BARACLUDE

BARACLUDE  -  le comprimé d'entecavir, le film enduit  
BARACLUDE -  solution d'entecavir  
E.R. Squibb & Sons, L.L.C.

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LES POINTS CULMINANTS DE PRESCRIRE DES RENSEIGNEMENTS
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser BARACLUDE en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour BARACLUDE.

BARACLUDE ® (entecavir) les Comprimés
BARACLUDE ® (entecavir) la Solution Orale
Approbation américaine initiale : 2005


AVERTISSEMENTS : LES EXACERBATIONS AIGUËS SÉVÈRES D'HÉPATITE B, PATIENTS CO-INFECTED AVEC VIH ET HBV et ACIDOSE LACTIQUE ET HEPATOMEGALY
Voir de pleins renseignements prescrivants pour l'avertissement encadré complet.

  • Les exacerbations aiguës sévères d'hépatite B ont été annoncées dans les patients qui ont arrêté l'antihépatite B la thérapie, en incluant entecavir. La fonction hépatique devrait être contrôlée de près depuis au moins plusieurs mois après la cessation. L'initiation d'antihépatite B la thérapie peut être justifiée. (5.1)
  • BARACLUDE n'est pas recommandé pour les patients co-infected avec le virus d'immunodéficience humain (VIH) et l'hépatite B le virus (HBV) qui ne reçoivent pas aussi de thérapie antiretroviral extrêmement active (HAART), à cause du potentiel pour le développement de résistance à VIH nucleoside inversent des inhibiteurs transcriptase. (5.2)
  • L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside. (5.3)

CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS

Les indications et l'Usage (1)   10/2010

Dosage et administration
   Dosage recommandé (2.1)   10/2010


INDICATIONS ET USAGE

BARACLUDE est un analogue nucleoside indiqué pour le traitement d'hépatite chronique B l'infection virulente dans les adultes avec l'évidence de réplication virale active et l'évidence d'élévations persistantes dans le sérum aminotransferases (ALT ou AST) ou la maladie active histologically. (1)


DOSAGE ET ADMINISTRATION

  • Nucleoside-treatment-naïve avec la maladie de foie compensée (≥16 ans) : 0.5 mgs une fois tous les jours. (2.1)
  • Lamivudine Lamivudine-réfractaire ou connu ou mutations de résistance telbivudine (≥16 ans) : 1 mg une fois tous les jours. (2.1)
  • Maladie de foie de Decompensated (adultes) : 1 mg une fois tous les jours. (2.1)
  • Affaiblissement rénal : l'adaptation de Dosage est recommandée si l'autorisation creatinine est moins de 50 millilitres/minutes. (2.2)
  • BARACLUDE devrait être administré sur un estomac vide. (2)

FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  • Comprimés : 0.5 mgs et 1 mg (3, 16)
  • Solution orale : 0.05 mgs/millilitres (3, 16)

CONTRE-INDICATIONS


AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

  • Les exacerbations aiguës sévères d'hépatite B l'infection virulente après la cessation : Contrôlez la fonction hépatique de près depuis au moins plusieurs mois. (5.1, 6.1)
  • Co-infection avec VIH : BARACLUDE n'est pas recommandé à moins que le patient ne reçoive aussi HAART. (5.2)
  • L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis : Si soupçonné, le traitement devrait être suspendu. (5.3)

RÉACTIONS DÉFAVORABLES

  • Les réactions défavorables les plus communes (3 %, toutes les qualités de sévérité) sont le mal de tête, la fatigue, le vertige et la nausée. (6.1)

Pour signaler des RÉACTIONS DÉFAVORABLES SOUPÇONNÉES, contactez le Bristol-Myers Squibb à 1-800-721-5072 ou FDA à 1-800-FDA-1088 ou à www.fda.gov/medwatch


UTILISEZ DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

  • Grossesse : enregistrement de Grossesse disponible. Inscrivez des patients en appelant 1-800-258-4263. (8.1)
  • Mères infirmières : Arrêtez des soins infirmiers ou BARACLUDE le fait de prendre en considération l'importance de BARACLUDE à la mère. (8.3)


Voir 17 pour les RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS et le fait d'étiqueter patient FDA-approuvé

Révisé : 10/2010

PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS : CONTENTS*
* Les sections ou les paragraphes omis des pleins renseignements prescrivants ne sont pas énumérés

AVERTISSEMENTS : LES EXACERBATIONS AIGUËS SÉVÈRES D'HÉPATITE B, PATIENTS CO-INFECTED AVEC VIH ET HBV et ACIDOSE LACTIQUE ET HEPATOMEGALY

1   INDICATIONS ET USAGE

2   DOSAGE ET ADMINISTRATION

2.1   Dosage recommandé

2.2   Affaiblissement rénal

2.3   Affaiblissement hépatique

2.4   Durée de Thérapie

3   FORMES DE DOSAGE ET FORCES

4   CONTRE-INDICATIONS

5   AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1   Les Exacerbations Aiguës sévères d'Hépatite B

5.2   Patients Co-infected avec VIH et HBV

5.3   L'Acidose lactique et Hepatomegaly Sévère avec Steatosis

6   RÉACTIONS DÉFAVORABLES

6.1   Expérience d'Essai clinique

6.2   Post-marketing de l'Expérience

7   ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

8   UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1   Grossesse

8.2   Travail et Livraison

8.3   Mères infirmières

8.4   Utilisation de pédiatrie

8.5   Utilisation gériatrique

8.6   Utilisez dans les Groupes de Race/Ethniques

8.7   Affaiblissement rénal

10   SURDOSAGE

11   DESCRIPTION

12   PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1   Mécanisme d'Action

12.3   Pharmacokinetics

12.4   Microbiologie

13   TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1   Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

14   ÉTUDES CLINIQUES

14.1   Résultats à 48 Semaines

14.2   Résultats au-delà de 48 Semaines

16   COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

17   RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

17.1   Renseignements sur le Traitement

17.2   Exacerbation de post-traitement d'Hépatite

17.3   Co-infection de HIV/HBV


PLEINS RENSEIGNEMENTS PRESCRIVANTS

AVERTISSEMENTS : LES EXACERBATIONS AIGUËS SÉVÈRES D'HÉPATITE B, PATIENTS CO-INFECTED AVEC VIH ET HBV et ACIDOSE LACTIQUE ET HEPATOMEGALY

Les exacerbations aiguës sévères d'hépatite B ont été annoncées dans les patients qui ont arrêté l'antihépatite B la thérapie, en incluant entecavir. La fonction hépatique devrait être contrôlée de près tant avec la suite clinique qu'avec de laboratoire depuis au moins plusieurs mois dans les patients qui arrêtent l'antihépatite B la thérapie. Si approprie, l'initiation d'antihépatite B la thérapie peut être justifiée [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)].

L'expérience clinique limitée suggère qu'il y a un potentiel pour le développement de résistance à VIH (le virus d'immunodéficience humain) nucleoside inversent des inhibiteurs transcriptase si BARACLUDE est utilisé pour traiter l'hépatite chronique B le virus (HBV) l'infection dans les patients avec VIH l'infection que l'on ne traite pas. La thérapie avec BARACLUDE n'est pas recommandée pour HIV/HBV co-infected de patients qui ne reçoivent pas aussi de thérapie antiretroviral extrêmement active (HAART) [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].

L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside seuls ou dans la combinaison avec antiretrovirals [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)].

1   INDICATIONS ET USAGE

BARACLUDE ® (entecavir) est indiqué pour le traitement d'hépatite chronique B l'infection virulente dans les adultes avec l'évidence de réplication virale active et l'évidence d'élévations persistantes dans le sérum aminotransferases (ALT ou AST) ou la maladie active histologically.

Les points suivants devraient être considérés en lançant la thérapie avec BARACLUDE :

  • Cette indication est basée sur histologic, virologic, réponses biochimiques et serologic dans nucleoside-treatment-naïve et sujets adultes lamivudine-résistants avec l'infection HBV chronique HBeAg-positive ou HBeAg-négative et a compensé la maladie de foie [voir des Études Cliniques (14)].
  •  Virologic, biochimiques, serologic et les données de sécurité sont disponibles d'une étude contrôlée dans les sujets adultes avec l'infection HBV chronique et la maladie de foie decompensated [voir des Réactions Défavorables (6.1) et des Études Cliniques (14.1)].
  • Virologic, biochimiques, serologic et les données de sécurité sont disponibles pour un nombre limité de sujets adultes avec la co-infection HIV/HBV qui ont reçu la thérapie lamivudine préalable [voir des Avertissements et des Précautions (5.2) et des Études Cliniques (14.1)].

2   DOSAGE ET ADMINISTRATION

BARACLUDE devrait être administré sur un estomac vide (au moins 2 heures après un repas et 2 heures avant le repas suivant).

2.1   Dosage recommandé

Maladie de Foie compensée

La dose recommandée de BARACLUDE pour l'hépatite chronique B l'infection virulente dans les adultes nucleoside-treatment-naïve et les adolescents 16 ans d'âge et plus vieil est 0.5 mgs une fois tous les jours.

La dose recommandée de BARACLUDE dans les adultes et les adolescents (au moins 16 ans d'âge) avec une histoire d'hépatite B viremia en recevant lamivudine ou lamivudine connu ou mutations de résistance telbivudine rtM204I/V avec ou sans rtL180M, rtL80I/V, ou rtV173L est 1 mg une fois tous les jours.

Maladie de Foie de Decompensated

 La dose recommandée de BARACLUDE pour l'hépatite chronique B l'infection virulente dans les adultes avec la maladie de foie decompensated est 1 mg une fois tous les jours.

Solution orale

BARACLUDE (entecavir) la Solution Orale contient 0.05 mgs d'entecavir par millilitre. Donc, 10 millilitres de la solution orale fournit une dose de 0.5 mgs et 20 millilitres fournit une dose de 1 mg d'entecavir.

2.2   Affaiblissement rénal

Dans les sujets avec l'affaiblissement rénal, l'autorisation orale apparente d'entecavir a diminué comme creatinine l'autorisation a diminué [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. L'adaptation de dosage est recommandée pour les patients avec l'autorisation creatinine moins de 50 millilitres/minutes, en incluant des patients sur hemodialysis ou dialyse peritoneal ambulatoire continue (CAPD), comme montré dans la Table 1. Les régimes de dosage autrefois quotidiens sont préférés.

La table 1 : le Dosage Recommandé de BARACLUDE dans les Patients avec l'Affaiblissement Rénal
Autorisation de Creatinine
(millilitre/minute)
Dose ordinaire (0.5 mgs)Maladie de Foie Lamivudine-réfractaire ou Decompensated (1 mg)
un Pour les doses moins de 0.5 mgs, BARACLUDE la Solution Orale est recommandée.
b Si administré un jour hemodialysis, administrez BARACLUDE après la séance hemodialysis.
500.5 mg une fois tous les jours1 mg une fois tous les jours
30 à <500.25 mgs une fois dailya
OU
0.5 mg toutes les 48 heures
0.5 mg une fois tous les jours
OU
1 mg toutes les 48 heures
10 à <300.15 mgs une fois dailya
OU
0.5 mg toutes les 72 heures
0.3 mg une fois dailya
OU
1 mg toutes les 72 heures
<10
Hemodialysisb ou CAPD
0.05 mgs une fois dailya
OU

0.5 mg tous les 7 jours
0.1 mg une fois dailya
OU

1 mg tous les 7 jours

2.3   Affaiblissement hépatique

Aucune adaptation de dosage n'est nécessaire pour les patients avec l'affaiblissement hépatique.

