KOMBIGLYZE XR

KOMBIGLYZE XR - hydrochlorure de saxagliptin et  le comprimé d'hydrochlorure de metformin, le film la libération enduite, prolongée  
E.R. Squibb & Sons, L.L.C.

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser KOMBIGLYZE XR en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour KOMBIGLYZE XR.


KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés
Approbation américaine initiale : 2010


AVERTISSEMENT : ACIDOSE LACTIQUE

Voir de pleins renseignements prescrivants pour l'avertissement encadré complet.

  • L'acidose lactique peut se produire en raison de l'accumulation metformin. Le risque augmente avec les conditions telles que la septicité, la déshydratation, la consommation d'alcool d'excès, l'affaiblissement hépatique, l'affaiblissement rénal et l'arrêt du coeur congestive aigu. (5.1)
  • Les symptômes incluent la Malaisie, myalgias, la détresse respiratoire, en augmentant la somnolence et la détresse abdominale nonspécifique. Les anomalies de laboratoire incluent le ph bas, l'espace d'anion augmenté et le lactate de sang élevé. (5.1)
  • Si l'acidose est soupçonnée, arrêtez KOMBIGLYZE XR et hospitalisez le patient immédiatement. (5.1)

INDICATIONS ET USAGE

KOMBIGLYZE XR est un dipeptidyl peptidase-4 l'inhibiteur et le produit de combinaison biguanide indiqué comme une annexe pour être au régime et faire de l'exercice pour améliorer le contrôle de glycemic dans les adultes avec le diabète du type 2 mellitus quand le traitement tant avec saxagliptin qu'avec metformin est approprié. (1, 14)


Restrictions importantes d'utilisation :

  • Pas pour le traitement de diabète du type 1 ou de ketoacidosis diabétique. (1.1)
  • N'a pas été étudié dans la combinaison avec l'insuline. (1.1)

DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Administrez une fois tous les jours avec le repas du soir. (2.1)
  • Individualisez la dose de départ basée sur le régime actuel du patient règlent alors la dose basée sur l'efficacité et tolerability. (2.1)
  • N'excédez pas de dose quotidienne de 5 mgs saxagliptin/2000 le mg metformin HCl la libération prolongée. (2.1)
  • Hirondelle entière. N'écrasez jamais, coupez, ou mâchez. (2.1)
  • Limitez la dose saxagliptin à 2.5 mgs tous les jours pour les patients prenant aussi fort cytochrome P450 3A4/5 les inhibiteurs (par ex, ketoconazole). (2.2, 7.1)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  • Comprimés :
    • 5 mgs saxagliptin/500 le mg metformin HCl la libération prolongée (3)
    • 5 mgs saxagliptin/1000 le mg metformin HCl la libération prolongée (3)
    • 2.5 le mg saxagliptin/1000 le mg metformin HCl la libération prolongée (3)

CONTRE-INDICATIONS

  • Affaiblissement rénal. (4)
  • Hypersensibilité à l'hydrochlorure metformin. (4)
  • L'acidose du métabolisme, en incluant ketoacidosis diabétique. (4, 5.1)
  • Arrêtez temporairement dans les patients subissant radiologic les études avec l'administration intravasculaire de matériel de contraste d'iodinated. (4, 5.1, 5.10)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Acidose lactique : Prévenez des patients contre la consommation d'alcool excessive. KOMBIGLYZE XR non recommandé dans l'affaiblissement hépatique et a contre-indiqué dans l'affaiblissement rénal. Garantissez la fonction rénale normale avant de lancer et au moins annuellement par la suite. Arrêtez temporairement KOMBIGLYZE XR pour les procédures chirurgicales nécessitant la consommation restreinte de nourriture et de liquides. (4, 5.1, 5.2, 5.3, 5.6, 5.9)
  • Manque de la Vitamine B12 : Metformin peut baisser des niveaux de la vitamine B12. Mesurez des paramètres hematological annuellement. (5.4, 6.1)
  • Hypoglycémie : Quand utilisé avec une insuline secretagogue (par ex, sulfonylurea), une dose inférieure de l'insuline secretagogue peut être tenue de réduire le risque d'hypoglycémie. (5.8)
  • Résultats macrovasculaires : Aucune évidence concluante de réduction de risque macrovasculaire avec KOMBIGLYZE XR ou autre médicament antidiabétique. (5.12)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

  • Les réactions défavorables ont annoncé dans> 5 % de patients ont traité avec la libération prolongée metformin et plus communément que dans les patients a traité avec le placebo sont : diarrhée et nausée/vomissement. (6.1)
  • Les réactions défavorables annoncées dans 5 % de patients ont traité avec saxagliptin et plus communément que dans les patients a traité avec le placebo sont : l'infection d'appareil respiratoire supérieure, l'infection d'étendue urinaire et le mal de tête. (6.1)
  • Les réactions défavorables annoncées dans 5 % de patients naïfs du traitement ont traité avec coadministered saxagliptin et metformin et plus communément que dans les patients a traité metformin seul sont : mal de tête et nasopharyngitis.
  • Les événements liés de l'hyper-sensibilité (par ex, urticaria, l'oedème du visage) ont été annoncés plus communément dans les patients a traité avec saxagliptin que dans les patients a traité avec le placebo. (6.1)

 
Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez le Bristol-Myers Squibb à 1-800-721-5072 ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch


ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

  • Coadministration avec de forts inhibiteurs CYP3A4/5 (par ex, ketoconazole) augmente de façon significative des concentrations saxagliptin. Limitez KOMBIGLYZE XR la dose au mg de 2.5 mgs/1000 une fois tous les jours. (2.2, 7.1)
  • Les médicaments de Cationic éliminés par la sécrétion tubulaire rénale peuvent réduire l'élimination metformin : utilisez avec la prudence. (5.9, 7.2)

UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. (8.1)
  • La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants. (8.4)


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS et le fait d'étiqueter patient FDA-approuvé

Révisé : 11/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

AVERTISSEMENT : ACIDOSE LACTIQUE

1 INDICATIONS ET USAGE

1.1 Restrictions importantes d'Utilisation

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dosage recommandé

2.2 Forts Inhibiteurs CYP3A4/5

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4 CONTRE-INDICATIONS

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Acidose lactique

5.2 Évaluation de Fonction Rénale

5.3 Fonction Hépatique diminuée

5.4 Concentrations de la Vitamine B12

5.5 Consommation d'alcool

5.6 Procédures chirurgicales

5.7 Le changement dans le Statut Clinique de Patients avec le Diabète du Type 2 Auparavant Contrôlé

5.8 Utilisez avec les Médications Connues Provoquer l'Hypoglycémie

5.9 Les Médications d'élément Affectant la Fonction Rénale ou la Disposition Metformin

5.10 Études de Radiologic avec le Matériel de Contraste d'Iodinated Intravasculaire

5.11 États de Hypoxic

5.12 Résultats macrovasculaires

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Forts Inhibiteurs d'Enzymes CYP3A4/5

7.2 Médicaments de Cationic

7.3 Utilisez avec d'Autres Médicaments

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

8.3 Mères infirmières

8.4 Utilisation de pédiatrie

8.5 Utilisation gériatrique

10 SURDOSAGE

11 DESCRIPTION

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

12.2 Pharmacodynamics

12.3 Pharmacokinetics

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

13.2 Toxicologie d'animal

14 ÉTUDES CLINIQUES

14.1 Coadministration de Saxagliptin avec la Libération immédiate Metformin dans les Patients naïfs du Traitement

14.2 L'adjonction de Saxagliptin à la Libération immédiate Metformin

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1 Instructions


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

AVERTISSEMENT : ACIDOSE LACTIQUE

L'acidose lactique est un rare, mais sérieux, la complication qui peut se produire en raison de l'accumulation metformin. Le risque augmente avec les conditions telles que la septicité, la déshydratation, la consommation d'alcool d'excès, l'affaiblissement hépatique, l'affaiblissement rénal et l'arrêt du coeur congestive aigu.

Le commencement d'acidose lactique est souvent subtil, accompagné seulement par les symptômes nonspécifiques tels que la Malaisie, myalgias, la détresse respiratoire, en augmentant la somnolence et la détresse abdominale nonspécifique.

Les anomalies de laboratoire incluent le ph bas, l'espace d'anion augmenté et le lactate de sang élevé.

Si l'acidose est soupçonnée, KOMBIGLYZE XR devrait être arrêté et le patient a hospitalisé immédiatement. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.1).]

1 INDICATIONS ET USAGE

KOMBIGLYZE XR est indiqué comme une annexe pour être au régime et faire de l'exercice pour améliorer le contrôle de glycemic dans les adultes avec le diabète du type 2 mellitus quand le traitement tant avec saxagliptin qu'avec metformin est approprié. [Voir des Études Cliniques (14).]

1.1 Restrictions importantes d'Utilisation

KOMBIGLYZE XR ne devrait pas être utilisé pour le traitement de diabète du type 1 mellitus ou de ketoacidosis diabétique.

KOMBIGLYZE XR n'a pas été étudié dans la combinaison avec l'insuline.

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1 Dosage recommandé

Le dosage de KOMBIGLYZE XR devrait être individualisé sur la base du régime actuel du patient, l'efficacité et tolerability. KOMBIGLYZE XR devrait généralement être administré une fois tous les jours avec le repas du soir, avec la titration de dose graduelle pour réduire les effets secondaires gastrointestinal associés à metformin. Les formes de dosage suivantes sont disponibles :

  • KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) le mg de 5 mgs/500 de comprimés
  • KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) le mg de 5 mgs/1000 de comprimés
  • KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) le mg de 2.5 mgs/1000 de comprimés

La dose de départ recommandée de KOMBIGLYZE XR dans les patients qui ont besoin de 5 mgs de saxagliptin et qui ne sont pas actuellement traités metformin est 5 mgs saxagliptin/500 le mg metformin la libération prolongée une fois tous les jours avec l'escalade de dose graduelle pour réduire les effets secondaires gastrointestinal en raison de metformin.

Dans les patients traités metformin, la dose de KOMBIGLYZE XR devrait fournir metformin à la dose étant déjà prise, ou la dose la plus proche thérapeutiquement appropriée. Suite à un changement de la libération immédiate metformin à la libération prolongée metformin, glycemic le contrôle devrait être de près contrôlé et les adaptations de dosage faites en conséquence.

Les patients qui ont besoin de 2.5 mgs saxagliptin dans la combinaison avec la libération prolongée metformin peuvent être traités KOMBIGLYZE XR les Patients de mg de 2.5 mgs/1000 qui ont besoin de 2.5 mgs saxagliptin qui sont metformin naïf ou qui exigent une dose de metformin plus haut que 1000 mgs devraient utiliser les composantes individuelles.

Le maximum la dose tous les jours recommandée est 5 mgs pour saxagliptin et 2000 mgs pour la libération prolongée metformin.

Aucune étude n'a été exécutée spécifiquement en examinant la sécurité et l'efficacité de KOMBIGLYZE XR dans les patients a traité auparavant avec d'autres médications antihyperglycemic et échangé à KOMBIGLYZE XR. N'importe quel changement dans la thérapie de diabète du type 2 devrait être entrepris avec le soin et la surveillance appropriée puisque les changements dans le contrôle de glycemic peuvent se produire.

Informez du fait des patients que l'on doit avaler KOMBIGLYZE XR les comprimés entiers et jamais écrasé, coupez, ou mâché. De temps en temps, les ingrédients inactifs de KOMBIGLYZE XR seront éliminés dans le feces comme un doux, a hydraté la masse qui peut ressembler au comprimé original.

2.2 Forts Inhibiteurs CYP3A4/5

La dose recommandée maximum de saxagliptin est 2.5 mgs une fois tous les jours quand coadministered avec fort cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) les inhibiteurs (par ex, ketoconazole, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et telithromycin). Pour ces patients, limitez le KOMBIGLYZE XR la dose au mg de 2.5 mgs/1000 une fois tous les jours. [Voir le Dosage et l'administration (2.1), les Actions réciproques de Médicament (7.1) et la Pharmacologie Clinique (12.3).]

3 FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  • KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés de mg de 5 mgs/500 sont marron clair à marron, biconvex, les comprimés à la forme de la capsule, enduits du film avec “5/500” imprimé sur un côté et “4221” imprimé sur le côté contraire, dans l'encre bleue.
  • KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés de mg de 5 mgs/1000 sont roses, biconvex, les comprimés à la forme de la capsule, enduits du film avec “5/1000” imprimé sur un côté et “4223” imprimé sur le côté contraire, dans l'encre bleue.
  • KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés de mg de 2.5 mgs/1000 sont jaune pâle à jaune clair, biconvex, les comprimés à la forme de la capsule, enduits du film avec “2.5/1000” imprimé sur un côté et “4222” imprimé sur le côté contraire, dans l'encre bleue.

4 CONTRE-INDICATIONS

KOMBIGLYZE XR est contre-indiqué dans les patients avec :

  • L'affaiblissement rénal (par ex, le sérum creatinine les niveaux 1.5 mg/dL pour les hommes, 1.4 mg/dL pour les femmes, ou autorisation creatinine anormale) qui peut provenir aussi des conditions telles que l'effondrement cardiovasculaire (le choc), l'infarctus myocardial aigu et la septicémie.
  • Hypersensibilité à l'hydrochlorure metformin.
  • L'acidose du métabolisme aiguë ou chronique, en incluant ketoacidosis diabétique. On devrait traiter ketoacidosis diabétique avec l'insuline.

KOMBIGLYZE XR devrait être temporairement arrêté dans les patients subissant radiologic les études impliquant l'administration intravasculaire de matériel de contraste d'iodinated parce que l'utilisation de tels produits peut avoir pour résultat la modification aiguë de fonction rénale [voir des Avertissements et des Précautions (5.10)].

