aigu qui sont menacés de hypoperfusion et de hypoxemia, sont au risque accru d'acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le niveau de dysfonctionnement rénal et de l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut, donc, être de façon significative diminué par la surveillance régulière de fonction rénale dans les patients prenant metformin et par l'utilisation du minimum la dose efficace de metformin. En particulier, le traitement des personnes âgées devrait être accompagné par la surveillance prudente de fonction rénale. Le traitement de Metformin ne devrait pas être lancé dans les patients 80 ans d'âge à moins que la mesure d'autorisation creatinine ne démontre que la fonction rénale n'est pas réduite, puisque ces patients sont plus susceptibles au développement de l'acidose lactique. En plus, metformin devrait être refusé rapidement en présence de n'importe quelle condition associée à hypoxemia, déshydratation, ou septicité. Puisque la fonction hépatique diminuée peut limiter de façon significative la capacité de dégager le lactate, on devrait éviter généralement metformin dans les patients avec l'évidence clinique ou de laboratoire de maladie hépatique. On devrait avertir des patients contre la consommation d'alcool excessive, aiguë ou chronique, en prenant metformin, depuis l'alcool potentiates les effets d'hydrochlorure metformin sur le métabolisme lactique. En plus, metformin devrait être temporairement arrêté avant n'importe quelle étude de radiocontrast intravasculaire et pour n'importe quelle procédure chirurgicale [voir des Avertissements et des Précautions (5.4, 5.6, 5.7, 5.11)].
Le commencement d'acidose lactique est souvent subtil et accompagné seulement par les symptômes nonspécifiques tels que la Malaisie, myalgias, la détresse respiratoire, en augmentant la somnolence et la détresse abdominale nonspécifique. Il peut y avoir l'hypothermie associée, hypotension et bradyarrhythmias résistant avec l'acidose plus marquée. Le patient et le médecin du patient doivent être conscients de l'importance possible de tels symptômes et le patient devrait être donné l'ordre informer le médecin immédiatement s'ils se produisent [voir des Avertissements et des Précautions (5.12)]. Metformin devrait être retiré jusqu'à ce que la situation ne soit clarifiée. Les électrolytes de sérum, ketones, le glucose de sang et si indiqué, le ph de sang, les niveaux lactiques et même le sang metformin les niveaux peuvent être utiles. Dès qu'un patient est stabilisé sur n'importe quel niveau de dose de metformin, gastrointestinal les symptômes, qui sont répandu pendant l'initiation de thérapie, ne seront pas probablement le médicament rattaché. L'occurrence dernière de symptômes gastrointestinal pourrait être en raison de l'acidose lactique ou d'autre maladie grave.
Les niveaux de jeûne le lactate de plasma veineux au-dessus de la limite supérieure de normaux mais moins de 5 mmol/L dans les patients prenant metformin n'indique pas nécessairement d'acidose lactique imminente et peut être explicable par d'autres mécanismes, tel que le diabète pauvrement contrôlé ou l'obésité, l'activité physique vigoureuse, ou les problèmes techniques de la manipulation d'échantillon [voir des Avertissements et des Précautions (5.8, 5.13)].
L'acidose lactique devrait être soupçonnée dans n'importe quel patient diabétique avec l'évidence de manque d'acidose du métabolisme de ketoacidosis (ketonuria et ketonemia).
L'acidose lactique est une urgence médicale que l'on doit traiter dans un cadre d'hôpital. Dans un patient avec l'acidose lactique qui prend metformin, le médicament devrait être arrêté immédiatement et les mesures d'un grand secours générales rapidement instituées. Puisque l'hydrochlorure metformin est dialyzable (avec une autorisation de jusqu'à 170 millilitres/minutes sous de bonnes conditions hemodynamic), on recommande que hemodialysis rapide corrige l'acidose et enlève metformin accumulé. Une telle direction a pour résultat souvent le renversement rapide de symptômes et la récupération [voir des Contre-indications (4); les Avertissements et les Précautions (5.6, 5.7, 5.10, 5.11, 5.12)].
5.2 Pancreatitis
Là ont post-commercialisé des rapports de pancreatitis aigu, en incluant hemorrhagic fatal et non-fatal ou necrotizing pancreatitis, dans les patients prenant JANUMET. Après l'initiation de JANUMET, les patients devraient être observés soigneusement pour les signes et les symptômes de pancreatitis. Si pancreatitis est soupçonné, JANUMET devrait rapidement être arrêté et la direction appropriée devrait être lancée. Il est inconnu si les patients avec une histoire de pancreatitis sont au risque accru pour le développement de pancreatitis en utilisant JANUMET.
5.3 Fonction Hépatique diminuée
Depuis que la fonction hépatique diminuée a été associée à quelques cas d'acidose lactique, on devrait éviter généralement JANUMET dans les patients avec l'évidence clinique ou de laboratoire de maladie hépatique.
5.4 Évaluation de Fonction Rénale
Il est connu que Metformin et sitagliptin est considérablement excrété par le rein. Le risque d'accumulation metformin et d'acidose lactique augmente avec le niveau d'affaiblissement de fonction rénale. Ainsi, les patients avec le sérum creatinine les niveaux au-dessus de la limite supérieure de normaux pour leur âge ne devraient pas recevoir JANUMET. Dans les personnes âgées, JANUMET devrait être soigneusement titré pour établir la dose minimale pour l'effet glycemic adéquat, parce que le vieillissement peut être associé à la fonction rénale réduite. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.1); Utilisez dans les Populations Spécifiques (8.5).]
Avant l'initiation de thérapie avec JANUMET et au moins annuellement par la suite, la fonction rénale devrait être évaluée et vérifiée comme normale. Dans les patients dans qui le développement de dysfonctionnement rénal est prévu, particulièrement dans les patients assez âgés, la fonction rénale devrait être évaluée plus fréquemment et JANUMET arrêté si l'évidence d'affaiblissement rénal est présente.
5.5 Niveaux de la Vitamine B12
Dans les essais cliniques contrôlés de metformin de durée de 29 semaines, une diminution aux niveaux subnormaux de niveaux de la Vitamine B12 de sérum auparavant normaux, sans manifestations cliniques, a été observée dans environ 7 % de patients. Une telle diminution, peut-être en raison de l'interférence avec l'absorption B12 du complexe de facteur B12-intrinsèque, est, cependant, très rarement associée à l'anémie et a l'air d'être rapidement réversible avec la cessation d'addition d'un supplément de la Vitamine B12 ou de metformin. La mesure de paramètres hematologic sur une base annuelle est conseillée dans les patients sur JANUMET et n'importe quelles anomalies apparentes devraient être convenablement enquêtées et dirigées. [Voir des Réactions Défavorables (6.1).]
De certains individus (ceux avec la Vitamine B12 insuffisante ou la consommation de calcium ou l'absorption) ont l'air d'être prédisposés au développement des niveaux de la Vitamine B12 subnormaux. Dans ces patients, les mesures de la Vitamine B12 de sérum de routine à deux - aux intervalles de trois années peuvent être utiles.
5.6 Consommation d'alcool
L'alcool est connu à potentiate l'effet de metformin sur le métabolisme lactique. Les patients, donc, devraient être prévenus contre la consommation d'alcool excessive, aiguë ou chronique, en recevant JANUMET.
5.7 Procédures chirurgicales
L'utilisation de JANUMET devrait être temporairement suspendue pour n'importe quelle procédure chirurgicale (sauf les procédures mineures non associées à la consommation restreinte de nourriture et de liquides) et ne devrait pas être recommencée jusqu'à ce que la consommation orale du patient n'ait repris et la fonction rénale a été évaluée comme normale.
5.8 Le changement dans le Statut Clinique de Patients avec le Diabète du Type 2 Auparavant Contrôlé
Un patient avec le diabète du type 2 a contrôlé auparavant bien sur JANUMET qui développe des anomalies de laboratoire ou la maladie clinique (la maladie surtout vague et pauvrement définie) devrait être évaluée rapidement pour l'évidence de ketoacidosis ou d'acidose lactique. L'évaluation devrait inclure des électrolytes de sérum et ketones, du glucose de sang et, si indiqué, le ph de sang, le lactate, pyruvate et les niveaux metformin. Si l'acidose de n'importe quelle forme se produit, JANUMET doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées lancées.
5.9 Utilisez avec les Médications Connues Provoquer l'Hypoglycémie
Sitagliptin
Quand sitagliptin a été utilisé dans la combinaison avec un sulfonylurea ou avec l'insuline, les médications connues provoquer l'hypoglycémie, l'incidence d'hypoglycémie a été augmentée sur ce de placebo utilisé dans la combinaison avec un sulfonylurea ou avec l'insuline [voir des Réactions Défavorables (6)]. Donc, les patients recevant aussi une insuline secretagogue (par ex, sulfonylurea) ou une insuline peuvent exiger qu'une dose inférieure de l'insuline secretagogue ou de l'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie [voie le Dosage et l'administration (2.1)].
Hydrochlorure de Metformin
L'hypoglycémie ne se produit pas dans les patients recevant metformin seul dans les circonstances ordinaires d'utilisation, mais pourrait se produire quand la consommation calorique est déficiente, quand l'exercice ardu n'est pas compensé par l'addition d'un supplément calorique, ou pendant l'utilisation d'élément avec d'autres agents baissant le glucose (tels que sulfonylureas et insuline) ou l'éthanol. Les patients assez âgés, débilités, ou mal nourris et ceux avec l'insuffisance surrénale ou pituitaire ou l'intoxication d'alcool sont particulièrement susceptibles aux effets hypoglycemic. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître dans les personnes âgées et dans les gens qui prennent β - les médicaments bloquants adrénergiques.
5.10 Médications d'Élément Affectant la Fonction Rénale ou la Disposition Metformin
La médication (s) d'élément qui peut affecter la fonction rénale ou avoir pour résultat le changement de hemodynamic significatif ou peut interférer de la disposition de metformin, tel que les médicaments de cationic qui sont éliminés par la sécrétion tubulaire rénale [voit des Actions réciproques de Médicament (7.1)], devrait être utilisé avec la prudence.
5.11 Études de Radiologic avec le Matériel de Contraste d'Iodinated Intravasculaire
Les études contrastées intravasculaires avec le matériel iodinated (par exemple, urogram intraveineux, cholangiography intraveineux, angiography et tomographie calculée (CT) les scanners avec le matériel contrasté intravasculaire) peuvent mener à la modification aiguë de fonction rénale et ont été associées à l'acidose lactique dans les patients recevant metformin [voir des Contre-indications (4)]. Donc, dans les patients dans qui une telle étude est planifiée, JANUMET devrait être temporairement arrêté au moment ou avant la procédure et refusé depuis 48 heures ultérieures à la procédure et a réinstitué seulement après que la fonction rénale a été réévaluée et constatée être normale.
5.12 États Hypoxic
L'effondrement cardiovasculaire (le choc) de n'importe quelle cause, arrêt du coeur congestive aigu, infarctus myocardial aigu et d'autres conditions caractérisées par hypoxemia a été associé à l'acidose lactique et peut provoquer aussi azotemia prérénal. Quand de tels événements se produisent dans les patients sur la thérapie JANUMET, le médicament devrait être rapidement arrêté.
5.13 Perte de Contrôle de Glucose de Sang
Quand un patient s'est stabilisé sur n'importe quel régime diabétique est exposé pour souligner tels que la fièvre, le trauma, l'infection, ou la chirurgie, une perte temporaire de contrôle de glycemic peut se produire. À de tels temps, il peut être nécessaire de différer JANUMET et temporairement administrer l'insuline. JANUMET peut être réinstitué après que l'épisode aigu est résolu.
5.14 Réactions d'Hypersensibilité
Là ont post-commercialisé des rapports de réactions d'hypersensibilité sérieuses dans les patients a traité avec sitagliptin, une des composantes de JANUMET. Ces réactions incluent anaphylaxis, angioedema et conditions de peau exfoliative en incluant le syndrome de Stevens-Johnson. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il est pas possible généralement de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition. Le commencement de ces réactions s'est produit au cours des 3 premiers mois après l'initiation de traitement avec sitagliptin, avec quelques rapports se produisant après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité est soupçonnée, arrêtez JANUMET, évaluez pour d'autres causes potentielles pour l'événement et instituez le traitement alternatif pour le diabète. [Voir des Réactions Défavorables (6.2).]
5.15 Résultats Macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique établissant l'évidence concluante de réduction de risque macrovasculaire avec JANUMET ou autre médicament antidiabétique.