2.4   Durée de Thérapie

La durée optimale de traitement avec BARACLUDE pour les patients avec l'hépatite chronique B l'infection virulente et le rapport entre le traitement et les résultats à long terme tels que la cirrhose et le carcinome hepatocellular est inconnue.

3   FORMES DE DOSAGE ET FORCES

  • BARACLUDE 0.5 mgs les comprimés enduits du film sont blancs à blanc cassé, à la forme triangulaire et debossed avec “BMS” sur un côté et “1611” de l'autre côté.
  • BARACLUDE 1 mg les comprimés enduits du film sont roses, à la forme triangulaire et debossed avec “BMS” sur un côté et “1612” de l'autre côté.
  • BARACLUDE la solution orale, 0.05-mg/mL, est un prêt à l'utilisation, orange et parfumé, clair, incolore à la solution jaune pâle, aqueuse.

4   CONTRE-INDICATIONS

Personne.

5   AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

5.1   Les Exacerbations Aiguës sévères d'Hépatite B

Les exacerbations aiguës sévères d'hépatite B ont été annoncées dans les patients qui ont arrêté l'antihépatite B la thérapie, en incluant entecavir [voit des Réactions Défavorables (6.1)]. La fonction hépatique devrait être contrôlée de près tant avec la suite clinique qu'avec de laboratoire depuis au moins plusieurs mois dans les patients qui arrêtent l'antihépatite B la thérapie. Si approprie, l'initiation d'antihépatite B la thérapie peut être justifiée.

5.2   Patients Co-infected avec VIH et HBV

BARACLUDE n'a pas été évalué dans HIV/HBV co-infected les patients qui ne recevaient pas simultanément efficace VIH le traitement. L'expérience clinique limitée suggère qu'il y a un potentiel pour le développement de résistance à VIH nucleoside inversent des inhibiteurs transcriptase si BARACLUDE est utilisé pour traiter l'hépatite chronique B l'infection virulente dans les patients avec VIH l'infection que l'on ne traite pas [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)]. Donc, la thérapie avec BARACLUDE n'est pas recommandée pour HIV/HBV co-infected de patients qui ne reçoivent pas aussi HAART. Avant de lancer la thérapie de BARACLUDE, VIH l'essai d'anticorps devrait être offert à tous les patients. BARACLUDE n'a pas été étudié comme un traitement pour VIH l'infection et n'est pas recommandé pour cette utilisation.

5.3   L'Acidose lactique et Hepatomegaly Sévère avec Steatosis

L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis, en incluant des cas fatals, ont été annoncés avec l'utilisation d'analogues nucleoside seuls ou dans la combinaison avec antiretrovirals.

Une majorité de ces cas a été dans les femmes. L'obésité et l'exposition nucleoside prolongée peuvent être des facteurs de risque. La prudence particulière devrait être exercée en administrant nucleoside les analogues à n'importe quel patient avec les facteurs de risque connus pour la maladie de foie; cependant, les cas ont été aussi annoncés dans les patients sans facteurs de risque connus. Le traitement avec BARACLUDE devrait être suspendu dans n'importe quel patient qui développe des conclusions cliniques ou de laboratoire suggestives d'acidose lactique ou de hepatotoxicity prononcé (qui peut inclure hepatomegaly et steatosis même faute des élévations transaminase marquées).

6   RÉACTIONS DÉFAVORABLES

Les réactions défavorables suivantes sont discutées dans d'autres sections du fait d'étiqueter :

  • Les exacerbations d'hépatite après la cessation de traitement [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.1)].
  • L'acidose lactique et hepatomegaly sévère avec steatosis [voient l'Avertissement Boxé, les Avertissements et les Précautions (5.3)].

6.1   Expérience d'Essai clinique

Puisque les essais cliniques sont conduits sous les conditions largement variables, les taux de réaction défavorables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Maladie de Foie compensée

L'évaluation de réactions défavorables est basée sur quatre études (AI463014, AI463022, AI463026 et AI463027) dans lequel 1720 sujets avec l'hépatite chronique B l'infection virulente et a compensé la maladie de foie a reçu le traitement double aveugle avec 0.5 mgs/jours BARACLUDE (n=679), BARACLUDE 1 mg/jour (n=183), ou lamivudine (n=858) depuis jusqu'à 2 ans. La durée moyenne de thérapie était 69 semaines pour les sujets BARACLUDE-traités et 63 semaines pour les sujets lamivudine-traités dans les Études AI463022 et AI463027 et 73 semaines pour les sujets BARACLUDE-traités et 51 semaines pour les sujets lamivudine-traités dans les Études AI463026 et AI463014. Les profils de sécurité de BARACLUDE et de lamivudine étaient comparables dans ces études.

Les réactions défavorables les plus communes de n'importe quelle sévérité (3 %) avec au moins une relation possible pour étudier le médicament pour les sujets BARACLUDE-traités étaient le mal de tête, la fatigue, le vertige et la nausée. Les réactions défavorables les plus communes parmi les sujets lamivudine-traités étaient le mal de tête, la fatigue et le vertige. Un pour cent de sujets BARACLUDE-traités dans ces quatre études était comparable avec 4 % de sujets lamivudine-traités arrêtés pour les événements défavorables ou les résultats d'essai de laboratoire anormaux.

Les réactions défavorables cliniques d'intensité modérée et sévère et considéré au moins peut-être rattaché au traitement se produisant pendant la thérapie dans quatre études cliniques dans lesquelles BARACLUDE a été comparé avec lamivudine sont présentées dans la Table 2.

La table 2 : Reactionsa Défavorable Clinique d'Intensité Modérée et sévère (les Qualités 2–4) a Annoncé dans Quatre Essais cliniques Entecavir De 2 Ans
 Nucleoside-NaïvebLamivudine-Refractoryc
Système de Corps /
Réaction défavorable
BARACLUDE
0.5 mg
n=679
Lamivudine
100 mgs
n=668
BARACLUDE
1 mg
n=183
Lamivudine
100 mgs
n=190
un Inclut des événements d'un rapport possible, probable, certain, ou inconnu au régime de traitement.
b les Études AI463022 et AI463027.
c Inclut l'Étude AI463026 et 1 mg BARACLUDE et bras de traitement lamivudine d'Étude AI463014, la Phase 2 l'étude multinationale, randomisée, double aveugle de trois doses de BARACLUDE (0.1, 0.5 et 1 mg) une fois tous les jours contre 100 mgs lamivudine continués une fois tous les jours depuis jusqu'à 52 semaines dans les sujets qui a connu viremia périodique sur la thérapie lamivudine.
N'importe quelle Qualité 2–4 reactiona défavorables15 %18 %22 %23 %
Gastrointestinal
  Diarrhée<1 %01 %0
  Dyspepsie<1 %<1 %1 %0
  Nausée<1 %<1 %<1 %2 %
  Vomissement<1 %<1 %<1 %0
Général
  Fatigue1 %1 %3 %3 %
Système nerveux
  Mal de tête2 %2 %4 %1 %
  Vertige<1 %<1 %01 %
  Somnolence<1 %<1 %00
Psychiatrique
  Insomnie<1 %<1 %0<1 %

Anomalies de laboratoire

Les fréquences de jeunes du traitement anomalies de laboratoire choisies annoncées pendant la thérapie dans quatre essais cliniques de BARACLUDE comparé avec lamivudine sont énumérées dans la Table 3.

La table 3 : les Anomalies de Laboratoire de Traitement-Emergenta Choisies ont Annoncé dans Quatre Essais cliniques Entecavir De 2 Ans
 Nucleoside-NaïvebLamivudine-Refractoryc
ÉpreuveBARACLUDE
0.5 mg
n=679
Lamivudine
100 mgs
n=668
BARACLUDE
1 mg
n=183
Lamivudine
100 mgs
n=190
une valeur sur le Traitement s'est détériorée de la ligne de base à la Qualité 3 ou à la Qualité 4 pour tous les paramètres sauf l'albumine (n'importe quelle valeur sur le traitement <2.5 g/dL), a confirmé que creatinine augmentent 0.5 mg/dL et ALT> 10 X ULN et> 2 X ligne de base.
b les Études AI463022 et AI463027.
c Inclut l'Étude AI463026 et 1 mg BARACLUDE et bras de traitement lamivudine d'Étude AI463014, la Phase 2 l'étude multinationale, randomisée, double aveugle de trois doses de BARACLUDE (0.1, 0.5 et 1 mg) une fois tous les jours contre 100 mgs lamivudine continués une fois tous les jours depuis jusqu'à 52 semaines dans les sujets qui a connu viremia périodique sur la thérapie lamivudine.
d Inclut hematology, chimies de routine, rénales et les épreuves de fonction de foie, les enzymes pancréatiques et urinalysis.
e la Qualité 3 = 3 +, grand, ≥ 500 mg/dL; la Qualité 4 = 4 +, marqué, sévère.
f la Qualité 3 = 3 +, grand; la Qualité 4 = ≥ 4 +, marqué, sévère, beaucoup.
Limite d'ULN=upper de normaux.
N'importe quelle Qualité 3–4 laboratoire abnormalityd35 %36 %37 %45 %
ALT> 10 X ULN et> 2 X ligne de base2 %4 %2 %11 %
ALT> 5.0 X ULN11 %16 %12 %24 %
Albumine <2.5 g/dL<1 %<1 %02 %
Le total bilirubin> 2.5 X ULN2 %2 %3 %2 %
Lipase 2.1 X ULN7 %6 %7 %7 %
Creatinine> 3.0 X ULN0000
Creatinine confirmés augmentent 0.5 mg/dL1 %1 %2 %1 %
L'hyperglycémie, en jeûnant> 250 mg/dL2 %1 %3 %1 %
Glycosuriae4 %3 %4 %6 %
Hematuriaf9 %10 %9 %6 %
Plaquettes <50,000/mm3<1 %<1 %<1 %<1 %

Parmi les sujets BARACLUDE-traités dans ces études, sur le traitement les élévations d'ALT plus grandes que 10 fois la limite supérieure de normaux (ULN) et plus grand que ligne de base de 2 fois résolvaient généralement avec le traitement continué. Une majorité de ces exacerbations a été associée à une 2 réduction log10/mL de la charge virale qui a précédé ou a coïncidé avec l'élévation ALT. La surveillance périodique de fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.

Les exacerbations d'Hépatite après la Cessation de Traitement

Une exacerbation d'hépatite ou de fusée éclairante d'ALT a été définie comme ALT plus grand que 10 fois ULN et plus grande que 2 fois le niveau de référence du sujet (le minimum de la ligne de base ou de la dernière mesure à la fin de dosage). Pour tous les sujets qui a arrêté le traitement (sans tenir compte de la raison), la Table 4 présente la proportion de sujets dans chaque étude qui a connu le post-traitement les fusées éclairantes d'ALT. Dans ces études, on a permis qu'un sous-ensemble de sujets ait arrêté le traitement à ou après 52 semaines s'ils ont accompli une réponse définie du protocole à la thérapie. Si BARACLUDE est arrêté sans égard à la réponse de traitement, le taux de fusées éclairantes de post-traitement pourrait être plus haut. [Voir aussi des Avertissements et des Précautions (5.1).]

