officiel du gouvernement du NigerCOPEGUS
COPEGUS - le comprimé de ribavirin, le film enduit
Genentech, Inc.
----------
| ||||||||||||||||||||||||
PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS
AVERTISSEMENT : LE RISQUE DE DÉSORDRES SÉRIEUX ET D'EFFETS RIBAVIRIN-ASSOCIÉS
COPEGUS (ribavirin) la monothérapie n'est pas efficace pour le traitement d'hépatite chronique C l'infection virulente et ne devrait pas être utilisé seul pour cette indication.
La toxicité clinique primaire de ribavirin est l'anémie hemolytic. L'anémie associée à la thérapie ribavirin peut avoir pour résultat le fait de se détériorer de maladie cardiaque et mener aux infarctus myocardial fatals et nonfatals. Les patients avec une histoire de maladie cardiaque significative ou instable ne devraient pas être traités COPEGUS [voient des Avertissements et des Précautions (5.2), des Réactions Défavorables (6.1) et un Dosage et une administration (2.3)].
Teratogenic significatif et/ou effets embryocidal ont été démontrés dans toutes les espèces d'animal exposées à ribavirin. En plus, ribavirin a une demi-vie de dose multiple de 12 jours et il peut se conserver dans les compartiments non-de plasma depuis bien 6 mois. Donc, ribavirin, en incluant COPEGUS, est contre-indiqué dans les femmes qui sont enceintes et dans les partenaires masculins de femmes qui sont enceintes. Le soin extrême doit être pris pour éviter la grossesse pendant la thérapie et depuis 6 mois après l'achèvement de thérapie dans les deux malades et dans les partenaires femelles de patients masculins qui prennent la thérapie ribavirin. Au moins deux formes fiables de contraception efficace doivent être utilisées pendant le traitement et pendant la période de suite de traitement post de 6 mois [voir des Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5.1) et l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)].
1 INDICATIONS ET USAGE
COPEGUS dans la combinaison avec PEGASYS (peginterferon alfa-2a) est indiqué pour le traitement d'adultes avec l'hépatite chronique C (CHC) l'infection virulente qui ont compensé la maladie de foie et n'ont pas été auparavant traités avec l'alpha d'interféron.
Les points suivants devraient être considérés en lançant la thérapie de combinaison de COPEGUS avec PEGASYS :
- Cette indication est basée sur les essais cliniques de thérapie de combinaison dans les patients avec CHC et a compensé la maladie de foie, dont certains avaient l'évidence histological de cirrhose (La classe A D'enfant-Pugh) et dans les patients avec cliniquement ferme VIH la maladie et le comte de CD4> 100 cells/mm2.
- Cette indication est basée sur l'accomplissement de l'HCV-ARN non détectable après le traitement depuis 24 ou 48 semaines, basées sur le génotype HCV et le maintien d'une Réponse Virologic Soutenue (SVR) 24 semaines après la dernière dose.
- La sécurité et les données d'efficacité ne sont pas disponibles pour le traitement plus long que 48 semaines.
- La sécurité et l'efficacité de COPEGUS et de thérapie PEGASYS n'ont pas été établies dans le foie ou d'autres destinataires de transplant d'organe, les patients avec la maladie de foie decompensated, ou non-responders précédent à la thérapie d'interféron.
- La sécurité et l'efficacité de thérapie COPEGUS pour le traitement d'adenovirus, RSV, paragrippe ou infections de grippe n'ont pas été établies. COPEGUS ne devrait pas être utilisé pour ces indications. Ribavirin pour l'inhalation a une insertion de paquet séparée, que l'on devrait consulter si la thérapie d'inhalation ribavirin est considérée.
2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 Hépatite chronique C Monoinfection
La dose recommandée de comprimés COPEGUS est fournie dans la Table 1. La durée recommandée de traitement pour les patients auparavant non soignés avec ribavirin et interféron est 24 à 48 semaines.
La dose quotidienne de COPEGUS est 800 mgs à 1200 mgs administrés oralement dans deux doses divisées. La dose devrait être individualisée au patient selon les caractéristiques de maladie de ligne de base (par ex, le génotype), la réponse à la thérapie et tolerability du régime (voir la Table 1).
COPEGUS devrait être pris avec la nourriture.
| L'Hépatite C le Virus (HCV) le Génotype | PEGASYS Dose* | Dose de COPEGUS | Durée |
|---|---|---|---|
| Les génotypes 2 et 3 n'ont montré aucune réponse augmentée au traitement au-delà de 24 semaines (voir la Table 6). | |||
| Les données sur les génotypes 5 et 6 sont insuffisantes pour doser des recommandations. | |||
| |||
| Les génotypes 1, 4 | 180 mcg | <75 kg = 1000 mgs 75 kg = 1200 mgs | 48 semaines 48 semaines |
| Les génotypes 2, 3 | 180 mcg | 800 mgs | 24 semaines |
2.2 L'Hépatite chronique C avec VIH Coinfection
La dose recommandée pour le traitement d'hépatite chronique C dans les patients coinfected avec est VIH PEGASYS 180 mcg sous-cutané une fois chaque semaine et 800 mgs COPEGUS par la bouche tous les jours pour une durée totale de 48 semaines, sans tenir compte du génotype HCV.
COPEGUS devrait être pris avec la nourriture.
2.3 Modifications de dose
Si les réactions défavorables sévères ou les anomalies de laboratoire développent pendant la combinaison la thérapie de COPEGUS/PEGASYS, la dose devrait être modifiée ou arrêtée, si approprie, jusqu'à ce que les réactions défavorables diminuent ou la diminution dans la sévérité. Si l'intolérance se conserve après l'adaptation de dose, la thérapie de COPEGUS/PEGASYS devrait être arrêtée. La table 2 fournit des directives pour les modifications de dose et la cessation basée sur la concentration d'hémoglobine du patient et le statut cardiaque.
COPEGUS devrait être administré avec la prudence aux patients avec le fait de préexister à la maladie cardiaque. Les patients devraient être évalués avant le commencement de thérapie et devraient être convenablement contrôlés pendant la thérapie. S'il y a de la détérioration de statut cardiovasculaire, la thérapie devrait être arrêtée [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
| Valeurs de laboratoire | Réduisez Seulement la Dose de COPEGUS à 600 mg/day* si : | Arrêtez COPEGUS si : |
|---|---|---|
| ||
| L'hémoglobine dans les patients sans maladie cardiaque | <10 g/dL | <8.5 g/dL |
| L'hémoglobine dans les patients avec l'histoire de maladie cardiaque ferme | 2 g/dL diminuent dans l'hémoglobine pendant n'importe quel traitement de période de 4 semaines | <12 g/dL en dépit de 4 semaines à la dose réduite |
Dès que COPEGUS a été refusé en raison d'une anomalie de laboratoire ou en raison d'une manifestation clinique, on peut faire qu'une tentative recommence COPEGUS à l'augmentation quotidienne et de plus de 600 mgs la dose à 800 mgs tous les jours. Cependant, on ne recommande pas que COPEGUS soient augmentés à la dose assignée originale (1000 mgs à 1200 mgs).
Voir de pleins renseignements prescrivants PEGASYS pour les recommandations sur la modification de dose PEGASYS.
2.4 Cessation de Dosage
La cessation de thérapie PEGASYS/COPEGUS devrait être considérée si le patient a manqué de démontrer au moins une 2 réduction log10 de la ligne de base dans l'ARN HCV par 12 semaines de thérapie, ou les niveaux d'ARN HCV non détectables après 24 semaines de thérapie.
La thérapie de PEGASYS/COPEGUS devrait être arrêtée dans les patients qui se développent l'hépatique decompensation pendant le traitement [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].
2.5 Affaiblissement rénal
COPEGUS ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes [voient l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].
3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES
COPEGUS (ribavirin) est disponible comme un rose clair pour le comprimé de couleur rose, plat, à la forme ovale, enduit du film pour l'administration orale. Chaque comprimé contient 200 mgs de ribavirin.
4 CONTRE-INDICATIONS
COPEGUS (ribavirin) est contre-indiqué dans :
- Les femmes qui sont enceintes. COPEGUS peut provoquer le mal foetal quand administré à une femme enceinte. COPEGUS est contre-indiqué dans les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être instruit du hasard potentiel au foetus [voir des Avertissements et des Précautions (5.1), une Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1) et des renseignements d'Assistance Patients (17)].
- Les hommes dont les partenaires femelles sont enceintes.
- Les patients avec hemoglobinopathies (par ex, thalassemia important ou l'anémie de cellule de la faucille).
- Dans la combinaison avec didanosine. Les rapports d'échec hépatique fatal, aussi bien que la neuropathie périphérique, pancreatitis et l'acidose hyperlactatemia/lactic symptomatique ont été annoncés dans les essais cliniques [voir des Actions réciproques de Médicament (7.1)].