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
6.1 Expérience d'Essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Sitagliptin et Co-administration Metformin dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé sur le Régime et l'Exercice
La table 1 résume le plus commun (5 % de patients) les réactions défavorables ont annoncé (sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité) dans une étude de factorial contrôlée du placebo de 24 semaines dans laquelle sitagliptin et metformin étaient co-administered aux patients avec le diabète du type 2 insuffisamment contrôlé sur le régime et l'exercice.
| Le nombre de Patients (le %) | ||||
Placebo | Sitagliptin QD de 100 mgs | Metformin 500 mgs / Offre de 1000 mgs de Metformin † | Sitagliptin Offre de 50 mgs + Metformin 500 mgs / Offre de 1000 mgs de Metformin † | |
| N = 176 | N = 179 | N = 364 † | N = 372 † | |
| Diarrhée | 7 (4.0) | 5 (2.8) | 28 (7.7) | 28 (7.5) |
| Infection d'Appareil respiratoire supérieure | 9 (5.1) | 8 (4.5) | 19 (5.2) | 23 (6.2) |
| Mal de tête | 5 (2.8) | 2 (1.1) | 14 (3.8) | 22 (5.9) |
Sitagliptin la Thérapie Ajoutée dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé sur Metformin Seul
Dans un procès contrôlé du placebo de 24 semaines de 100 mgs sitagliptin administrés une fois tous les jours ajouté à deux fois par jour metformin le régime, il n'y avait aucune réaction défavorable a annoncé sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité dans 5 % de patients et plus communément que dans les patients donnés le placebo. La cessation de thérapie en raison des réactions défavorables cliniques était semblable au groupe de traitement de placebo (sitagliptin et metformin, 1.9 %; le placebo et metformin, 2.5 %).
Gastrointestinal Réactions Défavorables
Les incidences d'expériences défavorables gastrointestinal pré-choisies dans les patients ont traité avec sitagliptin et metformin étaient semblables aux annoncés pour les patients a traité metformin seul. Voir la Table 2.
| Le nombre de Patients (le %) | ||||||
| L'étude de Sitagliptin et de Metformin dans les Patients Insuffisamment Contrôlés sur le Régime et l'Exercice | L'étude de Sitagliptin Ajouté dans les Patients Insuffisamment Contrôlés sur Metformin Seul | |||||
Placebo | Sitagliptin QD de 100 mgs | Metformin 500 mgs / Metformin 1000 mgs bid* | Sitagliptin Offre de 50 mgs + Metformin 500 mgs / Metformin 1000 mgs bid* | Placebo et Metformin ≥1500 mgs tous les jours | Sitagliptin QD de 100 mgs et Metformin ≥1500 mgs tous les jours | |
| N = 176 | N = 179 | N = 364 | N = 372 | N = 237 | N = 464 | |
| Diarrhée | 7 (4.0) | 5 (2.8) | 28 (7.7) | 28 (7.5) | 6 (2.5) | 11 (2.4) |
| Nausée | 2 (1.1) | 2 (1.1) | 20 (5.5) | 18 (4.8) | 2 (0.8) | 6 (1.3) |
| Vomissement | 1 (0.6) | 0 (0.0) | 2 (0.5) | 8 (2.2) | 2 (0.8) | 5 (1.1) |
| Douleur abdominale † | 4 (2.3) | 6 (3.4) | 14 (3.8) | 11 (3.0) | 9 (3.8) | 10 (2.2) |
Sitagliptin dans la Combinaison avec Metformin et Glimepiride
Dans une étude contrôlée du placebo de 24 semaines de 100 mgs sitagliptin comme la thérapie ajoutée dans les patients avec le diabète du type 2 insuffisamment contrôlé sur metformin et glimepiride (sitagliptin, N=116; le placebo, N=113), les réactions défavorables annoncées sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité dans 5 % de patients ont traité avec sitagliptin et plus communément que dans les patients a traité avec le placebo étaient : l'hypoglycémie (la Table 3) et le mal de tête (6.9 %, 2.7 %).
Sitagliptin dans la Combinaison avec Metformin et Rosiglitazone
Dans une étude contrôlée du placebo de 100 mgs sitagliptin comme la thérapie ajoutée dans les patients avec le diabète du type 2 insuffisamment contrôlé sur metformin et rosiglitazone (sitagliptin, N=181; le placebo, N=97), les réactions défavorables annoncées sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité toute la Semaine 18 dans 5 % de patients ont traité avec sitagliptin et plus communément que dans les patients a traité avec le placebo étaient : l'infection d'appareil respiratoire supérieure (sitagliptin, 5.5 %; le placebo, 5.2 %) et nasopharyngitis (6.1 %, 4.1 %). Toute la Semaine 54, les réactions défavorables annoncées sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité dans 5 % de patients ont traité avec sitagliptin et plus communément que dans les patients a traité avec le placebo étaient : l'infection d'appareil respiratoire supérieure (sitagliptin, 15.5 %; le placebo, 6.2 %), nasopharyngitis (11.0 %, 9.3 %), l'oedème périphérique (8.3 %, 5.2 %) et le mal de tête (5.5 %, 4.1 %).
Sitagliptin dans la Combinaison avec Metformin et Insuline
Dans une étude contrôlée du placebo de 24 semaines de 100 mgs sitagliptin comme la thérapie ajoutée dans les patients avec le diabète du type 2 insuffisamment contrôlé sur metformin et insuline (sitagliptin, N=229; le placebo, N=233), la seule réaction défavorable annoncée sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité dans 5 % de patients a traité avec sitagliptin et plus communément que dans les patients a traité avec le placebo était l'hypoglycémie (la Table 3).
Hypoglycémie
Dans tout (N=5) fait les études, les réactions défavorables d'hypoglycémie étaient basées sur tous les rapports d'hypoglycémie symptomatique; une mesure de glucose simultanée n'a pas été exigée bien que la plupart des rapports (de 77 %) d'hypoglycémie aient été accompagnés par une mesure de glucose de sang 70 mg/dL. Quand la combinaison de sitagliptin et de metformin était co-administered avec un sulfonylurea ou avec l'insuline, le pourcentage de patients disant qu'au moins une réaction défavorable d'hypoglycémie était plus haute que cela observé avec le placebo et metformin co-administered avec un sulfonylurea ou avec l'insuline (la Table 3).
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| Ajouté à Glimepiride + Metformin (24 semaines) | Sitagliptin 100 mgs + Metformin + Glimepiride | Placebo + Metformin + Glimepiride |
| N = 116 | N = 113 | |
| Total (%) | 19 (16.4) | 1 (0.9) |
| Taux (episodes/patient-year) † | 0.82 | 0.02 |
| Sévère (%) ‡ | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| Ajouté à l'Insuline + Metformin (24 semaines) | Sitagliptin 100 mgs + Metformin + Insuline | Placebo + Metformin + Insuline |
| N = 229 | N = 233 | |
| Total (%) | 35 (15.3) | 19 (8.2) |
| Taux (episodes/patient-year) † | 0.98 | 0.61 |
| Sévère (%) ‡ | 1 (0.4) | 1 (0.4) |
L'incidence totale de réactions défavorables annoncées d'hypoglycémie dans les patients avec le diabète du type 2 insuffisamment contrôlé sur le régime et l'exercice était 0.6 % dans les patients donnés le placebo, 0.6 % dans les patients donnés sitagliptin seul, 0.8 % dans les patients donnés metformin seul et 1.6 % dans les patients donnés sitagliptin dans la combinaison avec metformin. Dans les patients avec le diabète du type 2 insuffisamment contrôlé sur metformin seul, l'incidence totale de réactions défavorables d'hypoglycémie était 1.3 % dans les patients donnés sitagliptin ajouté et 2.1 % dans les patients donnés le placebo ajouté.
Dans l'étude de sitagliptin et de thérapie de combinaison ajoutée avec metformin et rosiglitazone, l'incidence totale d'hypoglycémie était 2.2 % dans les patients donnés sitagliptin ajouté et 0.0 % dans les patients donnés le placebo ajouté toute la Semaine 18. Toute la Semaine 54, l'incidence totale d'hypoglycémie était 3.9 % dans les patients donnés sitagliptin ajouté et 1.0 % dans les patients donnés le placebo ajouté.
Avec la combinaison de sitagliptin et de metformin, aucun changement cliniquement significatif dans les signes essentiels ou dans ECG (en incluant dans l'intervalle QTc) n'a été observé.
Dans une analyse mise en commun de 19 essais cliniques doubles aveugles qui ont inclus des données de 10 246 patients randomisés pour recevoir 100 mgs/jours sitagliptin (N=5429) ou correspondant (actif ou le placebo) le contrôle (N=4817), l'incidence de pancreatitis aigu était 0.1 par 100 années patientes dans chaque groupe (4 patients avec un événement dans 4708 années patientes pour sitagliptin et 4 patients avec un événement dans 3942 années patientes pour le contrôle) [Voir des Avertissements et des Précautions (5.2).]
L'expérience défavorable la plus commune dans la monothérapie sitagliptin a annoncé sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité dans 5 % de patients et plus communément que dans les patients donnés le placebo était nasopharyngitis.
Le plus commun (> 5 %) a établi des réactions défavorables en raison de l'initiation de thérapie metformin sont la diarrhée, la nausée/vomissement, la flatulence, la gêne abdominale, l'indigestion, asthenia et le mal de tête.
Essais de laboratoire
Sitagliptin
L'incidence de réactions défavorables de laboratoire était semblable dans les patients a traité avec sitagliptin et metformin (7.6 %) comparés aux patients a traité avec le placebo et metformin (8.7 %). Dans le plus mais pas toutes les études, une petite augmentation dans le comte de leucocyte (environ 200 différence cells/microL dans WBC contre le placebo; WBC de ligne de base moyen environ 6600 cells/microL) a été observé en raison d'une petite augmentation dans neutrophils. On ne considère pas que ce changement dans les paramètres de laboratoire soit cliniquement essentiel.
Hydrochlorure de Metformin
Dans les essais cliniques contrôlés de metformin de durée de 29 semaines, une diminution aux niveaux subnormaux de niveaux de la Vitamine B12 de sérum auparavant normaux, sans manifestations cliniques, a été observée dans environ 7 % de patients. Une telle diminution, peut-être en raison de l'interférence avec l'absorption B12 du complexe de facteur B12-intrinsèque, est, cependant, très rarement associée à l'anémie et a l'air d'être rapidement réversible avec la cessation d'addition d'un supplément de la Vitamine B12 ou de metformin. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.5).]
6.2 Post-marketing de l'Expérience
Les réactions défavorables supplémentaires ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de JANUMET ou sitagliptin, une des composantes de JANUMET. Ces réactions ont été annoncées quand JANUMET ou sitagliptin ont été utilisés seuls et/ou dans la combinaison avec d'autres agents antihyperglycemic. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il est pas possible généralement de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.
Les réactions d'hypersensibilité en incluant anaphylaxis, angioedema, les rougeurs, urticaria, vasculitis cutané et les conditions de peau exfoliative en incluant le syndrome de Stevens-Johnson [voient des Avertissements et des Précautions (5.14)]; infection d'appareil respiratoire supérieure; élévations d'enzyme hépatiques; pancreatitis aigus, en incluant hemorrhagic fatal et non-fatal et necrotizing pancreatitis [voient des Restrictions d'Utilisation (1); les Avertissements et les Précautions (5.2)]; constipation; vomissement; mal de tête.
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
7.1 Médicaments de Cationic
Les médicaments de Cationic (par ex, amiloride, digoxin, la morphine, procainamide, quinidine, la quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim, ou vancomycin) qui sont éliminés par la sécrétion tubulaire rénale ont théoriquement le potentiel pour l'action réciproque avec metformin en rivalisant pour les systèmes de transport tubulaires rénaux communs. Une telle action réciproque entre metformin et cimetidine oral a été observée dans les volontaires en bonne santé normaux tant dans le 45 tours - que dans la dose multiple metformin-cimetidine les études d'action réciproque de médicament, avec une augmentation de 60 % dans le pic metformin les concentrations de sang de plasma et entières et une augmentation de 40 % dans le sang de plasma et entier metformin AUC. Il n'y avait aucun changement dans la demi-vie d'élimination dans l'étude de la dose simple. Metformin n'avait aucun effet sur cimetidine pharmacokinetics. Bien que de telles actions réciproques restent théoriques (à part cimetidine), le patient prudent surveillant et l'adaptation de dose de JANUMET et/ou le médicament se mêlant est recommandé dans les patients qui prennent des médications cationic qui sont excrétées via le système secretory tubulaire rénal proximal.
7.2 Digoxin
Il y avait une augmentation légère dans la région sous la courbe (AUC, 11 %) et la concentration de médicament maximale moyenne (Cmax, 18 %) de digoxin avec la co-administration de 100 mgs sitagliptin depuis 10 jours. Ces augmentations ne sont pas considérées ayant de chances d'être cliniquement significatives. Digoxin, comme un médicament cationic, a le potentiel pour rivaliser avec metformin pour les systèmes de transport tubulaires rénaux communs, en affectant ainsi les concentrations de sérum de digoxin, metformin ou de tous les deux. Les patients recevant digoxin devraient être contrôlés convenablement. Aucune adaptation de dosage de digoxin ou de JANUMET n'est recommandée.
7.3 Glyburide
Dans une étude d'action réciproque de la dose simple dans les patients de diabète du type 2, la co-administration de metformin et de glyburide n'avait pour résultat aucuns changements dans metformin pharmacokinetics ou dans pharmacodynamics. Les diminutions dans glyburide AUC et Cmax ont été observées, mais étaient extrêmement variables. La nature de la dose simple de cette étude et le manque de corrélation entre les niveaux de sang glyburide et les effets pharmacodynamic rendent la signification clinique de cette action réciproque incertaine.