La table 4 : les Exacerbations d'Hépatite Pendant la Suite Hors de traitement, les Sujets dans les Études AI463022, AI463027 et AI463026
Les sujets avec les Élévations ALT> 10 X ULN et> 2 X Referencea
BARACLUDELamivudine
une Référence est le minimum de la ligne de base ou de la dernière mesure à la fin de dosage. Le temps moyen à l'exacerbation hors de traitement était 23 semaines pour les sujets BARACLUDE-traités et 10 semaines pour les sujets lamivudine-traités.
Nucleoside-naïve  
  HBeAg-positif4/174 (2 %)13/147 (9 %)
  HBeAg-négatif24/302 (8 %)30/270 (11 %)
Lamivudine-réfractaire6/52 (12 %)0/16

Maladie de Foie de Decompensated

L'étude AI463048 était un randomisé, une étude de l'étiquette ouverte de 1 mg BARACLUDE une fois tous les jours contre adefovir dipivoxil 10 mgs une fois tous les jours donné depuis jusqu'à 48 semaines dans les sujets adultes avec l'infection HBV chronique et l'évidence d'hépatique decompensation, défini comme un Child-Turcotte-Pugh (CTP) le score de 7 ou plus haut [voit des Études Cliniques (14.1)]. Parmi les 102 sujets recevant BARACLUDE, les jeunes du traitement événements défavorables les plus communs de n'importe quelle sévérité, sans tenir compte de la causalité, se produisant toute la Semaine 48 étaient l'oedème périphérique (16 %), ascites (15 %), pyrexia (14 %), l'encéphalopathie hépatique (10 %) et l'infection respiratoire supérieure (10 %). Les réactions défavorables cliniques non énumérées dans la Table 2 qui ont été observés toute la Semaine 48 incluent le bicarbonate de sang diminué (2 %) et l'échec rénal (<1 %).

Dix-huit de 102 sujets (de 18 %) ont traité avec BARACLUDE et 18/89 les sujets (de 20 %) ont traité avec adefovir dipivoxil est mort pendant les 48 premières semaines de thérapie. La majorité de morts (11 dans le groupe BARACLUDE et 16 dans l'adefovir dipivoxil le groupe) était en raison des causes liées du foie telles que l'échec hépatique, l'encéphalopathie hépatique, hepatorenal le syndrome et l'hémorragie gastrointestinal supérieure. Le taux de carcinome hepatocellular (HCC) toute la Semaine 48 était 6 % (6/102) pour les sujets a traité avec BARACLUDE et 8 % (7/89) pour les sujets ont traité avec adefovir dipivoxil. Cinq pour cent de sujets dans n'importe quel bras de traitement ont arrêté la thérapie en raison d'un événement défavorable toute la Semaine 48.

Aucun sujet dans n'importe quel bras de traitement n'a connu une fusée éclairante hépatique sur le traitement (ALT> 2 X ligne de base et> 10 X ULN) toute la Semaine 48. Onze de 102 sujets (de 11 %) ont traité avec BARACLUDE et 11/89 les sujets (de 13 %) ont traité avec adefovir dipivoxil avait une augmentation ratifiée dans le sérum creatinine de 0.5 mg/dL toute la Semaine 48.

HIV/HBV Co-infected

Le profil de sécurité de 1 mg BARACLUDE (n=51) dans HIV/HBV co-infected les sujets inscrits à l'Étude AI463038 était semblable à ce de placebo (n=17) à travers 24 semaines de traitement aveuglé et semblable à cela vu dans les sujets non-VIH infectés [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].

6.2   Post-marketing de l'Expérience

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées pendant le post-marketing de l'utilisation de BARACLUDE. Puisque ces réactions ont été annoncées volontairement d'une population de grandeur inconnue, il n'est pas possible de manière fiable estimer leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition BARACLUDE.

Désordres de système immunitaire :  réaction d'Anaphylactoid.

Métabolisme et désordres de nutrition :  l'acidose lactique a été annoncée, souvent en association avec l'hépatique decompensation, d'autres conditions médicales sérieuses, ou les expositions de médicament. Les patients avec la maladie de foie decompensated peuvent être au plus haut risque pour l'acidose lactique.

Désordres de Hepatobiliary :  transaminases Augmenté.

Peau et désordres de tissu sous-cutanés :  Alopécie, rougeurs.

7   ACTIONS RÉCIPROQUES DE MÉDICAMENT

Comme entecavir est essentiellement éliminé par les reins [voient la Pharmacologie Clinique (12.3)], coadministration de BARACLUDE avec les médicaments qui réduisent la fonction rénale ou rivalisent pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter des concentrations de sérum d'entecavir ou du médicament coadministered. Coadministration d'entecavir avec lamivudine, adefovir dipivoxil, ou tenofovir disoproxil fumarate n'avait pas pour résultat des actions réciproques de médicament significatives. Les effets de coadministration de BARACLUDE avec d'autres médicaments qui sont rénalement éliminés ou sont connus affecter la fonction rénale n'ont pas été évalués et les patients devraient être contrôlés de près pour les événements défavorables quand BARACLUDE est coadministered avec de tels médicaments.

8   UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

8.1   Grossesse

Catégorie de grossesse C.

Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée de BARACLUDE dans les femmes enceintes. Quand les rats enceintes et les lapins ont reçu entecavir lors de 28 et 212 fois l'exposition humaine à la plus haute dose humaine, il n'y avait aucun signe de toxicité embryofetal. Puisque les études de reproduction d'animal ne sont pas toujours prophétiques de la réponse humaine, BARACLUDE devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si clairement nécessaire et après l'examen attentif des risques et des avantages.

Enregistrement de grossesse : Pour contrôler des résultats foetaux de femmes enceintes exposées à entecavir, un enregistrement de grossesse a été établi. Les pourvoyeurs de soins médicaux sont encouragés à enregistrer des patients en appelant 1-800-258-4263.

Les études de toxicité du développement ont été exécutées dans les rats et les lapins. Il n'y avait aucun signe d'embryofetal ou de toxicité maternelle quand les animaux enceintes ont reçu entecavir oral à environ 28 (le rat) et 212 (le lapin) les temps l'exposition humaine accomplie à la plus haute dose humaine recommandée de 1 mg/jour. Dans les rats, la toxicité maternelle, embryofetal la toxicité (les résorptions), baisse des poids de corps foetaux, une queue et des malformations vertébrales, l'ossification réduite (les vertèbres, sternebrae et phalanges) et les vertèbres lombaires supplémentaires et les côtes ont été observées lors des expositions 3100 fois ceux dans les humains. Dans les lapins, embryofetal la toxicité (les résorptions), l'ossification réduite (hyoid) et une incidence augmentée de 13ème côte ont été observés lors des expositions 883 fois ceux dans les humains. Dans une étude peri-post-natale, aucun effet néfaste sur la progéniture ne s'est produit quand les rats ont reçu entecavir oral lors des expositions plus grandes que 94 fois ceux dans les humains.

8.2   Travail et Livraison

Il n'y a aucune étude dans les femmes enceintes et aucune donnée sur l'effet de BARACLUDE sur la transmission de HBV de la mère au bébé. Donc, les interventions appropriées devraient être utilisées pour prévenir l'acquisition néo-natale de HBV.

8.3   Mères infirmières

On n'est pas connu si BARACLUDE est excrété dans le lait humain; cependant, entecavir est excrété dans le lait de rats. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de BARACLUDE, une décision devrait être prise pour arrêter des soins infirmiers ou arrêter BARACLUDE le fait de prendre en considération l'importance d'hépatite continuée B la thérapie à la mère et aux avantages connus d'allaitement maternel.

8.4   Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l'efficacité d'entecavir dans les patients de pédiatrie au-dessous de l'âge de 16 ans n'ont pas été établies.

8.5   Utilisation gériatrique

Les études cliniques de BARACLUDE n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés de 65 ans et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Entecavir est considérablement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus grand dans les patients avec la fonction rénale diminuée. Puisque les patients assez âgés diminueront mieux la fonction rénale, le soin devrait être pris dans la sélection de dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale [voir le Dosage et l'administration (2.2)].

8.6   Utilisez dans les Groupes de Race/Ethniques

Les études cliniques de BARACLUDE n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets de quelques minorités ethniques / de race (l'Américain Noir/Africain, l'Hispano-Américain) pour déterminer s'ils répondent différemment au traitement avec le médicament. Il n'y a aucune différence de race significative dans entecavir pharmacokinetics.

8.7   Affaiblissement rénal

L'adaptation de dosage de BARACLUDE est recommandée pour les patients avec l'autorisation creatinine moins de 50 millilitres/minutes, en incluant des patients sur hemodialysis ou CAPD [voient le Dosage et l'administration (2.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].

Destinataires de transplant de foie : La sécurité et l'efficacité de BARACLUDE dans les destinataires de transplant de foie sont inconnues. Si on résout que le traitement BARACLUDE soit nécessaire pour un destinataire de transplant de foie qui a reçu ou reçoit un immunosuppressant qui peut affecter la fonction rénale, telle que cyclosporine ou tacrolimus, la fonction rénale doit être soigneusement contrôlée tant avant que que pendant le traitement avec BARACLUDE [voir le Dosage et l'administration (2.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3)].

10   SURDOSAGE

Là est limité l'expérience de surdosage entecavir a annoncé dans les patients. Les sujets en bonne santé qui a reçu le 45 tours entecavir les doses jusqu'à 40 mgs ou les doses multiples jusqu'à 20 mgs/jours depuis jusqu'à 14 jours n'avaient aucune augmentation dans ou événements défavorables inattendus. Si l'overdose se produit, le patient doit être contrôlé pour l'évidence de toxicité et le traitement d'un grand secours standard appliqué comme nécessaire.

Suite à une dose simple de 1 mg d'entecavir, une séance hemodialysis de 4 heures a enlevé environ 13 % de la dose entecavir.

11   DESCRIPTION

BARACLUDE ® est le tradename pour entecavir, un guanosine nucleoside l'analogue avec l'activité sélective contre HBV. Le nom chimique pour entecavir est 2-amino-1,9-dihydro-9-[(1S, 3R, 4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) - 2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one, le monohydrate. Sa formule moléculaire est C12H15N5O3∙H2O, qui correspond à un poids moléculaire de 295.3. Entecavir a la formule structurelle suivante :

Structure chimique

Entecavir est un blanc à la poudre blanc cassé. C'est légèrement soluble dans l'eau (2.4 mgs/millilitres) et le pH de la solution saturée dans l'eau est 7.9 à 25 ° ± 0.5 ° C.

BARACLUDE les comprimés enduits du film sont disponibles pour l'administration orale dans les forces de 0.5 mgs et de 1 mg d'entecavir. BARACLUDE 0.5 mgs et 1 mg les comprimés enduits du film contiennent les ingrédients inactifs suivants : le monohydrate de lactose, la cellulose microcristalline, crospovidone, povidone et le magnésium stearate. La couche de comprimé contient le dioxyde de titane, hypromellose, le glycol polyéthylénique 400, polysorbate 80 (le comprimé de 0.5 mgs seulement) et le rouge d'oxyde en fer (le comprimé de 1 mg seulement). BARACLUDE la Solution Orale est disponible pour l'administration orale comme une solution prête à l'utilisation contenant 0.05 mgs d'entecavir par millilitre. BARACLUDE la Solution Orale contient les ingrédients inactifs suivants : maltitol, citrate de sodium, acide citrique, methylparaben, propylparaben et goût orange.

12   PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1   Mécanisme d'Action

Entecavir est un médicament antiviral [voir la Pharmacologie Clinique (12.4)].

12.3   Pharmacokinetics

Le 45 tours - et la dose multiple pharmacokinetics d'entecavir a été évalué dans les sujets en bonne santé et les sujets avec l'hépatite chronique B l'infection virulente.