5 AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1 Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication rare, mais sérieuse, du métabolisme qui peut se produire en raison de l'accumulation metformin pendant le traitement avec KOMBIGLYZE XR; quand il se produit, c'est fatal dans environ 50 % de cas. L'acidose lactique peut se produire aussi en association avec un certain nombre de conditions pathophysiologic, en incluant le diabète mellitus et chaque fois qu'il y a le tissu significatif hypoperfusion et hypoxemia. L'acidose lactique est caractérisée par les niveaux lactiques de sang élevés (> 5 mmol/L), le ph de sang diminué, les dérangements d'électrolyte avec un espace d'anion augmenté et un rapport lactate/pyruvate augmenté. Quand metformin est impliqué comme la cause d'acidose lactique, metformin les niveaux de plasma> 5 µg/mL sont généralement trouvés.

L'incidence annoncée d'acidose lactique dans les patients recevant metformin l'hydrochlorure est très basse (environ 0.03 années patientes de cas/1000, avec environ 0.015 années patientes de cas/1000 fatales). Dans exposition de plus de 20 000 années patientes à metformin dans les essais cliniques, il n'y avait aucun rapport d'acidose lactique. Les cas annoncés se sont produits essentiellement dans les patients diabétiques avec l'insuffisance rénale significative, en incluant tant la maladie rénale intrinsèque que hypoperfusion rénal, souvent dans le cadre d'élément multiple les problèmes médicaux/chirurgicaux et de médications d'élément multiples. Les patients avec l'arrêt du coeur congestive exigeant la direction pharmacologique, en particulier ceux avec l'arrêt du coeur congestive instable ou aigu qui sont menacés de hypoperfusion et de hypoxemia, sont au risque accru d'acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le niveau de dysfonctionnement rénal et de l'âge du patient. Le risque d'acidose lactique peut, donc, être de façon significative diminué par la surveillance régulière de fonction rénale dans les patients prenant metformin et par l'utilisation du minimum la dose efficace de metformin. En particulier, le traitement des personnes âgées devrait être accompagné par la surveillance prudente de fonction rénale. Le traitement de Metformin ne devrait pas être lancé dans les patients 80 ans d'âge à moins que la mesure d'autorisation creatinine ne démontre que la fonction rénale n'est pas réduite, puisque ces patients sont plus susceptibles au développement de l'acidose lactique. En plus, metformin devrait être refusé rapidement en présence de n'importe quelle condition associée à hypoxemia, déshydratation, ou septicité. Puisque la fonction hépatique diminuée peut limiter de façon significative la capacité de dégager le lactate, on devrait éviter généralement metformin dans les patients avec l'évidence clinique ou de laboratoire de maladie hépatique. On devrait avertir des patients contre la consommation d'alcool excessive en prenant metformin depuis l'alcool potentiates les effets d'hydrochlorure metformin sur le métabolisme lactique. En plus, metformin devrait être temporairement arrêté avant n'importe quelle étude de radiocontrast intravasculaire et pour n'importe quelle procédure chirurgicale [voir des Avertissements et des Précautions (5.2, 5.5, 5.6, 5.10)].

Le commencement d'acidose lactique est souvent subtil et accompagné seulement par les symptômes nonspécifiques tels que la Malaisie, myalgias, la détresse respiratoire, en augmentant la somnolence et la détresse abdominale nonspécifique. Il peut y avoir l'hypothermie associée, hypotension et bradyarrhythmias résistant avec l'acidose plus marquée. Le patient et le médecin du patient doivent être conscients de l'importance possible de tels symptômes et le patient devrait être donné l'ordre informer le médecin immédiatement s'ils se produisent [voir des Avertissements et des Précautions (5.11)]. Metformin devrait être retiré jusqu'à ce que la situation ne soit clarifiée. Les électrolytes de sérum, ketones, le glucose de sang et si indiqué, le ph de sang, les niveaux lactiques et même le sang metformin les niveaux peuvent être utiles. Dès qu'un patient est stabilisé sur n'importe quel niveau de dose de metformin, gastrointestinal les symptômes, qui sont répandu pendant l'initiation de thérapie, ne seront pas probablement le médicament rattaché. L'occurrence dernière de symptômes gastrointestinal pourrait être en raison de l'acidose lactique ou d'autre maladie grave.

Les niveaux de jeûne le lactate de plasma veineux au-dessus de la limite supérieure de normaux, mais moins de 5 mmol/L, dans les patients prenant metformin n'indique pas nécessairement d'acidose lactique imminente et peut être explicable par d'autres mécanismes, tel que le diabète pauvrement contrôlé ou l'obésité, l'activité physique vigoureuse, ou les problèmes techniques de la manipulation de promotion. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.7).]

L'acidose lactique devrait être soupçonnée dans n'importe quel patient diabétique avec l'évidence de manque d'acidose du métabolisme de ketoacidosis (ketonuria et ketonemia).

L'acidose lactique est une urgence médicale que l'on doit traiter dans un cadre d'hôpital. Dans un patient avec l'acidose lactique qui prend metformin, le médicament devrait être arrêté immédiatement et les mesures d'un grand secours générales rapidement instituées. Puisque l'hydrochlorure metformin est dialyzable (avec une autorisation de jusqu'à 170 millilitres/minutes sous de bonnes conditions hemodynamic), on recommande que hemodialysis rapide corrige l'acidose et enlève metformin accumulé. Une telle direction a pour résultat souvent le renversement rapide de symptômes et la récupération [voir des Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5.5, 5.6, 5.9, 5.10, 5.11)].

5.2 Évaluation de Fonction Rénale

Metformin est considérablement excrété par le rein et le risque d'accumulation metformin et d'augmentations d'acidose lactiques avec le niveau d'affaiblissement de fonction rénale. Donc, KOMBIGLYZE XR est contre-indiqué dans les patients avec l'affaiblissement rénal [voir des Contre-indications (4)].

Avant l'initiation de KOMBIGLYZE XR et au moins annuellement par la suite, la fonction rénale devrait être évaluée et vérifiée comme normale. Dans les patients dans qui le développement d'affaiblissement rénal est prévu (par ex, assez âgé), la fonction rénale devrait être évaluée plus fréquemment et KOMBIGLYZE XR arrêté si l'évidence d'affaiblissement rénal est présente.

5.3 Fonction Hépatique diminuée

L'utilisation de Metformin dans les patients avec la fonction hépatique diminuée a été associée à quelques cas d'acidose lactique. Donc, KOMBIGLYZE XR n'est pas recommandé dans les patients avec l'affaiblissement hépatique.

5.4 Concentrations de la Vitamine B12

Dans les essais cliniques contrôlés de metformin de durée de 29 semaines, une diminution aux niveaux subnormaux de niveaux de la vitamine B12 de sérum auparavant normaux, sans manifestations cliniques, a été observée dans environ 7 % de patients. Une telle diminution, peut-être en raison de l'interférence avec l'absorption B12 du complexe de facteur B12-intrinsèque, est, cependant, très rarement associée à l'anémie et a l'air d'être rapidement réversible avec la cessation d'addition d'un supplément de la vitamine B12 ou de metformin. La mesure de paramètres hematologic sur une base annuelle est conseillée dans les patients sur KOMBIGLYZE XR et n'importe quelles anomalies apparentes devraient être convenablement enquêtées et dirigées [voir des Réactions Défavorables (6.1)].

De certains individus (ceux avec la vitamine B12 insuffisante ou la consommation de calcium ou l'absorption) ont l'air d'être prédisposés au développement des niveaux de la vitamine B12 subnormaux. Dans ces patients, les mesures de la vitamine B12 de sérum de routine à 2-aux intervalles de 3 années peuvent être utiles.

5.5 Consommation d'alcool

L'alcool potentiates l'effet de metformin sur le métabolisme lactique. Les patients devraient être prévenus contre la consommation d'alcool excessive en recevant KOMBIGLYZE XR.

5.6 Procédures chirurgicales

L'utilisation de KOMBIGLYZE XR devrait être temporairement suspendue pour n'importe quelle procédure chirurgicale (sauf les procédures mineures non associées à la consommation restreinte de nourriture et de liquides) et ne devrait pas être recommencée jusqu'à ce que la consommation orale du patient n'ait repris et la fonction rénale a été évaluée comme normale.

5.7 Le changement dans le Statut Clinique de Patients avec le Diabète du Type 2 Auparavant Contrôlé

Un patient avec le diabète du type 2 a contrôlé auparavant bien sur KOMBIGLYZE XR qui développe des anomalies de laboratoire ou la maladie clinique (la maladie surtout vague et pauvrement définie) devrait être évaluée rapidement pour l'évidence de ketoacidosis ou d'acidose lactique. L'évaluation devrait inclure des électrolytes de sérum et ketones, du glucose de sang et, si indiqué, le ph de sang, le lactate, pyruvate et les niveaux metformin. Si l'acidose de n'importe quelle forme se produit, KOMBIGLYZE XR doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées lancées.

5.8 Utilisez avec les Médications Connues Provoquer l'Hypoglycémie

Saxagliptin

L'insuline secretagogues, telle que sulfonylureas, provoque l'hypoglycémie. Donc, quand utilisé dans la combinaison avec saxagliptin, une dose inférieure de l'insuline secretagogue peut être tenue de réduire le risque d'hypoglycémie. [Voir des Réactions Défavorables (6.1).]

Hydrochlorure de Metformin

L'hypoglycémie ne se produit pas dans les patients recevant metformin seul dans les circonstances ordinaires d'utilisation, mais pourrait se produire quand la consommation calorique est déficiente, quand l'exercice ardu n'est pas compensé par l'addition d'un supplément calorique, ou pendant l'utilisation d'élément avec d'autres agents baissant le glucose (tels que sulfonylureas et insuline) ou l'éthanol. Les patients assez âgés, débilités, ou mal nourris et ceux avec l'insuffisance surrénale ou pituitaire ou l'intoxication d'alcool sont particulièrement susceptibles aux effets hypoglycemic. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître dans les personnes âgées et dans les gens qui prennent des médicaments bloquants adrénergiques du béta.

5.9 Les Médications d'élément Affectant la Fonction Rénale ou la Disposition Metformin

La médication (s) d'élément qui peut affecter la fonction rénale ou avoir pour résultat le changement de hemodynamic significatif ou peut interférer de la disposition de metformin, tel que les médicaments de cationic qui sont éliminés par la sécrétion tubulaire rénale [voit des Actions réciproques de Médicament (7.2)], devrait être utilisé avec la prudence.

5.10 Études de Radiologic avec le Matériel de Contraste d'Iodinated Intravasculaire

Les études contrastées intravasculaires avec le matériel iodinated peuvent mener à la modification aiguë de fonction rénale et ont été associées à l'acidose lactique dans les patients recevant metformin [voir des Contre-indications (4)]. Donc, dans les patients dans qui une telle étude est planifiée, KOMBIGLYZE XR devrait être temporairement arrêté au moment ou avant la procédure et refusé depuis 48 heures ultérieures à la procédure et a réinstitué seulement après que la fonction rénale a été réévaluée et constatée être normale.

5.11 États de Hypoxic

L'effondrement cardiovasculaire (le choc), l'arrêt du coeur congestive aigu, l'infarctus myocardial aigu et d'autres conditions caractérisées par hypoxemia a été associé à l'acidose lactique et peut provoquer aussi azotemia prérénal. Quand de tels événements se produisent dans les patients sur KOMBIGLYZE XR la thérapie, le médicament devrait être rapidement arrêté.

5.12 Résultats macrovasculaires

Il n'y a eu aucune étude clinique établissant l'évidence concluante de réduction de risque macrovasculaire avec KOMBIGLYZE XR ou autre médicament antidiabétique.

6 RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1 Expérience d'Essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Monothérapie et Thérapie de Combinaison Ajoutée

Hydrochlorure de Metformin

Dans les procès de monothérapie contrôlés du placebo de la libération prolongée metformin, la diarrhée et la nausée/vomissement ont été annoncées dans> 5 % de patients metformin-traités et plus communément que dans les patients traités du placebo (9.6 % contre 2.6 % pour la diarrhée et 6.5 % contre 1.5 % pour la nausée/vomissement). La diarrhée menée à la cessation de médication d'étude dans 0.6 % des patients a traité avec la libération prolongée metformin.

Saxagliptin

Dans deux procès de monothérapie contrôlés du placebo de durée de 24 semaines, les patients ont été traités 2.5 mgs saxagliptin tous les jours, saxagliptin 5 mgs tous les jours et le placebo. Trois procès de thérapie de combinaison de 24 semaines, contrôlés du placebo, ajoutés ont été aussi conduits : un avec la libération immédiate metformin, un avec un thiazolidinedione (pioglitazone ou rosiglitazone) et un avec glyburide. Dans ces trois procès, les patients ont été randomisés à la thérapie ajoutée avec 2.5 mgs saxagliptin tous les jours, saxagliptin 5 mgs tous les jours, ou le placebo. Un bras de traitement saxagliptin de 10 mgs a été inclus dans un des procès de monothérapie et dans le procès de combinaison ajouté avec la libération immédiate metformin.

Dans une analyse mise en commun préindiquée des données de 24 semaines (sans tenir compte du sauvetage de glycemic) des deux procès de monothérapie, l'ajouté au procès de la libération immédiate metformin, l'ajouté à thiazolidinedione (TZD) le procès et l'ajouté au procès glyburide, l'incidence totale d'événements défavorables dans les patients a traité avec 2.5 mgs saxagliptin et 5 mgs saxagliptin était semblable au placebo (72.0 % et 72.2 % contre 70.6 %, respectivement). La cessation de thérapie en raison des événements défavorables s'est produite à 2.2 %, 3.3 % et 1.8 % de patients recevant saxagliptin 2.5 mgs, saxagliptin 5 mgs et de placebo, respectivement. Les événements défavorables les plus communs (a annoncé dans au moins 2 patients ont traité avec 2.5 mgs saxagliptin ou au moins 2 patients ont traité avec 5 mgs saxagliptin) associé à la cessation prématurée de lymphopenia inclus de thérapie (0.1 % et 0.5 % contre 0 %, respectivement), les rougeurs (0.2 % et 0.3 % contre 0.3 %), le sang creatinine augmenté (0.3 % et 0 % contre 0 %) et le sang creatine phosphokinase augmenté (0.1 % et 0.2 % contre 0 %). Les réactions défavorables dans cette analyse mise en commun annoncée (sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité) dans 5 % de patients ont traité avec 5 mgs saxagliptin et plus communément que dans les patients a traité avec le placebo sont montrés dans la Table 1.