7.4 Furosemide
La dose simple, metformin-furosemide l'étude d'action réciproque de médicament dans les sujets en bonne santé a démontré que les paramètres pharmacokinetic des deux composés ont été affectés par la co-administration. Furosemide a augmenté le plasma metformin et le sang Cmax de 22 % et sang AUC de 15 %, sans n'importe quel changement significatif dans l'autorisation rénale metformin. Quand administré avec metformin, le Cmax et AUC de furosemide étaient 31 % et de 12 % plus petit, respectivement, que quand administré seul et la demi-vie terminale a été diminuée de 32 %, sans n'importe quel changement significatif dans l'autorisation rénale furosemide. Aucun renseignement n'est disponible de l'action réciproque de metformin et de furosemide quand co-administered chroniquement.
7.5 Nifedipine
La dose simple, metformin-nifedipine l'étude d'action réciproque de médicament dans les volontaires en bonne santé normaux a démontré que la co-administration de nifedipine a augmenté du plasma metformin Cmax et AUC de 20 % et de 9 %, respectivement et a augmenté la quantité excrétée dans l'urine. Tmax et demi-vie étaient non affectés. Nifedipine a l'air d'améliorer l'absorption de metformin. Metformin avait des effets minimaux sur nifedipine.
7.6 L'Utilisation de Metformin avec d'Autres Médicaments
De certains médicaments ont tendance à produire l'hyperglycémie et peuvent mener à la perte de contrôle de glycemic. Ces médicaments incluent le thiazides et d'autres diurétiques, corticosteroids, phenothiazines, les produits de thyroïde, les oestrogènes, les contraceptifs oraux, phenytoin, nicotinic l'acide, sympathomimetics, les médicaments de bloquant de canal de calcium et isoniazid. Quand de tels médicaments sont administrés à un patient recevant JANUMET on devrait remarquer de près que le patient maintient le contrôle de glycemic adéquat.
Dans les volontaires en bonne santé, les pharmacokinetics de metformin et propranolol et metformin et ibuprofen n'ont pas été affectés quand co-administered dans l'action réciproque de la dose simple fait les études.
Metformin est attaché négligeablement aux protéines de plasma et, donc, moins probablement communiquera avec les médicaments hautement attachés à la protéine tels que salicylates, sulfamides, chloramphenicol et probenecid, en comparaison des sulfonylureas, qui sont attachés abondamment aux protéines de sérum.
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Catégorie de grossesse B :
JANUMET
Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes avec JANUMET ou ses composantes individuelles; donc, la sécurité de JANUMET dans les femmes enceintes n'est pas connue. JANUMET devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.
Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de Merck & Co., Inc., maintient un enregistrement pour contrôler les résultats de grossesse de femmes exposées à JANUMET pendant qu'enceinte. Les pourvoyeurs de soins de santé sont encouragés à signaler n'importe quelle exposition prénatale à JANUMET en appelant l'Enregistrement de Grossesse à 1-800-986-8999.
Aucune étude d'animal n'a été conduite avec les produits combinés dans JANUMET pour évaluer des effets sur la reproduction. Les données suivantes sont basées sur les conclusions dans les études exécutées avec sitagliptin ou metformin individuellement.
Sitagliptin
Les études de reproduction ont été exécutées dans les rats et les lapins. Les doses de jusqu'à 125 mgs /kg sitagliptin (environ 12 fois l'exposition humaine à la dose humaine recommandée maximum) n'ont pas diminué de fertilité ou ont fait du mal au foetus. Il n'y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée avec sitagliptin dans les femmes enceintes.
Sitagliptin a administré aux rats enceintes et les lapins du jour de gestation 6 à 20 (organogenesis) n'était pas teratogenic aux doses orales jusqu'à 250 mgs /kg (les rats) et 125 mgs/kg (les lapins), ou exposition d'humain d'environ 30 et 20 fois à la dose humaine recommandée maximum (MRHD) de 100 mgs/jours basés sur les comparaisons AUC. De plus hautes doses ont augmenté l'incidence de malformations de côte dans la progéniture à 1000 mgs/kg, ou exposition d'humain d'environ 100 fois au MRHD.
Sitagliptin a administré aux rats du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 poids de corps diminué dans la progéniture mâle et femelle à 1000 mgs/kg. Aucune toxicité fonctionnelle ou de comportement n'a été observée dans la progéniture de rats.
Le transfert de Placental de sitagliptin administré aux rats enceintes était environ 45 % à 2 heures et 80 % à post-dose de 24 heures. Le transfert de Placental de sitagliptin administré aux lapins enceintes était environ 66 % à 2 heures et 30 % à 24 heures.
Hydrochlorure de Metformin
Metformin n'était pas teratogenic dans les rats et les lapins aux doses jusqu'à 600 mgs/kg/jours . Cela représente une exposition d'environ 2 et 6 fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum de 2 000 mgs basés sur les comparaisons de région de surface de corps pour les rats et les lapins, respectivement. La détermination de concentrations foetales a démontré un obstacle placental partiel à metformin.
8.3 Mères infirmières
Aucune étude dans les animaux produisant du lait n'a été conduite avec les composantes combinées de JANUMET. Dans les études exécutées avec les composantes individuelles, tant sitagliptin que metformin sont sécrétés dans le lait de rats produisant du lait. On n'est pas connu si sitagliptin est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand JANUMET est administré à une femme infirmière.
8.4 Utilisation de pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de JANUMET dans les patients de pédiatrie moins de 18 ans n'ont pas été établies.
8.5 Utilisation gériatrique
JANUMET
Puisque sitagliptin et metformin sont considérablement excrétés par le rein et parce que le vieillissement peut être associé à la fonction rénale réduite, JANUMET devrait être utilisé avec la prudence comme les augmentations d'âge. Le soin devrait être pris dans la sélection de dose et devrait être basé sur la surveillance prudente et régulière de fonction rénale. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.1, 5.4); Pharmacologie Clinique (12.3).]
Sitagliptin
Du nombre total de sujets (N=3884) dans la Phase II et III les études cliniques de sitagliptin, 725 patients étaient 65 ans et fini, pendant que 61 patients étaient 75 ans et fini. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets 65 ans et et les sujets plus jeunes. Pendant que cela et d'autre expérience clinique annoncée n'ont pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.
Hydrochlorure de Metformin
Les études cliniques contrôlées de metformin n'ont pas inclus de nombres suffisants de patients assez âgés pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autre expérience clinique annoncée n'ait pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et jeunes. Metformin devrait seulement être utilisé dans les patients avec la fonction rénale normale. Le dosage initial et le dosage d'entretien de metformin devraient être conservateurs dans les patients avec l'âge avancé, en raison du potentiel pour la fonction rénale diminuée dans cette population. N'importe quelle adaptation de dose devrait être basée sur une évaluation prudente de fonction rénale. [Voir des Contre-indications (4); les Avertissements et les Précautions (5.4); Pharmacologie Clinique (12.3).]
10 SURDOSAGE
Sitagliptin
Pendant les essais cliniques contrôlés dans les sujets en bonne santé, les doses simples de jusqu'à 800 mgs sitagliptin ont été administrées. Les augmentations moyennes maxima dans QTc de 8.0 msec ont été observées dans une étude à une dose de 800 mgs sitagliptin, un effet moyen qui n'est pas considéré cliniquement important [voit la Pharmacologie Clinique (12.2)]. Il n'y a aucune expérience avec les doses au-dessus de 800 mgs dans les humains. Dans les études de la dose multiple de la Phase I, il n'y avait aucune réaction défavorable clinique liée de la dose observée avec sitagliptin avec les doses de jusqu'à 400 mgs par jour pour les périodes de jusqu'à 28 jours.
En cas d'une overdose, il est raisonnable d'employer les mesures d'un grand secours ordinaires, par ex, enlever la matière non absorbée de l'étendue gastrointestinal, employer la surveillance clinique (en incluant l'obtention d'un électrocardiogramme) et instituer la thérapie d'un grand secours comme indiqué par le statut clinique du patient.
Sitagliptin est modestement dialyzable. Dans les études cliniques, environ 13.5 % de la dose ont été enlevés sur un 3-à la séance hemodialysis de 4 heures. Hemodialysis prolongé peut être considéré si s'approprient cliniquement. On n'est pas connu si sitagliptin est dialyzable par la dialyse peritoneal.
Hydrochlorure de Metformin
L'overdose d'hydrochlorure metformin s'est produite, en incluant l'ingestion de quantités plus grandes que 50 grammes. L'hypoglycémie a été annoncée dans environ 10 % de cas, mais aucune association causale avec l'hydrochlorure metformin n'a été établie. L'acidose lactique a été annoncée dans environ 32 % de cas d'overdose metformin [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)]. Metformin est dialyzable avec une autorisation de jusqu'à 170 millilitres/minutes sous de bonnes conditions hemodynamic. Donc, hemodialysis peut être utile pour l'enlèvement de médicament accumulé des patients dans qui le surdosage metformin est soupçonné.
11 DESCRIPTION
JANUMET (sitagliptin/metformin HCl) les comprimés contiennent deux médicaments antihyperglycemic oraux utilisés dans la direction de diabète du type 2 : sitagliptin et hydrochlorure metformin.
Sitagliptin
Sitagliptin est un inhibiteur oralement actif du dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) l'enzyme. Sitagliptin est présent dans les comprimés JANUMET dans la forme de monohydrate de phosphate sitagliptin. Le monohydrate de phosphate de Sitagliptin est décrit chimiquement comme 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-le butyle (2,4,5-trifluorophenyl)]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl) - le phosphate pyrazine [4,3-a] 1,2,4-triazolo (1:1) le monohydrate avec une formule empirique de C16H15F6N5O • H3PO4 • H2O et un poids moléculaire de 523.32. La formule structurelle est :
Le monohydrate de phosphate de Sitagliptin est un blanc à blanc cassé, cristallin, non-hygroscopic la poudre. C'est soluble dans l'eau et N, N-dimethyl formamide; légèrement soluble dans le méthanol; très légèrement soluble dans l'éthanol, l'acétone et l'acétonitrile; et insoluble dans isopropanol et acétate isopropyl.
Hydrochlorure de Metformin
L'hydrochlorure de Metformin (N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide l'hydrochlorure) n'est chimiquement ou pharmacologiquement rattaché à aucunes autres classes d'agents antihyperglycemic oraux. L'hydrochlorure de Metformin est un blanc au composé cristallin blanc cassé avec une formule moléculaire de C4H11N5 • HCl et un poids moléculaire de 165.63. L'hydrochlorure de Metformin est soluble librement dans l'eau et est pratiquement insoluble dans l'acétone, l'éther et le chloroforme. Le pKa de metformin est 12.4. Le pH d'une solution aqueuse de 1 % d'hydrochlorure metformin est 6.68. La formule structurelle est comme montrée :
JANUMET
JANUMET est disponible pour l'administration orale comme les comprimés contenant 64.25 mgs sitagliptin le monohydrate de phosphate et l'hydrochlorure metformin équivalent à : 50 mgs sitagliptin comme la base libre et 500 mgs metformin l'hydrochlorure ( le mg de 50 mgs/500 de JANUMET) ou 1000 mgs metformin l'hydrochlorure ( le mg de 50 mgs/1000 de JANUMET). Chaque comprimé enduit du film de JANUMET contient les ingrédients inactifs suivants : la cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, le sodium lauryl le sulfate et le sodium stearyl fumarate. En plus, la couche de film contient les ingrédients inactifs suivants : l'alcool polyen vinyle, le glycol polyéthylénique, le talc, le dioxyde de titane, l'oxyde en fer rouge et l'oxyde en fer noir.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
JANUMET
JANUMET combine deux réactifs antihyperglycemic avec les mécanismes complémentaires d'action pour améliorer le contrôle de glycemic dans les patients avec le diabète du type 2 : sitagliptin, un dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) l'inhibiteur et l'hydrochlorure metformin, un membre de la classe biguanide.
Sitagliptin
Sitagliptin est un inhibiteur DPP-4, qui est cru exercer ses actions dans les patients avec le diabète du type 2 en ralentissant l'inactivation d'hormones incretin. Les concentrations des hormones intactes actives sont augmentées par sitagliptin, en augmentant ainsi et en prolongeant l'action de ces hormones. Les hormones d'Incretin, en incluant glucagon-comme peptide-1 (GLP-1) et insulinotropic dépendant du glucose polypeptide (GIP), sont libérées par l'intestin tout au long du jour et les niveaux sont augmentés en réponse à un repas. Ces hormones sont rapidement inactivées par l'enzyme DPP-4. Les incretins font partie d'un système endogène impliqué dans le règlement physiologique de glucose homeostasis. Quand les concentrations de glucose de sang sont normales ou élevées, GLP-1 et synthèse d'insuline d'augmentation de GIP et libèrent des cellules béta pancréatiques par les sentiers faisants des signes intracellulaires impliquant l'AMPÈRE cyclique. GLP-1 baisse aussi la sécrétion glucagon des cellules alpha pancréatiques, en menant à la production de glucose hépatique réduite. En augmentant et en prolongeant des niveaux incretin actifs, sitagliptin augmente la libération d'insuline et les diminutions glucagon les niveaux dans la circulation dans une manière dépendante du glucose. Sitagliptin démontre la sélectivité pour DPP-4 et n'inhibe pas DPP-8 ou activité DPP-9 in vitro lors des concentrations se rapprochant de ceux des doses thérapeutiques.