Absorption

Suite à l'administration orale dans les sujets en bonne santé, entecavir les concentrations de plasma maximales s'est produit entre 0.5 et 1.5 heures. Suite aux doses quotidiennes multiples variant de 0.1 à 1.0 mgs, Cmax et région sous la courbe fois de la concentration (AUC) à l'état ferme ont augmenté dans la proportion à la dose. L'état ferme a été accompli après 6 à 10 jours d'administration autrefois quotidienne avec accumulation environ de 2 plis. Pour une dose orale de 0.5 mgs, Cmax à l'état ferme était 4.2 ng/mL et la concentration de plasma de dépression (Ctrough) était 0.3 ng/mL. Pour une dose orale de 1 mg, Cmax était 8.2 ng/mL et Ctrough était 0.5 ng/mL.

Dans les sujets en bonne santé, le bioavailability du comprimé était 100 % par rapport à la solution orale. La solution orale et le comprimé peuvent être utilisés de façon interchangeable.

Les effets de nourriture sur l'absorption orale : l'administration orale de 0.5 mgs d'entecavir avec un repas haut et gros standard (945 kilocalories, 54.6 graisse g) ou un repas clair (379 kilocalories, 8.2 graisse g) avait pour résultat un retard dans l'absorption (1.0–1.5 heures nourries contre 0.75 heures ont jeûné), une diminution dans Cmax de 44 %-46 % et une diminution dans AUC de 18 %-20 % [voit le Dosage et l'administration (2)].

Distribution

Basé sur le profil de pharmacokinetic d'entecavir après le dosage oral, le volume apparent estimé de distribution dépasse de l'eau de corps totale, en suggérant qu'entecavir est abondamment distribué dans les tissus.

Le fait de se lier d'entecavir aux protéines de sérum humaines était in vitro environ 13 %.

Métabolisme et Élimination

L'administration suivante de 14C-entecavir dans les humains et les rats, aucun oxidative ou les métabolites acetylated a été observée. Les quantités mineures de métabolites de la phase II (glucuronide et le sulfate se conjugue) ont été observées. Entecavir n'est pas un substrate, un inhibiteur, ou inducer du cytochrome P450 (CYP450) le système d'enzyme [voient des Actions réciproques de Médicament, ci-dessous].

Après la concentration maximale arrivante, entecavir les concentrations de plasma a diminué dans une manière bi-exponential avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 128-149 heures. L'index d'accumulation de médicament observé est de 2 plis environ avec le dosage autrefois quotidien, en suggérant une demi-vie d'accumulation efficace d'environ 24 heures.

Entecavir est principalement éliminé par le rein avec la récupération urinaire de médicament inchangé à l'état ferme variant de 62 % à 73 % de la dose administrée. L'autorisation rénale est indépendante de la dose et des gammes de 360 à 471 millilitres/minutes suggérant qu'entecavir subit tant la filtration glomerular que la sécrétion tubulaire nette [voir des Actions réciproques de Médicament (7)].

Populations spéciales

Sexe : Il n'y a aucune différence de sexe significative dans entecavir pharmacokinetics.

Course : Il n'y a aucune différence de race significative dans entecavir pharmacokinetics.

Assez âgé : L'effet d'âge sur le pharmacokinetics d'entecavir a été évalué suite à l'administration d'une dose orale simple de 1 mg dans les volontaires jeunes et assez âgés en bonne santé. Entecavir AUC était de 29.3 % plus grand dans les sujets assez âgés comparés à de jeunes sujets. La disparité dans l'exposition entre les sujets assez âgés et jeunes était attribuable probablement aux différences dans la fonction rénale. L'adaptation de dosage de BARACLUDE devrait être basée sur la fonction rénale du patient, plutôt que vieillir [voir le Dosage et l'administration (2.2)].

Pédiatrie : les études de Pharmacokinetic n'ont pas été conduites chez les enfants.

Affaiblissement rénal : Les pharmacokinetics d'entecavir suite à une dose simple de 1 mg ont été étudiés dans les sujets (sans hépatite chronique B l'infection virulente) avec les niveaux choisis d'affaiblissement rénal, en incluant des sujets dont l'affaiblissement rénal a été dirigé par hemodialysis ou dialyse peritoneal ambulatoire continue (CAPD). Les résultats sont montrés dans la Table 5 [voir le Dosage et l'administration (2.2)].

La table 5 : les Paramètres de Pharmacokinetic dans les Sujets avec les Niveaux Choisis de Fonction Rénale
Groupe de Fonction rénal
Ligne de base Autorisation de Creatinine (millilitre/minute)
Intact
> 80
n=6
Léger
> 50–≤ 80
n=6
Modéré
30–50
n=6
Sévère
<30
n=6
Sévère
Dirigé avec
Hemodialysisa
n=6
Sévère
Dirigé
avec CAPD
n=4
un Dosé immédiatement suite à hemodialysis.
CLR = autorisation rénale; CLT/F = autorisation orale apparente.
Cmax (ng/mL)
(% DE CV)
8.1
(30.7)
10.4
(37.2)
10.5
(22.7)
15.3
(33.8)
15.4
(56.4)
16.6
(29.7)
 
AUC (0–T) (ng • h/mL)
(CV)
27.9
(25.6)
51.5
(22.8)
69.5
(22.7)
145.7
(31.5)
233.9
(28.4)
221.8
(11.6)
 
CLR (millilitre/minute)
(SD)
383.2
(101.8)
197.9
(78.1)
135.6
(31.6)
40.3
(10.1)
NANA
 
CLT/F (millilitre/minute)
(SD)
588.1
(153.7)
309.2
(62.6)
226.3
(60.1)
100.6
(29.1)
50.6
(16.5)
35.7
(19.6)

Suite à une dose simple de 1 mg d'entecavir administré 2 heures avant la séance hemodialysis, hemodialysis a enlevé environ 13 % de la dose entecavir plus de 4 heures. CAPD a enlevé environ 0.3 % de la dose plus de 7 jours [voient le Dosage et l'administration (2.2)].

Affaiblissement hépatique : Les pharmacokinetics d'entecavir suite à une dose simple de 1 mg ont été étudiés dans les sujets (sans hépatite chronique B l'infection virulente) avec l'affaiblissement hépatique modéré ou sévère (La Classe B ou C de Child-Turcotte-Pugh). Les pharmacokinetics d'entecavir étaient semblables entre les sujets de contrôle hépatiquement diminués et en bonne santé; donc, aucune adaptation de dosage de BARACLUDE n'est recommandée pour les patients avec l'affaiblissement hépatique.

Transplant de post-foie : La sécurité et l'efficacité de BARACLUDE dans les destinataires de transplant de foie sont inconnues. Cependant, dans une petite étude pilote d'utilisation d'entecavir dans les destinataires de transplant de foie HBV-infectés sur une dose ferme de cyclosporine (n=5) ou tacrolimus (n=4), entecavir l'exposition était de 2 plis environ l'exposition dans les sujets en bonne santé avec la fonction rénale normale. La fonction rénale changée a contribué à l'augmentation dans l'exposition entecavir dans ces sujets. Le potentiel pour les actions réciproques pharmacokinetic entre entecavir et cyclosporine A ou tacrolimus n'a pas été officiellement évalué [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.7)].

Actions réciproques de médicament

Le métabolisme d'entecavir a été évalué dans in vitro et dans les études de vivo. Entecavir n'est pas un substrate, un inhibiteur, ou inducer du cytochrome P450 (CYP450) le système d'enzyme. Lors des concentrations jusqu'à environ de 10,000 plis plus haut que les obtenus dans les humains, entecavir n'a inhibé aucune des enzymes CYP450 humaines importantes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 et 2E1. Lors des concentrations jusqu'à environ de 340 plis plus haut que les observés dans les humains, entecavir n'a pas incité les enzymes CYP450 humaines 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 et 2B6. Les pharmacokinetics d'entecavir ne seront pas probablement affectés par coadministration avec les agents qui sont ou transformés par métabolisme par, l'interdiction, ou incitent le système CYP450. Aussi, les pharmacokinetics de CYP connu substrates ne seront pas probablement affectés par coadministration d'entecavir.

Pharmacokinetics permanents d'entecavir et de médicament coadministered n'ont pas été changés dans les études d'action réciproque d'entecavir avec lamivudine, adefovir dipivoxil et tenofovir disoproxil fumarate [voient des Actions réciproques de Médicament (7)].

12.4   Microbiologie

Mécanisme d'Action

Entecavir, un guanosine nucleoside l'analogue avec l'activité contre transcriptase contraire de HBV (rt), est efficacement phosphorylated à la forme de triphosphate active, qui a une demi-vie intracellulaire de 15 heures. En rivalisant avec substrate naturel deoxyguanosine triphosphate, entecavir triphosphate inhibe fonctionnellement toutes les trois activités de transcriptase de revers de HBV : (1) la base priming, (2) la transcription contraire du fil négatif de l'ARN de messager pregenomic et (3) la synthèse du fil positif d'ADN HBV. Entecavir triphosphate est un faible inhibiteur d'ADN cellulaire polymerases α, β et δ et ADN mitochondrial polymerase γ avec Ki évaluent le fait de varier de 18 à> 160 M.

Activité antivirale

Entecavir a inhibé la synthèse d'ADN HBV (la réduction de 50 %, EC50) lors d'une concentration de 0.004 M dans les cellules d'humain HepG2 transfected avec le type sauvage HBV. La valeur d'EC50 moyenne pour entecavir contre HBV lamivudine-résistant (rtL180M, rtM204V) était 0.026 M (la gamme 0.010–0.059 M).

Les coadministration de VIH nucleoside/nucleotide font marche arrière les inhibiteurs transcriptase (NRTIs) avec BARACLUDE ne réduira pas probablement l'efficacité antivirale de BARACLUDE contre HBV ou de n'importe lequel de ces agents contre VIH. Dans les essais de combinaison HBV dans la culture de cellule, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir, ou zidovudine n'étaient pas opposés à l'activité anti-HBV d'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais VIH antiviraux, entecavir n'était pas opposé à la culture de cellule antiVIH l'activité de ces six NRTIs ou d'emtricitabine lors des concentrations plus grandes que 100 fois le Cmax d'entecavir l'utilisation de la dose de 1 mg.

Activité antivirale contre VIH

Une analyse complète de l'activité inhibitrice d'entecavir contre un comité de laboratoire et clinique VIH le type 1 (VIH 1) isole l'utilisation d'une variété de cellules et les conditions d'essai ont produit des valeurs d'EC50 variant de 0.026 à> 10 M; plus bas les valeurs d'EC50 ont été observées quand les niveaux diminués de virus ont été utilisés dans l'essai. Dans la culture de cellule, entecavir choisi pour une substitution M184I dans font marche arrière VIH transcriptase lors des concentrations de micromolaire, en confirmant la pression inhibitrice lors de hautes concentrations entecavir. VIH les variantes contenant la substitution M184V ont montré la perte de susceptibilité à entecavir.

Résistance

Dans la Culture de Cellule

Dans les essais basés sur la cellule, 8-aux réductions de 30 plis d'entecavir phenotypic la susceptibilité ont été observés pour les efforts lamivudine-résistants. Les réductions de plus (> de 70 plis) dans entecavir phenotypic la susceptibilité ont exigé la présence de substitutions d'acide aminé rtM204I/V avec ou sans rtL180M avec les substitutions supplémentaires aux résidus rtT184, rtS202, ou rtM250, ou une combinaison de ces substitutions avec ou sans une substitution rtI169 dans le HBV inverse transcriptase.