La table 1 : les Réactions Défavorables (Sans tenir compte de l'Évaluation d'Investigateur de Causalité) dans Trials* contrôlé du Placebo ont Annoncé dans 5 % de Patients Traités 5 mgs Saxagliptin et Plus communément que dans les Patients Traités le Placebo
 Le nombre (le %) de Patients
 Saxagliptin 5 mgs
N=882
Placebo
N=799
*  Les 5 procès contrôlés du placebo incluent deux procès de monothérapie et un procès de thérapie de combinaison ajouté avec chacune de la chose suivante : metformin, thiazolidinedione, ou glyburide. La table montre des données de 24 semaines sans tenir compte du sauvetage de glycemic.
Infection d'appareil respiratoire supérieure68 (7.7)61 (7.6)
Infection d'étendue urinaire60 (6.8)49 (6.1)
Mal de tête57 (6.5)47 (5.9)

Dans les patients traités 2.5 mgs saxagliptin, le mal de tête (6.5 %) était la seule réaction défavorable a annoncé à un taux 5 % et plus communément que dans les patients ont traité avec le placebo.

Dans cette analyse mise en commun, les réactions défavorables qui ont été annoncées dans 2 % de patients ont traité avec 2.5 mgs saxagliptin ou 5 mgs saxagliptin et étaient comparables de 1 % plus fréquemment au placebo inclus : la sinusite (2.9 % et 2.6 % contre 1.6 %, respectivement), la douleur abdominale (2.4 % et 1.7 % contre 0.5 %), la gastro-entérite (1.9 % et 2.3 % contre 0.9 %) et vomissant (2.2 % et 2.3 % contre 1.3 %).

Le taux d'incidence de fractures était 1.0 et 0.6 par 100 années patientes, respectivement, pour saxagliptin (l'analyse mise en commun de 2.5 mgs, 5 mgs et 10 mgs) et le placebo. Le taux d'incidence d'événements de fracture dans les patients qui ont reçu saxagliptin n'a pas augmenté au fil des années. La causalité n'a pas été établie et les études noncliniques n'ont pas démontré d'effets néfastes de saxagliptin sur l'os.

Un événement de thrombocytopenia, en harmonie avec un diagnostic d'idiopathic thrombocytopenic purpura, a été observé dans le programme clinique. Le rapport de cet événement à saxagliptin n'est pas connu.

Les Réactions défavorables Associées avec Saxagliptin Coadministered avec la Libération immédiate Metformin dans les Patients naïfs du Traitement avec le Diabète du Type 2

La table 2 montre que les réactions défavorables ont annoncé (sans tenir compte de l'évaluation d'investigateur de causalité) dans 5 % de patients participant à un procès de 24 semaines, activement contrôlé supplémentaire de coadministered saxagliptin et de metformin dans les patients naïfs du traitement.

La table 2 : Coadministration de Saxagliptin et de la Libération immédiate Metformin dans les Patients naïfs du Traitement : les Réactions Défavorables ont Annoncé (Sans tenir compte de l'Évaluation d'Investigateur de Causalité) dans 5 % de Patients Traités la Thérapie de Combinaison de 5 mgs Saxagliptin Plus la Libération immédiate Metformin (et Plus communément que dans les Patients Traités la Libération immédiate Metformin Seule)
 Le nombre (le %) de Patients
 Saxagliptin 5 mgs + Metformin*
N=320
Placebo + Metformin*
N=328
*  La libération immédiate de Metformin a été lancée à une dose de départ de 500 mgs tous les jours et titrée jusqu'à un maximum de 2000 mgs tous les jours.
Mal de tête24 (7.5)17 (5.2)
Nasopharyngitis22 (6.9)13 (4.0)

Dans les patients a traité avec la combinaison de saxagliptin et de la libération immédiate metformin, comme saxagliptin ajouté à la thérapie de la libération immédiate metformin ou comme coadministration dans les patients naïfs du traitement, la diarrhée était le seul événement gastrointestinal-lié qui s'est produit avec une incidence 5 % dans n'importe quel groupe de traitement dans les deux études. Dans l'ajouté saxagliptin au procès de la libération immédiate metformin, l'incidence de diarrhée était 9.9 %, 5.8 % et 11.2 % à 2.5 mgs saxagliptin, 5 mgs et les groupes de placebo, respectivement. Quand saxagliptin et la libération immédiate metformin étaient coadministered dans les patients naïfs du traitement, l'incidence de diarrhée était 6.9 % à 5 mgs saxagliptin + metformin le groupe de la libération immédiate et à 7.3 % dans le placebo + metformin le groupe de la libération immédiate.

Hypoglycémie

Dans les essais cliniques saxagliptin, les réactions défavorables d'hypoglycémie étaient basées sur tous les rapports d'hypoglycémie; une mesure de glucose simultanée n'a pas été exigée. L'incidence d'hypoglycémie annoncée pour 2.5 mgs saxagliptin et 5 mgs saxagliptin contre le placebo donné comme la monothérapie était 4.0 % et 5.6 % contre 4.1 %, respectivement. Dans l'ajouté au procès de la libération immédiate metformin, l'incidence d'hypoglycémie annoncée était 7.8 % avec 2.5 mgs saxagliptin, 5.8 % avec 5 mgs saxagliptin et 5.0 % avec le placebo. Quand saxagliptin et la libération immédiate metformin étaient coadministered dans les patients naïfs du traitement, l'incidence d'hypoglycémie annoncée était 3.4 % dans les patients donnés 5 mgs saxagliptin + metformin la libération immédiate et 4.0 % dans les patients donnés le placebo + metformin la libération immédiate.

Réactions d'hypersensibilité

Saxagliptin

Les événements liés de l'hyper-sensibilité, tels qu'urticaria et oedème du visage dans l'analyse mise en commun de 5 études jusqu'à la Semaine 24 ont été annoncés à 1.5 %, 1.5 % et 0.4 % de patients qui ont reçu 2.5 mgs saxagliptin, saxagliptin 5 mgs et le placebo, respectivement. Aucun de ces événements dans les patients qui ont reçu saxagliptin n'a exigé l'hospitalisation ou a été annoncé comme très grave par les investigateurs. Un patient saxagliptin-traité dans cette analyse mise en commun a arrêté en raison d'urticaria généralisé et d'oedème du visage.

Infections

Saxagliptin

Dans le non aveuglé, contrôlé, la base de données d'essai clinique pour saxagliptin à ce jour, il y a eu 6 rapports (de 0.12 %) de tuberculose parmi les 4959 patients saxagliptin-traités (1.1 par 1000 années patientes) comparé à aucun rapport de tuberculose parmi les 2868 patients comparator-traités. Deux de ces six cas ont été confirmés avec l'essai de laboratoire. Les cas restants avaient limité des renseignements ou avaient des diagnostics par présomption de tuberculose. Aucun des six cas ne s'est produit aux États-Unis ou dans l'Europe de L'Ouest. Un cas s'est produit au Canada dans un patient à l'origine de l'Indonésie qui avait visité récemment l'Indonésie. La durée de traitement avec saxagliptin jusqu'au rapport de tuberculose a varié de 144 à 929 jours. Les comtes de lymphocyte de post-traitement étaient systématiquement dans la gamme de référence pour quatre cas. Un patient avait lymphopenia avant l'initiation de saxagliptin qui est resté ferme partout dans le traitement saxagliptin. Le patient final avait un comte de lymphocyte isolé ci-dessous normal environ quatre mois avant le rapport de tuberculose. Il n'y a eu aucun rapport spontané de tuberculose associée à l'utilisation de saxagliptin. La causalité n'a pas été établie et il y a trop peu de cas à ce jour pour déterminer si la tuberculose est rattachée à l'utilisation de saxagliptin.

Il y a eu un cas d'une infection opportuniste potentielle dans la base de données d'essai clinique non aveuglée, contrôlée à ce jour dans un patient saxagliptin-traité qui a développé la septicité de salmonella fatale foodborne soupçonnée après environ 600 jours de thérapie saxagliptin. Il n'y a eu aucun rapport spontané d'infections opportunistes associées à l'utilisation de saxagliptin.

Signes essentiels

Saxagliptin

Aucun changement cliniquement significatif dans les signes essentiels n'a été observé dans les patients a traité saxagliptin seul ou dans la combinaison avec metformin.

Essais de laboratoire

Comtes de Lymphocyte absolus

Saxagliptin

Il y avait une diminution moyenne liée de la dose dans le comte de lymphocyte absolu observé avec saxagliptin. D'une ligne de base signifient le comte de lymphocyte absolu d'environ 2200 cells/microL, signifient des diminutions d'environ 100 et 120 cells/microL avec 5 mgs saxagliptin et 10 mgs, respectivement, par rapport au placebo ont été observés à 24 semaines dans une analyse mise en commun de cinq études cliniques contrôlées du placebo. Les effets semblables ont été observés quand 5 mgs saxagliptin et metformin étaient coadministered dans les patients naïfs du traitement comparés au placebo et à metformin. Il n'y avait aucune différence observée pour 2.5 mgs saxagliptin par rapport au placebo. La proportion de patients qui ont été annoncés avoir le compte ≤750 de lymphocyte cells/microL était 0.5 %, 1.5 %, 1.4 % et 0.4 % à 2.5 mgs saxagliptin, 5 mgs, 10 mgs et les groupes de placebo, respectivement. Dans la plupart des patients, la récurrence n'a pas été observée avec l'exposition répétée à saxagliptin bien que certains patients aient des diminutions périodiques sur le redéfi qui a mené à la cessation de saxagliptin. Les diminutions dans le comte de lymphocyte n'ont pas été associées aux réactions défavorables cliniquement pertinentes.

La signification clinique de cette diminution dans le comte de lymphocyte par rapport au placebo n'est pas connue. Quand cliniquement indiqué, tel que dans les cadres d'infection inhabituelle ou prolongée, le décompte de lymphocyte devrait être mesuré. L'effet de saxagliptin sur le lymphocyte compte sur les patients avec les anomalies de lymphocyte (par ex, le virus d'immunodéficience humain) est inconnu.

Plaquettes

Saxagliptin

Saxagliptin n'a pas démontré qu'un effet cliniquement significatif ou conséquent sur la plaquette compte sur les six, doubles aveugles, a contrôlé des procès d'efficacité et de sécurité cliniques.

Concentrations de la Vitamine B12

Hydrochlorure de Metformin

Metformin peut baisser des concentrations de la vitamine B12 de sérum. La mesure de paramètres hematologic sur une base annuelle est conseillée dans les patients sur KOMBIGLYZE XR et n'importe quelles anomalies apparentes devraient être convenablement enquêtées et dirigées. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.4).]

7 ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

7.1 Forts Inhibiteurs d'Enzymes CYP3A4/5

Saxagliptin

Ketoconazole a augmenté de façon significative l'exposition saxagliptin. Les augmentations significatives semblables dans les concentrations de plasma de saxagliptin sont prévues avec d'autres forts inhibiteurs CYP3A4/5 (par ex, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et telithromycin). La dose de saxagliptin devrait être limitée à 2.5 mgs quand coadministered avec un fort inhibiteur CYP3A4/5. [Voir le Dosage et l'administration (2.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3).]

7.2 Médicaments de Cationic

Hydrochlorure de Metformin

Les médicaments de Cationic (par ex, amiloride, digoxin, la morphine, procainamide, quinidine, la quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim, ou vancomycin) qui sont éliminés par la sécrétion tubulaire rénale ont théoriquement le potentiel pour l'action réciproque avec metformin en rivalisant pour les systèmes de transport tubulaires rénaux communs. Une telle action réciproque entre metformin et cimetidine oral a été observée dans les volontaires en bonne santé. Bien que de telles actions réciproques restent théoriques (à part cimetidine), le patient prudent surveillant et l'adaptation de dose de KOMBIGLYZE XR et/ou le médicament se mêlant est recommandé dans les patients qui prennent des médications cationic qui sont excrétées via le système secretory tubulaire rénal proximal.

7.3 Utilisez avec d'Autres Médicaments

Hydrochlorure de Metformin

Quelques médications peuvent prédisposer à l'hyperglycémie et peuvent mener à la perte de contrôle de glycemic. Ces médications incluent le thiazides et d'autres diurétiques, corticosteroids, phenothiazines, les produits de thyroïde, les oestrogènes, les contraceptifs oraux, phenytoin, nicotinic l'acide, sympathomimetics, le canal de calcium blockers et isoniazid. Quand de tels médicaments sont administrés à un patient recevant KOMBIGLYZE XR, le patient devrait être de près observé pour la perte de contrôle de glycemic. Quand de tels médicaments sont retirés d'un patient recevant KOMBIGLYZE XR, le patient devrait être observé de près pour l'hypoglycémie.

8 UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1 Grossesse

Catégorie de grossesse B

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes avec KOMBIGLYZE XR ou ses composantes individuelles. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, KOMBIGLYZE XR, comme d'autres médications antidiabétiques, devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire.

Coadministration de saxagliptin et de metformin, aux rats enceintes et aux lapins pendant la période d'organogenesis, n'était ni embryolethal, ni teratogenic dans n'importe quelle espèce quand évalué aux doses produisant des expositions systémiques (AUC) jusqu'à 100 et 10 fois les doses humaines recommandées maximums (MRHD; saxagliptin 5 mgs et 2000 mgs metformin), respectivement, dans les rats; et 249 et 1.1 fois le MRHDs dans les lapins. Dans les rats, la toxicité du développement mineure a été limitée à une incidence augmentée de côtes ondulées; la toxicité maternelle associée a été limitée aux réductions de poids de 11 % à 17 % sur le cours de l'étude et aux réductions apparentées de la consommation de nourriture maternelle. Dans les lapins, coadministration a été pauvrement toléré dans un sous-ensemble de mères (12 de 30), ayant pour résultat la mort, moribundity, ou l'avortement. Cependant, parmi les mères survivantes avec les détritus d'evaluable, la toxicité maternelle a été limitée aux réductions marginales du poids de corps sur le cours de jours de gestation 21 à 29; et la toxicité du développement associée dans ces détritus a été limitée aux réductions de poids de corps foetales de 7 % et à une incidence basse d'ossification retardée de hyoid foetal.