COPEGUS et thérapie de combinaison PEGASYS sont contre-indiqués dans les patients avec :
- Hépatite autoimmunisée.
- L'hépatique decompensation (Le score D'enfant-Pugh plus grand que 6; la classe B et C) dans cirrhotic CHC les patients monoinfectés auparavant ou pendant le traitement [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].
- L'hépatique decompensation (Le score D'enfant-Pugh plus grand qu'ou égal à 6) dans cirrhotic CHC les patients coinfected avec VIH auparavant ou pendant le traitement [voit des Avertissements et des Précautions (5.3)].
5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS
Les réactions défavorables significatives associées à la thérapie de combinaison COPEGUS/PEGASYS incluent la dépression sévère et ideation suicidaire, hemolytic l'anémie, la suppression de fonction de moelle osseuse, désordres autoimmunisés et infectieux, ophthalmologic les désordres, cerebrovascular les désordres, le dysfonctionnement pulmonaire, la colite, pancreatitis et le diabète.
L'Insertion de Paquet PEGASYS devrait être reconsidérée dans son ensemble pour les renseignements de sécurité supplémentaires avant l'initiation de traitement de combinaison.
5.1 Grossesse
COPEGUS peut provoquer des anomalies congénitales et/ou une mort du foetus exposé. Ribavirin a démontré teratogenic significatif et/ou effets embryocidal dans toutes les espèces d'animal dans lesquelles les études adéquates ont été conduites. Ces effets se sont produits aux doses aussi bas qu'une vingtième de la dose humaine recommandée de ribavirin.
La thérapie de COPEGUS ne devrait pas être commencée à moins qu'un rapport d'un test de grossesse négatif n'ait été obtenu immédiatement avant l'initiation planifiée de thérapie. Le soin extrême doit être pris pour éviter la grossesse dans les malades et dans les partenaires femelles de patients masculins. Les patients devraient être donnés l'ordre utiliser au moins deux formes de contraception efficace pendant le traitement et depuis 6 mois après que le traitement a été arrêté. Le test de grossesse devrait se produire mensuellement pendant la thérapie COPEGUS et depuis 6 mois après que la thérapie s'est arrêtée [voir l'Avertissement Boxé, les Contre-indications (4), l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1) et les renseignements d'Assistance Patients (17)].
5.2 Anémie
La toxicité primaire de ribavirin est l'anémie hemolytic, qui a été observée dans environ 13 % de sujets traités de tout COPEGUS/PEGASYS-dans les essais cliniques. L'anémie associée à COPEGUS se produit au cours de 1 à 2 semaines d'initiation de thérapie. Puisque la goutte initiale dans l'hémoglobine peut être significative, on avise que l'hémoglobine ou hematocrit soient le prétraitement obtenu et à la semaine 2 et à la semaine 4 de thérapie ou plus fréquemment si cliniquement indiqué. Les patients devraient alors être suivis comme cliniquement appropriés. La prudence devrait être exercée dans le fait de lancer le traitement dans n'importe quel patient avec le risque de ligne de base d'anémie sévère (par ex, spherocytosis, l'histoire de gastrointestinal saignant) [voir le Dosage et l'administration (2.3)].
5.3 Échec hépatique
5.4 Hypersensibilité
5.5 Affaiblissement rénal
COPEGUS ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes [voient l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].
5.6 Désordres pulmonaires
La dyspnée, les infiltrations pulmonaires, pneumonitis, l'hypertension pulmonaire et la pneumonie ont été annoncées pendant la thérapie avec ribavirin et interféron. Les cas occasionnels de pneumonie fatale se sont produits. En plus, sarcoidosis ou l'exacerbation de sarcoidosis a été annoncé. S'il y a l'évidence d'infiltrations pulmonaires ou d'affaiblissement de fonction pulmonaire, les patients devraient être de près contrôlés et, si approprie, la combinaison le traitement de COPEGUS/PEGASYS devrait être arrêté.
5.7 Suppression de Moelle osseuse
5.8 Pancreatitis
COPEGUS et thérapie PEGASYS devraient être suspendus dans les patients avec les signes et les symptômes de pancreatitis et arrêtés dans les patients avec pancreatitis ratifié.
5.9 Essais de laboratoire
Avant de commencer la thérapie de combinaison de PEGASYS/COPEGUS, la norme hematological et les essais de laboratoire biochimiques sont recommandés pour tous les patients. La projection de grossesse pour les femmes de potentiel d'accouchement doit être exécutée. Les patients qui ont des anomalies cardiaques préexistantes devraient faire administrer des électrocardiogrammes avant le traitement avec PEGASYS/COPEGUS.
Après que l'initiation de thérapie, hematological les épreuves devrait être exécutée à 2 semaines et à 4 semaines et les épreuves biochimiques devraient être exécutées à 4 semaines. L'essai supplémentaire devrait être exécuté périodiquement pendant la thérapie. Dans les études cliniques, les CBC (en incluant le niveau d'hémoglobine et le leucocyte et les comtes de plaquette) et les chimies (en incluant des épreuves de fonction de foie et de l'acide urique) ont été mesurés à 1, 2, 4, 6 et 8 semaines et ensuite toutes les 4 à 6 semaines ou plus fréquemment si les anomalies ont été trouvées. La thyroïde l'hormone stimulante (TSH) a été mesurée toutes les 12 semaines. Le test de grossesse mensuel devrait être exécuté pendant la thérapie de combinaison et depuis 6 mois après avoir arrêté la thérapie.
Les critères d'entrée utilisés pour les études cliniques de COPEGUS et de PEGASYS peuvent être considérés comme une directive aux valeurs de ligne de base acceptables pour l'initiation de traitement :
- Le comte de plaquette ≥ 90 000 cells/mm3 (aussi bas que 75 000 cells/mm3 dans les patients HCV avec la cirrhose ou 70 000 cells/mm3 dans les patients avec CHC et VIH)
- Le comte de neutrophil absolu (ANC) ≥ 1500 cells/mm3
- TSH et T4 dans les limites normales ou la fonction de thyroïde suffisamment contrôlée
- CD4 + le comte de cellule ≥ 200 cells/mcL ou CD4 + le comte de cellule ≥ 100 cells/mcL mais <200 cells/mcL et VIH 1 ARN <5000 copies/millilitre dans les patients coinfected avec VIH
- L'hémoglobine 12 g/dL pour les femmes et 13 g/dL pour les hommes dans CHC a monoinfecté des patients
- L'hémoglobine 11 g/dL pour les femmes et 12 g/dL pour les hommes dans les patients avec CHC et VIH
6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES
PEGASYS dans la combinaison avec COPEGUS provoque une large variété de réactions défavorables sérieuses [voir l'Avertissement Boxé et les Avertissements et les Précautions (5)]. Les réactions défavorables sérieuses ou très graves les plus communes incitées ou aggravées par COPEGUS/PEGASYS incluent la dépression, le suicide, la rechute de toxicomanie / l'overdose et les infections bactériennes chacun se produisant à une fréquence de <1 %. L'hépatique decompensation s'est produit à 2 % (10/574 CHC/HIV les patients [voient des Avertissements et des Précautions (5.3)].
6.1 Expérience d'Études clinique
Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Dans les procès d'enregistrement essentiels NV15801 et NV15942, 886 patients ont reçu COPEGUS depuis 48 semaines aux doses de mg 1000/1200 basé sur le poids de corps. Dans ces procès, un ou les réactions défavorables plus sérieuses s'est produit dans 10 % de sujets monoinfectés de CHC et dans 19 % de sujets de CHC/HIV recevant PEGASYS seul ou dans la combinaison avec COPEGUS. L'événement défavorable sérieux le plus commun (3 % dans CHC et 5 % dans CHC/HIV) était l'infection bactérienne (par ex, la septicité, osteomyelitis, endocarditis, pyelonephritis, la pneumonie).
D'autres réactions défavorables sérieuses se sont produites à une fréquence de <1 % et ont inclus : le suicide, ideation suicidaire, la psychose, l'agression, l'inquiétude, la toxicomanie et l'overdose de médicament, l'angine, le dysfonctionnement hépatique, le foie gras, cholangitis, arrhythmia, le diabète mellitus, les phénomènes autoimmunisés (par ex, hyperthyroidism, hypothyroidism, sarcoidosis, lupus systémique erythematosus, arthrite rhumatoïde), la neuropathie périphérique, aplastic l'anémie, l'ulcère digestif, gastrointestinal le saignement, pancreatitis, la colite, l'ulcère cornéen, l'embolie pulmonaire, le coma, myositis, l'hémorragie cérébrale, thrombotic thrombocytopenic purpura, le désordre psychotique et l'hallucination.