Hydrochlorure de Metformin
Metformin est un agent antihyperglycemic qui améliore la tolérance de glucose dans les patients avec le diabète du type 2, en baissant du glucose tant de plasma basal que postprandial. Ses mécanismes pharmacologiques d'action se distinguent d'autres classes d'agents antihyperglycemic oraux. Metformin diminue la production de glucose hépatique, diminue l'absorption intestinale de glucose et améliore la sensibilité d'insuline en augmentant la consommation de glucose périphérique et l'utilisation. À la différence de sulfonylureas, metformin ne produit pas d'hypoglycémie dans les patients avec le diabète du type 2 ou dans les sujets normaux (sauf dans les circonstances spéciales [voient des Avertissements et des Précautions (5.9)]) et ne provoque pas hyperinsulinemia. Avec la thérapie metformin, la sécrétion d'insuline reste inchangée en jeûnant les niveaux d'insuline et la réponse d'insuline de plasma de toute la journée peuvent diminuer en fait.
12.2 Pharmacodynamics
Sitagliptin
Général
Dans les patients avec le diabète du type 2, l'administration de sitagliptin mené à l'inhibition d'activité d'enzyme DPP-4 pour une période de 24 heures. Après une charge de glucose orale ou un repas, cette inhibition DPP-4 avait pour résultat un 2-à l'augmentation de 3 plis dans les niveaux circulants de GLP-1 actif et de GIP, a diminué des concentrations glucagon et a augmenté la sensibilité de libération d'insuline au glucose, ayant pour résultat plus haut C-peptide et concentrations d'insuline. L'augmentation dans l'insuline avec la diminution dans glucagon a été associée aux concentrations de glucose de jeûne inférieures et à l'excursion de glucose réduite suite à une charge de glucose orale ou à un repas.
Sitagliptin et Co-administration d'hydrochlorure Metformin
Dans une étude de deux jours dans les sujets en bonne santé, sitagliptin seul a augmenté des concentrations GLP-1 actives, alors que metformin seul a augmenté des concentrations GLP-1 actives et totales aux mesures semblables. La Co-administration de sitagliptin et de metformin avait un effet additif sur les concentrations GLP-1 actives. Sitagliptin, mais pas metformin, a augmenté des concentrations GIP actives. Il est peu clair ce que ces conclusions signifient pour les changements dans le contrôle de glycemic dans les patients avec le diabète du type 2.
Dans les études avec les sujets en bonne santé, sitagliptin n'a pas baissé de glucose de sang ou a provoqué l'hypoglycémie.
Electrophysiology Cardiaque
Dans une étude croisée randomisée, contrôlée du placebo, 79 sujets en bonne santé ont été administrés une dose orale simple de 100 mgs sitagliptin, sitagliptin 800 mgs (8 fois la dose recommandée) et le placebo. À la dose recommandée de 100 mgs, il n'y avait aucun effet sur l'intervalle QTc obtenu lors de la concentration de plasma maximale, ou à autre temps pendant l'étude. Suite à la dose de 800 mgs, l'augmentation maximum dans le changement moyen corrigé du placebo dans QTc de la ligne de base à post-dose de 3 heures était 8.0 msec. On ne considère pas que cette augmentation soit cliniquement significative. À la dose de 800 mgs, le pic sitagliptin les concentrations de plasma était environ 11 fois plus haut que les concentrations maximales suite à une dose de 100 mgs.
Dans les patients avec le diabète du type 2 100 mgs sitagliptin administrés (N=81) ou 200 mgs sitagliptin (N=63) tous les jours, il n'y avait aucun changement significatif dans l'intervalle QTc basé sur les données ECG obtenues au moment de la concentration de plasma maximale attendue.
12.3 Pharmacokinetics
JANUMET
Les résultats d'une étude de bioequivalence dans les sujets en bonne santé ont démontré que les JANUMET (sitagliptin/metformin HCl) le mg de 50 mgs/500 et les comprimés de combinaison de mg de 50 mgs/1000 sont bioequivalent à la co-administration de doses correspondantes de sitagliptin (JANUVIA ® 2) et l'hydrochlorure metformin comme les comprimés individuels.
Absorption
Sitagliptin
Bioavailability absolu de sitagliptin est environ 87 %. La Co-administration d'un repas haut et gros avec sitagliptin n'avait aucun effet sur le pharmacokinetics de sitagliptin.
Hydrochlorure de Metformin
Bioavailability absolu d'un comprimé de 500 mgs d'hydrochlorure metformin donné sous les conditions de jeûne est environ 50-60 %. Les études en utilisant des doses orales simples de comprimés d'hydrochlorure metformin 500 mgs à 1500 mgs et à 850 mgs à 2550 mgs, indiquent qu'il y a un manque de proportionnalité de dose avec les doses augmentantes, qui est en raison de l'absorption diminuée, plutôt qu'une modification dans l'élimination. La nourriture diminue la mesure de et retarde légèrement l'absorption de metformin, comme montré par environ une concentration de plasma maximale moyenne de 40 % inférieure (Cmax), une région de 25 % inférieure sous la concentration de plasma contre la courbe de temps (AUC) et un prolongement de 35 minutes de temps pour culminer la concentration de plasma (Tmax) suite à l'administration d'un comprimé simple de 850 mgs de metformin avec la nourriture, comparée à la même force de comprimé administrée en jeûnant. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue.
Distribution
Sitagliptin
Le volume moyen de distribution à l'état ferme suite à une dose intraveineuse simple de 100 mgs de sitagliptin aux sujets en bonne santé est environ 198 litres. La fraction de sitagliptin réversiblement attaché aux protéines de plasma est basse (38 %).
Hydrochlorure de Metformin
Le volume apparent de distribution (V/F) de metformin suite aux doses orales simples de comprimés d'hydrochlorure metformin dont 850 mgs ont fait en moyenne 654 ± 358 L. Metformin est attaché négligeablement aux protéines de plasma, à la différence de sulfonylureas, qui sont la protéine de plus de 90 % attachée. Les partitions de Metformin dans erythrocytes, probablement comme une fonction de temps. Aux doses cliniques ordinaires et aux programmes dosants de comprimés d'hydrochlorure metformin, les concentrations de plasma permanentes de metformin sont atteintes au cours de 24-48 heures et sont généralement <1 mcg/mL. Pendant les essais cliniques contrôlés de metformin, le maximum metformin les niveaux de plasma n'a pas excédé 5 mcg/mL, même aux doses maximums.
Métabolisme
Sitagliptin
Environ 79 % de sitagliptin sont excrétés inchangés dans l'urine avec le métabolisme étant un sentier mineur d'élimination.
Suite à [un 14C] sitagliptin la dose orale, environ 16 % de la radioactivité ont été excrétés comme les métabolites de sitagliptin. Six métabolites ont été découverts aux niveaux de trace et ne sont pas attendus contribuer au DPP-4 de plasma l'activité inhibitrice de sitagliptin. Les études in vitro ont indiqué que l'enzyme primaire responsable du métabolisme limité de sitagliptin était CYP3A4, avec la contribution de CYP2C8.
Hydrochlorure de Metformin
Les études de la dose simple intraveineuses dans les sujets normaux démontrent que metformin est excrété inchangé dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié dans les humains) ni l'excrétion biliary.
Excrétion
Sitagliptin
L'administration suivante d'un oral [14C] sitagliptin la dose aux sujets en bonne santé, environ 100 % de la radioactivité administrée ont été éliminés dans feces (13 %) ou urine (87 %) pendant une semaine de dosage. Le terminal t1/2 apparent suite à une dose orale de 100 mgs de sitagliptin était environ 12.4 heures et l'autorisation rénale était environ 350 millilitres/minutes .
L'élimination de sitagliptin se produit essentiellement via l'excrétion rénale et implique la sécrétion tubulaire active. Sitagliptin est un substrate pour le transporteur d'anion organique humain 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans l'élimination rénale de sitagliptin. La pertinence clinique de hOAT-3 dans le transport de sitagliptin n'a pas été établie. Sitagliptin est aussi un substrate de p-glycoprotein, qui peut aussi être impliqué dans le fait de négocier l'élimination rénale de sitagliptin. Cependant, cyclosporine, un inhibiteur p-glycoprotein, n'a pas réduit l'autorisation rénale de sitagliptin.
Hydrochlorure de Metformin
L'autorisation rénale est environ 3.5 fois plus grande que l'autorisation creatinine, qui indique que la sécrétion tubulaire est la route importante d'élimination metformin. Suite à l'administration orale, environ 90 % du médicament absorbé sont éliminés via la route rénale au cours des 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination de plasma d'environ 6.2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est environ 17.6 heures, en suggérant que la masse erythrocyte peut être un compartiment de distribution.
Populations spéciales
Insuffisance rénale
JANUMET
JANUMET ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'insuffisance rénale [voir des Contre-indications (4); les Avertissements et les Précautions (5.4)].
Sitagliptin
Une augmentation environ de 2 plis dans l'AUC de plasma de sitagliptin a été observée dans les patients avec l'insuffisance rénale modérée et une augmentation environ de 4 plis a été observée dans les patients avec l'insuffisance rénale sévère en incluant des patients avec ESRD sur hemodialysis, en comparaison des sujets de contrôle en bonne santé normaux.
Hydrochlorure de Metformin
Dans les patients avec la fonction rénale diminuée (basé sur l'autorisation creatinine mesurée), le plasma et la demi-vie de sang de metformin est prolongé et l'autorisation rénale est diminuée dans la proportion à la diminution dans l'autorisation creatinine.
Insuffisance hépatique
Sitagliptin
Dans les patients avec l'insuffisance hépatique modérée (Le score D'enfant-Pugh 7 à 9), voulez dire AUC et Cmax de sitagliptin a augmenté environ 21 % et 13 %, respectivement, comparé aux commandes correspondues en bonne santé suite à l'administration d'une dose simple de 100 mgs de sitagliptin. On ne considère pas que ces différences soient cliniquement significatives.
Il n'y a aucune expérience clinique dans les patients avec l'insuffisance hépatique sévère (Le score D'enfant-Pugh> 9).
Hydrochlorure de Metformin
Aucune étude de pharmacokinetic de metformin n'a été conduite dans les patients avec l'insuffisance hépatique.
Sexe
Sitagliptin
Le sexe n'avait aucun effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de sitagliptin basé sur une analyse composite de la Phase I pharmacokinetic les données et sur une population pharmacokinetic l'analyse de données de la Phase II et de la Phase I.
Hydrochlorure de Metformin
Metformin pharmacokinetic les paramètres n'a pas différé de façon significative entre les sujets normaux et les patients avec le diabète du type 2 quand analysé selon le sexe. Pareillement, dans les études cliniques contrôlées dans les patients avec le diabète du type 2, l'effet antihyperglycemic de metformin était comparable dans les mâles et les femelles.
Vieillard
Sitagliptin
Quand les effets d'âge sur la fonction rénale sont tenus compte, l'âge seul n'avait pas d'impact cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de sitagliptin basé sur une population pharmacokinetic l'analyse. Les sujets assez âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations de plasma d'environ de 19 % plus hautes de sitagliptin comparé aux sujets plus jeunes.
Hydrochlorure de Metformin
Les données limitées des études de pharmacokinetic contrôlées de metformin dans les sujets assez âgés en bonne santé suggèrent que l'autorisation de plasma totale de metformin est diminuée, la moitié de la vie est prolongée et Cmax est augmenté, comparé à de jeunes sujets en bonne santé. De ces données, il semble que le changement dans metformin pharmacokinetics avec le vieillissement soit essentiellement représenté par un changement dans la fonction rénale (voir GLUCOPHAGE3 prescrire des renseignements : la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, les Populations Spéciales, les Vieillards).
Le traitement de JANUMET ne devrait pas être lancé dans les patients 80 ans d'âge à moins que la mesure d'autorisation creatinine ne démontre que la fonction rénale n'est pas réduite [voir des Avertissements et des Précautions (5.1, 5.4)].
De pédiatrie
Aucune étude avec JANUMET n'a été exécutée dans les patients de pédiatrie.
Course
Sitagliptin
La course n'avait aucun effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de sitagliptin basé sur une analyse composite de données pharmacokinetic disponibles, en incluant des sujets de blancs, hispanique, noir, l'asiatique et d'autres groupes de race.