Saxagliptin

Saxagliptin n'était teratogenic à aucune dose évaluée quand administré aux rats enceintes et aux lapins pendant les périodes d'organogenesis. L'ossification incomplète du bassin, une forme de retard du développement, s'est produite dans les rats à une dose de 240 mgs/kg, ou environ 1503 et exposition d'humain de 66 fois à saxagliptin et au métabolite actif, respectivement, au MRHD de 5 mgs. La toxicité maternelle et les poids de corps foetaux réduits ont été observés lors de 7986 et 328 fois l'exposition humaine au MRHD pour saxagliptin et le métabolite actif, respectivement. Les variations squelettiques mineures dans les lapins se sont produites à une dose maternellement toxique de 200 mgs/kg, ou environ 1432 et 992 fois le MRHD.

Saxagliptin a administré aux rats du jour de gestation 6 au jour de lactation 20 avait pour résultat des poids de corps diminués dans la progéniture mâle et femelle seulement aux doses maternellement toxiques (les expositions 1629 et 53 fois saxagliptin et son métabolite actif au MRHD). Aucune toxicité fonctionnelle ou de comportement n'a été observée dans la progéniture de saxagliptin administré de rats à aucune dose.

Saxagliptin traverse le délivre dans le foetus suite au dosage dans les rats enceintes.

Hydrochlorure de Metformin

Metformin n'était pas teratogenic dans les rats et les lapins aux doses jusqu'à 600 mgs/kg/jours. Cela représente une exposition d'environ 2 et 6 fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum de 2000 mgs basés sur les comparaisons de région de surface de corps pour les rats et les lapins, respectivement. La détermination de concentrations foetales a démontré un obstacle placental partiel à metformin.

8.3 Mères infirmières

Aucune étude dans les animaux produisant du lait n'a été conduite avec les composantes combinées de KOMBIGLYZE XR. Dans les études exécutées avec les composantes individuelles, tant saxagliptin que metformin sont sécrétés dans le lait de rats produisant du lait. Il n'est pas connu ou saxagliptin ou metformin sont sécrétés dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont sécrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand KOMBIGLYZE XR est administré à une femme infirmière.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de KOMBIGLYZE XR dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.

8.5 Utilisation gériatrique

KOMBIGLYZE XR

Les patients assez âgés diminueront mieux la fonction rénale. Puisque metformin est contre-indiqué dans les patients avec l'affaiblissement rénal, contrôlez soigneusement la fonction rénale dans les personnes âgées et utilisez KOMBIGLYZE XR avec la prudence comme les augmentations d'âge. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.1, 5.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3).]

Saxagliptin

Dans les six, les procès d'efficacité et de sécurité cliniques doubles aveugles, contrôlés de saxagliptin, 634 (15.3 %) des 4148 patients randomisés étaient 65 ans et fini et 59 patients (de 1.4 %) étaient 75 ans et fini. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients ≥65 ans et les patients plus jeunes. Pendant que cette expérience clinique n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes, la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux ne peut pas être exclue.

Hydrochlorure de Metformin

Les études cliniques contrôlées de metformin n'ont pas inclus de nombres suffisants de patients assez âgés pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autre expérience clinique annoncée n'ait pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et jeunes. Il est connu que Metformin est considérablement excrété par le rein. Puisque le risque d'acidose lactique avec metformin est plus grand dans les patients avec la fonction rénale diminuée, KOMBIGLYZE XR devrait seulement être utilisé dans les patients avec la fonction rénale normale. Le dosage initial et le dosage d'entretien de metformin devraient être conservateurs dans les patients avec l'âge avancé en raison du potentiel pour la fonction rénale diminuée dans cette population. N'importe quelle adaptation de dose devrait être basée sur une évaluation prudente de fonction rénale. [Voir des Contre-indications (4), les Avertissements et les Précautions (5.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3).]

10 SURDOSAGE

Saxagliptin

Dans un essai clinique contrôlé, autrefois tous les jours, saxagliptin oralement administré dans les sujets en bonne santé aux doses jusqu'à 400 mgs tous les jours depuis 2 semaines (80 fois le MRHD) n'avaient aucune réaction défavorable clinique liée de la dose et aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc ou la fréquence cardiaque.

En cas d'une overdose, le traitement d'un grand secours approprié devrait être lancé comme déterminé par le statut clinique du patient. Saxagliptin et son métabolite actif sont enlevés par hemodialysis (23 % de dose plus de 4 heures).

Hydrochlorure de Metformin

L'overdose d'hydrochlorure metformin s'est produite, en incluant l'ingestion de quantités plus grandes que 50 grammes. L'hypoglycémie a été annoncée dans environ 10 % de cas, mais aucune association causale avec l'hydrochlorure metformin n'a été établie. L'acidose lactique a été annoncée dans environ 32 % de cas d'overdose metformin [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)]. Metformin est dialyzable avec une autorisation de jusqu'à 170 millilitres/minutes sous de bonnes conditions hemodynamic. Donc, hemodialysis peut être utile pour l'enlèvement de médicament accumulé des patients dans qui le surdosage metformin est soupçonné.

11 DESCRIPTION

KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés contiennent deux médications antihyperglycemic orales utilisées dans la direction de diabète du type 2 : saxagliptin et hydrochlorure metformin.

Saxagliptin

Saxagliptin est un inhibiteur oralement actif du dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) l'enzyme.

Le monohydrate de Saxagliptin est décrit chimiquement comme (1S, 3S, 5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo [3.3.1.13,7] dec-1-yl) l'acétyle] - 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile, monohydrate ou (1S, 3S, 5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl) l'acétyle] - 2-azabicyclo [3.1.0] l'hydrate hexane-3-carbonitrile. La formule empirique est C18H25N3O2 • H2O et le poids moléculaire sont 333.43. La formule structurelle est :

saxagliptin structure chimique

Le monohydrate de Saxagliptin est un blanc à jaune clair ou marron clair, non-hygroscopic, la poudre cristalline. C'est sparingly soluble dans l'eau à 24°C ± 3°C, légèrement soluble dans l'acétate d'éthyle et soluble dans le méthanol, l'éthanol, isopropyl l'alcool, l'acétonitrile, l'acétone et le glycol polyéthylénique 400 (CHEVILLEZ 400).

Hydrochlorure de Metformin

L'hydrochlorure de Metformin (N, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide l'hydrochlorure) est un blanc au composé cristallin blanc cassé avec une formule moléculaire de C4H11N5 • HCl et un poids moléculaire de 165.63. L'hydrochlorure de Metformin est soluble librement dans l'eau, légèrement soluble dans l'alcool et est pratiquement insoluble dans l'acétone, l'éther et le chloroforme. Le pKa de metformin est 12.4. Le pH d'une solution aqueuse de 1 % d'hydrochlorure metformin est 6.68. La formule structurelle est :

hydrochlorure de metformin structure chimique

KOMBIGLYZE XR

KOMBIGLYZE XR est disponible pour l'administration orale comme les comprimés contenant n'importe quels 5.58 mgs saxagliptin l'hydrochlorure l'équivalent (anhydre) à 5 mgs saxagliptin et à 500 mgs metformin l'hydrochlorure (KOMBIGLYZE XR le mg de 5 mgs/500), ou 5.58 mgs saxagliptin l'hydrochlorure l'équivalent (anhydre) à 5 mgs saxagliptin et à 1000 mgs metformin l'hydrochlorure (KOMBIGLYZE XR le mg de 5 mgs/1000), ou 2.79 mgs saxagliptin l'hydrochlorure l'équivalent (anhydre) à 2.5 mgs saxagliptin et à 1000 mgs metformin l'hydrochlorure (KOMBIGLYZE XR le mg de 2.5 mgs/1000). Chaque comprimé enduit du film de KOMBIGLYZE XR contient les ingrédients inactifs suivants : le sodium de carboxymethylcellulose, hypromellose 2208 et le magnésium stearate. Le comprimé de force de mg de 5 mgs/500 de KOMBIGLYZE XR contient aussi la cellulose microcristalline et hypromellose 2910. En plus, les couches de film contiennent les ingrédients inactifs suivants : l'alcool polyen vinyle, le glycol polyéthylénique 3350, le dioxyde de titane, le talc et les oxydes en fer.

Les composantes biologiquement inertes du comprimé peuvent rester de temps en temps intactes pendant le transit de gastrointestinal et seront éliminées dans le feces comme un doux, a hydraté la masse.

12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

KOMBIGLYZE XR

KOMBIGLYZE XR combine deux médications antihyperglycemic avec les mécanismes complémentaires d'action pour améliorer le contrôle de glycemic dans les adultes avec le diabète du type 2 : saxagliptin, un dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) l'inhibiteur et l'hydrochlorure metformin, un biguanide.

Saxagliptin

Les concentrations augmentées des hormones incretin tel que glucagon-comme peptide-1 (GLP-1) et insulinotropic dépendant du glucose polypeptide (GIP) sont libérées dans la circulation sanguine de l'intestin grêle en réponse aux repas. Ces hormones provoquent la libération d'insuline des cellules béta pancréatiques dans une manière dépendante du glucose, mais sont inactivées par l'enzyme DPP4 au cours des minutes. GLP-1 baisse aussi la sécrétion glucagon des cellules alpha pancréatiques, en réduisant la production de glucose hépatique. Dans les patients avec le diabète du type 2, les concentrations de GLP-1 sont réduites mais la réponse d'insuline à GLP-1 est préservée. Saxagliptin est un inhibiteur DPP4 compétitif qui ralentit l'inactivation des hormones incretin, en augmentant ainsi leurs concentrations de circulation sanguine et en réduisant le jeûne et les concentrations de glucose postprandial dans une manière dépendante du glucose dans les patients avec le diabète du type 2 mellitus.

Hydrochlorure de Metformin

Metformin améliore la tolérance de glucose dans les patients avec le diabète du type 2, en baissant du glucose tant de plasma basal que postprandial. Metformin diminue la production de glucose hépatique, diminue l'absorption intestinale de glucose et améliore la sensibilité d'insuline en augmentant la consommation de glucose périphérique et l'utilisation. À la différence de sulfonylureas, metformin ne produit pas d'hypoglycémie dans les patients avec le diabète du type 2 ou dans les sujets en bonne santé sauf dans les circonstances inhabituelles [voient des Avertissements et des Précautions (5.8)] et ne provoque pas hyperinsulinemia. Avec la thérapie metformin, la sécrétion d'insuline reste inchangée en jeûnant les niveaux d'insuline et la réponse d'insuline de plasma de toute la journée peuvent diminuer en fait.

12.2 Pharmacodynamics

Saxagliptin

Dans les patients avec le diabète du type 2 mellitus, l'administration de saxagliptin inhibe l'activité d'enzyme DPP4 pour une période de 24 heures. Après une charge de glucose orale ou un repas, cette inhibition DPP4 avait pour résultat un 2-à l'augmentation de 3 plis dans les niveaux circulants de GLP-1 actif et de GIP, a diminué des concentrations glucagon et a augmenté la sécrétion d'insuline dépendante du glucose des cellules béta pancréatiques. L'augmentation dans l'insuline et la diminution dans glucagon ont été associées aux concentrations de glucose de jeûne inférieures et à l'excursion de glucose réduite suite à une charge de glucose orale ou à un repas.

Electrophysiology Cardiaque

Saxagliptin

Dans un mélange de genres randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo, de 4 voies, l'étude de comparator active en utilisant moxifloxacin dans 40 sujets en bonne santé, saxagliptin n'a pas été associée au prolongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc ou de la fréquence cardiaque aux doses quotidiennes jusqu'à 40 mgs (8 fois le MRHD).

12.3 Pharmacokinetics

KOMBIGLYZE XR

L'effet de nourriture et de Bioequivalence de KOMBIGLYZE XR a été caractérisé sous le régime de calorie bas. Le régime de calorie bas s'est composé de 324 kilocalories avec la composition de repas qui a contenu la protéine de 11.1 %, la graisse de 10.5 % et l'hydrate de carbone de 78.4 %. Les résultats d'études de bioequivalence dans les sujets en bonne santé ont démontré que KOMBIGLYZE XR les comprimés de combinaison sont bioequivalent à coadministration de doses correspondantes de saxagliptin (ONGLYZA ™) et la libération prolongée d'hydrochlorure metformin (GLUCOPHAGE ® XR) comme les comprimés individuels sous les conditions nourries.

Saxagliptin

Le pharmacokinetics de saxagliptin et de son métabolite actif, saxagliptin 5-hydroxy étaient semblables dans les sujets en bonne santé et dans les patients avec le diabète du type 2 mellitus. Le Cmax et les valeurs d'AUC de saxagliptin et de son métabolite actif ont augmenté proportionnellement dans les 2.5 à la gamme de dose de 400 mgs. Suite à une dose orale simple de 5 mgs de saxagliptin aux sujets en bonne santé, les valeurs d'AUC de plasma moyennes pour saxagliptin et son métabolite actif étaient 78 ng • h/mL et 214 ng • h/mL, respectivement. Le plasma correspondant les valeurs de Cmax était 24 ng/mL et 47 ng/mL, respectivement. La variabilité moyenne (%CV) pour AUC et Cmax tant pour saxagliptin que pour son métabolite actif était moins de 25 %.

Aucune accumulation appréciable de saxagliptin ou de son métabolite actif n'a été observée avec le dosage autrefois quotidien répété à aucun niveau de dose. Aucune dose - et la dépendance du temps n'a été observée dans l'autorisation de saxagliptin et de son métabolite actif plus de 14 jours de dosage autrefois quotidien avec saxagliptin aux doses variant de 2.5 à 400 mgs.

Hydrochlorure de Metformin

La libération prolongée de Metformin Cmax est accomplie avec une valeur moyenne de 7 heures et une gamme de 4 à 8 heures. À l'état ferme, l'AUC et Cmax sont moins que la dose proportionnelle pour la libération prolongée metformin dans la gamme de 500 à 2000 mgs. Après l'administration répétée de la libération prolongée metformin, metformin n'a pas accumulé dans le plasma. Metformin est excrété inchangé dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique. Les niveaux de plasma maximaux de comprimés de la libération prolongée metformin sont environ de 20 % plus bas comparés à la même dose de comprimés de la libération immédiate metformin, cependant, la mesure d'absorption (comme mesuré par AUC) est semblable entre les comprimés de la libération prolongée et les comprimés de la libération immédiate.