Études cliniques

Sujets de Nucleoside-naïve : les évaluations génotypiques ont été exécutées sur les échantillons evaluable (> 300 sérum de copies/millilitre l'ADN de HBV) de 562 sujets qui ont été traités BARACLUDE depuis jusqu'à 96 semaines dans les études de nucleoside-naïve (AI463022, AI463027 et le refinancement étudie AI463901). Par la Semaine 96, l'évidence de substitution d'acide aminé émergeant rtS202G avec rtM204V et substitutions rtL180M a été découverte dans le HBV de 2 sujets (2/562 = <1 %) et 1 d'entre eux a connu le rebond de virologic (1 augmentation de log10 au-dessus du nadir). En plus, les substitutions d'acide aminé émergeant à rtM204I/V et à rtL180M, rtL80I, ou rtV173L, qui a conféré la susceptibilité phenotypic diminuée à entecavir faute de rtT184, rtS202, ou les changements de rtM250, ont été découvertes dans le HBV de 3 sujets (3/562 = <1 %) qui a connu le rebond de virologic. Pour les sujets qui a continué le traitement au-delà de 48 semaines, 75 % (202/269) avaient l'ADN HBV <300 copies/millilitre à la fin de doser (jusqu'à 96 semaines).

HBeAg-positif (n=243) et - le traitement-naïve (n=39) négatif fait subir qui a manqué d'accomplir la réponse complète définie de l'étude par 96 semaines ont été offerts le traitement entecavir continué dans une étude de refinancement. La réponse complète pour HBeAg-positif était <0.7 MEq/mL (environ 7 x 105 copies/millilitre) le sérum l'ADN de HBV et la perte HBeAg et, pour HBeAg-négatif étaient <0.7 MEq/mL HBV L'ADN et la normalisation ALT. Les sujets ont reçu 1 mg entecavir une fois tous les jours pour jusqu'à supplémentaires 144 semaines. De ces 282 sujets, 141 HBeAg-positif et de 8 sujets HBeAg-négatifs est entré dans l'étude de refinancement consécutive à long terme et ont été évalués pour la résistance entecavir. Des 149 sujets entrant dans l'étude de refinancement, 88 % (131/149), 92 % (137/149) et 92 % (137/149) le sérum atteint l'ADN de HBV <300 copies/millilitre par les Semaines 144, 192 et 240 (en incluant la fin de dosage), respectivement. Aucun roman entecavir les substitutions associées à la résistance n'a été identifié dans une comparaison des génotypes d'evaluable isole avec leur ligne de base respective isole. La probabilité cumulative de développer rtT184, rtS202, ou rtM250 entecavir les substitutions associées à la résistance (en présence de rtM204V et de substitutions rtL180M) aux Semaines 48, 96, 144, 192 et 240 était 0.2 %, 0.5 %, 1.2 %, 1.2 % et 1.2 %, respectivement.

Sujets Lamivudine-réfractaires : les évaluations génotypiques ont été exécutées sur les échantillons evaluable de 190 sujets a traité avec BARACLUDE depuis jusqu'à 96 semaines dans les études de HBV lamivudine-réfractaire (AI463026, AI463014, AI463015 et le refinancement étudie AI463901). Par la Semaine 96, les substitutions d'acide aminé associées à la résistance à rtS202, rtT184, ou rtM250, avec ou sans changements de rtI169, en présence des substitutions d'acide aminé rtM204I/V avec ou sans rtL180M, rtL80V, ou rtV173L/M ont émergé dans le HBV de 22 sujets (22/190=12 le %), dont 16 ont connu le rebond de virologic (1 augmentation de log10 au-dessus du nadir) et dont 4 n'ont été jamais réprimés <300 copies/millilitre. Le HBV de 4 de ces sujets avait des substitutions de résistance entecavir à la ligne de base et a acquis d'autres changements sur le traitement entecavir. En plus des 22 sujets, 3 sujets ont connu le rebond de virologic avec l'apparition de rtM204I/V et de rtL180M, rtL80V, ou rtV173L/M. Pour isole des sujets qui a connu le rebond de virologic avec l'apparition de substitutions de résistance (n=19), le changement du pli moyen dans entecavir EC50 les valeurs de la référence était de 19 plis à la ligne de base et de 106 plis au moment du rebond de virologic. Pour les sujets qui a continué le traitement au-delà de 48 semaines, 40 % (31/77) avaient l'ADN HBV <300 copies/millilitre à la fin de doser (jusqu'à 96 semaines).

Les sujets Lamivudine-réfractaires (n=157) qui a manqué d'accomplir la réponse complète définie de l'étude par la Semaine 96 ont été offerts le traitement entecavir continué. Les sujets ont reçu 1 mg entecavir une fois tous les jours pour jusqu'à supplémentaires 144 semaines. De ces sujets, 80 sujets sont entrés dans l'étude consécutive à long terme et ont été évalués pour la résistance entecavir. Par les Semaines 144, 192 et 240 (en incluant la fin de dosage), 34 % (27/80), 35 % (28/80) et 36 % (29/80), respectivement, ont atteint l'ADN HBV <300 copies/millilitre. La probabilité cumulative de développer rtT184, rtS202, ou rtM250 entecavir les substitutions associées à la résistance (en présence de rtM204I/V avec ou sans substitutions rtL180M) aux Semaines 48, 96, 144, 192 et 240 était 6.2 %, 15 %, 36.3 %, 46.6 % et 51.5 %, respectivement. Le HBV de 6 sujets a développé des substitutions d'acide aminé rtA181C/G/S/T pendant que la réception entecavir et de ceux-ci, 4 a développé entecavir les substitutions associées à la résistance à rtT184, rtS202, ou rtM250 et 1 avait une substitution rtT184S à la ligne de base. De 7 sujets dont HBV avait une substitution rtA181 à la ligne de base, 2 avait aussi des substitutions à rtT184, rtS202, ou rtM250 à la ligne de base et à encore 2 les a développés pendant que sur le traitement avec entecavir.

Trans-résistance

La trans-résistance a été observée parmi HBV nucleoside les analogues. Dans les essais basés sur la cellule, entecavir avait 8-à de 30 plis moins d'inhibition de synthèse d'ADN HBV pour HBV contenant lamivudine et substitutions de résistance telbivudine rtM204I/V avec ou sans rtL180M que pour le type sauvage HBV. Les substitutions rtM204I/V avec ou sans rtL180M, rtL80I/V, ou rtV173L, qui sont associés à lamivudine et à résistance telbivudine, confèrent aussi la susceptibilité phenotypic diminuée à entecavir. L'efficacité d'entecavir contre HBV recelant adefovir les substitutions associées à la résistance n'a pas été établie dans les essais cliniques. HBV isole des sujets lamivudine-réfractaires en échouant entecavir la thérapie étaient susceptibles dans la culture de cellule à adefovir, mais est resté résistants à lamivudine. Recombinant HBV les génomes encodant adefovir les substitutions associées à la résistance à rtN236T ou à rtA181V avait 0.3-et les changements de 1.1 plis de la susceptibilité à entecavir dans la culture de cellule, respectivement.

13   TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1   Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Les études de carcinogenicity orales à long terme d'entecavir dans les souris et les rats ont été réalisées lors des expositions jusqu'à environ 42 fois (les souris) et 35 fois (les rats) les observés dans les humains à la plus haute dose recommandée de 1 mg/jour. Dans les études de rat et de souris, entecavir était positif pour les conclusions cancérigènes.

Dans les souris, les adénomes de poumon ont été augmentés dans les mâles et les femelles lors des expositions 3 et 40 fois ceux dans les humains. Les carcinomes de poumon tant dans les souris masculines que dans femelles ont été augmentés lors des expositions 40 fois ceux dans les humains. Les adénomes de poumon combinés et les carcinomes ont été augmentés dans les souris masculines lors des expositions 3 fois et dans les souris femelles lors des expositions 40 fois ceux dans les humains. Le développement de tumeur a été précédé par la prolifération pneumocyte dans le poumon, qui n'a pas été observé dans les rats, les chiens, ou les singes ont administré entecavir, en soutenant la conclusion que les tumeurs de poumon dans les souris peuvent être un événement spécifique des espèces. Les carcinomes de Hepatocellular ont été augmentés dans les mâles et les adénomes de foie combinés et les carcinomes ont été aussi augmentés lors des expositions 42 fois ceux dans les humains. Les tumeurs vasculaires dans les souris femelles (hemangiomas des ovaires et l'utérus et hemangiosarcomas de rate) ont été augmentées lors des expositions 40 fois ceux dans les humains. Dans les rats, hepatocellular les adénomes ont été augmentés dans les femelles lors des expositions 24 fois ceux dans les humains; les adénomes combinés et les carcinomes ont été aussi augmentés dans les femelles lors des expositions 24 fois ceux dans les humains. Le cerveau gliomas a été incité tant dans les mâles que dans les femelles lors des expositions 35 et 24 fois ceux dans les humains. La peau fibromas a été incitée dans les femelles lors des expositions 4 fois ceux dans les humains.

On n'est pas connu comment prophétique les résultats de rongeur carcinogenicity les études peuvent être pour les humains.

Entecavir était clastogenic aux cultures de lymphocyte humaines. Entecavir n'était pas mutagenic dans Ames l'essai de mutation contraire bactérien en utilisant S. typhimurium et E. coli les efforts en présence ou absence d'activation du métabolisme, un essai de mutation de gène de la cellule mammifère et un essai de transformation avec les cellules d'embryon de hamster syriennes. Entecavir était négatif aussi dans une étude de micronoyau orale et une étude de réparation d'ADN orale dans les rats. Dans les études de toxicologie reproductrices, dans lesquelles les animaux ont été administrés entecavir à jusqu'à 30 mgs/kg depuis jusqu'à 4 semaines, aucune évidence de fertilité diminuée n'a été vue dans le mâle ou les rats lors des expositions systémiques plus grandes que 90 fois les accomplis dans les humains à la plus haute dose recommandée de 1 mg/jour. Dans les études de toxicologie de chien et de rongeur, seminiferous la dégénération tubulaire a été observé lors des expositions 35 fois ou plus grand que les accomplis dans les humains. Aucun changement de testicular n'était évident dans les singes.

14   ÉTUDES CLINIQUES

La sécurité et l'efficacité de BARACLUDE ont été évaluées dans trois Phase 3 les procès activement contrôlés [voient des Études Cliniques (14.1 et 14.2)]. Ces études ont inclus 1633 sujets 16 ans d'âge ou plus vieil avec l'hépatite chronique B l'infection virulente (le sérum HBsAg-positif depuis au moins 6 mois) accompagné par l'évidence de réplication virale (le sérum détectable l'ADN de HBV, comme mesuré par l'hybridation bDNA ou l'essai de PCR). Les sujets élevaient continuellement des niveaux ALT au moins 1.3 fois ULN et inflammation chronique sur la biopsie de foie compatible avec un diagnostic d'hépatite virale chronique. La sécurité et l'efficacité de BARACLUDE ont été aussi évaluées dans une étude de 191 sujets HBV-infectés avec la maladie de foie decompensated et dans une étude de 68 sujets co-infected avec HBV et VIH [voir des Études Cliniques (14.1)].

14.1   Résultats à 48 Semaines

Sujets de Nucleoside-naïve avec la Maladie de Foie Compensée

HBeAg-positif : l'Étude AI463022 était une étude multinationale, randomisée, double aveugle de 0.5 mgs BARACLUDE une fois tous les jours contre 100 mgs lamivudine une fois tous les jours pour un minimum de 52 semaines dans 709 (de 715 randomisé) nucleoside-naïve les sujets avec l'hépatite chronique B l'infection virulente, a compensé la maladie de foie et HBeAg détectable. L'âge moyen de sujets était 35 ans, 75 % étaient le mâle, 57 % étaient l'asiatique, 40 % étaient le Caucasien et 13 % avaient reçu auparavant l'interféron - α. À la ligne de base, les sujets avaient Knodell Necroinflammatory Score moyen de 7.8, le sérum moyen l'ADN de HBV comme mesuré par Roche COBAS Amplicor ® PCR l'essai était 9.66 copies/millilitre log10 et sérum moyen le niveau d'ALT était 143 U/L. Les échantillons de biopsie de foie appariés, adéquats étaient disponibles pour 89 % de sujets.