Le pourcentage de patients dans les essais cliniques qui ont connu un ou les événements plus défavorables était 98 %. Les réactions défavorables le plus communément annoncées étaient des réactions psychiatriques, en incluant la dépression, l'insomnie, l'irritabilité, l'inquiétude et les symptômes semblables à la grippe tels que la fatigue, pyrexia, myalgia, le mal de tête et les rigueurs. D'autres réactions communes étaient l'anorexie, la nausée et le vomissement, la diarrhée, arthralgias, les réactions de site d'injection, l'alopécie et pruritus. La table 3 montre des taux d'événements défavorables se produisant dans les sujets de 5 % recevant pegylated l'interféron et la thérapie de combinaison ribavirin dans l'Essai clinique CHC, NV15801.
Dix pour cent de CHC ont monoinfecté des patients recevant 48 semaines de thérapie avec PEGASYS dans la combinaison avec la thérapie arrêtée de COPEGUS; 16 % de CHC/HIV coinfected les patients ont arrêté la thérapie. Les raisons les plus communes pour la cessation de thérapie étaient le syndrome psychiatrique, semblable à la grippe (par ex, la léthargie, la fatigue, le mal de tête), dermatologic et les désordres gastrointestinal et les anomalies de laboratoire (thrombocytopenia, neutropenia et l'anémie).
39 % totaux de patients avec CHC ou CHC/HIV ont exigé la modification de PEGASYS et/ou thérapie COPEGUS. La raison la plus commune pour la modification de dose de PEGASYS dans CHC et patients CHC/HIV était pour les anomalies de laboratoire; neutropenia (20 % et 27 %, respectivement) et thrombocytopenia (4 % et 6 %, respectivement). La raison la plus commune pour la modification de dose de COPEGUS dans CHC et patients CHC/HIV était l'anémie (22 % et 16 %, respectivement).
La dose de PEGASYS a été réduite dans 12 % de patients recevant 1000 mgs à COPEGUS de 1200 mgs depuis 48 semaines et dans 7 % de patients recevant COPEGUS de 800 mgs depuis 24 semaines. La dose de COPEGUS a été réduite dans 21 % de patients recevant 1000 mgs à COPEGUS de 1200 mgs depuis 48 semaines et dans 12 % de patients recevant COPEGUS de 800 mgs depuis 24 semaines.
On a remarqué que l'hépatite chronique C les patients monoinfectés traités depuis 24 semaines avec PEGASYS et COPEGUS de 800 mgs avait l'incidence inférieure d'événements défavorables sérieux (3 % contre 10 %), l'hémoglobine <10g/dL (3 % contre 15 %), la modification de dose de PEGASYS (30 % contre 36 %) et COPEGUS (19 % contre 38 %) et du retrait du traitement (5 % contre 15 %) comparé aux patients traités depuis 48 semaines avec PEGASYS et COPEGUS de 1000 mgs ou de 1200 mgs. D'autre part, l'incidence totale d'événements défavorables avait l'air d'être semblable dans les deux groupes de traitement.
| Thérapie de Combinaison de CHC Étude NV15801 | ||
|---|---|---|
| Système de corps | PEGASYS 180 mcg + 1000 mgs ou 1200 mgs COPEGUS 48 semaines | Intron un + 1000 mgs ou 1200 mgs Rebetol ® 48 semaines |
| N=451 | N=443 | |
| % | % | |
| ||
| Désordres de Site d'application | ||
| Réaction de site d'injection | 23 | 16 |
| Désordres endocrines | ||
| Hypothyroidism | 4 | 5 |
| Symptômes semblables à la grippe et Signes | ||
| Fatigue/Asthenia | 65 | 68 |
| Pyrexia | 41 | 55 |
| Rigueurs | 25 | 37 |
| Douleur | 10 | 9 |
| Gastrointestinal | ||
| Nausée/Vomissement | 25 | 29 |
| Diarrhée | 11 | 10 |
| Douleur abdominale | 8 | 9 |
| Bouche sèche | 4 | 7 |
| Dyspepsie | 6 | 5 |
| Hematologic* | ||
| Lymphopenia | 14 | 12 |
| Anémie | 11 | 11 |
| Neutropenia | 27 | 8 |
| Thrombocytopenia | 5 | <1 |
| Du métabolisme et Nutritif | ||
| Anorexie | 24 | 26 |
| Diminution de poids | 10 | 10 |
| Musculoskeletal, Tissu conjonctif et Os | ||
| Myalgia | 40 | 49 |
| Arthralgia | 22 | 23 |
| Mal de dos | 5 | 5 |
| Neurologique | ||
| Mal de tête | 43 | 49 |
| Le vertige (en excluant le vertige) | 14 | 14 |
| Affaiblissement de mémoire | 6 | 5 |
| Psychiatrique | ||
| Irritabilité/Inquiétude/Nervosité | 33 | 38 |
| Insomnie | 30 | 37 |
| Dépression | 20 | 28 |
| Affaiblissement de concentration | 10 | 13 |
| Modification d'humeur | 5 | 6 |
| Désordres de Mécanisme de résistance | ||
| Dans l'ensemble | 12 | 10 |
| Respiratoire, Thoracique et Mediastinal | ||
| Dyspnée | 13 | 14 |
| Toux | 10 | 7 |
| Dyspnée exertional | 4 | 7 |
| Peau et Tissu Sous-cutané | ||
| Alopécie | 28 | 33 |
| Pruritus | 19 | 18 |
| Dermatite | 16 | 13 |
| Peau sèche | 10 | 13 |
| Rougeurs | 8 | 5 |
| Le fait de suer a augmenté | 6 | 5 |
| Eczéma | 5 | 4 |
| Désordres visuels | ||
| La vision s'est brouillée | 5 | 2 |
Les Réactions Défavorables communes dans CHC avec VIH Coinfection
Le profil d'événement défavorable de patients coinfected a traité avec PEGASYS/COPEGUS dans l'Étude NR15961 était généralement semblable à cela montré pour les patients monoinfectés dans l'Étude NV15801 (la Table 3). Les événements se produisant plus fréquemment dans les patients coinfected étaient neutropenia (40 %), l'anémie (14 %), thrombocytopenia (8 %), la diminution de poids (16 %) et la modification d'humeur (9 %).
Anomalies d'Essai de laboratoire
L'anémie en raison de hemolysis est la toxicité la plus significative de thérapie ribavirin. L'anémie (l'hémoglobine <10 g/dL) a été observée dans 13 % de tout COPEGUS et de PEGASYS les patients traités de la combinaison dans les essais cliniques. Le maximum passe l'hémoglobine s'est produite pendant les 8 premières semaines d'initiation de thérapie ribavirin [voir le Dosage et l'administration (2.3)].
| Paramètre de laboratoire | PEGASYS + Ribavirin Mg de 1000/1200 48 wks | Intron un + Ribavirin Mg de 1000/1200 48 wks |
|---|---|---|
| (N=887) | (N=443) | |
| Neutrophils (×109/L) | ||
| 1.0 – 1.49 | 34 % | 38 % |
| 0.5 – 0.99 | 49 % | 21 % |
| <0.5 | 5 % | 1 % |
| Plaquettes (×109/L) | ||
| 50 – 74.9 | 11 % | 4 % |
| 20 – 49.9 | 5 % | <1 % |
| <20 | 0 | 0 |
| Hémoglobine (g/dL) | ||
| 8.5 – 9.9 | 11 % | 11 % |
| <8.5 | 2 % | <1 % |
6.2 Post-marketing de l'Expérience
Les réactions défavorables suivantes ont été identifiées et annoncées pendant l'utilisation de post-approbation de thérapie de combinaison PEGASYS/COPEGUS. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de grandeur incertaine, il n'est pas toujours possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale pour administrer des somnifères à l'exposition.
Sang et désordres de Système Lymphatiques
- Cellule rouge pure aplasia
Oreille et désordres de Labyrinthe
- L'audition de l'affaiblissement, en entendant la perte
Désordres d'oeil
- Serous retinal détachement
Désordres immunisés
- Foie et refus de greffe rénal
Métabolisme et désordres de Nutrition
- Déshydratation
Peau et désordres de Tissu Sous-cutanés
- Stevens-Johnson Syndrome (SJS)
- La toxine epidermal necrolysis (DIX)
7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT
Les résultats d'une sous-étude de pharmacokinetic n'ont démontré aucune action réciproque pharmacokinetic entre PEGASYS (peginterferon alfa-2a) et ribavirin.