Absorption

Saxagliptin

Le temps moyen à la concentration maximum (Tmax) suite à 5 mgs une fois la dose quotidienne était 2 heures pour saxagliptin et 4 heures pour son métabolite actif. L'administration avec un repas haut et gros avait pour résultat une augmentation dans Tmax de saxagliptin par environ 20 minutes en comparaison des conditions jeûnées. Il y avait une augmentation de 27 % dans l'AUC de saxagliptin quand donné avec un repas en comparaison des conditions jeûnées. Saxagliptin peut être administré avec ou sans nourriture. La nourriture n'a aucun effet significatif sur le pharmacokinetics de saxagliptin quand administré comme KOMBIGLYZE XR les comprimés de combinaison.

Hydrochlorure de Metformin

Suite à une dose orale simple de la libération prolongée metformin, Cmax est accompli avec une valeur moyenne de 7 heures et une gamme de 4 à 8 heures. Bien que la mesure d'absorption metformin (comme mesuré par AUC) du comprimé de la libération prolongée metformin ait augmenté d'environ 50 % quand donné avec la nourriture, il n'y avait aucun effet de nourriture sur Cmax et Tmax de metformin. Les repas tant gros hauts que bas avaient le même effet sur le pharmacokinetics de la libération prolongée metformin. La nourriture n'a aucun effet significatif sur le pharmacokinetics de metformin quand administré comme KOMBIGLYZE XR les comprimés de combinaison.

Distribution

Saxagliptin

La protéine in vitro se liant de saxagliptin et de son métabolite actif dans le sérum humain est négligeable. Donc, on ne s'attend pas à ce qu'aux changements dans les niveaux de protéine de sang dans les états de maladie différents (par ex, l'affaiblissement rénal ou hépatique) changent la disposition de saxagliptin.

Hydrochlorure de Metformin

Les études de distribution avec la libération prolongée metformin n'ont pas été conduites; cependant, le volume apparent de distribution (V/F) de metformin suite aux doses orales simples de la libération immédiate metformin 850 mgs a fait en moyenne 654 ± 358 L. Metformin est attaché négligeablement aux protéines de plasma, à la différence de sulfonylureas, qui sont la protéine de plus de 90 % attachée. Les partitions de Metformin dans erythrocytes, probablement comme une fonction de temps. Metformin est attaché négligeablement aux protéines de plasma et, donc, moins probablement communiquera avec les médicaments hautement attachés à la protéine tels que salicylates, sulfamides, chloramphenicol et probenecid, en comparaison des sulfonylureas, qui sont attachés abondamment aux protéines de sérum.

Métabolisme

Saxagliptin

Le métabolisme de saxagliptin est essentiellement négocié par cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le métabolite important de saxagliptin est aussi un inhibiteur DPP4, qui est une moitié aussi puissant que saxagliptin. Donc, de forts inhibiteurs CYP3A4/5 et inducers changeront le pharmacokinetics de saxagliptin et de son métabolite actif. [Voir des Actions réciproques de Médicament (7.1).]

Hydrochlorure de Metformin

Les études de la dose simple intraveineuses dans les sujets en bonne santé démontrent que metformin est excrété inchangé dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié dans les humains) ou l'excrétion biliary.

Les études de métabolisme avec la libération prolongée metformin les comprimés n'ont pas été conduites.

Excrétion

Saxagliptin

Saxagliptin est éliminé tant par les sentiers rénaux que par hépatiques. Suite à une dose simple de 50 mgs de 14C-saxagliptin, 24 %, 36 % et 75 % de la dose a été excrété dans l'urine comme saxagliptin, son métabolite actif et radioactivité totale, respectivement. L'autorisation rénale moyenne de saxagliptin (~230 millilitres/minutes) était plus grande que la moyenne a estimé le taux de filtration glomerular (~120 millilitres/minutes), en suggérant une excrétion rénale active. Un total de 22 % de la radioactivité administrée a été récupéré dans feces le fait de représenter la fraction de la dose saxagliptin excrétée dans la bile et/ou le médicament non absorbé de l'étendue gastrointestinal. Suite à une dose orale simple de 5 mgs saxagliptin aux sujets en bonne santé, la demi-vie terminale de plasma moyenne (t1/2) pour saxagliptin et son métabolite actif était 2.5 et 3.1 heures, respectivement.

Hydrochlorure de Metformin

L'autorisation rénale est environ 3.5 fois plus grande que l'autorisation creatinine, qui indique que la sécrétion tubulaire est la route importante d'élimination metformin. Suite à l'administration orale, environ 90 % du médicament absorbé sont éliminés via la route rénale au cours des 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination de plasma d'environ 6.2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est environ 17.6 heures, en suggérant que la masse erythrocyte peut être un compartiment de distribution.

Populations spécifiques

Affaiblissement rénal

KOMBIGLYZE XR

Dans les patients avec la fonction rénale diminuée (basé sur l'autorisation creatinine mesurée), le plasma et la demi-vie de sang de metformin est prolongé et l'autorisation rénale est diminuée dans la proportion à la diminution dans l'autorisation creatinine. L'utilisation de metformin dans les patients avec l'affaiblissement rénal augmente le risque pour l'acidose lactique. Puisque KOMBIGLYZE XR contient metformin, KOMBIGLYZE XR est contre-indiqué dans les patients avec l'affaiblissement rénal [voir des Contre-indications (4) et les Avertissements et les Précautions (5.2)].

Affaiblissement hépatique

Aucune étude de pharmacokinetic de metformin n'a été conduite dans les patients avec l'affaiblissement hépatique. L'utilisation de metformin dans les patients avec l'affaiblissement hépatique a été associée à quelques cas d'acidose lactique. Puisque KOMBIGLYZE XR contient metformin, KOMBIGLYZE XR n'est pas recommandé dans les patients avec l'affaiblissement hépatique [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].

Index de Masse de corps

Saxagliptin

Aucune adaptation de dosage n'est recommandée basée sur l'index de masse de corps (BMI) qui n'a pas été identifié comme covariate significatif sur l'autorisation apparente de saxagliptin ou de son métabolite actif dans la population pharmacokinetic l'analyse.

Sexe

Saxagliptin

Aucune adaptation de dosage n'est recommandée basée sur le sexe. Il n'y avait aucune différence observée dans saxagliptin pharmacokinetics entre les mâles et les femelles. Comparé aux mâles, les femelles avaient des valeurs d'exposition d'environ de 25 % plus hautes pour le métabolite actif que les mâles, mais cette différence n'aura pas probablement de la pertinence clinique. Le sexe n'a pas été identifié comme covariate significatif sur l'autorisation apparente de saxagliptin et de son métabolite actif dans la population pharmacokinetic l'analyse.

Hydrochlorure de Metformin

Metformin pharmacokinetic les paramètres n'a pas différé de façon significative entre les sujets en bonne santé et les patients avec le diabète du type 2 quand analysé selon le sexe (males=19, females=16). Pareillement, dans les études cliniques contrôlées dans les patients avec le diabète du type 2, l'effet antihyperglycemic de metformin était comparable dans les mâles et les femelles.

Vieillard

Saxagliptin

Aucune adaptation de dosage n'est recommandée basée sur l'âge seul. Les sujets assez âgés (65-80 ans d'âge) avaient 23 % et Cmax moyen géométrique de 59 % plus haut et valeurs d'AUC moyennes géométriques, respectivement, pour saxagliptin que de jeunes sujets (18-40 ans d'âge). Les différences dans le métabolite actif pharmacokinetics entre les sujets assez âgés et jeunes reflétaient généralement les différences observées dans saxagliptin pharmacokinetics. La différence entre le pharmacokinetics de saxagliptin et le métabolite actif dans les sujets jeunes et assez âgés est probablement en raison des facteurs multiples en incluant le refus de la fonction rénale et de la capacité du métabolisme avec l'âge augmentant. L'âge n'a pas été identifié comme covariate significatif sur l'autorisation apparente de saxagliptin et de son métabolite actif dans la population pharmacokinetic l'analyse.

Hydrochlorure de Metformin

Les données limitées des études de pharmacokinetic contrôlées de metformin dans les sujets assez âgés en bonne santé suggèrent que l'autorisation de plasma totale de metformin est diminuée, la demi-vie est prolongée et Cmax est augmenté, comparé à de jeunes sujets en bonne santé. De ces données, il semble que le changement dans metformin pharmacokinetics avec le vieillissement soit essentiellement représenté par un changement dans la fonction rénale.

KOMBIGLYZE XR ne devrait être lancé dans les patients d'aucun âge à moins que la mesure d'autorisation creatinine ne démontre que la fonction rénale est normale [voir des Avertissements et des Précautions (5.1, 5.2)].

De pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de KOMBIGLYZE XR dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.

Course et Ethnicité

Saxagliptin

Aucune adaptation de dosage n'est recommandée basée sur la course. La population pharmacokinetic l'analyse a comparé le pharmacokinetics de saxagliptin et de son métabolite actif dans 309 sujets caucasiens avec 105 sujets non-caucasiens (se composant de six groupes de race). Aucune différence significative dans le pharmacokinetics de saxagliptin et de son métabolite actif n'a été découverte entre ces deux populations.

Hydrochlorure de Metformin

Aucune étude de metformin pharmacokinetic les paramètres selon la course n'a été exécutée. Dans les études cliniques contrôlées de metformin dans les patients avec le diabète du type 2, l'effet antihyperglycemic était comparable dans les Blancs (n=249), les noirs (n=51) et les Hispano-Américains (n=24).

Actions réciproques de médicament

Les études d'action réciproque de médicament pharmacokinetic spécifiques avec KOMBIGLYZE XR n'ont pas été exécutées, bien que de telles études aient été conduites avec saxagliptin individuel et composantes metformin.

Évaluation In Vitro d'Actions réciproques de Médicament

Dans les études in vitro, saxagliptin et son métabolite actif n'a pas inhibé CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, ou a incité CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Donc, on ne s'attend pas saxagliptin changer l'autorisation du métabolisme de médicaments coadministered qui sont transformés par métabolisme par ces enzymes. Saxagliptin est un P-glycoprotein (P-gp) substrate, mais n'est pas un inhibiteur significatif ou inducer de P-gp.

Dans l'Évaluation Vivo d'Actions réciproques de Médicament
La table 3 : l'Effet de Médicament Coadministered sur Saxagliptin et Expositions Systémiques Saxagliptin 5-hydroxy
Médicament de CoadministeredDose de
Coadministered Drug*
Dosage de
Saxagliptin*
Rapport Moyen géométrique
(le rapport avec/sans le médicament coadministered)
Aucun Effet = 1.00
    AUC Cmax
* Dose simple à moins qu'autrement ne noté
AUC = AUC (INF) pour les médicaments donnés comme la dose simple et AUC = AUC (TAU) pour les médicaments donnés dans les doses multiples
les Résultats excluent un sujet
ND=not déterminé; QD=once tous les jours; q6h=every 6 heures; q12h=every 12 heures; BID=twice tous les jours; jeu de LA=long
Aucune adaptation de dosage n'a exigé pour la chose suivante :
Metformin1000 mgs100 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
0.98
0.99
0.79
0.88
Glyburide5 mgs10 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
0.98
ND
1.08
ND
Pioglitazone QD de 45 mgs depuis 10 joursQD de 10 mgs depuis 5 jourssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
1.11
ND
1.11
ND
Digoxin0.25 mgs q6h le premier jour suivi par le deuxième jour q12h suivi par QD pour
5 jours
QD de 10 mgs depuis 7 jourssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
1.05
1.06
0.99
1.02
SimvastatinQD de 40 mgs depuis 8 joursQD de 10 mgs depuis 4 jourssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
1.12
1.02
1.21
1.08
Diltiazem360 mgs LA QD depuis 9 jours10 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
2.09
0.66
1.63
0.57
RifampinQD de 600 mgs depuis 6 jours5 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
0.24
1.03
0.47
1.39
OmeprazoleQD de 40 mgs depuis 5 jours10 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
1.13
ND
0.98
ND
L'hydroxyde en aluminium + l'hydroxyde de magnésium + simethiconehydroxyde en aluminium :
2400 mgs
hydroxyde de magnésium :
2400 mgs
simethicone : 240 mgs
10 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
0.97
ND
0.74
ND
Famotidine40 mgs10 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
1.03
ND
1.14
ND
Limitez KOMBIGLYZE XR la dose au mg de 2.5 mgs/1000 une fois tous les jours quand coadministered avec de forts inhibiteurs CYP3A4/5 :
KetoconazoleOFFRE de 200 mgs depuis 9 jours100 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
2.45
0.12
1.62
0.05
KetoconazoleOFFRE de 200 mgs depuis 7 jours20 mgssaxagliptin
Saxagliptin 5-hydroxy
3.67
ND
2.44
ND
La table 4 : l'Effet de Saxagliptin sur le Médicament Coadministered les Expositions Systémiques
Médicament de CoadministeredDose de
Coadministered Drug*
Dosage de
Saxagliptin*
Rapport Moyen géométrique
(le rapport avec/sans saxagliptin)
Aucun Effet = 1.00
    AUC Cmax
* Dose simple à moins qu'autrement ne noté
AUC = AUC (INF) pour les médicaments donnés comme la dose simple et AUC = AUC (TAU) pour les médicaments donnés dans les doses multiples
les Résultats incluent tous les sujets
ND=not déterminé; QD=once tous les jours; q6h=every 6 heures; q12h=every 12 heures; BID=twice tous les jours; jeu de LA=long
Aucune adaptation de dosage n'a exigé pour la chose suivante :
Metformin1000 mgs100 mgsmetformin1.201.09
Glyburide5 mgs10 mgsglyburide1.061.16
Pioglitazone QD de 45 mgs depuis 10 joursQD de 10 mgs depuis 5 jourspioglitazone
hydroxy-pioglitazone
1.08
ND
1.14
ND
Digoxin0.25 mgs q6h le premier jour suivi par le deuxième jour q12h suivi par QD pour
5 jours
QD de 10 mgs depuis 7 joursdigoxin1.061.09
SimvastatinQD de 40 mgs depuis 8 joursQD de 10 mgs depuis 4 jourssimvastatin
acide de simvastatin
1.04
1.16
0.88
1.00
Diltiazem360 mgs LA QD depuis 9 jours10 mgsdiltiazem1.101.16
KetoconazoleOFFRE de 200 mgs depuis 9 jours100 mgsketoconazole0.870.84
La table 5 : l'Effet de Médicament Coadministered sur Metformin de Plasma l'Exposition Systémique
Médicament de CoadministeredDose de
Coadministered Drug*
Dose de
Metformin*
Rapport Moyen géométrique
(le rapport avec/sans le médicament coadministered)
Aucun Effet = 1.00
    AUC Cmax
* Tout metformin et médicaments coadministered ont été donnés comme les doses simples
AUC = AUC (INF)
le Rapport de moyennes arithmétiques
Aucune adaptation de dosage n'a exigé pour la chose suivante :
Glyburide5 mgs850 mgsmetformin0.91 0.93
Furosemide40 mgs850 mgsmetformin1.09 1.22
Nifedipine10 mgs850 mgsmetformin1.161.21
Propranolol40 mgs850 mgsmetformin0.900.94
Ibuprofen400 mgs850 mgsmetformin1.05 1.07
Les médicaments de Cationic éliminés par la sécrétion tubulaire rénale peuvent réduire l'élimination metformin : utilisez avec la prudence. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.9) et des Actions réciproques de Médicament (7.2).]
Cimetidine400 mgs850 mgsmetformin1.401.61
La table 6 : l'Effet de Metformin sur le Médicament Coadministered l'Exposition Systémique
Médicament de CoadministeredDose de
Coadministered Drug*
Dose de
Metformin*
Rapport Moyen géométrique
(le rapport avec/sans metformin)
Aucun Effet = 1.00
    AUC Cmax
* Tout metformin et médicaments coadministered ont été donnés comme les doses simples
AUC = AUC (INF) à moins qu'autrement ne noté
le Rapport de moyennes arithmétiques, la p-valeur de différence <0.05
§ AUC (0-24 hr) a annoncé
le Rapport de moyennes arithmétiques
Aucune adaptation de dosage n'a exigé pour la chose suivante :
Glyburide5 mgs850 mgsglyburide0.78 0.63
Furosemide40 mgs850 mgsfurosemide0.87 0.69
Nifedipine10 mgs850 mgsnifedipine1.10§1.08
Propranolol40 mgs850 mgspropranolol1.01§1.02
Ibuprofen400 mgs850 mgsibuprofen0.97 1.01
Cimetidine400 mgs850 mgscimetidine0.95§1.01