HBeAg-négatif (anti-HBe-positive/HBV positif de l'ADN) : l'Étude AI463027 était une étude multinationale, randomisée, double aveugle de 0.5 mgs BARACLUDE une fois tous les jours contre 100 mgs lamivudine une fois tous les jours pour un minimum de 52 semaines dans 638 (de 648 randomisé) nucleoside-naïve les sujets avec l'hépatite chronique (HBeAb-positive) HBeAg-négative B l'infection virulente et a compensé la maladie de foie. L'âge moyen de sujets était 44 ans, 76 % étaient le mâle, 39 % étaient l'asiatique, 58 % étaient le Caucasien et 13 % avaient reçu auparavant l'interféron - α. À la ligne de base, les sujets avaient Knodell Necroinflammatory Score moyen de 7.8, le sérum moyen l'ADN de HBV comme mesuré par Roche COBAS Amplicor PCR l'essai était 7.58 copies/millilitre log10 et sérum moyen le niveau d'ALT était 142 U/L. Les échantillons de biopsie de foie appariés, adéquats étaient disponibles pour 88 % de sujets.

Dans les Études AI463022 et AI463027, BARACLUDE était supérieur à lamivudine sur le point final d'efficacité primaire d'Amélioration Histologic, définie comme une réduction de 2 points ou plus grande de Knodell Necroinflammatory Score sans le fait de se détériorer dans Knodell le Score de Fibrosis à la Semaine 48 et sur les mesures d'efficacité secondaires de réduction de la charge virale et de la normalisation ALT. L'Amélioration de Histologic et le changement dans Ishak Fibrosis Score sont montrés dans la Table 6. Virologic choisi, les mesures de résultat biochimiques et serologic sont montrées dans la Table 7.

La table 6 : l'Amélioration de Histologic et le Changement dans Ishak Fibrosis Score à la Semaine 48, les Sujets de Nucleoside-Naïve dans les Études AI463022 et AI463027
Étude AI463022
(HBeAg-positif)
Étude AI463027
(HBeAg-négatif)
BARACLUDE
0.5 mg
n=314a
Lamivudine
100 mgs
n=314a
BARACLUDE
0.5 mg
n=296a
Lamivudine
100 mgs
n=287a
des Sujets avec l'histologie de ligne de base evaluable (la ligne de base Knodell Necroinflammatory Score 2).
b la diminution de ≥2-point dans Knodell Necroinflammatory Score de la ligne de base sans le fait de se détériorer de Knodell le Score de Fibrosis.
c Pour Ishak Fibrosis Score, l'amélioration = la diminution de ≥1-point de la ligne de base et se détériorant = l'augmentation de ≥1-point de la ligne de base.
L'Amélioration de Histologic (les Tas de Knodell)
Improvementb72 %62 %70 %61 %
Aucune amélioration21 %24 %19 %26 %
Ishak Fibrosis Score
Improvementc39 %35 %36 %38 %
Aucun changement46 %40 %41 %34 %
Worseningc8 %10 %12 %15 %
Les disparus de la Semaine 48 biopsie7 %14 %10 %13 %
La table 7 : Virologic Choisi, Points finals Biochimiques et Serologic à la Semaine 48, les Sujets de Nucleoside-Naïve dans les Études AI463022 et AI463027
Étude AI463022
(HBeAg-positif)
Étude AI463027
(HBeAg-négatif)
BARACLUDE
0.5 mg
n=354
Lamivudine
100 mgs
n=355
BARACLUDE
0.5 mg
n=325
Lamivudine
100 mgs
n=313
un Roche COBAS Amplicor PCR l'essai [baisse la limite de quantification (LLOQ) = 300 copies/millilitre].
HBV DNAa
   La proportion non détectable (<300 copies/millilitre)67 %36 %90 %72 %
   Le changement moyen de la ligne de base (log10 les copies/millilitre)-6.86-5.39-5.04-4.53
La normalisation d'ALT (1 X ULN)68 %60 %78 %71 %
HBeAg seroconversion21 %18 %NANA

L'Amélioration de Histologic était indépendante des niveaux de ligne de base d'ADN HBV ou d'ALT.

Sujets Lamivudine-réfractaires avec la Maladie de Foie Compensée

L'étude AI463026 était une étude multinationale, randomisée, double aveugle de BARACLUDE dans 286 (de 293 randomisé) les sujets avec l'hépatite chronique lamivudine-réfractaire B l'infection virulente et a compensé la maladie de foie. Les sujets recevant lamivudine lors de l'entrée d'étude l'un ou l'autre a échangé à 1 mg BARACLUDE une fois tous les jours (ni avec un fiasco, ni avec une période de chevauchement) ou s'est poursuivi sur 100 mgs lamivudine pour un minimum de 52 semaines. L'âge moyen de sujets était 39 ans, 76 % étaient le mâle, 37 % étaient l'asiatique, 62 % étaient le Caucasien et 52 % avaient reçu auparavant l'interféron - α. La durée moyenne de thérapie lamivudine préalable était 2.7 ans et 85 % avaient des mutations de résistance lamivudine à la ligne de base par un essai de sonde de ligne investigational. À la ligne de base, les sujets avaient Knodell Necroinflammatory Score moyen de 6.5, le sérum moyen l'ADN de HBV comme mesuré par Roche COBAS Amplicor PCR l'essai était 9.36 copies/millilitre log10 et sérum moyen le niveau d'ALT était 128 U/L. Les échantillons de biopsie de foie appariés, adéquats étaient disponibles pour 87 % de sujets.

BARACLUDE était supérieur à lamivudine sur un point final primaire d'Amélioration Histologic (utilisant le Score de Knodell à la Semaine 48). Ces résultats et changement dans Ishak Fibrosis Score sont montrés dans la Table 8. Les spectacles de la table 9 ont choisi virologic, les points finals biochimiques et serologic.

La table 8 : l'Amélioration de Histologic et le Changement dans Ishak Fibrosis Score à la Semaine 48, les Sujets Lamivudine-réfractaires dans l'Étude AI463026
BARACLUDE
1 mg
n=124a
Lamivudine
100 mgs
n=116a
des Sujets avec l'histologie de ligne de base evaluable (la ligne de base Knodell Necroinflammatory Score 2).
b la diminution de ≥2-point dans Knodell Necroinflammatory Score de la ligne de base sans le fait de se détériorer de Knodell le Score de Fibrosis.
c Pour Ishak Fibrosis Score, l'amélioration = la diminution de ≥1-point de la ligne de base et se détériorant = l'augmentation de ≥1-point de la ligne de base.
L'Amélioration de Histologic (les Tas de Knodell)
Improvementb55 %28 %
Aucune amélioration34 %57 %
Ishak Fibrosis Score
Improvementc34 %16 %
Aucun changement44 %42 %
Worseningc11 %26 %
Les disparus de la Semaine 48 biopsie11 %16 %
La table 9 : Virologic Choisi, Points finals Biochimiques et Serologic à la Semaine 48, les Sujets Lamivudine-réfractaires dans l'Étude AI463026
BARACLUDE
1 mg
n=141
Lamivudine
100 mgs
n=145
un Roche COBAS Amplicor PCR l'essai (LLOQ = 300 copies/millilitre).
HBV DNAa
   La proportion non détectable (<300 copies/millilitre)19 %1 %
   Le changement moyen de la ligne de base (log10 les copies/millilitre)-5.11-0.48
La normalisation d'ALT (1 X ULN)61 %15 %
HBeAg seroconversion 8 %3 %

L'Amélioration de Histologic était indépendante des niveaux de ligne de base d'ADN HBV ou d'ALT.

Sujets avec la Maladie de Foie Decompensated

L'étude AI463048 était un randomisé, une étude de l'étiquette ouverte de 1 mg BARACLUDE une fois tous les jours contre adefovir dipivoxil 10 mgs une fois tous les jours dans 191 (de 195 randomisé) les sujets adultes avec HBeAg-positif ou - l'infection HBV chronique négative et l'évidence d'hépatique decompensation, défini comme un Child-Turcotte-Pugh (CTP) le score de 7 ou plus haut. Les sujets étaient HBV-treatment-naïve ou ont traité auparavant, principalement avec lamivudine ou interféron - α.

Dans l'Étude AI463048, 100 sujets ont été randomisés au traitement avec BARACLUDE et 91 sujets au traitement avec adefovir dipivoxil. Deux sujets randomisés au traitement avec adefovir dipivoxil le traitement en fait reçu avec BARACLUDE pour la durée de l'étude. L'âge moyen de sujets était 52 ans, 74 % étaient le mâle, 54 % étaient l'asiatique, 33 % étaient le Caucasien et 5 % étaient l'Américain Noir/Africain. À la ligne de base, les sujets avaient un sérum moyen l'ADN de HBV par PCR de 7.83 copies/millilitre log10 et niveau ALT moyen de 100 U/L; 54 % de sujets étaient HBeAg-positifs; 35 % avaient l'évidence génotypique de résistance lamivudine. La ligne de base le score de CTP moyen était 8.6. Les résultats pour les points finals d'étude choisis à la Semaine 48 sont montrés dans la Table 10.

La table 10 : les Points finals Choisis à la Semaine 48, les Sujets avec la Maladie de Foie Decompensated, l'Étude AI463048
BARACLUDE
1 mg
n=100a
Adefovir Dipivoxil
10 mgs
n=91a
des Points finals ont été analysés en utilisant l'intention au plaisir (ITT) la méthode, a traité des sujets comme randomisé.
b Roche COBAS Amplicor PCR l'essai (LLOQ = 300 copies/millilitre).
c Défini comme la diminution ou aucun changement de la ligne de base dans le score de CTP.
d le Dénominateur est des sujets avec les valeurs anormales à la ligne de base.
Limite d'ULN=upper de normaux.
HBV DNAb
   La proportion non détectable (<300 copies/millilitre)57 %20 %
CTP ferme ou amélioré scorec61 %67 %
Perte de HBsAg5 %0
La normalisation d'ALT (1 X ULN) d49/78 (63 %)33/71 (46 %)

Subjects Co-infected avec VIH et HBV

AI463038 d'étude était une étude randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo de BARACLUDE contre le placebo dans 68 sujets co-infected avec VIH et HBV qui a connu la récurrence de HBV viremia en recevant un lamivudine-contenant antiretroviral extrêmement actif (HAART) le régime. Les sujets ont continué leur lamivudine-contenant le régime de HAART (lamivudine la dose 300 mgs/jours) et ont été désignés d'ajouter l'un ou l'autre 1 mg BARACLUDE une fois tous les jours (51 sujets) ou le placebo (17 sujets) depuis 24 semaines suivies par une phase de l'étiquette ouverte depuis supplémentaires 24 semaines où tous les sujets ont reçu BARACLUDE. À la ligne de base, les sujets avaient un sérum moyen le niveau d'ADN de HBV par PCR de 9.13 copies/millilitre log10. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent de sujets était HBeAg-positif à la ligne de base, avec une ligne de base moyenne le niveau d'ALT de 71.5 U/L. La médiane VIH le niveau d'ARN est restée ferme à environ 2 copies/millilitre log10 à travers 24 semaines de thérapie aveuglée. Virologic et points finals biochimiques à la Semaine 24 sont montrés dans la Table 11. Il n'y a aucune donnée dans les patients avec la co-infection HIV/HBV qui n'ont pas reçu de thérapie lamivudine préalable. BARACLUDE n'a pas été évalué dans HIV/HBV co-infected les patients qui ne recevaient pas simultanément efficace VIH le traitement [voit des Avertissements et des Précautions (5.2)].