Hydrochlorure de Metformin
Aucune étude de metformin pharmacokinetic les paramètres selon la course n'a été exécutée. Dans les études cliniques contrôlées de metformin dans les patients avec le diabète du type 2, l'effet antihyperglycemic était comparable dans les Blancs (n=249), les noirs (n=51) et les Hispano-Américains (n=24).
Index de Masse de corps (BMI)
Sitagliptin
L'index de masse de corps n'avait aucun effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de sitagliptin basé sur une analyse composite de la Phase I pharmacokinetic les données et sur une population pharmacokinetic l'analyse de données de la Phase II et de la Phase I.
Actions réciproques de médicament
Sitagliptin et hydrochlorure Metformin
La Co-administration de doses multiples de sitagliptin (50 mgs) et de metformin (1000 mgs) donnés n'a pas changé significativement deux fois par jour le pharmacokinetics de sitagliptin ou de metformin dans les patients avec le diabète du type 2.
Les études d'action réciproque de médicament de Pharmacokinetic avec JANUMET n'ont pas été exécutées; cependant, de telles études ont été conduites avec les composantes individuelles de JANUMET (sitagliptin et l'hydrochlorure metformin).
Sitagliptin
Évaluation In Vitro d'Actions réciproques de Médicament
Sitagliptin n'est pas un inhibiteur de CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 et n'est pas un inducer de CYP3A4. Sitagliptin est un p-glycoprotein substrate, mais n'inhibe pas p-glycoprotein le transport négocié de digoxin. Basé sur ces résultats, sitagliptin est considéré improbable de provoquer des actions réciproques avec d'autres médicaments qui utilisent ces sentiers.
Sitagliptin est attaché pas abondamment aux protéines de plasma. Donc, la propension de sitagliptin à être impliqué dans les actions réciproques de médicament du médicament cliniquement significatives négociées par le déplacement de liant de protéine de plasma est très basse.
Dans l'Évaluation Vivo d'Actions réciproques de Médicament
L'effet de Sitagliptin sur d'Autres Médicaments
Dans les études cliniques, comme décrit ci-dessous, sitagliptin n'a pas changé significativement le pharmacokinetics de metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, ou les contraceptifs oraux, en fournissant dans l'évidence vivo d'une propension basse à provoquer des actions réciproques de médicament avec substrates de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 et transporteur cationic organique (l'OCTOBRE).
Digoxin : Sitagliptin avait un effet minimal sur le pharmacokinetics de digoxin. L'administration suivante de 0.25 mgs digoxin concomitantly avec 100 mgs de sitagliptin tous les jours depuis 10 jours, l'AUC de plasma de digoxin a été augmenté de 11 % et le Cmax de plasma de 18 %.
Sulfonylureas : la Dose simple pharmacokinetics de glyburide, un CYP2C9 substrate, n'a pas été significativement changée dans les sujets recevant des doses multiples de sitagliptin. Les actions réciproques cliniquement significatives ne seraient pas attendues avec d'autre sulfonylureas (par ex, glipizide, tolbutamide et glimepiride) que, comme glyburide, sont essentiellement éliminés par CYP2C9 [voir des Avertissements et des Précautions (5.9)].
Simvastatin : la Dose simple pharmacokinetics de simvastatin, un CYP3A4 substrate, n'a pas été significativement changée dans les sujets recevant des doses quotidiennes multiples de sitagliptin. Donc, sitagliptin n'est pas un inhibiteur de métabolisme CYP3A4-négocié.
Thiazolidinediones : la Dose simple pharmacokinetics de rosiglitazone n'a pas été significativement changée dans les sujets recevant des doses quotidiennes multiples de sitagliptin, en indiquant que sitagliptin n'est pas un inhibiteur de métabolisme CYP2C8-négocié.
Warfarin : les doses quotidiennes multiples de sitagliptin n'ont pas changé significativement le pharmacokinetics, comme évalué par la mesure de S (-) ou R (+) warfarin enantiomers, ou pharmacodynamics (comme évalué par la mesure de prothrombin INR) d'une dose simple de warfarin. Puisque S (-) warfarin est essentiellement transformé par métabolisme par CYP2C9, ces données soutiennent aussi la conclusion que sitagliptin n'est pas un inhibiteur CYP2C9.
Contraceptifs oraux : la Co-administration avec sitagliptin n'a pas changé significativement pharmacokinetics permanent de norethindrone ou d'ethinyl estradiol.
L'effet d'Autres Médicaments sur Sitagliptin
Les données cliniques décrites suggèrent ci-dessous que sitagliptin n'est pas susceptible aux actions réciproques cliniquement significatives par les médications co-administered.
Cyclosporine : Une étude a été conduite pour évaluer l'effet de cyclosporine, un inhibiteur puissant de p-glycoprotein, sur le pharmacokinetics de sitagliptin. La Co-administration d'une dose orale simple de 100 mgs de sitagliptin et d'une dose orale simple de 600 mgs de cyclosporine a augmenté l'AUC et Cmax de sitagliptin d'environ 29 % et de 68 %, respectivement. On n'a pas considéré que ces changements modestes dans sitagliptin pharmacokinetics soient cliniquement significatifs. L'autorisation rénale de sitagliptin n'a pas été aussi significativement changée. Donc, les actions réciproques significatives ne seraient pas attendues avec d'autres inhibiteurs p-glycoprotein.
Hydrochlorure de Metformin
[Voir des Actions réciproques de Médicament (7.1, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6).]
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
JANUMET
Aucune étude d'animal n'a été conduite avec les produits combinés dans JANUMET pour évaluer carcinogenesis, mutagenesis ou affaiblissement de fertilité. Les données suivantes sont basées sur les conclusions dans les études avec sitagliptin et metformin individuellement.
Sitagliptin
Une étude de carcinogenicity de deux années a été conduite dans le mâle et les rats donnés des doses orales de sitagliptin de 50, 150 et 500 mgs/kg/jours. Il y avait une incidence augmentée d'adénome/carcinome de foie combiné dans les mâles et les femelles et du carcinome de foie dans les femelles à 500 mgs/kg. Cette dose a pour résultat des expositions environ 60 fois l'exposition humaine à la dose humaine adulte quotidienne recommandée maximum (MRHD) de 100 mgs/jours basés sur les comparaisons AUC. Les tumeurs de foie n'ont pas été observées à 150 mgs/kg, environ 20 fois l'exposition humaine au MRHD. Une étude de carcinogenicity de deux années a été conduite dans les souris masculines et femelles données des doses orales de sitagliptin de 50, 125, 250 et 500 mgs/kg/jours. Il n'y avait aucune augmentation dans l'incidence de tumeurs dans n'importe quel organe jusqu'à 500 mgs/kg, exposition d'humain d'environ 70 fois au MRHD. Sitagliptin n'était pas mutagenic ou clastogenic avec ou sans activation du métabolisme dans Ames l'essai de mutagenicity bactérien, un ovaire de hamster chinois (CHO) l'essai d'égarement de chromosome, un essai de cytogenetics in vitro dans CHO, un rat in vitro hepatocyte l'ADN l'essai d'elution alcalin et un dans l'essai de micronoyau vivo.
Dans les études de fertilité de rat avec les doses gavage orales de 125, 250 et 1000 mgs/kg, on a traité des mâles depuis 4 semaines avant le fait de s'accoupler, pendant le fait de s'accoupler, jusqu'à la résiliation programmée (total d'environ 8 semaines) et on a traité des femelles 2 semaines avant de s'accoupler à travers le jour de gestation 7. Aucun effet néfaste sur la fertilité n'a été observé à 125 mgs/kg (exposition d'humain d'environ 12 fois au MRHD de 100 mgs/jours basés sur les comparaisons AUC). À de plus hautes doses, les résorptions augmentées liées de la nondose dans les femelles ont été observées (exposition d'humain d'environ 25 et 100 fois au MRHD basé sur la comparaison AUC).
Hydrochlorure de Metformin
Les études de carcinogenicity à long terme ont été exécutées dans les rats (dosant la durée de 104 semaines) et les souris (dosant la durée de 91 semaines) aux doses jusqu'à et en incluant 900 mgs/kg/jours et 1500 mgs/kg/jours, respectivement. Ces doses sont tous les deux environ quatre fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum de 2000 mgs basés sur les comparaisons de région de surface de corps. Aucune évidence de carcinogenicity avec metformin n'a été trouvée dans les souris masculines ou dans femelles. Pareillement, il n'y avait aucun potentiel tumorigenic observé avec metformin dans les rats masculins. Il y avait, cependant, une incidence augmentée de polypes utérins stromal bienveillants dans les rats a traité avec 900 mgs/kg/jours .
Il n'y avait aucune évidence d'un potentiel mutagenic de metformin dans les épreuves in vitro suivantes : l'épreuve d'Ames (S. typhimurium), l'épreuve de mutation de gène (la souris lymphoma les cellules), ou l'épreuve d'égarements chromosomal (les lymphocytes humains). Les résultats dans le dans l'épreuve de micronoyau de souris vivo étaient négatifs aussi. La fertilité de mâle ou de rats était non affectée par metformin quand administré aux doses aussi haut que 600 mgs/kg/jours, qui est environ trois fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum basée sur les comparaisons de région de surface de corps.
14 ÉTUDES CLINIQUES
La co-administration de sitagliptin et de metformin a été étudiée dans les patients avec le diabète du type 2 insuffisamment contrôlé sur le régime et l'exercice et dans la combinaison avec d'autres agents antihyperglycemic.
Il n'y a eu aucune étude d'efficacité clinique conduite avec JANUMET; cependant, bioequivalence de JANUMET avec co-administered sitagliptin et comprimés d'hydrochlorure metformin a été démontré.
Sitagliptin et Co-administration Metformin dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé sur le Régime et l'Exercice
Un total de 1091 patients avec le diabète du type 2 et le contrôle de glycemic insuffisant sur le régime et l'exercice a participé à une étude de factorial de 24 semaines, randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo conçue pour évaluer l'efficacité de sitagliptin et de co-administration metformin. Les patients sur un agent antihyperglycemic (N=541) ont subi un régime, un exercice et la période de fiasco de médicament de durée de jusqu'à 12 semaines. Après la période de fiasco, les patients avec le contrôle de glycemic insuffisant (A1C 7.5 % à 11 %) ont été randomisés après avoir accompli un placebo simple aveugle de 2 semaines dirigé - dans la période. Les patients pas sur les agents antihyperglycemic lors de l'entrée d'étude (N=550) avec le contrôle de glycemic insuffisant (A1C 7.5 % à 11 %) sont entrés immédiatement dans le placebo simple aveugle de 2 semaines dirigé - dans la période et ont été randomisés ensuite. Environ nombres égaux de patients ont été randomisés pour recevoir le placebo, 100 mgs de sitagliptin une fois tous les jours, 500 mgs ou 1000 mgs de metformin deux fois par jour, ou 50 mgs de sitagliptin deux fois par jour dans la combinaison avec 500 mgs ou 1000 mgs de metformin deux fois par jour. Les patients qui ont manqué de rencontrer des buts glycemic spécifiques pendant l'étude ont été traités glyburide (glibenclamide) le sauvetage.
Sitagliptin et co-administration metformin ont fourni des améliorations significatives d'A1C, FPG et PPG de 2 heures comparé au placebo, à metformin seul et à sitagliptin seul (la Table 4, la figure 1). Les réductions moyennes de la ligne de base dans A1C étaient plus grandes généralement pour les patients avec la plus haute ligne de base des valeurs d'A1C. Pour les patients pas sur un agent antihyperglycemic lors de l'entrée d'étude, les réductions moyennes de la ligne de base dans A1C étaient : sitagliptin 100 mgs une fois tous les jours,-1.1 %; offre de 500 mgs de metformin,-1.1 %; offre de 1000 mgs de metformin,-1.2 %; l'offre de 50 mgs de sitagliptin avec l'offre metformin de 500 mgs,-1.6 %; l'offre de 50 mgs de sitagliptin avec l'offre metformin de 1000 mgs,-1.9 %; et pour les patients recevant le placebo,-0.2 %. Les effets de Lipid étaient généralement neutres. La diminution dans le poids de corps dans les groupes donnés sitagliptin dans la combinaison avec metformin était semblable à cela dans les groupes donnés metformin seul ou le placebo.