13 TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

KOMBIGLYZE XR

Aucune étude d'animal n'a été conduite avec KOMBIGLYZE XR pour évaluer carcinogenesis, mutagenesis, ou l'affaiblissement de fertilité. Les données suivantes sont basées sur les conclusions dans les études avec saxagliptin et metformin individuellement.

Saxagliptin

Saxagliptin n'a pas incité de tumeurs dans n'importe quel les souris (50, 250 et 600 mgs/kg) ou les rats (25, 75, 150 et 300 mgs/kg) aux plus hautes doses évaluées. Les plus hautes doses évaluées dans les souris étaient équivalentes à environ 870 (les mâles) et 1165 (les femelles) les temps l'exposition humaine au MRHD de 5 mgs/jours. Dans les rats, les expositions étaient environ 355 (les mâles) et 2217 (les femelles) les temps le MRHD.

Saxagliptin n'était pas mutagenic ou clastogenic avec ou sans activation du métabolisme dans Ames in vitro l'essai bactérien, un essai de cytogenetics in vitro dans les lymphocytes humains primaires, un dans l'essai de micronoyau oral vivo dans les rats, un dans l'étude de réparation d'ADN orale vivo dans les rats et un oral dans vivo/in vitro cytogenetics l'étude dans le rat les lymphocytes de sang périphériques. Le métabolite actif n'était pas mutagenic dans Ames in vitro l'essai bactérien.

Dans une étude de fertilité de rat, on a traité des mâles avec les doses gavage orales depuis 2 semaines avant le fait de s'accoupler, pendant le fait de s'accoupler et jusqu'à la résiliation programmée (total d'environ 4 semaines) et on a traité des femelles avec les doses gavage orales depuis 2 semaines avant de s'accoupler à travers le jour de gestation 7. Aucun effet néfaste sur la fertilité n'a été observé lors des expositions d'entre environ 603 (les mâles) et 776 (les femelles) les temps le MRHD. De plus hautes doses qui ont obtenu la toxicité maternelle ont augmenté aussi des résorptions foetales (environ 2069 et 6138 fois le MRHD). Les effets supplémentaires sur le cyclisme d'estrous, la fertilité, l'ovulation et l'implantation ont été observés à environ 6138 fois le MRHD.

Hydrochlorure de Metformin

Les études de carcinogenicity à long terme ont été exécutées dans les rats (dosant la durée de 104 semaines) et les souris (dosant la durée de 91 semaines) aux doses jusqu'à et en incluant 900 mgs/kg/jours et 1500 mgs/kg/jours, respectivement. Ces doses sont tous les deux environ 4 fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum de 2000 mgs basés sur les comparaisons de région de surface de corps. Aucune évidence de carcinogenicity avec metformin n'a été trouvée dans les souris masculines ou dans femelles. Pareillement, il n'y avait aucun potentiel tumorigenic observé avec metformin dans les rats masculins. Il y avait, cependant, une incidence augmentée de polypes utérins stromal bienveillants dans les rats a traité avec 900 mgs/kg/jours.

Il n'y avait aucune évidence d'un potentiel mutagenic de metformin dans les épreuves in vitro suivantes : l'épreuve d'Ames (S. typhimurium), l'épreuve de mutation de gène (la souris lymphoma les cellules), ou l'épreuve d'égarements chromosomal (les lymphocytes humains). Les résultats dans le dans l'épreuve de micronoyau de souris vivo étaient négatifs aussi.

La fertilité de mâle ou de rats était non affectée par metformin quand administré aux doses aussi haut que 600 mgs/kg/jours, qui est environ 3 fois la dose quotidienne humaine recommandée maximum basée sur les comparaisons de région de surface de corps.

13.2 Toxicologie d'animal

Saxagliptin

Saxagliptin a produit des changements de peau défavorables dans les extrémités de singes cynomolgus (les croûtes et/ou l'ulcération de queue, chiffres, scrotum, et/ou nez). Les lésions de peau étaient réversibles à 20 fois le MRHD, mais étaient irréversibles dans certains cas et necrotizing lors de plus hautes expositions. Les changements de peau défavorables n'ont pas été observés lors des expositions semblables à (1-3 fois) le MRHD de 5 mgs. Les corrélats cliniques pour écorcher des lésions dans les singes n'ont pas été observés dans les essais cliniques humains de saxagliptin.

14 ÉTUDES CLINIQUES

Il n'y a eu aucune étude de sécurité ou d'efficacité clinique conduite avec KOMBIGLYZE XR pour caractériser son effet sur l'hémoglobine A1c (A1C) la réduction. Bioequivalence de KOMBIGLYZE XR avec coadministered saxagliptin et comprimés de la libération prolongée d'hydrochlorure metformin a été démontré; cependant, les études de bioavailability relatives entre KOMBIGLYZE XR et coadministered saxagliptin et comprimés de la libération immédiate d'hydrochlorure metformin n'ont pas été conduites. Les comprimés de la libération prolongée d'hydrochlorure metformin et les comprimés de la libération immédiate d'hydrochlorure metformin ont une mesure semblable d'absorption (comme mesuré par AUC) pendant que les niveaux de plasma maximaux de comprimés de la libération prolongée sont environ de 20 % inférieurs que ceux de comprimés de la libération immédiate à la même dose.

Le coadministration de saxagliptin et de comprimés de la libération immédiate metformin a été étudié dans les adultes avec le diabète du type 2 insuffisamment contrôlé sur metformin seul et dans les patients naïfs du traitement insuffisamment contrôlés sur le régime et l'exercice seul. Le traitement avec saxagliptin dosé le matin plus les comprimés de la libération immédiate metformin à toutes les doses a produit des améliorations cliniquement pertinentes et statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c (A1C), le glucose de plasma de jeûne (FPG) et le glucose postprandial de 2 heures (PPG) suite à une épreuve de tolérance de glucose orale standard (OGTT), comparé au contrôle. Les réductions d'A1C ont été vues à travers les sous-groupes en incluant le sexe, l'âge, la course et la ligne de base BMI.

La diminution dans le poids de corps dans les groupes de traitement donnés saxagliptin dans la combinaison avec la libération immédiate metformin était semblable à cela dans les groupes donnés la libération immédiate metformin seule. Saxagliptin plus la libération immédiate metformin n'a pas été associé aux changements significatifs de la ligne de base dans le sérum de jeûne lipids comparé à metformin seul.

Dans un procès de 24 semaines, double aveugle, randomisé, les patients ont traité avec la libération immédiate metformin 500 mgs deux fois par jour depuis au moins 8 semaines ont été randomisés au traitement continué avec la libération immédiate metformin 500 mgs deux fois par jour ou à la libération prolongée metformin 1000 mgs une fois tous les jours ou 1500 mgs une fois tous les jours. Le changement moyen dans A1C de la ligne de base à la Semaine 24 était 0.1 % (l'intervalle de confiance de 95 % 0 %, 0.3 %) pour le bras de traitement de la libération immédiate metformin, 0.3 % (l'intervalle de confiance de 95 % 0.1 %, 0.4 %) pour 1000 mgs metformin le bras de traitement de la libération prolongée et 0.1 % (l'intervalle de confiance de 95 % 0 %, 0.3 %) pour 1500 mgs metformin le bras de traitement de la libération prolongée. Les résultats de ce procès suggèrent que les patients recevant metformin le traitement de la libération immédiate peuvent être en toute tranquillité échangés à la libération prolongée metformin une fois tous les jours à la même dose quotidienne totale, jusqu'à 2000 mgs une fois tous les jours. Suite à un changement de la libération immédiate metformin à la libération prolongée metformin, glycemic le contrôle devrait être de près contrôlé et les adaptations de dosage faites en conséquence.

Matin de Saxagliptin et Dosage du Soir

Un procès de monothérapie de 24 semaines a été conduit pour évaluer une gamme de doser des régimes pour saxagliptin. Les patients naïfs du traitement avec le diabète insuffisamment contrôlé (A1C 7 % à 10 %) ont subi un régime de 2 semaines, simple aveugle, un exercice et une avance de placebo - dans la période. Un total de 365 patients a été randomisé à 2.5 mgs chaque matin, 5 mgs chaque matin, 2.5 mgs avec la titration possible à 5 mgs chaque matin, ou 5 mgs chaque soir de saxagliptin, ou le placebo. Les patients qui ont manqué de rencontrer des buts glycemic spécifiques pendant l'étude ont été traités la thérapie de sauvetage de metformin ajoutée au placebo ou à saxagliptin; le nombre de patients randomisés par groupe de traitement a varié de 71 à 74.

Le traitement avec 5 mgs saxagliptin chaque matin ou avec 5 mgs chaque soir fournissait les améliorations significatives d'A1C contre le placebo (voulez dire des réductions corrigées du placebo de 0.4 % et de 0.3 %, respectivement).

14.1 Coadministration de Saxagliptin avec la Libération immédiate Metformin dans les Patients naïfs du Traitement

Un total de 1306 patients naïfs du traitement avec le diabète du type 2 mellitus a participé à ce procès de 24 semaines, randomisé, double aveugle, activement contrôlé pour évaluer l'efficacité et la sécurité de saxagliptin coadministered avec la libération immédiate metformin dans les patients avec le contrôle de glycemic insuffisant (A1C 8 % à 12 %) sur le régime et l'exercice seul. Les patients étaient tenus d'être naïfs du traitement pour être inscrits à cette étude.

Les patients qui ont rencontré des critères d'éligibilité ont été inscrits à un simple aveugle, de 1 semaine, alimentaire et l'avance de placebo d'exercice - dans la période. Les patients ont été randomisés à un de quatre bras de traitement : saxagliptin 5 mgs + metformin la libération immédiate 500 mgs, saxagliptin 10 mgs + metformin la libération immédiate 500 mgs, saxagliptin 10 mgs + le placebo, ou la libération immédiate metformin 500 mgs + le placebo (le maximum a recommandé la dose saxagliptin approuvée est 5 mgs tous les jours; la dose quotidienne de 10 mgs de saxagliptin ne fournit pas de plus grande efficacité que la dose quotidienne de 5 mgs). Saxagliptin a été dosé une fois tous les jours. Dans les 3 groupes de traitement utilisant metformin la libération immédiate, la dose metformin a été titrée en haut chaque semaine dans les augmentations de 500 mgs par jour, comme toléré, à un maximum de 2000 mgs par jour basés sur FPG. Les patients qui ont manqué de rencontrer des buts glycemic spécifiques pendant cette étude ont été traités le sauvetage de pioglitazone comme la thérapie ajoutée.

Coadministration de 5 mgs saxagliptin plus la libération immédiate metformin a fourni des améliorations significatives d'A1C, FPG et PPG comparé avec le placebo plus la libération immédiate metformin (la Table 7).