7.1 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs)
Les données in vitro indiquent que ribavirin réduit phosphorylation de lamivudine, stavudine et zidovudine. Cependant, aucun pharmacokinetic (par ex, les concentrations de plasma ou les concentrations de métabolite actives triphosphorylated intracellulaires) ou pharmacodynamic (par ex, la perte de HIV/HCV virologic la suppression) l'action réciproque a été observée quand ribavirin et lamivudine (n=18), stavudine (n=10), ou zidovudine (n=6) étaient co-administered dans le cadre d'un régime de multimédicament à HCV/HIV coinfected les patients.
Dans l'Étude NR15961 parmi le CHC/HIV coinfected cirrhotic les patients recevant des cas de NRTIs d'hépatique decompensation (certains fatals) ont été observés [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].
Les patients recevant PEGASYS/COPEGUS et NRTIs devraient être de près contrôlés pour la toxicité associée de traitement. Les médecins devraient faire allusion au fait de prescrire des renseignements pour NRTIs respectif pour les conseils concernant la direction de toxicité. En plus, la réduction de dose ou la cessation de PEGASYS, COPEGUS ou tous les deux devraient aussi être considérés si la toxicité se détériorant est observée, en incluant l'hépatique decompensation (par ex, l'Enfant-Pugh ≥ 6) [voir des Avertissements et des Précautions (5.3) et un Dosage et une administration (2.3)].
Didanosine
La Co-administration de COPEGUS et de didanosine est contre-indiquée. Didanosine ou son métabolite actif (dideoxyadenosine 5 '-triphosphate) les concentrations sont augmentées quand didanosine est co-administered avec ribavirin, qui pourrait provoquer ou aggraver la toxicité clinique. Les rapports d'échec hépatique fatal, aussi bien que la neuropathie périphérique, pancreatitis et l'acidose hyperlactatemia/lactic symptomatique ont été annoncés dans les essais cliniques [voir des Contre-indications (4)].
Zidovudine
Dans l'Étude NR15961, les patients qui ont été administrés zidovudine dans la combinaison avec PEGASYS/COPEGUS ont développé neutropenia sévère (ANC <500) et l'anémie sévère (l'hémoglobine <8 g/dL) plus fréquemment que les patients semblables pas recevant zidovudine (neutropenia 15 % contre 9 %) (l'anémie 5 % contre 1 %). La cessation de zidovudine devrait être considérée comme médicalement appropriée.
7.2 Les médicaments Transformés par métabolisme par Cytochrome P450
Les études in vitro indiquent que ribavirin n'inhibe pas CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 ou CYP 3A4.
7.3 Azathioprine
L'utilisation de ribavirin pour traiter l'hépatite chronique C dans les patients recevant azathioprine a été annoncée inciter pancytopenia sévère et peut augmenter le risque de myelotoxicity azathioprine-lié. Le monophosphate d'Inosine dehydrogenase (IMDH) est exigé pour un des sentiers du métabolisme d'azathioprine. Il est connu que Ribavirin inhibe IMDH, en menant ainsi à l'accumulation d'un métabolite azathioprine, le monophosphate 6-methylthioinosine (6-MTITP), qui est associé à myelotoxicity (neutropenia, thrombocytopenia et l'anémie). Les patients recevant azathioprine avec ribavirin devraient avoir des numérations globulaires complètes, en incluant des comtes de plaquette, contrôlés chaque semaine pour le premier mois, deux fois mensuellement pour les deuxièmes et troisièmes mois de traitement, alors mensuellement ou plus fréquemment si le dosage ou d'autres changements de thérapie sont nécessaires [voir des Avertissements et des Précautions (5.7)].
8 UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Grossesse : la Catégorie X [voit des Contre-indications (4)].
Ribavirin a produit embryocidal significatif et/ou effets teratogenic dans toutes les espèces d'animal dans lesquelles les études adéquates ont été conduites. Les malformations du crâne, le palais, l'oeil, la mâchoire, les membres, la squelette et l'étendue gastrointestinal ont été notées. L'incidence et la sévérité d'effets teratogenic ont augmenté avec l'escalade de la dose de médicament. La survie de foetus et de progéniture a été réduite [voir des Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5.1)].
Dans les études d'embryotoxicity/teratogenicity conventionnelles dans les rats et les lapins, les niveaux de dose sans effet observés étaient bien au-dessous de ceux pour l'utilisation clinique proposée (0.3 mgs/kg/jours tant pour le rat que pour le lapin; environ 0.06 fois la dose humaine quotidienne recommandée de ribavirin). Aucune toxicité maternelle ou effets sur la progéniture n'ont été observés dans une étude de toxicité peri/postnatal dans les rats dosés oralement à jusqu'à 1 mg/kg/jour (environ 0.01 fois la dose humaine quotidienne recommandée maximum de ribavirin).
Traitement et traitement Post : Risque Potentiel au Foetus
Il est connu que Ribavirin accumule dans les composantes intracellulaires d'où il est dégagé très lentement. On n'est pas connu si ribavirin est contenu dans le sperme et si c'est le cas, exercera un potentiel teratogenic l'effet sur la fertilisation des ovules. Cependant, à cause des effets teratogenic humains potentiels de ribavirin, on devrait conseiller aux patients masculins de prendre chaque précaution pour éviter le risque de grossesse pour leurs partenaires femelles.
COPEGUS ne devrait pas être utilisé par les femmes enceintes ou par les hommes dont les partenaires femelles sont enceintes. Les malades de potentiel d'accouchement et les patients masculins avec les partenaires femelles de potentiel d'accouchement ne devraient pas recevoir COPEGUS à moins que le patient et son/son partenaire n'utilisent la contraception efficace (deux formes fiables) pendant la thérapie et depuis 6 mois voyagent par la poste la thérapie [voir des Contre-indications (4)].
Enregistrement de Grossesse de Ribavirin
Un Enregistrement de Grossesse Ribavirin a été établi pour contrôler des résultats maternels et foetaux de grossesses de malades et de partenaires femelles de patients masculins exposés à ribavirin pendant le traitement et depuis 6 mois suite au cessation de traitement. Les pourvoyeurs de soins médicaux et les patients sont encouragés à signaler de tels cas en appelant 1-800-593-2214.
8.3 Mères infirmières
On n'est pas connu si ribavirin est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et éviter n'importe quel potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de ribavirin, une décision devrait être prise pour arrêter des soins infirmiers ou une thérapie avec COPEGUS, basé sur l'importance de la thérapie à la mère.
8.4 Utilisation de pédiatrie
Les évaluations de Pharmacokinetic dans les patients de pédiatrie n'ont pas été exécutées.
La sécurité et l'efficacité de COPEGUS n'ont pas été établies dans les patients au-dessous de l'âge de 18.
8.5 Utilisation gériatrique
Les études cliniques de COPEGUS et de PEGASYS n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 ou déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les évaluations pharmacokinetic spécifiques pour ribavirin dans les personnes âgées n'ont pas été exécutées. Le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus grand dans les patients avec la fonction rénale diminuée. COPEGUS ne devrait pas être administré aux patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes.
8.6 Course
Une étude de pharmacokinetic dans 42 sujets a démontré qu'il n'y a aucune différence cliniquement significative dans ribavirin pharmacokinetics parmi Noir (n=14), l'Hispano-Américain (n=13) et le Caucasien (n=15) les sujets.
8.7 Affaiblissement rénal
Les pharmacokinetics de ribavirin suite à l'administration de COPEGUS n'ont pas été étudiés dans les patients avec l'affaiblissement rénal et il y a des données limitées des essais cliniques sur l'administration de COPEGUS dans les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes. Donc, les patients avec l'autorisation creatinine <50 millilitres/minutes ne devraient pas être traités COPEGUS [voient des Avertissements et des Précautions (5.5) et un Dosage et une administration (2.5)].
8.8 Affaiblissement hépatique
L'effet d'affaiblissement hépatique sur le pharmacokinetics de ribavirin suite à l'administration de COPEGUS n'a pas été évalué. Les essais cliniques de COPEGUS ont été restreints aux patients avec la classe D'enfant-Pugh Une maladie.
8.9 Sexe
Aucune différence cliniquement significative dans le pharmacokinetics de ribavirin n'a été observée entre les sujets mâles et femelles.
Ribavirin pharmacokinetics, quand corrigé pour le poids, sont semblables dans le mâle et les malades.
8.10 Destinataires de Transplant d'Organe
La sécurité et l'efficacité de PEGASYS et de traitement COPEGUS n'ont pas été établies dans les patients avec le foie et d'autres transplantations. Comme avec d'autres interférons alpha, le foie et les refus de greffe rénaux ont été annoncés sur PEGASYS, seul ou dans la combinaison avec COPEGUS [voir des Réactions Défavorables (6.2)].