Placebo | Sitagliptin QD de 100 mgs | Metformin Offre de 500 mgs | Metformin Offre de 1000 mgs | Sitagliptin Offre de 50 mgs + Metformin Offre de 500 mgs | Sitagliptin Offre de 50 mgs + Metformin Offre de 1000 mgs | |
| ||||||
| A1C (%) | N = 165 | N = 175 | N = 178 | N = 177 | N = 183 | N = 178 |
| Ligne de base (moyenne) | 8.7 | 8.9 | 8.9 | 8.7 | 8.8 | 8.8 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | 0.2 | -0.7 | -0.8 | -1.1 | -1.4 | -1.9 |
| La différence du placebo (réglé moyen †) (CI DE 95 %) | -0.8 ‡ (-1.1,-0.6) | -1.0 ‡ (-1.2,-0.8) | -1.3 ‡ (-1.5,-1.1) | -1.6 ‡ (-1.8,-1.3) | -2.1 ‡ (-2.3,-1.8) | |
| Les patients (le %) accomplissant A1C <7 % | 15 (9 %) | 35 (20 %) | 41 (23 %) | 68 (38 %) | 79 (43 %) | 118 (66 %) |
| % Patients recevant la médication de sauvetage | 32 | 21 | 17 | 12 | 8 | 2 |
| FPG (mg/dL) | N = 169 | N = 178 | N = 179 | N = 179 | N = 183 | N = 180 |
| Ligne de base (moyenne) | 196 | 201 | 205 | 197 | 204 | 197 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | 6 | -17 | -27 | -29 | -47 | -64 |
| La différence du placebo (réglé moyen †) (CI DE 95 %) | -23 ‡ (-33,-14) | -33 ‡ (-43,-24) | -35 ‡ (-45,-26) | -53 ‡ (-62,-43) | -70 ‡ (-79,-60) | |
| PPG de 2 heures (mg/dL) | N = 129 | N = 136 | N = 141 | N = 138 | N = 147 | N = 152 |
| Ligne de base (moyenne) | 277 | 285 | 293 | 283 | 292 | 287 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | 0 | -52 | -53 | -78 | -93 | -117 |
| La différence du placebo (réglé moyen †) (CI DE 95 %) | -52 ‡ (-67,-37) | -54 ‡ (-69,-39) | -78 ‡ (-93,-63) | -93 ‡ (-107,-78) | -117 ‡ (-131,-102) | |
La figure 1 : le Changement Moyen de la Ligne de base pour A1C (le %) plus de 24 Semaines avec Sitagliptin et Metformin, Seul et dans la Combinaison dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé avec le Régime et l'Exercice †
En plus, cette étude a inclus des patients (N=117) avec l'hyperglycémie plus sévère (A1C> 11 % ou glucose de sang> 280 mg/dL) qui ont été traités deux fois par jour l'étiquette ouverte sitagliptin 50 mgs et 1000 mgs metformin. Dans ce groupe de patients, la ligne de base moyenne la valeur d'A1C était 11.2 %, FPG moyen était 314 mg/dL et PPG moyen de 2 heures était 441 mg/dL. Après 24 semaines, les diminutions moyennes de la ligne de base de-2.9 % pour A1C,-127 mg/dL pour FPG et-208 mg/dL pour PPG de 2 heures ont été observées.
La thérapie de combinaison initiale ou l'entretien de thérapie de combinaison devraient être individualisés et sont quittés à la discrétion du pourvoyeur de soins de santé.
Sitagliptin la Thérapie Ajoutée dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé sur Metformin Seul
Un total de 701 patients avec le diabète du type 2 a participé à une étude de 24 semaines, randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo conçue pour évaluer l'efficacité de sitagliptin dans la combinaison avec metformin. Les patients déjà sur metformin (N=431) à une dose d'au moins 1500 mgs par jour ont été randomisés après avoir accompli un placebo de 2 semaines, simple aveugle dirigé - dans la période. Les patients sur metformin et un autre agent antihyperglycemic (N=229) et patients pas sur n'importe quels agents antihyperglycemic (de la thérapie depuis au moins 8 semaines, N=41) ont été randomisés après une course - dans la période d'environ 10 semaines sur metformin (à une dose d'au moins 1500 mgs par jour ) dans la monothérapie. Les patients ont été randomisés à l'adjonction de 100 mgs de sitagliptin ou de placebo, administré une fois tous les jours. Les patients qui ont manqué de rencontrer des buts glycemic spécifiques pendant les études ont été traités le sauvetage de pioglitazone.
Dans la combinaison avec metformin, sitagliptin a fourni des améliorations significatives d'A1C, FPG et PPG de 2 heures comparé au placebo avec metformin (la Table 5). La thérapie glycemic de sauvetage a été utilisée dans 5 % de patients a traité avec 100 mgs sitagliptin et 14 % de patients ont traité avec le placebo. Une diminution semblable dans le poids de corps a été observée pour les deux groupes de traitement.
| Sitagliptin QD de 100 mgs + Metformin | Placebo + Metformin | |
| A1C (%) | N = 453 | N = 224 |
| Ligne de base (moyenne) | 8.0 | 8.0 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -0.7 | -0.0 |
| La différence du placebo + metformin (réglé moyen †) (CI DE 95 %) | -0.7 ‡ (-0.8,-0.5) | |
| Les patients (le %) accomplissant A1C <7 % | 213 (47 %) | 41 (18 %) |
| FPG (mg/dL) | N = 454 | N = 226 |
| Ligne de base (moyenne) | 170 | 174 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -17 | 9 |
| La différence du placebo + metformin (réglé moyen †) (CI DE 95 %) | -25 ‡ (-31,-20) | |
| PPG de 2 heures (mg/dL) | N = 387 | N = 182 |
| Ligne de base (moyenne) | 275 | 272 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -62 | -11 |
| La différence du placebo + metformin (réglé moyen †) (CI DE 95 %) | -51 ‡ (-61,-41) | |
Sitagliptin la Thérapie Ajoutée dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé sur la Combinaison de Metformin et de Glimepiride
Un total de 441 patients avec le diabète du type 2 a participé à une étude de 24 semaines, randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo conçue pour évaluer l'efficacité de sitagliptin dans la combinaison avec glimepiride, avec ou sans metformin. Les patients sont entrés dans une course - dans la période de traitement sur glimepiride (≥4 mgs par jour) seuls ou glimepiride dans la combinaison avec metformin (≥1500 mgs par jour). Après une titration de la dose et une course ferme de la dose - dans la période de jusqu'à 16 semaines et d'un placebo de 2 semaines dirigé - dans la période, les patients avec le contrôle de glycemic insuffisant (A1C 7.5 % à 10.5 %) ont été randomisés à l'adjonction de 100 mgs de sitagliptin ou de placebo, administré une fois tous les jours. Les patients qui ont manqué de rencontrer des buts glycemic spécifiques pendant les études ont été traités le sauvetage de pioglitazone.
Les patients recevant sitagliptin avec metformin et glimepiride avaient des améliorations significatives d'A1C et de FPG comparé aux patients recevant le placebo avec metformin et glimepiride (la Table 6), avec les réductions moyennes de la ligne de base par rapport au placebo dans A1C de-0.9 % et dans FPG de-21 mg/dL. La thérapie de sauvetage a été utilisée dans 8 % de patients a traité avec 100 mgs sitagliptin ajoutés et 29 % de patients ont traité avec le placebo ajouté. Les patients ont traité avec sitagliptin ajouté avait une augmentation moyenne dans le poids de corps de 1.1 kg contre le placebo ajouté (+0.4 kg contre-0.7 kg). En plus, sitagliptin ajouté avait pour résultat un taux augmenté d'hypoglycémie comparée au placebo ajouté. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.9); Réactions Défavorables (6.1).]
| Sitagliptin 100 mgs + Metformin et Glimepiride | Placebo + Metformin et Glimepiride | |
| A1C (%) | N = 115 | N = 105 |
| Ligne de base (moyenne) | 8.3 | 8.3 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -0.6 | 0.3 |
| La différence du placebo (réglé moyen †) (CI DE 95 %) | -0.9 ‡ (-1.1,-0.7) | |
| Les patients (le %) accomplissant A1C <7 % | 26 (23 %) | 1 (1 %) |
| FPG (mg/dL) | N = 115 | N = 109 |
| Ligne de base (moyenne) | 179 | 179 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -8 | 13 |
| La différence du placebo (réglé moyen †) (CI DE 95 %) | -21 ‡ (-32,-10) | |
Sitagliptin la Thérapie Ajoutée dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé sur la Combinaison de Metformin et de Rosiglitazone
Un total de 278 patients avec le diabète du type 2 a participé à une étude de 54 semaines, randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo conçue pour évaluer l'efficacité de sitagliptin dans la combinaison avec metformin et rosiglitazone. Les patients sur la thérapie double avec ≥1500 mgs/jours metformin et ≥4 mgs/jours rosiglitazone ou avec ≥1500 mgs/jours metformin et ≥30 mgs/jours pioglitazone (échangé à ≥4 mgs/jours rosiglitazone) sont entrés dans une course ferme de la dose - dans la période de 6 semaines. Les patients sur d'autre thérapie double ont été échangés à ≥1500 mgs/jours metformin et à ≥4 mgs/jours rosiglitazone dans une titration/stabilisation de dose dirigée - dans la période de jusqu'à 20 semaines dans la durée. Après la course - dans la période, les patients avec le contrôle de glycemic insuffisant (A1C 7.5 % à 11 %) ont été randomisés 2:1 à l'adjonction de 100 mgs de sitagliptin ou de placebo, administré une fois tous les jours. Les patients qui ont manqué de rencontrer des buts glycemic spécifiques pendant les études ont été traités glipizide (ou d'autre sulfonylurea) le sauvetage. Le point de temps primaire pour l'évaluation de paramètres glycemic était la Semaine 18.
Dans la combinaison avec metformin et rosiglitazone, sitagliptin a fourni des améliorations significatives d'A1C, FPG et PPG de 2 heures comparé au placebo avec metformin et rosiglitazone (la Table 7) à la Semaine 18. À la Semaine 54, la réduction moyenne d'A1C était-1.0 % pour les patients a traité avec sitagliptin et-0.3 % pour les patients ont traité avec le placebo dans une analyse basée sur la population d'intention au plaisir. La thérapie de sauvetage a été utilisée dans 18 % de patients a traité avec 100 mgs sitagliptin et 40 % de patients ont traité avec le placebo. Il n'y avait aucune différence significative entre sitagliptin et placebo dans le changement de poids de corps.
| ||
| Semaine 18 | ||
| Sitagliptin 100 mgs + Metformin + Rosiglitazone | Placebo + Metformin + Rosiglitazone | |
| A1C (%) | N = 176 | N = 93 |
| Ligne de base (moyenne) | 8.8 | 8.7 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -1.0 | -0.4 |
| La différence du placebo + rosiglitazone + metformin (réglé moyen †) (CI de 95 %) | -0.7 ‡ (-0.9,-0.4) | |
| Les patients (le %) accomplissant A1C <7 % | 39 (22 %) | 9 (10 %) |
| FPG (mg/dL) | N = 179 | N = 94 |
| Ligne de base (moyenne) | 181 | 182 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -30 | -11 |
| La différence du placebo + rosiglitazone + metformin (réglé moyen †) (CI de 95 %) | -18 ‡ (-26,-10) | |
| PPG de 2 heures (mg/dL) | N = 152 | N = 80 |
| Ligne de base (moyenne) | 256 | 248 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -59 | -21 |
| La différence du placebo + rosiglitazone + metformin (réglé moyen †) (CI de 95 %) | -39 ‡ (-51,-26) | |
Sitagliptin la Thérapie Ajoutée dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé sur la Combinaison de Metformin et d'Insuline
Un total de 641 patients avec le diabète du type 2 a participé à une étude de 24 semaines, randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo conçue pour évaluer l'efficacité de sitagliptin comme ajoutée à la thérapie d'insuline. Environ 75 % de patients prenaient aussi metformin. Les patients sont entrés dans une course de 2 semaines, simple aveugle - dans la période de traitement sur l'insuline pré-mélangée, agissant longtemps, ou jouant l'intermédiaire, avec ou sans metformin (≥1500 mgs par jour). Les patients utilisant des insulines agissant courtement ont été exclus à moins que l'insuline agissant courtement n'ait été administrée dans le cadre d'une insuline pré-mélangée. Après la course - dans la période, les patients avec le contrôle de glycemic insuffisant (A1C 7.5 % à 11 %) ont été randomisés à l'adjonction de 100 mgs de sitagliptin (N=229) ou de placebo (N=233), administré une fois tous les jours. Les patients étaient sur une dose ferme d'insuline avant l'enrôlement sans changements dans la dose d'insuline permise pendant la course - dans la période. Les patients qui ont manqué de rencontrer des buts glycemic spécifiques pendant la période de traitement double aveugle devaient avoir uptitration de la dose d'insuline de base comme la thérapie de sauvetage.