La table 7 : les Paramètres de Glycemic à la Semaine 24 dans un Procès contrôlé du Placebo de Saxagliptin Coadministration avec la Libération immédiate Metformin dans Patients* naïf du Traitement
Paramètre d'efficacitéSaxagliptin 5 mgs
+
Metformin
N=320
Placebo
+
Metformin
N=328
*  La population d'intention au plaisir utilisant la dernière observation sur l'étude ou la dernière observation avant pioglitazone sauve la thérapie pour les patients ayant besoin du sauvetage.
  La moindre partie de carrés moyens réglé pour la valeur de ligne de base.
  la p-valeur <0.0001 comparé au placebo + metformin
§  la p-valeur <0.05 comparé au placebo + metformin
Hémoglobine A1C (%)N=306N=313
  Ligne de base (moyenne)9.49.4
  Le changement de la ligne de base (réglé moyen )2.52.0
  La différence du placebo + metformin (réglé moyen )0.5  
    Intervalle de confiance de 95 %(0.7, 0.4) 
  Le pour cent de patients accomplissant A1C <7 %60%§ (185/307)41 % (129/314)
Glucose de Plasma de jeûne (mg/dL)N=315N=320
  Ligne de base (moyenne)199199
  Le changement de la ligne de base (réglé moyen )6047
  La différence du placebo + metformin (réglé moyen )13§ 
    Intervalle de confiance de 95 %(19, 6) 
Glucose Postprandial de 2 heures (mg/dL)N=146N=141
  Ligne de base (moyenne)340355
  Le changement de la ligne de base (réglé moyen )13897
  La différence du placebo + metformin (réglé moyen )41§ 
    Intervalle de confiance de 95 %(57, 25) 

14.2 L'adjonction de Saxagliptin à la Libération immédiate Metformin

Un total de 743 patients avec le diabète du type 2 a participé à ce procès de 24 semaines, randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité de saxagliptin dans la combinaison avec la libération immédiate metformin dans les patients avec le contrôle de glycemic insuffisant (A1C 7 % et 10 %) sur metformin seul. Pour avoir les connaissances requises pour l'enrôlement, les patients étaient tenus d'être sur une dose ferme de metformin (1500-2550 mgs tous les jours) depuis au moins 8 semaines.

Les patients qui ont rencontré des critères d'éligibilité ont été inscrits à un simple aveugle, de 2 semaines, alimentaire et l'avance de placebo d'exercice - dans la période pendant laquelle les patients ont reçu la libération immédiate metformin à leur dose de pré-étude, jusqu'à 2500 mgs tous les jours, pour la durée de l'étude. Suite à l'avance - dans la période, les patients éligibles ont été randomisés à 2.5 mgs, 5 mgs, ou 10 mgs de saxagliptin ou de placebo en plus de leur dose actuelle de l'étiquette ouverte metformin la libération immédiate (le maximum recommandé a approuvé que la dose saxagliptin est 5 mgs tous les jours; la dose quotidienne de 10 mgs de saxagliptin ne fournit pas de plus grande efficacité que la dose quotidienne de 5 mgs). Les patients qui ont manqué de rencontrer des buts glycemic spécifiques pendant l'étude ont été traités la thérapie de sauvetage de pioglitazone, a ajouté aux médications d'étude existantes. Les titrations de dose de saxagliptin et de la libération immédiate metformin n'ont pas été permises.

Saxagliptin 2.5 mgs et 5 mgs ajoutés à la libération immédiate metformin a fourni des améliorations significatives d'A1C, FPG et PPG comparé avec le placebo ajouté à la libération immédiate metformin (la Table 8). Les changements moyens de la ligne de base pour A1C au fil des années et au point final sont montrés dans la figure 1. La proportion de patients qui ont arrêté par manque du contrôle de glycemic ou qui ont été sauvés pour se rencontrer a préprécisé que les critères glycemic étaient 15 % à 2.5 mgs saxagliptin ajoutés au groupe de la libération immédiate metformin, 13 % à 5 mgs saxagliptin ajoutés au groupe de la libération immédiate metformin et à 27 % dans le placebo ajouté au groupe de la libération immédiate metformin.

La table 8 : les Paramètres de Glycemic à la Semaine 24 dans une Étude contrôlée du Placebo de Saxagliptin comme la Thérapie de Combinaison Ajoutée avec Metformin Immediate-Release*
Paramètre d'efficacitéSaxagliptin 2.5 mgs
+
Metformin
N=192
Saxagliptin 5 mgs
+
Metformin
N=191
Placebo
+
Metformin
N=179
*  La population d'intention au plaisir utilisant la dernière observation sur l'étude ou la dernière observation avant pioglitazone sauve la thérapie pour les patients ayant besoin du sauvetage.
  La moindre partie de carrés moyens réglé pour la valeur de ligne de base.
  la p-valeur <0.0001 comparé au placebo + metformin
§  la p-valeur <0.05 comparé au placebo + metformin
Hémoglobine A1C (%)N=186N=186N=175
  Ligne de base (moyenne)8.18.18.1
  Le changement de la ligne de base (réglé moyen )0.60.7+0.1
  La différence du placebo (réglé moyen )0.7 0.8  
    Intervalle de confiance de 95 %(0.9, 0.5)(1.0, 0.6) 
  Le pour cent de patients accomplissant A1C <7 %37%§ (69/186)44%§ (81/186)17 % (29/175)
Glucose de Plasma de jeûne (mg/dL)N=188N=187N=176
  Ligne de base (moyenne)174179175
  Le changement de la ligne de base (réglé moyen )1422+1
  La différence du placebo (réglé moyen )16§23§ 
    Intervalle de confiance de 95 %(23, 9)(30, 16) 
Glucose Postprandial de 2 heures (mg/dL)N=155N=155N=135
  Ligne de base (moyenne)294296295
  Le changement de la ligne de base (réglé moyen )625818
  La différence du placebo (réglé moyen )44§40§ 
    Intervalle de confiance de 95 %(60, 27)(56, 24) 
La figure 1 : le Changement Moyen de la Ligne de base dans A1C dans un Procès contrôlé du Placebo de Saxagliptin comme la Thérapie de Combinaison Ajoutée avec Metformin Immediate-Release*
*  Inclut des patients avec une ligne de base et la semaine 24 valeur.
La semaine 24 (LOCF) inclut la population d'intention au plaisir utilisant la dernière observation sur l'étude avant la thérapie de sauvetage de pioglitazone pour les patients ayant besoin du sauvetage. Le changement moyen de la ligne de base est réglé pour la valeur de ligne de base.
figure 1

16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

Comment Fourni

KOMBIGLYZE ™ XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés ont des marquages des deux côtés et sont disponibles dans les forces et les paquets énumérés dans la Table 9.

La table 9 : KOMBIGLYZE XR Présentations de Comprimé
Force de comprimé
(saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée)
Comprimé enduit du film
Couleur/Forme
Comprimé
Marquages
Grandeur de paquetCode de NDC
Mg de 5 mgs/500marron clair à marron,
biconvex,
à la forme de la capsule
“5/500” sur un côté et “4221” sur le revers, dans l'encre bleueBouteilles de 300003-4221-11
Mg de 5 mgs/1000rose,
biconvex,
à la forme de la capsule
“5/1000” sur un côté et “4223” sur le revers, dans l'encre bleueBouteilles de 30
Bouteilles de 90
Bouteilles de 500
0003-4223-11
0003-4223-21
0003-4223-31
2.5 Mg de mg/1000jaune pâle à jaune clair,
biconvex, à la forme de la capsule
“2.5/1000” sur un côté et “4222” sur le revers, dans l'encre bleueBouteilles de 60
Bouteilles de 500
0003-4222-16
0003-4222-31

Stockage et Manipulation

Le magasin à 20°C à 25°C (68°F à 77°F); les excursions permises entre 15°C et 30°C (59°F et 86°F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée].

17 RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Voir le fait d'étiqueter patient FDA-approuvé.

17.1 Instructions

Les patients devraient être informés des risques potentiels et des avantages de KOMBIGLYZE XR et des modes alternatifs de thérapie. Les patients devraient aussi être informés de l'importance d'adhérence aux instructions alimentaires, l'activité physique régulière, la surveillance de glucose de sang périodique et l'essai d'A1C, la reconnaissance et la direction d'hypoglycémie et hyperglycémie et évaluation de complications de diabète. Pendant les périodes de tension telles que la fièvre, le trauma, l'infection, ou la chirurgie, les exigences de médication peuvent changer et on devrait conseiller aux patients de chercher le conseil médical rapidement.

Les risques d'acidose lactique en raison de la composante metformin, ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement, comme noté dans les Avertissements et les Précautions (5.1), devraient être expliqués aux patients. On devrait conseiller aux patients d'arrêter KOMBIGLYZE XR immédiatement et rapidement informer leur pourvoyeur de soins médicaux si l'hyperventilation inexpliquée, myalgia, la Malaisie, la somnolence inhabituelle, le vertige, le coeur lent ou irrégulier battu, la sensation de se sentir froid (surtout dans les extrémités), ou d'autres symptômes nonspécifiques se produisent. Les symptômes de Gastrointestinal sont répandu pendant l'initiation de traitement metformin et peuvent se produire pendant l'initiation de KOMBIGLYZE XR la thérapie; cependant, les patients devraient consulter leur médecin s'ils développent des symptômes inexpliqués. Bien que les symptômes gastrointestinal qui se produisent après la stabilisation ne soient pas probablement le médicament rattaché, une telle occurrence de symptômes devrait être évaluée pour déterminer si cela peut être en raison de l'acidose lactique ou d'autre maladie grave.

Les patients devraient être conseillés contre la consommation d'alcool excessive en recevant KOMBIGLYZE XR.

Les patients devraient être informés de l'importance d'essai régulier de fonction rénale et de paramètres hematological en recevant le traitement avec KOMBIGLYZE XR.

Les patients devraient être informés du fait que l'incidence d'hypoglycémie peut être augmentée quand KOMBIGLYZE XR est ajouté à une insuline secretagogue (par ex, sulfonylurea).

Les patients devraient être informés du fait que l'on doit avaler KOMBIGLYZE XR entier et non écrasé ou mâché et que les ingrédients inactifs peuvent de temps en temps être éliminés dans le feces comme une masse douce qui peut ressembler au comprimé original.

Les patients devraient être informés du fait que s'ils manquent une dose de KOMBIGLYZE XR, ils devraient prendre la dose suivante comme prescrit, à moins qu'autrement n'instruit par leur pourvoyeur de soins médicaux. Les patients devraient être donnés l'ordre ne pas prendre une dose supplémentaire le jour suivant.

Les médecins devraient donner l'ordre à leurs patients de lire l'Insertion de Paquet Patiente avant de commencer KOMBIGLYZE XR la thérapie et le relire chaque fois que la prescription est renouvelée. Les patients devraient être donnés l'ordre informer leur pourvoyeur de soins médicaux s'ils développent un symptôme inhabituel ou le symptôme s'il en est tels existant se conserve ou se détériore.



GLUCOPHAGE ® est une marque inscrite de Merck Santé S.A.S., un associé de Merck KGaA de Darmstadt, l'Allemagne. Autorisé à la Compagnie de Bristol-Myers Squibb.

ONGLYZA ™ est une marque de Compagnie de Bristol-Myers Squibb.



Fabriqué par :
Compagnie de Bristol-Myers Squibb
Le Princeton, New Jersey 08543 Etats-Unis

Commercialisé par :
Compagnie de Bristol-Myers Squibb
Le Princeton, New Jersey 08543
et
MICROSILLON de Produits pharmaceutiques d'AstraZeneca
Wilmington, Delaware 19850


1281913
Novembre de 2010 d'Iss







RENSEIGNEMENTS PATIENTS
KOMBIGLYZE XR (kom-be-glyze X-R)
(saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée)
comprimés

Lisez les renseignements Patients qui viennent avec KOMBIGLYZE XR avant que vous commencez à le prendre et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas l'endroit de conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux de votre condition médicale ou traitement.

Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de KOMBIGLYZE XR ?

Les effets secondaires sérieux peuvent arriver dans les gens prenant KOMBIGLYZE XR, en incluant :

Acidose Lactique. L'hydrochlorure de Metformin, une des médecines dans KOMBIGLYZE XR, peut provoquer un rare, mais sérieux, l'effet secondaire a appelé l'acidose lactique (une accumulation d'acide lactique dans le sang) qui peut provoquer la mort. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée à un hôpital.

Arrêtez de prendre KOMBIGLYZE XR et appelez votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous recevez n'importe lequel des symptômes suivants d'acidose lactique :

  • sentez-vous très faibles et fatigués
  • ayez inhabituel (non normal) la douleur de muscle
  • ayez le problème en respirant
  • ayez la somnolence inhabituelle ou le sommeil plus long qu'ordinaire
  • ayez l'estomac inexpliqué ou les problèmes intestinaux avec la nausée et le vomissement, ou la diarrhée
  • sentez-vous froids, surtout dans vos bras et jambes
  • sentez-vous pris de vertige ou étourdis
  • ayez un battement de coeur lent ou irrégulier

Vous avez une plus haute chance de recevoir l'acidose lactique si vous :

  • ayez des problèmes du rein. Les gens dont les reins ne travaillent pas correctement ne devraient pas prendre KOMBIGLYZE XR.
  • ayez des problèmes de foie.
  • ayez l'arrêt du coeur congestive qui exige le traitement avec les médecines.
  • buvez beaucoup d'alcool (très souvent ou le boire "de beuverie" à court terme).
  • soyez déshydratés (perdez une grande quantité de liquides de corps). Cela peut arriver si vous êtes malades avec une fièvre, un vomissement, ou une diarrhée. La déshydratation peut arriver aussi quand vous suez beaucoup avec l'activité ou exercez et ne buvez pas assez de liquides.
  • ayez de certaines épreuves de rayons X avec les colorants d'injectable ou mettez en contraste d'agents.
  • ayez la chirurgie.
  • ayez une crise cardiaque, une infection sévère, ou un coup.
  • sont 80 ans d'âge ou plus vieil et n'ont pas fait évaluer votre fonction du rein.

Quel est KOMBIGLYZE XR ?

  • KOMBIGLYZE XR est une médecine de prescription qui contient saxagliptin et hydrochlorure metformin. KOMBIGLYZE XR est utilisé avec le régime et l'exercice pour aider à contrôler de la haute glycémie (l'hyperglycémie) dans les adultes avec le diabète du type 2.
  • KOMBIGLYZE XR n'est pas pour les gens avec le diabète du type 1.
  • KOMBIGLYZE XR n'est pas pour les gens avec ketoacidosis diabétique (a augmenté ketones dans votre sang ou urine).