10 SURDOSAGE
Aucun cas d'overdose avec COPEGUS n'a été annoncé dans les essais cliniques. Hypocalcemia et hypomagnesemia ont été observés dans les personnes administrées plus grand que le dosage recommandé de ribavirin. Dans la plupart de ces cas, ribavirin a été administré intraveineusement aux dosages jusqu'à et le fait d'excéder dans certains cas quatre fois la dose quotidienne orale maximum recommandée.
11 DESCRIPTION
COPEGUS, ribavirin, est un analogue nucleoside avec l'activité antivirale. Le nom chimique de ribavirin est 1--D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide et a la formule structurelle suivante :
La formule empirique de ribavirin est C8H12N4O5 et le poids moléculaire est 244.2. Ribavirin est un blanc à la poudre blanc cassé. C'est soluble librement dans l'eau et légèrement soluble dans l'alcool anhydre.
COPEGUS (ribavirin) est disponible comme un rose clair pour le comprimé de couleur rose, plat, à la forme ovale, enduit du film pour l'administration orale. Chaque comprimé contient 200 mgs de ribavirin et des ingrédients inactifs suivants : l'amidon de pregelatinized, la cellulose microcristalline, l'amidon de sodium glycolate, la maïzena et le magnésium stearate. La couche du comprimé contient Chromatone-P ® ou Opadry ® Rose (fait en utilisant hydroxypropyl la cellulose de méthyle, le talc, le dioxyde de titane, l'oxyde en fer jaune synthétique et l'oxyde en fer rouge synthétique), la cellulose d'éthyle (ECD-30) et triacetin.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'Action
Ribavirin est un médicament antiviral [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)].
12.3 Pharmacokinetics
La dose multiple ribavirin pharmacokinetic les données est disponible pour les patients HCV qui ont reçu ribavirin dans la combinaison avec peginterferon alfa-2a. L'administration suivante de 1200 mgs/jours avec la nourriture depuis 12 semaines mean±SD (n=39; le poids de corps> 75 kg) AUC0-12hr était 25,361±7110 ng∙hr/mL et Cmax était 2748±818 ng/mL. Le temps moyen pour atteindre Cmax était 2 heures. La dépression ribavirin les concentrations de plasma suite à 12 semaines de dosage avec la nourriture était 1662±545 ng/mL dans les patients infectés de HCV qui ont reçu 800 mgs/jours (n=89) et 2112±810 ng/mL dans les patients qui ont reçu 1200 mgs/jours (n=75; le poids de corps> 75 kg).
La demi-vie terminale de ribavirin suite à l'administration d'une dose orale simple de COPEGUS est environ 120 à 170 heures. L'autorisation apparente totale suite à l'administration d'une dose orale simple de COPEGUS est environ 26 L/h. Il y a l'accumulation étendue de ribavirin après le dosage multiple (deux fois par jour) tel que le Cmax à l'état ferme était quadruple plus haut que cette d'une dose simple.
L'effet de Nourriture sur l'Absorption de Ribavirin
Bioavailability d'une dose orale simple de ribavirin a été augmenté par la co-administration avec un repas haut et gros. L'absorption a été ralentie (Tmax a été doublé) et l'AUC0-192ème et Cmax a augmenté de 42 % et de 66 %, respectivement, quand COPEGUS a été pris avec un repas haut et gros comparé avec les conditions de jeûne [voir le Dosage et l'administration (2.1) et les renseignements d'Assistance Patients (17)].
Élimination et Métabolisme
La contribution de sentiers rénaux et hépatiques à l'élimination ribavirin après l'administration de COPEGUS n'est pas connue. Les études in vitro indiquent que ribavirin n'est pas un substrate d'enzymes CYP450.
12.4 Microbiologie
Mécanisme d'Action
On ne comprend pas complètement le mécanisme par lequel ribavirin contribue à son efficacité antivirale dans la clinique. Ribavirin a l'activité antivirale directe dans la culture de tissu contre beaucoup de virus d'ARN. Ribavirin augmente la fréquence de mutation dans les génomes de plusieurs virus d'ARN et ribavirin triphosphate inhibe HCV polymerase dans une réaction biochimique.
Activité antivirale dans la Culture de Cellule
Dans le système de modèle de culture de cellule HCV ferme (HCV replicon), ribavirin a inhibé la réplication d'ARN HCV autonome avec une concentration efficace de 50 % (EC50) la valeur de 11-21 µM. Dans le même modèle, CHEVILLEZ-IFN α-2a a inhibé aussi la réplication d'ARN HCV, avec une valeur d'EC50 de 0.1-3 ng/mL. La combinaison de PATÈRE-IFN α-2a et ribavirin était plus efficace lors du fait d'inhiber la réplication d'ARN de HCV que n'importe quel agent seul.
Résistance
De différents génotypes HCV affichent la variabilité clinique considérable en leur réponse pour CHEVILLER-FN-α et la thérapie ribavirin. Les déterminants génétiques viraux associés à la réponse variable n'ont pas été définitivement identifiés.
Trans-résistance
La trans-résistance entre IFN α et ribavirin n'a pas été observée.
13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
Carcinogenesis
Dans un p53 (+/-) la souris carcinogenicity l'étude jusqu'à la dose tolérée maximum de 100 mgs/kg/jours, ribavirin n'était pas oncogenic. Ribavirin était aussi pas oncogenic dans un rat l'étude de carcinogenicity de 2 années aux doses jusqu'à la dose tolérée maximum de 60 mgs/kg/jours. Sur une base de région de surface de corps, ces doses sont environ 0.5 et 0.6 fois la dose humaine quotidienne recommandée maximum de ribavirin, respectivement.
Mutagenesis
Ribavirin a démontré l'activité mutagenic dans la souris in vitro lymphoma l'essai. Aucune activité clastogenic n'a été observée dans un dans l'essai de micronoyau de souris vivo aux doses jusqu'à 2000 mgs/kg. Cependant, les résultats des études publiées dans le spectacle de littérature clastogenic l'activité dans le dans le micronoyau de souris vivo analysent aux doses orales jusqu'à 2000 mgs/kg. Un essai mortel dominant dans les rats était négatif, en indiquant que si les mutations se sont produites dans les rats ils n'ont pas été transmis par les gamètes mâles. Cependant, le risque cancérigène potentiel aux humains ne peut pas être exclu.
Affaiblissement de Fertilité
Dans une étude de fertilité dans les rats, ribavirin a montré une réduction marginale des comtes de sperme à la dose de 100 mgs/kg/jours sans effet sur la fertilité. Après le cessation de traitement, la récupération totale s'est produite après 1 cycle spermatogenesis. Les anomalies dans le sperme ont été observées dans les études dans les souris conçues pour évaluer le cours de temps et la réversibilité de dégénération testicular ribavirin-incitée aux doses de 15 à 150 mgs/kg/jours (environ 0.1 à 0.8 fois la dose humaine quotidienne recommandée maximum de ribavirin) administré depuis 3 à 6 mois. Après le cessation de traitement, la récupération essentiellement totale de la toxicité testicular ribavirin-incitée était évidente dans 1 ou 2 cycles spermatogenic.
Les malades de potentiel d'accouchement et les patients masculins avec les partenaires femelles de potentiel d'accouchement ne devraient pas recevoir COPEGUS à moins que le patient et son/son partenaire n'utilisent la contraception efficace (deux formes fiables). Basé sur une demi-vie de dose multiple (t1/2) de ribavirin de 12 jours, la contraception efficace doit être utilisée pour 6 thérapie de poste de mois (c'est-à-dire, 15 demi-vies d'autorisation pour ribavirin).
Aucune étude de toxicologie reproductrice n'a été exécutée en utilisant PEGASYS dans la combinaison avec COPEGUS. Cependant, peginterferon alfa-2a et ribavirin quand administré séparément, chacun a des effets néfastes sur la reproduction. Il devrait être supposé que les effets produits par n'importe quel agent seul soient aussi provoqués par la combinaison des deux agents.
13.2 Toxicologie d'animal
Dans une étude dans les rats, il a été conclu que le caractère mortel dominant n'a pas été incité par ribavirin aux doses jusqu'à 200 mgs/kg depuis 5 jours (jusqu'à 1.7 fois la dose humaine recommandée maximum de ribavirin).
Les études à long terme dans la souris et le rat (18 à 24 mois; la dose 20 à 75 et 10 à 40 mgs/kg/jours, respectivement, environ 0.1 à 0.4 fois la dose humaine quotidienne maximum de ribavirin) ont démontré un rapport entre l'exposition ribavirin chronique et une incidence augmentée de lésions vasculaires (les hémorragies microscopiques) dans les souris. Dans les rats, retinal la dégénération s'est produit dans les commandes, mais l'incidence a été augmentée dans les rats ribavirin-traités.