La table 11 : Virologic et Points finals Biochimiques à la Semaine 24, l'Étude AI463038
BARACLUDE 1 mga
n=51
Placeboa
n=17
Tous les sujets ont reçu aussi un lamivudine-contenant le régime de HAART.
b Roche COBAS Amplicor PCR l'essai (LLOQ = 300 copies/millilitre).
c le Pourcentage de sujets avec ALT anormal (> 1 X ULN) à la ligne de base qui a accompli la normalisation ALT (n=35 pour BARACLUDE et n=12 pour le placebo).
HBV DNAb
   La proportion non détectable (<300 copies/millilitre)6 %0
   Le changement moyen de la ligne de base (log10 les copies/millilitre)-3.65+0.11
La normalisation d'ALT (1 X ULN)34%c8%c

Pour les sujets à l'origine assignés à BARACLUDE, à la fin de la phase de l'étiquette ouverte (la Semaine 48), 8 % de sujets avaient l'ADN HBV <300 copies/millilitre par PCR, le changement moyen de la ligne de base l'ADN de HBV par PCR était 4.20 copies/millilitre log10 et 37 % de sujets avec ALT anormal à la ligne de base avaient la normalisation ALT (1 X ULN).

14.2   Résultats au-delà de 48 Semaines

La durée optimale de thérapie avec BARACLUDE est inconnue. Selon les critères autorisés du protocole dans les essais cliniques de la Phase 3, les sujets ont arrêté BARACLUDE ou traitement lamivudine après 52 semaines selon une définition de réponse basée sur HBV virologic la suppression (<0.7 MEq/mL par l'essai de bDNA) et la perte de HBeAg (dans les sujets HBeAg-positifs) ou ALT <1.25 X ULN (dans les sujets HBeAg-négatifs) à la Semaine 48. Les sujets qui a accompli la suppression virologic, mais n'avait pas de réponse serologic (HBeAg-positive) ou n'ont pas accompli ALT <1.25 X ULN le dosage aveuglé continué (HBeAg-négatif) à travers 96 semaines ou jusqu'à ce que les critères de réponse aient été rencontrés. Ces directives de direction asservies spécifiées du protocole ne sont pas destinées comme les conseils pour la pratique clinique.

Sujets de Nucleoside-naïve : Parmi nucleoside-naïve, les sujets HBeAg-positifs (l'Étude AI463022), 243 sujets BARACLUDE-traités (de 69 %) et 164 (46 %) les sujets lamivudine-traités ont continué le traitement aveuglé depuis jusqu'à 96 semaines. De ceux qui continuent le traitement aveuglé dans l'Année 2, 180 sujets de BARACLUDE (de 74 %) et 60 (37 %) lamivudine les sujets ont accompli l'ADN HBV <300 copies/millilitre par PCR à la fin de doser (jusqu'à 96 semaines). 193 sujets de BARACLUDE (de 79 %) ont accompli ALT 1 X ULN comparés à 112 (68 %) lamivudine les sujets et HBeAg seroconversion s'est produit dans 26 sujets de BARACLUDE (de 11 %) et 20 (12 %) lamivudine des sujets.

Parmi nucleoside-naïve, sujets HBeAg-positifs, 74 sujets de BARACLUDE (de 21 %) et 67 (19 %) lamivudine les sujets ont rencontré la définition de réponse à la Semaine 48, les médicaments d'étude arrêtés et ont été suivis du traitement depuis 24 semaines. Parmi BARACLUDE responders, 26 sujets (de 35 %) avaient l'ADN HBV <300 copies/millilitre, 55 sujets (de 74 %) avaient ALT 1 X ULN et 56 sujets (de 76 %) ont soutenu HBeAg seroconversion à la fin de suite. Parmi lamivudine responders, 20 sujets (de 30 %) avaient l'ADN HBV <300 copies/millilitre, 41 sujets (de 61 %) avaient ALT 1 X ULN et 47 sujets (de 70 %) ont soutenu HBeAg seroconversion à la fin de suite.

Parmi nucleoside-naïve, les sujets HBeAg-négatifs (l'Étude AI463027), 26 sujets BARACLUDE-traités (de 8 %) et 28 (9 %) les sujets lamivudine-traités ont continué le traitement aveuglé depuis jusqu'à 96 semaines. Dans ce petit traitement continu de cohorte dans l'Année 2, 22 BARACLUDE et 16 sujets de lamivudine avaient l'ADN HBV <300 copies/millilitre par PCR et 7 et 6 sujets, respectivement, avaient ALT 1 X ULN à la fin de doser (jusqu'à 96 semaines).

Parmi nucleoside-naïve, sujets HBeAg-négatifs, 275 sujets de BARACLUDE (de 85 %) et 245 (78 %) lamivudine les sujets ont rencontré la définition de réponse à la Semaine 48, les médicaments d'étude arrêtés et ont été suivis du traitement depuis 24 semaines. Dans cette cohorte, très peu de sujets dans chaque bras de traitement avaient l'ADN HBV <300 copies/millilitre par PCR à la fin de suite. À la fin de suite, 126 sujets de BARACLUDE (de 46 %) et 84 (34 %) lamivudine les sujets avaient ALT 1 X ULN.

Sujets Lamivudine-réfractaires : Parmi les sujets lamivudine-réfractaires (l'Étude AI463026), 77 sujets BARACLUDE-traités (de 55 %) et 3 (2 %) lamivudine les sujets ont continué le traitement aveuglé depuis jusqu'à 96 semaines. Dans cette cohorte de sujets de BARACLUDE, 31 sujets (de 40 %) ont accompli l'ADN HBV <300 copies/millilitre, 62 sujets (de 81 %) avaient ALT 1 X ULN et 8 sujets (de 10 %) ont démontré HBeAg seroconversion à la fin de dosage.

16   COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET LA MANIPULATION

BARACLUDE ® (entecavir) les Comprimés et la Solution Orale sont disponibles dans les forces suivantes et les configurations de bouteilles de plastique avec les fermetures résistantes de l'enfant :

Force de produit et
Forme de dosage
DescriptionQuantitéNombre de NDC
0.5 mgs comprimé enduit du filmBlanc au comprimé blanc cassé, à la forme triangulaire, debossed avec “BMS” sur un côté et “1611” de l'autre côté.30 comprimés

90 comprimés
0003-1611-12

0003-1611-13
1.0 mgs comprimé enduit du filmLe comprimé rose, à la forme triangulaire, debossed avec “BMS” sur un côté et “1612” de l'autre côté.30 comprimés0003-1612-12
Solution 0.05-mg/mL oralePrêt à l'utilisation, orange et parfumé, clair, incolore à la solution jaune pâle, aqueuse dans une bouteille de 260 millilitres.210 millilitres0003-1614-12

BARACLUDE la Solution Orale est un produit prêt à l'utilisation; la dilution ou se mélangeant avec l'eau ou autre produit solvable ou liquide n'est pas recommandée. Chaque bouteille de la solution orale est accompagnée par une cuillère de dosage qui est calibrée à jusqu'à 10 millilitres d'augmentations de 1 millilitre [voir des renseignements d'Assistance Patients (17.1)].

Stockage

Les Comprimés de BARACLUDE devraient être conservés dans un récipient fermement fermé à 25 ° C (77 ° F); les excursions permises entre 15–30 ° C (59–86 ° F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée].

BARACLUDE la Solution Orale devrait être conservé dans le carton extérieur à 25 ° C (77 ° F); les excursions permises entre 15–30 ° C (59–86 ° F) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée]. Protégez de la lumière. Après l'ouverture, la solution orale peut être utilisée jusqu'à la date d'expiration sur la bouteille. La bouteille et ses contenus devraient être débarrassés après la date d'expiration.

17   RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Voir le fait d'Étiqueter Patient FDA-approuvé.

17.1   Renseignements sur le Traitement

Les médecins devraient informer leurs patients des points importants suivants en lançant le traitement de BARACLUDE :

  • Les patients devraient rester sous la garde d'un médecin en prenant BARACLUDE. Ils devraient discuter n'importe quels nouveaux symptômes ou médications simultanées avec leur médecin.
  • On
  • devrait conseiller aux patients que l'on n'a pas montré que de traitement avec BARACLUDE réduise le risque de transmission de HBV à d'autres par le contact sexuel ou la contamination de sang.
  • On
  • devrait conseiller aux patients de prendre BARACLUDE sur un estomac vide (au moins 2 heures après un repas et 2 heures avant le repas suivant).
  • Les patients utilisant la solution orale devraient être donnés l'ordre tenir la cuillère de dosage dans une position verticale et le remplir progressivement à la marque conforme à la dose prescrite. Le rinçage de la cuillère de dosage avec l'eau est recommandé après chaque dose quotidienne.
  • On
  • devrait conseiller aux patients de prendre une dose manquée aussitôt que souvenu à moins que ce ne soit presque le temps pour la dose suivante. Les patients ne devraient pas prendre deux doses en même temps.
  • On
  • devrait conseiller aux patients que le traitement avec BARACLUDE ne guérira pas HBV.
  • Les patients devraient être informés du fait que BARACLUDE peut baisser la quantité de HBV dans le corps, peut baisser la capacité de HBV de multiplier et infecter de nouvelles cellules de foie et peut améliorer la condition du foie.
  • Les patients devraient être informés du fait que l'on n'est pas connu si BARACLUDE réduira leurs chances du fait de recevoir le cancer de foie ou la cirrhose.

17.2   Exacerbation de post-traitement d'Hépatite

Les patients devraient être informés du fait que la détérioration de maladie de foie peut se produire dans certains cas si le traitement est arrêté et qu'ils devraient discuter n'importe quel changement dans le régime avec leur médecin.

17.3   Co-infection de HIV/HBV

On devrait offrir aux patients VIH l'anticorps évaluant avant de commencer la thérapie de BARACLUDE. Ils devraient être informés du fait que s'ils ont VIH l'infection et ne reçoivent pas efficace VIH le traitement, BARACLUDE peut augmenter la chance de VIH résistance à VIH la médication.

Le fait d'Étiqueter Patient FDA-approuvé

Renseignements patients

BARACLUDE ® (PORTENT ah klude)
(entecavir)
Comprimés et Solution Orale

Lisez ces renseignements Patients avant que vous commencez à prendre BARACLUDE et chaque fois que vous recevez une recharge. Il peut y avoir des nouvelles informations. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux de votre condition médicale ou traitement.

Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de BARACLUDE ?

1.  Votre hépatite B l'infection virulente peut augmenter si vous arrêtez de prendre BARACLUDE. Cela arrive d'habitude au cours de 6 mois après avoir arrêté BARACLUDE.

  • Prenez BARACLUDE exactement comme prescrit.
  • Ne soyez pas à bout de BARACLUDE.
  • N'arrêtez pas BARACLUDE sans parler à votre pourvoyeur de soins médicaux.
  • Votre pourvoyeur de soins médicaux devrait contrôler votre santé et faire des analyses de sang régulières pour vérifier votre foie si vous arrêtez de prendre BARACLUDE.