Parmi les patients recevant aussi metformin, l'insuline quotidienne moyenne (pré-mélangé, l'intermédiaire ou agissant longtemps) la dose à la ligne de base était 40 unités dans les patients sitagliptin-traités et 42 unités dans les patients traités du placebo. Le changement moyen de la ligne de base dans la dose quotidienne d'insuline était le zéro pour les deux groupes à la fin de l'étude. Les patients recevant sitagliptin avec metformin et insuline avaient des améliorations significatives d'A1C, FPG et PPG de 2 heures comparé aux patients recevant le placebo avec metformin et insuline (la Table 8). Le changement moyen réglé de la ligne de base dans le poids de corps était-0.3 kg dans les patients recevant sitagliptin avec metformin et insuline et-0.2 kg dans les patients recevant le placebo avec metformin et insuline. Il y avait un taux augmenté d'hypoglycémie dans les patients a traité avec sitagliptin. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.9); Réactions Défavorables (6.1).]
| ||
Sitagliptin 100 mgs + Metformin + Insuline | Placebo + Metformin + Insuline | |
| A1C (%) | N = 223 | N = 229 |
| Ligne de base (moyenne) | 8.7 | 8.6 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †, ‡) | -0.7 | -0.1 |
| La différence du placebo (réglé moyen †) (CI de 95 %) | -0.5§ (-0.7,-0.4) | |
| Les patients (le %) accomplissant A1C (le %) <7 % | 32 (14 %) | 12 (5 %) |
| FPG (mg/dL) | N = 225 | N = 229 |
| Ligne de base (moyenne) | 173 | 176 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -22 | -4 |
| La différence du placebo (réglé moyen †) (CI de 95 %) | -18§ (-28,-8.4) | |
| PPG de 2 heures (mg/dL) | N = 182 | N = 189 |
| Ligne de base (moyenne) | 281 | 281 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -39 | 1 |
| La différence du placebo (réglé moyen †) (CI de 95 %) | -40§ (-53,-28) | |
Sitagliptin la Thérapie Ajoutée contre la Thérapie Ajoutée Glipizide dans les Patients avec le Diabète du Type 2 Insuffisamment Contrôlé sur Metformin
L'efficacité de sitagliptin a été évaluée dans un procès de noninfériorité de 52 semaines, double aveugle, glipizide-contrôlé dans les patients avec le diabète du type 2. Les patients pas sur le traitement ou sur d'autres agents antihyperglycemic sont entrés dans une course - dans la période de traitement de durée de jusqu'à 12 semaines avec la monothérapie metformin (la dose de ≥1500 mgs par jour) qui a inclus le fiasco de médications autre que metformin, si applicable. Après la course - dans la période, ceux avec le contrôle de glycemic insuffisant (A1C 6.5 % à 10 %) ont été randomisés 1:1 à l'adjonction de 100 mgs sitagliptin une fois tous les jours ou glipizide depuis 52 semaines. Les patients recevant glipizide ont été donnés un dosage initial de 5 mgs/jours et titrés ensuite électivement au cours des 18 semaines prochaines à un dosage maximum de 20 mgs/jours comme nécessaire d'optimiser le contrôle de glycemic. Par la suite, la dose glipizide devait être gardée constante, à part l'en-bas-titration pour prévenir l'hypoglycémie. La dose moyenne de glipizide après la période de titration était 10 mgs.
Après 52 semaines, sitagliptin et glipizide avait des réductions moyennes semblables de la ligne de base dans A1C dans l'analyse d'intention au plaisir (la Table 9). Ces résultats étaient en harmonie avec le par analyse de protocole (la figure 2). Une conclusion en faveur de la non-infériorité de sitagliptin à glipizide peut être limitée aux patients avec la ligne de base A1C comparable avec les inclus dans l'étude (plus de 70 % de patients avaient la ligne de base A1C <8 % et plus de 90 % avaient A1C <9 %).
| Sitagliptin 100 mgs + Metformin | Glipizide + Metformin | |
| A1C (%) | N = 576 | N = 559 |
| Ligne de base (moyenne) | 7.7 | 7.6 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -0.5 | -0.6 |
| FPG (mg/dL) | N = 583 | N = 568 |
| Ligne de base (moyenne) | 166 | 164 |
| Le changement de la ligne de base (réglé moyen †) | -8 | -8 |
La figure 2 : le Changement Moyen de la Ligne de base pour A1C (le %) plus de 52 Semaines dans une Étude Comparant Sitagliptin à Glipizide comme la Thérapie Ajoutée dans les Patients Insuffisamment Contrôlés sur Metformin (Par Population de Protocole) †
L'incidence d'hypoglycémie dans le groupe sitagliptin (4.9 %) était de façon significative (p <0.001) plus bas que cela dans le groupe glipizide (32.0 %). Les patients ont traité avec sitagliptin a exposé une diminution moyenne significative de la ligne de base dans le poids de corps comparé à un gain de poids significatif dans glipizide administré de patients (-1.5 kg contre +1.1 kg).
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
N° 6747 — les Comprimés JANUMET, le mg de 50 mgs/500, sont des comprimés rose clair, à la forme de la capsule, enduits du film avec “575” debossed sur un côté. Ils sont fournis comme suit :
NDC 0006-0575-61 bouteilles d'unité de l'utilisation de 60
NDC 0006-0575-62 bouteilles d'unité de l'utilisation de 180
NDC 0006-0575-52 paquets d'ampoule de dose d'unité de 50
NDC 0006-0575-82 bouteilles en gros de 1000.
N° 6749 — les Comprimés JANUMET, le mg de 50 mgs/1000, sont des comprimés rouges, à la forme de la capsule, enduits du film avec “577” debossed sur un côté. Ils sont fournis comme suit :
NDC 0006-0577-61 bouteilles d'unité de l'utilisation de 60
NDC 0006-0577-62 bouteilles d'unité de l'utilisation de 180
NDC 0006-0577-52 paquets d'ampoule de dose d'unité de 50
NDC 0006-0577-82 bouteilles en gros de 1000.
Le magasin à 20-25°C (68-77°F), les excursions permises à 15-30°C (59-86°F), [Voit USP la Température de Pièce Contrôlée].
Dist. par : Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de
MERCK & CO., INC., la Station de Mouton, New Jersey 08889, les Etats-Unis
9984501
No. Breveté américain : 6 699 871
1,2 marque Inscrite de Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de Merck & Co., Inc.
3 GLUCOPHAGE ® sont une marque inscrite de Merck Sante S.A.S, un associé de Merck KGaA de Darmstadt, l'Allemagne.
Autorisé à la Compagnie de Bristol-Myers Squibb.
Le Copyright © 2007, 2008, 2009, 2010 Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de Merck & Co., Inc.
Tous droits réservés
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
Voir l'Indicateur de Médication FDA-approuvé.
17.1 Instructions
Les patients devraient être informés des risques potentiels et des avantages de JANUMET et des modes alternatifs de thérapie. Ils devraient aussi être informés de l'importance d'adhérence aux instructions alimentaires, l'activité physique régulière, la surveillance de glucose de sang périodique et l'essai d'A1C, la reconnaissance et la direction d'hypoglycémie et hyperglycémie et évaluation pour les complications de diabète. Pendant les périodes de tension telles que la fièvre, le trauma, l'infection, ou la chirurgie, les exigences de médication peuvent changer et on devrait conseiller aux patients de chercher le conseil médical rapidement.
Les risques d'acidose lactique en raison de la composante metformin, ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement, comme noté dans les Avertissements et les Précautions (5.1), devraient être expliqués aux patients. On devrait conseiller aux patients d'arrêter JANUMET immédiatement et rapidement informer leur praticien de santé si l'hyperventilation inexpliquée, myalgia, la Malaisie, la somnolence inhabituelle, le vertige, le coeur lent ou irrégulier battu, la sensation de se sentir froid (surtout dans les extrémités) ou d'autres symptômes nonspécifiques se produisent. Les symptômes de Gastrointestinal sont répandu pendant l'initiation de traitement metformin et peuvent se produire pendant l'initiation de thérapie JANUMET; cependant, les patients devraient consulter leur médecin s'ils développent des symptômes inexpliqués. Bien que les symptômes gastrointestinal qui se produisent après la stabilisation ne soient pas probablement le médicament rattaché, une telle occurrence de symptômes devrait être évaluée pour déterminer si cela peut être en raison de l'acidose lactique ou d'autre maladie grave.
Les patients devraient être conseillés contre la consommation d'alcool excessive, aiguë ou chronique, en recevant JANUMET.
Les patients devraient être informés de l'importance d'essai régulier de fonction rénale et de paramètres hematological en recevant le traitement avec JANUMET.
Les patients devraient être informés du fait que pancreatitis aigu a été annoncé pendant le post-marketing de l'utilisation de JANUMET. Les patients devraient être informés du fait que la douleur abdominale sévère persistante, en rayonnant quelquefois au dos, qui peut ou ne peut pas être accompagné en vomissant, est le symptôme de marque de pancreatitis aigu. Les patients devraient être donnés l'ordre rapidement arrêter JANUMET et contacter leur médecin si la douleur abdominale sévère persistante se produit [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
Les patients devraient être informés du fait que l'incidence d'hypoglycémie est augmentée quand JANUMET est ajouté à une insuline secretagogue (par ex, sulfonylurea) ou la thérapie d'insuline et qu'une dose inférieure de l'insuline secretagogue ou de l'insuline peut être tenue de réduire le risque d'hypoglycémie.
Les patients devraient être informés du fait que les réactions allergiques ont été annoncées pendant le post-marketing de l'utilisation de sitagliptin, une des composantes de JANUMET. Si les symptômes de réactions allergiques (en incluant des rougeurs, des ruches et en se gonflant du visage, les lèvres, la langue et la gorge qui peut provoquer la difficulté de respirer ou avaler) se produisent, les patients doivent arrêter de prendre JANUMET et chercher le conseil médical rapidement.
Les médecins devraient donner l'ordre à leurs patients de lire l'Indicateur de Médication avant de commencer la thérapie de JANUMET et relire chaque fois que la prescription est renouvelée. Les patients devraient être donnés l'ordre informer leur docteur s'ils développent un symptôme gênant ou inhabituel, ou s'il en est tels le symptôme se conserve ou se détériore.
17.2 Essais de laboratoire
La réponse à toutes les thérapies diabétiques devrait être contrôlée par les mesures périodiques de glucose de sang et de niveaux A1C, avec un but de diminuer ces niveaux vers la gamme normale. A1C est surtout utile pour évaluer le contrôle de glycemic à long terme.
La surveillance initiale et périodique de paramètres hematologic (par ex, hemoglobin/hematocrit et les index de globule rouge) et la fonction rénale (le sérum creatinine) devrait être exécutée, au moins sur une base annuelle. Pendant que l'anémie megaloblastic était rarement vue avec la thérapie metformin, si c'est soupçonné, le manque de la Vitamine B12 devrait être exclu.
Guide de médication
JANUMET ® (JAN-you-met)
(sitagliptin/metformin l'hydrochlorure)
Comprimés
Lisez cet Indicateur de Médication soigneusement avant que vous commencez à prendre JANUMET et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de conversation avec votre docteur de votre condition médicale ou votre traitement. Si vous avez des questions à propos de JANUMET, demandez à votre docteur ou pharmacien.
Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de JANUMET ?
Les effets secondaires sérieux peuvent arriver dans les gens prenant JANUMET, en incluant :
1. Acidose Lactique. Metformin, une des médecines dans JANUMET, peut provoquer l'acidose lactique appelée d'une condition rare mais sérieuse (une accumulation d'acide lactique dans le sang) qui peut provoquer la mort. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital.
Arrêtez de prendre JANUMET et appelez votre docteur tout de suite si vous recevez n'importe lequel des symptômes suivants, qui pourraient être des signes d'acidose lactique.
Vous :
- sentez-vous très faibles ou fatigués.
- ayez inhabituel (non normal) la douleur de muscle.
- ayez le problème en respirant.
- ayez la somnolence inhabituelle ou le sommeil plus long qu'ordinaire.
- ayez l'estomac soudain ou les problèmes intestinaux avec la nausée et le vomissement ou la diarrhée.
- sentez-vous froids, surtout dans vos bras et jambes.
- sentez-vous pris de vertige ou étourdis.
- ayez un battement de coeur lent ou irrégulier.
Vous avez une plus haute chance de recevoir l'acidose lactique si vous :
- ayez des problèmes du rein. Les gens dont les reins ne travaillent pas correctement ne devraient pas prendre JANUMET.
- ayez des problèmes de foie.
- ayez l'arrêt du coeur congestive qui exige le traitement avec les médecines.
- l'alcool de boisson très souvent, ou la boisson beaucoup d'alcool dans le boire "de beuverie" à court terme.
- soyez déshydratés (perdez une grande quantité de liquides de corps). Cela peut arriver si vous êtes malades avec une fièvre, un vomissement, ou une diarrhée. La déshydratation peut arriver aussi quand vous suez beaucoup avec l'activité ou exercez et ne buvez pas assez de liquides.
- ayez de certaines épreuves de rayons X avec les colorants ou mettez en contraste d'agents qui sont injectés dans votre corps.
- ayez la chirurgie.
- ayez une crise cardiaque, une infection sévère, ou un coup.
- sont 80 ans d'âge ou plus vieil et n'ont pas fait évaluer vos reins.
2. Pancreatitis (l'inflammation du pancréas) qui peut être sévère et mener à mort.
De certains problèmes médicaux vous font mieux pour recevoir pancreatitis.
Avant que vous commencez à prendre JANUMET :
Dites à votre docteur si vous aviez jamais
- pancreatitis
- les pierres dans votre vésicule biliaire (les calculs biliaires)
- une histoire d'alcoolisme
- haut sang triglyceride niveaux
Arrêtez de prendre JANUMET et appelez votre docteur tout de suite si vous avez la douleur dans votre région d'estomac (l'abdomen) qui est sévère et ne partira pas. La douleur peut être estimée allant de votre abdomen à votre dos. La douleur peut arriver avec ou sans vomissement. Ceux-ci peuvent être des symptômes de pancreatitis.