14 ÉTUDES CLINIQUES
14.1 Hépatite chronique C Patients
La sécurité et l'efficacité de PEGASYS dans la combinaison avec COPEGUS pour le traitement d'hépatite C l'infection virulente ont été évaluées dans deux essais cliniques contrôlés randomisés. Tous les patients étaient des adultes, avaient compensé la maladie de foie, l'hépatite détectable C le virus, le diagnostic de biopsie de foie d'hépatite chronique et étaient non soignés auparavant avec l'interféron. Environ 20 % de patients dans les deux études avaient compensé la cirrhose (La classe A D'enfant-Pugh). Les patients coinfected avec ont été exclus VIH de ces études.
Dans l'Étude NV15801, les patients ont été randomisés pour recevoir l'un ou l'autre PEGASYS 180 mcg sous-cutané une fois chaque semaine avec un placebo oral, PEGASYS 180 mcg une fois chaque semaine avec 1000 mgs COPEGUS par la bouche (le poids de corps <75 kg) ou 1200 mgs par la bouche (le poids de corps ≥75 kg) ou l'interféron alfa-2b 3 trois fois sous-cutanées MIU par semaine plus 1000 mgs ribavirin ou 1200 mgs par la bouche. Tous les patients ont reçu 48 semaines de thérapie suivie par 24 semaines de suite sans traitement. Le devoir de traitement de placebo ou de COPEGUS a été aveuglé. La réponse virological soutenue a été définie comme non détectable (<50 IU/mL) l'ARN de HCV sur ou après la semaine d'étude 68. PEGASYS dans la combinaison avec COPEGUS avait pour résultat plus haut SVR comparé à PEGASYS seul ou l'interféron alfa-2b et ribavirin (la Table 5). Dans tous les bras de traitement, les patients avec le génotype viral 1, sans tenir compte de la charge virale, avaient un taux de réponse inférieur à PEGASYS dans la combinaison avec COPEGUS comparé aux patients avec d'autres génotypes viraux.
| Interféron alfa-2b + Ribavirin 1000 mgs ou 1200 mgs | PEGASYS + placebo | PEGASYS + COPEGUS 1000 mgs ou 1200 mgs | |
|---|---|---|---|
| La différence en réponse de traitement totale (PEGASYS/COPEGUS – l'Interféron alfa-2b/ribavirin) était 9 % (CI de 95 % 2.3, 15.3). | |||
| Tous les patients | 197/444 (44 %) | 65/224 (29 %) | 241/453 (53 %) |
| Génotype 1 | 103/285 (36 %) | 29/145 (20 %) | 132/298 (44 %) |
| Génotypes 2-6 | 94/159 (59 %) | 36/79 (46 %) | 109/155 (70 %) |
Dans l'Étude NV15942, tous les patients ont reçu PEGASYS 180 mcg sous-cutané une fois chaque semaine et ont été randomisés au traitement depuis 24 ou depuis 48 semaines et à une dose COPEGUS du mg de 800 mgs ou de 1000 mgs/1200 (pour le poids de corps <75 kg / ≥ 75 kg). Le devoir aux quatre bras de traitement était en couches par le génotype viral et la ligne de base HCV titer viral. Les patients avec le génotype 1 et titer haut viral (défini comme> 2 × 106 sérum de copies/millilitre d'ARN HCV) ont été préférentiellement assignés au traitement depuis 48 semaines.
La Réponse Virologic Soutenue (SVR) et le Génotype HCV
HCV 1 et 4-Sans tenir compte de la ligne de base titer viral, traitement depuis 48 semaines avec PEGASYS et 1000 mgs ou 1200 mgs de COPEGUS avait pour résultat plus haut SVR (défini comme l'ARN HCV non détectable à la fin de la période consécutive sans traitement de 24 semaines) comparé au traitement plus court (24 semaines) et/ou COPEGUS de 800 mgs.
HCV 2 et 3-Sans tenir compte de la ligne de base titer viral, traitement depuis 24 semaines avec PEGASYS et 800 mgs de COPEGUS avaient pour résultat SVR semblable comparé au plus long traitement (48 semaines) et/ou 1000 mgs ou 1200 mgs de COPEGUS (voir la Table 6).
Les nombres de patients avec le génotype 5 et 6 étaient trop peu pour tenir compte de l'évaluation significative.
| Traitement de 24 Semaines | Traitement de 48 Semaines | |||
|---|---|---|---|---|
| PEGASYS + COPEGUS 800 mgs (N=207) | PEGASYS + COPEGUS 1000 mgs ou 1200 mg* (N=280) | PEGASYS + COPEGUS 800 mgs (N=361) | PEGASYS + COPEGUS 1000 mgs ou 1200 mg* (N=436) | |
| ||||
| Génotype 1 | 29/101 (29 %) | 48/118 (41 %) | 99/250 (40 %) | 138/271 (51 %) |
| Les génotypes 2, 3 | 79/96 (82 %) | 116/144 (81 %) | 75/99 (76 %) | 117/153 (76 %) |
| Génotype 4 | 0/5 (0 %) | 7/12 (58 %) | 5/8 (63 %) | 9/11 (82 %) |
14.2 D'autres Prophètes de Réponse de Traitement
Les taux de réponse de traitement sont inférieurs dans les patients avec de pauvres facteurs pronostiques recevant pegylated la thérapie alpha d'interféron. Dans les études NV15801 et NV15942, les taux de réponse de traitement étaient inférieurs dans les patients plus vieux que 40 ans (50 % contre 66 %), dans les patients avec la cirrhose (47 % contre 59 %), dans les patients pesant plus de 85 kg (49 % contre 60 %) et dans les patients avec le génotype 1 avec haut contre la charge virale basse (43 % contre 56 %). Les patients afro-américains avaient des taux de réponse inférieurs comparés aux Caucasiens.
Dans les études NV15801 et NV15942, le manque de première réponse virologic par 12 semaines (défini comme l'ARN de HCV non détectable ou> 2 log10 plus bas que la ligne de base) était des terres pour la cessation de traitement. Des patients qui ont manqué d'une première réponse virale par 12 semaines et ont accompli un cours recommandé de thérapie en dépit d'une option définie du protocole d'arrêter la thérapie, 5/39 (13 %) a accompli un SVR. Des patients qui ont manqué d'une première réponse virale par 24 semaines, 19 a accompli un plein cours de thérapie et personne n'a accompli un SVR.
14.3 L'Hépatite chronique C/HIV Coinfected les Patients
Dans l'Étude NR15961, les patients avec CHC/HIV ont été randomisés pour recevoir PEGASYS 180 mcg sous-cutané une fois chaque semaine plus un placebo oral, PEGASYS 180 mcg une fois chaque semaine plus 800 mgs COPEGUS par la bouche tous les jours ou interféron alfa-2a, 3 trois fois sous-cutanées MIU par semaine plus 800 mgs COPEGUS par la bouche tous les jours. Tous les patients ont reçu 48 semaines de thérapie et ont soutenu la réponse virologic (SVR) a été évalué à 24 semaines de suite sans traitement. Le devoir de traitement de placebo ou de COPEGUS a été aveuglé dans les bras de traitement PEGASYS. Tous les patients étaient des adultes, avaient compensé la maladie de foie, l'hépatite détectable C le virus, le diagnostic de biopsie de foie d'hépatite chronique C et étaient non soignés auparavant avec l'interféron. Les patients avaient aussi CD4 + le compte ≥200 de cellule cells/mcL ou CD4 + le compte ≥100 de cellule cells/mcL, mais <200 cells/mcL et VIH 1 ARN <5000 copies/millilitre et statut ferme de VIH. Environ 15 % de patients dans l'étude avaient la cirrhose. Les résultats sont montrés dans la Table 7.
| Interféron alfa-2a + COPEGUS 800 mgs (N=289) | PEGASYS + Placebo (N=289) | PEGASYS + COPEGUS 800 mgs (N=290) | |
|---|---|---|---|
| Tous les patients | 33 (11 %) | 58 (20 %) | 116 (40 %) |
| Génotype 1 | 12/171 (7 %) | 24/175 (14 %) | 51/176 (29 %) |
| Les génotypes 2, 3 | 18/89 (20 %) | 32/90 (36 %) | 59/95 (62 %) |
Les taux de réponse de traitement étaient inférieurs dans les patients CHC/HIV avec de pauvres facteurs pronostiques (en incluant le génotype de HCV 1, l'ARN de HCV> 800 000 IU/mL et cirrhose) recevant pegylated la thérapie alpha d'interféron.
Des patients qui n'ont pas démontré d'ARN HCV non détectable ou au moins une 2 réduction log10 de la ligne de base dans l'ARN HCV titer par 12 semaines de PEGASYS et de thérapie de combinaison COPEGUS, 2 % (2/85) ont accompli un SVR.