On n'est pas connu si KOMBIGLYZE XR est sûr et efficace chez les enfants plus jeunes que 18 ans.

Qui ne devrait pas prendre KOMBIGLYZE XR ?

Ne prenez pas KOMBIGLYZE XR si vous :

  • ayez des problèmes du rein.
  • sont
  • allergiques à l'hydrochlorure metformin dans KOMBIGLYZE XR ou n'importe lequel des ingrédients dans KOMBIGLYZE XR. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète d'ingrédients dans KOMBIGLYZE XR.
  • ayez l'acidose du métabolisme appelée d'une condition ou ketoacidosis diabétique (a augmenté ketones dans votre sang ou urine).
  • vont recevoir une injection de colorant ou mettre en contraste d'agents pour une procédure de rayons X ou si vous allez avoir la chirurgie et non capables de manger ou boire beaucoup. Dans ces situations, KOMBIGLYZE XR aura besoin d'être arrêté depuis un court délai. Parlez à votre pourvoyeur de soins médicaux de quand vous devriez arrêter KOMBIGLYZE XR et quand vous devriez commencer KOMBIGLYZE XR de nouveau. Voir "Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de KOMBIGLYZE XR ?"

Que devrais-je dire à mon pourvoyeur de soins médicaux avant de prendre KOMBIGLYZE XR ?

Avant que vous prenez KOMBIGLYZE XR, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous :

  • ayez le diabète du type 1. KOMBIGLYZE XR ne devrait pas être utilisé pour traiter les gens avec le diabète du type 1.
  • ayez une histoire ou un risque pour ketoacidosis diabétique (les hauts niveaux de certains acides, connus comme ketones, dans le sang ou l'urine). KOMBIGLYZE XR ne devrait pas être utilisé pour le traitement de ketoacidosis diabétique.
  • ayez des problèmes du rein.
  • ayez des problèmes de foie.
  • ayez des problèmes du cœur, en incluant congestive l'arrêt du coeur.
  • sont
  • plus vieux que 80 ans. Si vous avez plus de 80 ans vous ne devriez pas prendre KOMBIGLYZE XR à moins que vos reins n'aient été vérifiés et ils sont normaux.
  • l'alcool de boisson très souvent, ou la boisson beaucoup d'alcool dans le boire "de beuverie" à court terme.
  • prennent l'insuline.
  • ayez autres conditions médicales.
  • sont
  • enceintes ou projettent de devenir enceintes. On n'est pas connu si KOMBIGLYZE XR fera du mal à votre bébé à venir. Si vous êtes enceintes, la conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant que vous êtes enceintes.
  • sont l'allaitement maternel ou projettent d'allaiter. On n'est pas connu si KOMBIGLYZE XR passe dans votre lait de poitrine. La conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant que vous prenez KOMBIGLYZE XR.

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de nonprescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes. Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer à votre pourvoyeur de soins médicaux et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.

KOMBIGLYZE XR peut affecter la voie d'autre travail de médecines et d'autres médecines peuvent affecter comment KOMBIGLYZE XR travaille.

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous commencerez ou arrêterez certains d'autres types de médecines, tels que les antibiotiques, ou les médecines qui traitent le champignon ou VIH/SIDA, parce que votre dose de KOMBIGLYZE XR aurait besoin d'être changée.

Comment devrais-je prendre KOMBIGLYZE XR ?

  • Prenez KOMBIGLYZE XR exactement comme votre pourvoyeur de soins médicaux vous dit.
  • KOMBIGLYZE XR devrait être pris avec les repas pour aider à diminuer un effet secondaire d'estomac dérangé.
  • Avalez KOMBIGLYZE XR entier. N'écrasez pas, coupez, ou mâchez KOMBIGLYZE XR.
  • Vous pouvez passer quelquefois une masse douce dans vos tabourets (la défécation) qui ressemble à KOMBIGLYZE XR les comprimés.
  • Quand votre corps est sous quelques types de tension, tels que la fièvre, le trauma (tels qu'un accident de voiture), l'infection, ou la chirurgie, la quantité de médecine de diabète dont vous avez besoin peut changer. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous avez n'importe lequel de ces problèmes.
  • Votre pourvoyeur de soins médicaux devrait faire des analyses de sang pour vérifier comment bien vos reins et foie travaillent auparavant et pendant votre traitement avec KOMBIGLYZE XR.
  • Votre pourvoyeur de soins médicaux vérifiera votre diabète avec les analyses de sang régulières, en incluant vos niveaux de glycémie et votre hémoglobine A1C.
  • Suivez vos instructions de pourvoyeur de soins médicaux pour traiter une glycémie qui est trop basse (l'hypoglycémie). Parlez à votre pourvoyeur de soins médicaux si la glycémie basse est un problème pour vous. Voir "Quels sont les effets secondaires possibles de KOMBIGLYZE XR ?"
  • Vérifiez votre glycémie comme votre pourvoyeur de soins médicaux vous dit à.
  • Restez sur votre régime prescrit et programme d'exercice en prenant KOMBIGLYZE XR.
  • Si vous manquez une dose de KOMBIGLYZE XR, prenez votre dose suivante comme prescrit à moins que votre pourvoyeur de soins médicaux ne vous dise différemment. Ne prenez pas de dose supplémentaire le jour suivant.
  • Si vous prenez trop de KOMBIGLYZE XR, appelez votre pourvoyeur de soins médicaux, Centre de Contrôle de Poison local, ou allez à la pièce d'urgence d'hôpital la plus proche tout de suite.

Quels sont les effets secondaires possibles de KOMBIGLYZE XR ?

KOMBIGLYZE XR peut provoquer des effets secondaires sérieux, en incluant :

  • Voir "Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de KOMBIGLYZE XR ?"
  • Glycémie basse (hypoglycémie). Si vous prenez KOMBIGLYZE XR avec une autre médecine qui peut provoquer une glycémie basse, telle que sulfonylureas ou insuline, vous avez un plus haut risque du fait d'avoir bas une glycémie. Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous prenez d'autres médecines de diabète. Si vous avez des symptômes de glycémie basse, vous devriez vérifier votre glycémie et plaisir si bas, ensuite appeler votre pourvoyeur de soins médicaux. Les symptômes de glycémie basse incluent :
    • secousse
    • le fait de suer
    • battement de coeur rapide
    • changement dans la vision
    • faim
    • mal de tête
    • changement dans l'humeur

Les effets secondaires communs de KOMBIGLYZE XR incluent :

  • infection d'appareil respiratoire supérieure
  • nez étouffant ou liquide et mal de gorge
  • infection d'étendue urinaire
  • mal de tête
  • diarrhée
  • nausée et vomissement

La prise KOMBIGLYZE XR avec les repas peut aider à diminuer les effets secondaires d'estomac communs de metformin qui arrivent d'habitude au début de traitement. Si vous avez des problèmes d'estomac inexpliqués, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux. Les problèmes d'estomac qui commencent plus tard pendant le traitement peuvent être un signe de quelque chose de plus sérieux.

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez des effets secondaires qui vous tracassent ou qui ne partent pas.

Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de KOMBIGLYZE XR. Pour plus de renseignements, demandez à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien.

Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires au FDA à 1-800-FDA-1088.

Comment devrais-je conserver KOMBIGLYZE XR ?

Conservez KOMBIGLYZE XR à 68°F à 77°F (20°C à 25°C).

Gardez KOMBIGLYZE XR et toutes les médecines de la portée d'enfants.

Les renseignements généraux sur l'utilisation de KOMBIGLYZE XR

Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans une brochure d'information Patiente. N'utilisez pas KOMBIGLYZE XR pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas KOMBIGLYZE XR à d'autres gens, même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal.

Cette brochure d'information Patiente résume les renseignements les plus importants sur KOMBIGLYZE XR. Si vous voudriez plus de renseignements, conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou pourvoyeur de soins médicaux pour les renseignements sur KOMBIGLYZE XR qui est écrit pour les professionnels de soins médicaux.

Pour plus de renseignements, allez à www.kombiglyzexr.com ou appelez 1-800-664-5992.

Quels sont les ingrédients de KOMBIGLYZE XR ?

Ingrédients actifs : saxagliptin et hydrochlorure metformin.

Ingrédients inactifs dans chaque comprimé : le sodium de carboxymethylcellulose, hypromellose 2208 et le magnésium stearate.

Le comprimé de mg de 5 mgs/500 contient aussi : la cellulose microcristalline et hypromellose 2910.

Le manteau de film de comprimé contient : l'alcool polyen vinyle, le glycol polyéthylénique 3350, le dioxyde de titane, le talc et les oxydes en fer.

Quel est le diabète du type 2 ?

Le diabète du type 2 est une condition dans laquelle votre corps ne fait pas assez d'insuline et l'insuline que votre corps produit ne travaille pas aussi bien qu'il devrait. Votre corps peut faire aussi trop de sucre. Quand cela arrive, le sucre (le glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut mener aux problèmes médicaux sérieux.

Le but principal de traiter le diabète est de baisser votre glycémie à un niveau normal.

La haute glycémie peut être baissée par le régime et l'exercice et par de certaines médecines si nécessaire.

Parlez à votre pourvoyeur de soins médicaux de comment prévenir, reconnaître et vous occuper de la glycémie basse (l'hypoglycémie), la haute glycémie (l'hyperglycémie) et les problèmes que vous avez à cause de votre diabète.





KOMBIGLYZE XR (saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés

Fabriqué par :
Compagnie de Bristol-Myers Squibb
Le Princeton, New Jersey 08543 Etats-Unis

Commercialisé par :
Compagnie de Bristol-Myers Squibb
Le Princeton, New Jersey 08543
et
MICROSILLON de Produits pharmaceutiques d'AstraZeneca
Wilmington, Delaware 19850


1281913
Novembre de 2010 d'Iss

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EMBALLAGE REPRÉSENTATIF

Voir Comment la section Fournie pour une liste complète de paquets disponibles de KOMBIGLYZE XR.

30 Comprimés
NDC 0003-4221-11
kombiglyze XR
(saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés
Mg de 5 mgs/500
Rx seulement
N'écrasez pas, coupez, ou mâchez de comprimés. On doit avaler des comprimés entiers.
Bristol-Myers Squibb
AstraZeneca

KOMBIGLYZE XR Étiquette de Bouteille des années 30 de mg de 5 mgs/500

30 Comprimés
NDC 0003-4223-11
kombiglyze XR
(saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés
Mg de 5 mgs/1000
Rx seulement
N'écrasez pas, coupez, ou mâchez de comprimés. On doit avaler des comprimés entiers.
Bristol-Myers Squibb
AstraZeneca

KOMBIGLYZE XR Étiquette de Bouteille des années 30 de mg de 5 mgs/1000

60 Comprimés
NDC 0003-4222-16
kombiglyze XR
(saxagliptin et metformin HCl la libération prolongée) les comprimés
2.5 Mg de mg/1000
Rx seulement
N'écrasez pas, coupez, ou mâchez de comprimés. On doit avaler des comprimés entiers.
Bristol-Myers Squibb
AstraZeneca

Étiquette de Bouteille des années 60 de mg de 2.5 mgs/1000 de TRADNAME

KOMBIGLYZE XR 
saxagliptin et hydrochlorure metformin ont étendu la libération  le comprimé, le film la libération enduite, prolongée
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0003-4221
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
l'hydrochlorure de saxagliptin (saxagliptin) saxagliptin5 mgs
l'hydrochlorure de metformin (metformin) hydrochlorure de metformin500 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
sodium de carboxymethylcellulose 
hypromellose 2208 (15000 mpa.s) 
magnésium stearate 
cellulose, microcristalline 
hypromellose 2910 (15 mpa.s) 
Caractéristiques de produit
CouleurMARRON (marron clair à marron) Score aucun score
FormeOVALE (capsule) Grandeur20 millimètres
GoûtCode d'empreinte 5; 500; 4221
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10003-4221-1130 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne
20003-4221-901 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONcontient un PAQUET D'AMPOULE
27 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans le CARTON (0003-4221-90)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA20067805/11/2010

KOMBIGLYZE XR 
saxagliptin et hydrochlorure metformin ont étendu la libération  le comprimé, le film la libération enduite, prolongée
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0003-4223
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
l'hydrochlorure de saxagliptin (saxagliptin) saxagliptin5 mgs
l'hydrochlorure de metformin (metformin) hydrochlorure de metformin1000 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
sodium de carboxymethylcellulose 
hypromellose 2208 (15000 mpa.s) 
magnésium stearate 
Caractéristiques de produit
CouleurROSEScore aucun score
FormeOVALE (capsule) Grandeur23 millimètres
GoûtCode d'empreinte 5; 1000; 4223
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10003-4223-1130 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne
20003-4223-2190 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne
30003-4223-31500 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne
40003-4223-901 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONcontient un PAQUET D'AMPOULE
47 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans le CARTON (0003-4223-90)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA20067805/11/2010

KOMBIGLYZE XR 
saxagliptin et hydrochlorure metformin ont étendu la libération  le comprimé, le film la libération enduite, prolongée
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0003-4222
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
l'hydrochlorure de saxagliptin (saxagliptin) saxagliptin2.5 mg
l'hydrochlorure de metformin (metformin) hydrochlorure de metformin1000 mgs
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
sodium de carboxymethylcellulose 
hypromellose 2208 (15000 mpa.s) 
magnésium stearate 
Caractéristiques de produit
CouleurJAUNE (jaune pâle à jaune clair) Score aucun score
FormeOVALE (capsule) Grandeur23 millimètres
GoûtCode d'empreinte 2; 5; 1000; 4222
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10003-4222-1660 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne
20003-4222-31500 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLE, PLASTIQUEPersonne
30003-4222-911 PAQUET D'AMPOULE Dans 1 CARTONcontient un PAQUET D'AMPOULE
36 COMPRIMÉ Dans 1 PAQUET D'AMPOULECe paquet est contenu dans le CARTON (0003-4222-91)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA20067805/11/2010

Étiqueteur - E.R. Squibb & Sons, L.L.C. (011550092)
Révisé : 11/2010E.R. Squibb & Sons, L.L.C.