Quel est JANUMET ?
- JANUMET est une médecine de prescription qui contient deux médecines de diabète de prescription, sitagliptin (JANUVIA ®) et metformin. JANUMET peut être utilisé avec le régime et l'exercice pour baisser une glycémie dans les adultes avec le diabète du type 2.
- JANUMET n'est pas pour les gens avec le diabète du type 1.
- JANUMET n'est pas pour les gens avec ketoacidosis diabétique (a augmenté ketones dans votre sang ou urine).
- Si vous avez eu pancreatitis (l'inflammation du pancréas) dans le passé, on n'est pas connu si vous avez une plus haute chance de recevoir pancreatitis pendant que vous prenez JANUMET.
- On n'est pas connu si JANUMET est sûr et efficace quand utilisé chez les enfants moins de 18 ans d'âge.
Qui ne devrait pas prendre JANUMET ?
Ne prenez pas JANUMET si :
- vous êtes allergiques à n'importe lequel des ingrédients dans JANUMET. Voir la fin de ce Guide de Médication pour une liste complète d'ingrédients dans JANUMET.
Les symptômes d'une réaction allergique sérieuse à JANUMET peuvent inclure :- rougeurs
- les pièces rouges levées sur votre peau (les ruches)
- en se gonflant du visage, les lèvres, la langue et la gorge qui peut provoquer la difficulté de respirer ou avaler
- vous avez des reins qui ne travaillent pas correctement.
- vous allez recevoir une injection de colorant ou mettre en contraste d'agents pour une procédure de rayons X, JANUMET aura besoin d'être arrêté depuis un court délai. Parlez à votre docteur de quand vous devriez arrêter JANUMET et quand vous devriez commencer JANUMET de nouveau. Voir “Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de JANUMET ?”.
Que devrais-je dire à mon docteur avant de prendre JANUMET ?
Avant que vous prenez JANUMET, dites à votre docteur si vous :
- ayez ou ont eu l'inflammation de votre pancréas (pancreatitis).
- ayez des problèmes du rein.
- ayez des problèmes de foie.
- ayez des problèmes du cœur, en incluant congestive l'arrêt du coeur. sont
- plus vieux que 80 ans. Si vous avez plus de 80 ans vous ne devriez pas prendre JANUMET à moins que vos reins n'aient été vérifiés et ils sont normaux.
- l'alcool de boisson très souvent, ou la boisson beaucoup d'alcool dans le boire "de beuverie" à court terme.
- ayez autres conditions médicales. sont
- enceintes ou projettent de devenir enceintes. On n'est pas connu si JANUMET fera du mal à votre bébé à venir. Si vous êtes enceintes, la conversation avec votre docteur de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant que vous êtes enceintes.
Enregistrement de grossesse : Si vous prenez JANUMET n'importe quand pendant votre grossesse, conversation avec votre docteur de comment vous pouvez rejoindre l'enregistrement de grossesse JANUMET. Le but de cet enregistrement est de recueillir des renseignements sur la santé d'entre vous et votre bébé. Vous pouvez vous inscrire à cet enregistrement en appelant 1-800-986-8999. - sont l'allaitement maternel ou projettent d'allaiter. On n'est pas connu si JANUMET passera dans votre lait de poitrine. La conversation avec votre docteur de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez JANUMET.
Dites à votre docteur de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de non-prescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes. JANUMET peut affecter comment bien d'autre travail de médicaments et quelques médicaments peuvent affecter comment bien JANUMET travaille.
Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste de vos médecines et montrez-le à votre docteur et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.
Comment devrais-je prendre JANUMET ?
- Prenez JANUMET exactement comme votre docteur vous dit.
- Votre docteur peut changer votre dose de JANUMET si nécessaire.
- Votre docteur peut vous dire de prendre JANUMET avec certaines d'autres médecines de diabète. La glycémie basse peut arriver plus souvent quand JANUMET est pris avec certaines d'autres médecines de diabète. Voir "Quels sont les effets secondaires possibles de JANUMET ?".
- Prenez JANUMET avec les repas pour baisser votre chance d'avoir un estomac dérangé.
- Continuez à prendre JANUMET aussi longtemps que votre docteur vous dit.
- Si vous prenez trop de JANUMET, appelez votre docteur ou Centre de Contrôle de Poison local tout de suite.
- Si vous manquez une dose, le prenez avec la nourriture aussitôt que vous vous souvenez. Si vous ne vous souvenez pas jusqu'à ce que ce soit le temps pour votre dose suivante, sautez la dose manquée et retournez à votre programme régulier. Ne prenez pas deux doses de JANUMET en même temps.
- Vous auriez besoin d'arrêter de prendre JANUMET depuis un court délai. Appelez votre docteur pour les instructions si vous :
- sont déshydratés (ont perdu trop de liquide de corps). La déshydratation peut se produire si vous êtes malades avec le vomissement sévère, la diarrhée ou la fièvre, ou si vous buvez beaucoup moins de liquide que normal.
- le plan d'avoir la chirurgie.
- vont recevoir une injection de colorant ou mettre en contraste un agent pour une procédure de rayons X. Voir "Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de JANUMET ?" et "Qui ne devrait pas prendre JANUMET ?".
- Quand votre corps est sous quelques types de tension, tels que la fièvre, le trauma (tels qu'un accident de voiture), l'infection ou la chirurgie, la quantité de médecine de diabète dont vous avez besoin peut changer. Dites à votre docteur tout de suite si vous avez n'importe lequel de ces problèmes et suivez les instructions de votre docteur.
- Vérifiez votre glycémie comme votre docteur vous dit à.
- Restez sur votre régime prescrit et programme d'exercice en prenant JANUMET.
- Parlez à votre docteur de comment prévenir, reconnaître et diriger une glycémie basse (l'hypoglycémie), la haute glycémie (l'hyperglycémie) et les problèmes que vous avez à cause de votre diabète.
- Votre docteur vérifiera votre diabète avec les analyses de sang régulières, en incluant vos niveaux de glycémie et votre hémoglobine A1C.
- Votre docteur fera des analyses de sang pour vérifier comment bien vos reins travaillent auparavant et pendant votre traitement avec JANUMET.
Quels sont les effets secondaires possibles de JANUMET ?
Les effets secondaires sérieux se sont produits dans les gens prenant JANUMET.
- Voir "Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de JANUMET ?".
- Glycémie basse (hypoglycémie). Si vous prenez JANUMET avec une autre médecine qui peut provoquer une glycémie basse, telle qu'un sulfonylurea ou une insuline, votre risque de recevoir une glycémie basse est plus haut. La dose de votre médecine sulfonylurea ou insuline aurait besoin d'être baissée pendant que vous utilisez JANUMET. Les signes et les symptômes de glycémie basse peuvent inclure :
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- Réactions allergiques sérieuses. Si vous avez des symptômes d'une réaction allergique sérieuse, arrêtez de prendre JANUMET et appelez votre docteur tout de suite. Voir "Qui ne devrait pas prendre JANUMET ?". Votre docteur peut vous donner une médecine pour votre réaction allergique et prescrire une différente médecine pour votre diabète.
Les effets secondaires les plus communs de JANUMET incluent :
- nez étouffant ou liquide et mal de gorge
- infection respiratoire supérieure
- diarrhée
- nausée et vomissement
- le gaz, l'estomac dérangé, l'indigestion
- faiblesse
- mal de tête
La prise de JANUMET avec les repas peut aider à diminuer les effets secondaires d'estomac communs de metformin qui arrivent d'habitude au début de traitement. Si vous avez des problèmes d'estomac inhabituels ou soudains, une conversation avec votre docteur. Les problèmes d'estomac qui commencent plus tard pendant le traitement peuvent être un signe de quelque chose de plus sérieux.
JANUMET peut avoir d'autres effets secondaires, en incluant :
- l'enflure des mains ou des jambes. L'enflure des mains et des jambes peut arriver si vous prenez JANUMET dans la combinaison avec rosiglitazone (Avandia ®). Rosiglitazone est un autre type de médecine de diabète.
Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de JANUMET. Pour plus de renseignements, demandez à votre docteur ou pharmacien.
Dites à votre docteur si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse, est inhabituel, ou ne part pas.
Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à FDA à 1-800-FDA-1088.
Comment devrais-je conserver JANUMET ?
Conservez JANUMET à 68°F à 77°F (20°C à 25°C).
Gardez JANUMET et toutes les médecines de la portée d'enfants.
Les renseignements généraux sur l'utilisation de JANUMET
Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans les Guides de Médication. N'utilisez pas JANUMET pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas JANUMET à d'autres gens, même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal.
Ce Guide de Médication résume les renseignements les plus importants sur JANUMET. Si vous voudriez savoir plus de renseignements, conversation avec votre docteur. Vous pouvez demander à votre docteur ou pharmacien pour les renseignements supplémentaires sur JANUMET qui est écrit pour les professionnels de soins de santé. Car plus de renseignements vont à www.JANUMET.com ou appellent 1-800-622-4477.
Quels sont les ingrédients dans JANUMET ?
Ingrédients actifs : sitagliptin et hydrochlorure metformin
Ingrédients inactifs : la cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, le sodium lauryl le sulfate et le sodium stearyl fumarate. La couche de film de comprimé contient les ingrédients inactifs suivants : l'alcool polyen vinyle, le glycol polyéthylénique, le talc, le dioxyde de titane, l'oxyde en fer rouge et l'oxyde en fer noir.
Quel est le diabète du type 2 ?
Le diabète du type 2 est une condition dans laquelle votre corps ne fait pas assez d'insuline et l'insuline que votre corps produit ne travaille pas aussi bien qu'il devrait. Votre corps peut faire aussi trop de sucre. Quand cela arrive, le sucre (le glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut mener aux problèmes médicaux sérieux.
La haute glycémie peut être baissée par le régime et l'exercice et par de certaines médecines si nécessaire.
JANUMET ® et JANUVIA ® sont des marques enregistrées de Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de Merck & Co., Inc.
Avandia ® est une marque inscrite de GlaxoSmithKline.
Le Copyright © 2010 Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de Merck & Co., Inc.
Tous droits réservés
Septembre de 2010 révisé
Dist. par : Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de
MERCK & CO., INC., la Station de Mouton, New Jersey 08889, les Etats-Unis
9984501
Cet Indicateur de Médication a été approuvé par l'administration de Médicament et de Nourriture américaine.
C'est un échantillon représentatif de l'emballage. Voir s'il vous plaît Comment la section Fournie pour une liste complète d'emballage disponible.
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - mg de 50 mgs/500 d'Étiquette de Bouteille
Janumet ®
(sitagliptin/metformin HCl) les comprimés
Mg de 50 mgs/500
NDC 0006-0575-62
Chaque comprimé contient 64.25 mgs sitagliptin le phosphate (équivalent à 50 mgs sitagliptin) et à 500 mgs metformin l'hydrochlorure.
Dispensez l'Indicateur de Médication assorti devant chaque patient.
Le magasin à 20-25°C (68-77°F), les excursions permises à 15-30°C (59-86°F). [Voir USP la Température de Pièce Contrôlée.]
Voir la circulaire assortie pour les renseignements de dosage.
Manuf. pour : Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de
MERCK & CO., INC., la Station de Mouton, New Jersey 08889, les Etats-Unis
Par : Patheon Puerto Rico, Inc.
Manati, la Porto Rico 00674
Rx seulement
180 Comprimés
9921501
180 | N° 6747
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - mg de 50 mgs/1000 d'Étiquette de Bouteille
Janumet ®
(sitagliptin/metformin HCl) les comprimés
Mg de 50 mgs/1000
Rx seulement
60 Comprimés
NDC 0006-0577-61
Dispensez l'Indicateur de Médication assorti devant chaque patient.
Chaque comprimé contient 64.25 mgs sitagliptin le phosphate (équivalent à 50 mgs sitagliptin) et à 1000 mgs metformin l'hydrochlorure.
Le magasin à 20-25°C (68-77°F), les excursions permises à 15-30°C (59-86°F). [Voir USP la Température de Pièce Contrôlée.]
Voir la circulaire assortie pour les renseignements de dosage.
Manuf. pour : Merck Sharp & Dohme Corp, une filiale de
MERCK & CO., INC.
La Station de mouton, New Jersey 08889, les Etats-Unis
Par : Patheon Puerto Rico, Inc., Manati, la Porto Rico 00674
9918601
60 | N° 6749
| JANUMET sitagliptin et hydrochlorure metformin le comprimé, le film enduit | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA022044 | 30/03/2007 | |
| JANUMET sitagliptin et hydrochlorure metformin le comprimé, le film enduit | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA022044 | 30/03/2007 | |
| Étiqueteur - Merck Sharp & Dohme Corp. (001317064) |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Merck Sharp & Dohme Corp. | 002387926 | FABRICATION | |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Patheon Puerto Rico, Inc. | 143814544 | FABRICATION | |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Patheon Puerto Rico, Inc. | 174050377 | FABRICATION | |