Dans les patients CHC avec VIH coinfection qui a reçu 48 semaines de PEGASYS seul ou dans la combinaison avec le traitement COPEGUS, moyen et moyen VIH l'ARN titers n'a pas augmenté au-dessus de la ligne de base pendant le traitement ou 24 semaines postent le traitement.
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION
COPEGUS ® (ribavirin) est disponible comme les comprimés pour l'administration orale. Chaque comprimé contient 200 mgs de ribavirin et est rose clair à de couleur rose, plat, à la forme ovale, enduit du film et gravé avec la CÔTE 200 sur un côté et ROCHE de l'autre côté. Ils sont emballés comme la bouteille de 168 comprimés (NDC 0004-0086-94).
Stockage et Manipulation
Conservez le COPEGUS ® la bouteille de Comprimés à 25°C (77°F); les excursions sont permises entre 15°C et 30°C (59°F et 86°F) [voir USP la Température de Pièce Contrôlée]. Gardez la bouteille fermement fermée.
17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS
Grossesse
Les patients doivent être informés du fait que ribavirin peut provoquer des anomalies congénitales et/ou une mort du foetus exposé. La thérapie de COPEGUS ne doit pas être utilisée par les femmes qui sont enceintes ou par les hommes dont les partenaires femelles sont enceintes. Le soin extrême doit être pris pour éviter que la grossesse dans les malades et dans les partenaires femelles de patients masculins prenant la thérapie de COPEGUS et depuis 6 mois poste la thérapie. La thérapie de COPEGUS ne devrait pas être lancée jusqu'à ce qu'un rapport d'un test de grossesse négatif n'ait été obtenu immédiatement avant l'initiation de thérapie. Les patients doivent exécuter un test de grossesse mensuellement pendant la thérapie et depuis 6 mois postent la thérapie.
Les malades de potentiel d'accouchement et les patients masculins avec les partenaires femelles de potentiel d'accouchement doivent être conseillés des risques de teratogenic/embryocidal et doivent être donnés l'ordre pratiquer la contraception efficace pendant la thérapie COPEGUS et depuis 6 mois postent la thérapie. On devrait conseiller aux patients de notifier que le pourvoyeur de soins médicaux immédiatement en cas d'une grossesse [voit des Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5.1)].
Anémie
L'événement défavorable le plus commun associé à ribavirin est l'anémie, qui peut être sévère [voir l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.2) et les Réactions Défavorables (6.1)]. On devrait conseiller aux patients que les évaluations de laboratoire sont exigées avant de commencer la thérapie COPEGUS et périodiquement par la suite [voir des Avertissements et des Précautions (5.9)]. On avise que les patients soient bien hydratés, surtout pendant les stades initiaux de traitement.
On devrait avertir des patients qui développent le vertige, la confusion, la somnolence et la fatigue d'éviter de conduire ou faire marcher des machines.
On devrait conseiller aux patients de prendre COPEGUS avec la nourriture.
Les patients devraient être questionnés de l'histoire préalable de toxicomanie avant de lancer COPEGUS/PEGASYS, puisque la rechute de toxicomanie et d'overdoses de médicament a été annoncée dans les patients a traité avec les interférons.
On devrait conseiller aux patients de ne pas boire de l'alcool, puisque l'alcool peut exacerber l'hépatite chronique C l'infection.
Le patient devrait être informé de que faire en cas ils manquent une dose de COPEGUS. Les doses manquées devraient être prises aussitôt que possible pendant le même jour. Les patients ne devraient pas doubler la dose suivante. On devrait conseiller aux patients d'appeler leur pourvoyeur de soins médicaux s'ils ont des questions.
Les patients devraient être informés du fait que l'effet de traitement PEGASYS/COPEGUS d'hépatite C l'infection sur la transmission n'est pas connu et que les précautions appropriées pour prévenir la transmission d'hépatite C le virus devraient être prises.
Les patients devraient être informés concernant les avantages potentiels et risquent le gardien à l'utilisation de COPEGUS. Les instructions sur l'utilisation appropriée devraient être données, en incluant la révision des contenus du GUIDE DE MÉDICATION fermé, qui n'est pas une divulgation de tous les effets néfastes ou possibles.
Indicateur de Médication FDA-approuvé
GUIDE DE MÉDICATION
COPEGUS ® (Co-PEG-UHS)
(ribavirin)
Comprimés
Lisez cet Indicateur de Médication soigneusement avant que vous commencez à prendre COPEGUS et lisez l'Indicateur de Médication chaque fois que vous recevez plus de COPEGUS. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de parler à votre pourvoyeur de soins médicaux de votre condition médicale ou votre traitement.
Lisez aussi l'Indicateur de Médication pour PEGASYS (peginterferon alfa-2a).
Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de COPEGUS ?
- Vous ne devriez pas prendre COPEGUS seul pour traiter l'hépatite chronique C l'infection. COPEGUS devrait être utilisé avec PEGASYS pour traiter l'hépatite chronique C l'infection.
- COPEGUS peut vous faire avoir un problème de sang (hemolytic l'anémie) qui peut aggraver n'importe quels problèmes du cœur que vous avez et vous faites avoir une crise cardiaque ou mourir. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous aviez jamais des problèmes du cœur. COPEGUS peut ne pas être juste pour vous. Si vous avez la douleur de poitrine pendant que vous prenez COPEGUS, recevez l'attention de secours d'urgence tout de suite.
- COPEGUS peut provoquer des anomalies congénitales ou une mort de votre bébé à venir. Si vous êtes enceintes ou votre partenaire sexuel est enceinte, ne prenez pas COPEGUS. Vous ou votre partenaire sexuel ne devriez pas devenir enceintes pendant que vous prenez COPEGUS et depuis 6 mois après que le traitement est fini. Vous devez utiliser deux formes de contrôle des naissances quand vous prenez COPEGUS et depuis les 6 mois après le traitement.
- Les femelles doivent avoir un test de grossesse avant de commencer COPEGUS, chaque mois pendant que traité COPEGUS et chaque mois depuis les 6 mois après le traitement avec COPEGUS.
- Si vous ou votre partenaire sexuel femelle devenez enceintes en prenant COPEGUS ou au cours de 6 mois après que vous arrêtez de prendre COPEGUS, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite. Vous ou votre pourvoyeur de soins médicaux devriez contacter l'Enregistrement de Grossesse Ribavirin en appelant 1-800-593-2214. L'enregistrement de Grossesse Ribavirin recueille des renseignements sur ce qui arrive aux mères et à leurs bébés si la mère prend COPEGUS pendant qu'elle est enceinte.
Quel est COPEGUS ?
COPEGUS est une médecine utilisée avec une autre médecine appelée PEGASYS (peginterferon alfa-2a) pour traiter chronique (la durabilité d'une longue période) l'hépatite C l'infection dans les gens dont le foie travaille encore normalement et que l'on n'a pas traité auparavant avec une médecine a appelé un alpha d'interféron. On n'est pas connu si COPEGUS est sûr et travaillera chez les enfants moins de 18 ans d'âge.
Qui ne devrait pas prendre COPEGUS ?
Voir "Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de COPEGUS ?"
Ne prenez pas COPEGUS si vous :
- ayez de certains types d'hépatite provoquée par votre système immunitaire en attaquant votre foie (l'hépatite autoimmunisée)
- ayez de certains désordres de sang, tels que thalassemia important ou l'anémie de cellule de la faucille (hemoglobinopathies)
- ayez la maladie du rein sévère
- prenez didanosine (Videx ou la Communauté européenne Videx)
Parlez à votre pourvoyeur de soins médicaux avant le traitement de départ avec COPEGUS si vous avez n'importe laquelle de ces conditions médicales.
Que devrais-je dire à mon pourvoyeur de soins médicaux avant de prendre COPEGUS ?
Avant que vous prenez COPEGUS, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez ou avez eu :
- le traitement pour l'hépatite C qui n'a pas travaillé pour vous
- les réactions allergiques sérieuses à COPEGUS ou à n'importe lequel des ingrédients dans COPEGUS. Voir la fin de ce Guide de Médication pour une liste d'ingrédients.
- respiration des problèmes. COPEGUS peut provoquer ou aggraver vos problèmes de respiration que vous avez déjà.
- problèmes de vision. COPEGUS peut provoquer des problèmes d'oeil ou aggraver des problèmes d'oeil que vous avez déjà. Vous devriez avoir un examen d'oeil avant que vous commencez le traitement avec COPEGUS.
- de certains désordres de sang tels que l'anémie
- l'hypertension, les problèmes du cœur ou ont eu une crise cardiaque. Votre pourvoyeur de soins médicaux devrait évaluer votre sang et coeur avant que vous commencez le traitement avec COPEGUS.
- problèmes de thyroïde
- diabète. COPEGUS et thérapie de combinaison PEGASYS peuvent rendre votre diabète plus mauvais ou plus difficile à traiter.
- les problèmes de foie autre que l'hépatite C l'infection virulente
- le virus d'immunodéficience humain (VIH) ou d'autres problèmes d'immunité
- les problèmes de santé mentale, en incluant la dépression ou les pensées du suicide
- problèmes du rein
- un transplant d'organe
- toxicomanie ou abus
- l'infection avec l'hépatite B le virus
- autre condition médicale
- sont l'alimentation de poitrine. On n'est pas connu si COPEGUS passe dans votre lait de poitrine. Vous et votre pourvoyeur de soins médicaux devriez décider si vous prendrez COPEGUS ou allaiterez.
Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de non-prescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes. Quelques médecines peuvent provoquer des effets secondaires sérieux si pris pendant que vous prenez aussi COPEGUS. Quelques médecines peuvent affecter comment les travaux de COPEGUS ou COPEGUS peuvent affecter comment vos autres médecines travaillent.
Dites surtout à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous prenez des médecines pour traiter VIH, en incluant didanosine (Videx ou la Communauté européenne Videx), ou si vous prenez azathioprine (Imuran ou Azasan).
Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.
Comment devrais-je prendre COPEGUS ?
- Prenez COPEGUS exactement comme votre pourvoyeur de soins médicaux vous dit. Votre pourvoyeur de soins médicaux vous dira combien de COPEGUS de prendre et quand le prendre.
- Prenez COPEGUS avec la nourriture.
- Si vous manquez une dose de COPEGUS, prenez la dose manquée aussitôt que possible pendant le même jour. Ne doublez pas la dose suivante. Si vous avez des questions à propos de que faire, appelez votre pourvoyeur de soins médicaux.
- Si vous prenez trop de COPEGUS, appelez votre pourvoyeur de soins médicaux ou Centre de Contrôle de Poison local tout de suite, ou allez la pièce d'urgence d'hôpital la plus proche tout de suite.
- Votre pourvoyeur de soins médicaux devrait faire des analyses de sang avant que vous commencez le traitement avec COPEGUS, aux semaines 2 et 4 de traitement et ensuite comme nécessaire voir comment bien vous tolérez le traitement et vérifier pour les effets secondaires. Votre pourvoyeur de soins médicaux peut changer votre dose de COPEGUS basé sur les résultats d'analyse de sang ou les effets secondaires que vous pouvez avoir.
- Si vous avez des problèmes du cœur, votre pourvoyeur de soins médicaux devrait vérifier votre coeur en faisant un électrocardiogramme avant que vous commencez le traitement avec COPEGUS et si nécessaire pendant le traitement.
Que devrais-je éviter en prenant COPEGUS ?
- COPEGUS peut vous faire se sentir fatigués, pris de vertige, ou confondus. Vous ne devriez pas conduire ou faire marcher des machines si vous avez n'importe lequel de ces symptômes.
- Ne buvez pas d'alcool, en incluant de la bière, du vin et de l'alcool. Cela peut rendre votre maladie de foie plus mauvaise.
Quels sont les effets secondaires possibles de COPEGUS ?
COPEGUS peut provoquer des effets secondaires sérieux en incluant :
Voir "Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de COPEGUS ?"
- L'enflure et l'irritation de votre pancréas (pancreatitis). Vous pouvez avoir la douleur d'estomac, la nausée, le vomissement ou la diarrhée.
- Réactions allergiques sévères. Les symptômes peuvent inclure des ruches, une respiration asthmatique, une respiration de problème, une douleur de poitrine, une enflure de votre bouche, langue, ou lèvres, ou rougeurs sévères.
- Problèmes de respiration sérieux. La respiration de difficulté peut être un signe d'une infection de poumon sérieuse (la pneumonie) qui peut mener à mort.
- Les problèmes d'oeil sérieux qui peuvent mener à la perte de vision ou à la cécité.
- Problèmes de foie. Certaines personnes peuvent devenir se détériorant de fonction de foie. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous avez n'importe lequel de ces symptômes : l'estomac bloating, la confusion, l'urine marron et les yeux jaunes.
- Dépression sévère
- Pensées suicidaires et tentatives
Appelez votre pourvoyeur de soins médicaux ou recevez l'aide médicale tout de suite si vous avez n'importe lequel des symptômes énumérés au-dessus. Ceux-ci peuvent être des signes d'un effet secondaire sérieux de traitement COPEGUS.
Les effets secondaires communs de COPEGUS pris avec PEGASYS incluent :
- le sentiment de symptômes semblable à la grippe fatigué, le mal de tête, tremblant avec la haute température (la fièvre) et le muscle ou les maux collectifs
- les changements d'humeur, en se sentant irritable, l'inquiétude et le sommeil de difficulté
- la perte d'appétit, nausée, vomissement et diarrhée
- alopécie
- démangeaison
Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de n'importe quel effet secondaire qui vous tracasse ou cela ne part pas.
Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de traitement COPEGUS. Pour plus de renseignements, demandez à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien.
Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à FDA à 1-800-FDA-1088.
Vous pouvez signaler aussi des effets secondaires à Genentech à 1-888-835-2555.
Comment devrais-je conserver COPEGUS ?
- Conservez des comprimés COPEGUS entre 59°F et 86°F (15°C et 30°C).
- Gardez la bouteille fermement fermée.
Gardez COPEGUS et toutes les médecines de la portée d'enfants.
Les renseignements généraux sur l'utilisation sûre et efficace de COPEGUS
On n'est pas connu si le traitement avec COPEGUS peut guérir l'hépatite C ou s'il peut prévenir des lésions hépatiques (la cirrhose), l'échec de foie ou le cancer de foie qui est provoqué par l'hépatite C les infections virulentes. On n'est pas connu si le traitement avec COPEGUS empêchera une personne infectée d'étendre l'hépatite C le virus à une autre personne.
Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans un Guide de Médication. N'utilisez pas COPEGUS pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas COPEGUS à d'autres gens, même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal.
Ce Guide de Médication résume les renseignements les plus importants sur COPEGUS. Si vous voudriez plus de renseignements, conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux. Vous pouvez demander à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien pour les renseignements sur COPEGUS qui est écrit pour les professionnels de soins médicaux.
Quels sont les ingrédients dans COPEGUS ?
Ingrédient actif : ribavirin
Ingrédients inactifs : Le coeur du comprimé contient l'amidon pregelatinized, la cellulose microcristalline, l'amidon de sodium glycolate, la maïzena et le magnésium stearate. La couche du comprimé contient Chromatone-P ou Rose Opadry (fait en utilisant hydroxypropyl la cellulose de méthyle, le talc, le dioxyde de titane, l'oxyde en fer jaune synthétique et l'oxyde en fer rouge synthétique), la cellulose d'éthyle (ECD-30) et triacetin.
Cet Indicateur de Médication a été approuvé par l'administration de Médicament et de Nourriture américaine.
MG Révisé : octobre de 2010
COPEGUS et PEGASYS sont des marques de Hoffmann La Roche Inc.
Distribué par :
Genentech USA, Inc.
Un membre du Groupe Roche
1 ADN Voie
San Francisco sud, Californie 94080-4990
PI Révisé : octobre de 2010
CST_209963_PI_2010_15_N (1)
© 2010 Genentech, Inc. Tous droits réservés.
L'échantillon représentatif d'étiqueter (voir le COMMENT la section FOURNIE pour la liste complète) :
PRINCIPAL COMITÉ D'ÉTALAGE - Étiquette de Bouteille de 200 mgs
NDC 0004-0086-94
Copegus ®
(ribavirin, USP)
Comprimés
200 mgs
Chaque comprimé contient
200 mgs ribavirin.
168 comprimés
Rx seulement
ÉVITEZ LA GROSSESSE PENDANT QUE
PRISE DE CETTE MÉDICATION.
LISEZ L'INDICATEUR DE MÉDICATION
POUR IMFORMATION IMPORTANT.
Genentech
| COPEGUS ribavirin le comprimé, le film enduit | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Marketing des renseignements | |||
| Marketing de la Catégorie | Citation de Monographie ou de Nombre d'application | Marketing de la Date de Début | Marketing de la Date de Fin |
| NDA | NDA021511 | 03/12/2002 | |
| Étiqueteur - Genentech, Inc. (080129000) |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Hoffmann La Roche Inc | 002191211 | FABRICATION | |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Star Lake Bioscience Co Inc | 654457563 | FABRICATION | |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| F. Hoffmann La Roche Ltd | 482242971 | FABRICATION D'API | |
| Établissement | |||
| Nom | Adresse | ID/FEI | Opérations |
| Patheon Inc., Opérations de région de Toronto | 243790024 | FABRICATION | |