2.  Si vous avez ou arrivez VIH que l'on ne traite pas avec les médecines en prenant BARACLUDE, VIH le virus peut développer la résistance à certain VIH les médecines et devient plus difficile à traiter. Vous devriez arriver VIH l'épreuve avant que vous commencez à prendre BARACLUDE et à tout moment après que quand il y a une chance à laquelle vous avez été exposés VIH.

BARACLUDE peut provoquer des effets secondaires sérieux en incluant :

3.  L'acidose lactique (l'accumulation d'acide dans le sang). Certaines personnes qui ont pris BARACLUDE ou médecines comme BARACLUDE (un analogue nucleoside) se sont développées une condition sérieuse a appelé l'acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale sérieuse qui peut provoquer la mort. On doit traiter l'acidose lactique à l'hôpital. Les rapports d'acidose lactique avec BARACLUDE impliquaient généralement des patients qui étaient gravement malades en raison de leur maladie de foie ou d'autre condition médicale.

Appelez votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous recevez n'importe lequel des signes suivants ou symptômes d'acidose lactique :

  • Vous vous sentez très faibles ou fatigués.
  • Vous avez inhabituel (non normal) la douleur de muscle.
  • Vous avez le problème en respirant.
  • Vous avez la douleur d'estomac avec la nausée et le vomissement.
  • Vous vous sentez froids, surtout dans vos bras et jambes.
  • Vous vous sentez pris de vertige ou étourdis.
  • Vous avez un battement de coeur rapide ou irrégulier.

4.  Problèmes de foie sérieux. Certaines personnes qui ont pris des médecines comme BARACLUDE se sont développées les problèmes de foie sérieux ont appelé hepatotoxicity, avec l'agrandissement de foie (hepatomegaly) et la graisse dans le foie (steatosis). Hepatomegaly avec steatosis est une urgence médicale sérieuse qui peut provoquer la mort.

Appelez votre pourvoyeur de soins médicaux tout de suite si vous recevez n'importe lequel des signes suivants ou symptômes de problèmes de foie :

  • Votre peau ou la partie blanche de vos yeux tournent jaunes (la jaunisse).
  • Votre urine tourne sombre.
  • Vos défécations (les tabourets) tournent claires dans la couleur.
  • Vous n'avez pas envie de manger la nourriture depuis plusieurs jours ou plus long.
  • Vous vous sentez malades à votre estomac (la nausée).
  • Vous avez la douleur d'estomac inférieure.

Vous pouvez aller plus probables recevoir l'acidose lactique ou les problèmes de foie sérieux si vous êtes femelles, très obèses, ou avez pris des médecines analogiques nucleoside, comme BARACLUDE, pendant longtemps.

Quel est BARACLUDE ?

BARACLUDE est une médecine de prescription utilisée pour traiter l'hépatite chronique B le virus (HBV) dans les adultes qui ont des lésions hépatiques actives.

  • BARACLUDE ne guérira pas HBV.
  • BARACLUDE peut baisser la quantité de HBV dans le corps.
  • BARACLUDE peut baisser la capacité de HBV de multiplier et infecter de nouvelles cellules de foie.
  • BARACLUDE peut améliorer la condition de votre foie.
  • On n'est pas connu si BARACLUDE réduira vos chances du fait de recevoir le cancer de foie ou les lésions hépatiques (la cirrhose), qui peut être provoquée par l'infection HBV chronique.
  • On n'est pas connu si BARACLUDE est sûr et efficace pour l'utilisation chez les enfants.

Que devrais-je dire à mon pourvoyeur de soins médicaux avant de prendre BARACLUDE ?

Avant que vous prenez BARACLUDE, dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous :

  • ayez des problèmes du rein. Votre dose BARACLUDE ou programme auraient besoin d'être changés.
  • ont reçu la médecine pour HBV auparavant. Certaines personnes, surtout ceux qui ont été déjà traités certaines d'autres médecines pour l'infection HBV, peuvent développer la résistance à BARACLUDE. Ces gens peuvent avoir moins d'avantage du traitement avec BARACLUDE et peuvent avoir le fait de se détériorer d'hépatite après que le virus résistant apparaît. Votre pourvoyeur de soins médicaux évaluera le niveau de l'hépatite B le virus dans votre sang régulièrement.
  • ayez autres conditions médicales.
  • sont
  • enceintes ou projettent de devenir enceintes. On n'est pas connu si BARACLUDE fera du mal à votre bébé à venir. Parlez à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous êtes enceintes ou projetez de devenir enceintes.

     

    Enregistrement de Grossesse. Si vous prenez BARACLUDE pendant que vous êtes enceintes, parlez à votre pourvoyeur de soins médicaux de comment vous pouvez prendre part à l'Enregistrement de Grossesse BARACLUDE. Le but de l'enregistrement de grossesse est de recueillir des renseignements sur la santé d'entre vous et votre bébé.

     

  • sont l'allaitement maternel ou projettent d'allaiter. On n'est pas connu si BARACLUDE peut passer dans votre lait de poitrine. Vous et votre pourvoyeur de soins médicaux devriez décider si vous prendrez BARACLUDE ou allaiterez.

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux de toutes les médecines que vous prenez, en incluant des médecines de nonprescription et de prescription, des vitamines et des compléments faits avec des herbes.

Savez les médecines que vous prenez. Gardez une liste de vos médecines avec vous pour montrer à votre pourvoyeur de soins médicaux et pharmacien quand vous recevez une nouvelle médecine.

Comment devrais-je prendre BARACLUDE ?

  • Prenez BARACLUDE exactement comme votre pourvoyeur de soins médicaux vous dit à.
  • Votre pourvoyeur de soins médicaux vous dira combien de BARACLUDE de prendre.
  • Votre pourvoyeur de soins médicaux vous répétera quand et combien de fois prendre BARACLUDE.
  • Prenez BARACLUDE sur un estomac vide, au moins 2 heures après un repas et au moins 2 heures avant le repas suivant.
  • Si vous prenez la Solution Orale BARACLUDE, mesurez soigneusement votre dose avec la cuillère pourvu que, comme suit :
    • Tenez la cuillère dans une position (droite) verticale et remplissez-la progressivement à la marque conforme à la dose prescrite. En tenant la cuillère avec les marques de volume vous faisant face, vérifiez qu'elle a été remplie à la marque convenable.
    • Avalez la médecine directement de la cuillère mesurante.
    • Après chaque utilisation, rincez la cuillère avec l'eau et permettez-le à l'air sec.
    • Si vous perdez la cuillère, appelez votre pharmacien ou pourvoyeur de soins médicaux pour les instructions.
  • Ne changez pas votre dose ou arrêtez de prendre BARACLUDE sans parler à votre pourvoyeur de soins médicaux.
  • Si vous oubliez de prendre BARACLUDE, le prendre aussitôt que vous vous souvenez et prenez ensuite votre dose suivante à son temps régulier. Si c'est presque le temps pour votre dose suivante, sautez la dose manquée. Ne prenez pas deux doses en même temps. Appelez votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien si vous n'êtes pas sûrs que faire.
  • Quand vos réserves de BARACLUDE commencent à courir bas, appelez votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacie pour une recharge. Ne soyez pas à bout de BARACLUDE (entecavir).
  • Si vous prenez trop de BARACLUDE, appelez votre pourvoyeur de soins médicaux ou allez à la pièce d'urgence la plus proche tout de suite.

Quels sont les effets secondaires possibles de BARACLUDE ?

BARACLUDE peut provoquer des effets secondaires sérieux. Voir “Quels sont les renseignements les plus importants je devrais être au courant de BARACLUDE ?

Les effets secondaires les plus communs de BARACLUDE incluent :

  • mal de tête
  • fatigue
  • vertige
  • nausée

Dites à votre pourvoyeur de soins médicaux si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou cela ne part pas.

Ceux-ci ne sont pas tous les effets secondaires possibles de BARACLUDE. Pour plus de renseignements, demandez à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien.

Appelez votre docteur pour le conseil médical des effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires au FDA à 1-800-FDA-1088.

Comment devrais-je conserver BARACLUDE ?

  • Conservez des Comprimés BARACLUDE ou une Solution Orale à la température de pièce, entre 59 ° F à 86 ° F (15 ° C à 30 ° C).
  • Gardez des Comprimés BARACLUDE dans un récipient fermement fermé.
  • Ne conservez pas de Comprimés BARACLUDE dans un endroit humide tels qu'une armoire de médecine de salle de bains ou près de l'évier.
  • Conservez la Solution Orale BARACLUDE dans le carton original et gardez la Solution Orale BARACLUDE de la lumière.
  • Jetez en toute tranquillité BARACLUDE qui est périmé ou plus nécessaire. Débarrassez-vous des médecines neuves par la communauté les programmes de disposition en arrière pris quand disponible ou placent BARACLUDE dans un récipient fermé méconnaissable dans les déchets du ménage.

Gardez BARACLUDE et toutes les médecines de la portée d'enfants.

Les renseignements généraux sur l'utilisation sûre et efficace de BARACLUDE

BARACLUDE ne vous arrête pas d'étendre l'hépatite B le virus (HBV) à d'autres par le sexe, en partageant des aiguilles, ou étant exposé à votre sang. La conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux des pratiques sexuelles sûres qui protègent votre partenaire. Ne partagez jamais des aiguilles. Ne partagez pas d'articles personnels qui peuvent avoir le sang ou les liquides de corps sur eux, comme les brosses à dents ou les lames de rasoir. Un coup (le vaccin) est disponible pour protéger les gens en danger de devenir infecté avec HBV.

Les médecines sont quelquefois prescrites pour les buts autre que les énumérés dans une brochure d'information patiente. N'utilisez pas BARACLUDE pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas BARACLUDE à d'autres gens, même s'ils ont les mêmes symptômes que vous avez. Il peut leur faire du mal.

Cette Brochure d'information Patiente résume les renseignements les plus importants sur BARACLUDE. Si vous voudriez plus de renseignements, conversation avec votre pourvoyeur de soins médicaux. Vous pouvez demander à votre pourvoyeur de soins médicaux ou pharmacien pour les renseignements sur BARACLUDE qui est écrit pour les professionnels de soins médicaux.

Pour plus de renseignements, allez à www.Baraclude.com ou appelez 1-800-321-1335.

Quels sont les ingrédients dans BARACLUDE ?

Ingrédient actif : entecavir

Ingrédients inactifs dans les Comprimés BARACLUDE : le monohydrate de lactose, la cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, le magnésium stearate.

Manteau du film de comprimé : le dioxyde de titane, hypromellose, le glycol polyéthylénique 400, polysorbate 80 (le comprimé de 0.5 mgs seulement) et le rouge d'oxyde en fer (le comprimé de 1 mg seulement).

Ingrédients inactifs dans la Solution Orale BARACLUDE : maltitol, citrate de sodium, acide citrique, methylparaben, propylparaben et goût orange.


Compagnie de Bristol-Myers Squibb
Le Princeton, New Jersey 08543 Etats-Unis


Cette Brochure d'information Patiente a été approuvée par l'administration de Médicament et de Nourriture américaine.


1195459A9

Octobre de 2010 de révérend

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EMBALLAGE REPRÉSENTATIF

Voir COMMENT la section FOURNIE pour une liste complète de paquets disponibles de BARACLUDE

30 Comprimés NDC 0003-1611-12
Rx seulement
BARACLUDE ®
(entecavir)
Comprimés
0.5 mg
Compagnie de Bristol-Myers Squibb

Étiquette de Bouteille de Comprimé de 0.5 mgs de BARACLUDE

30 Comprimés NDC 0003-1612-12
Rx seulement
BARACLUDE ®
(entecavir)
Comprimés
1 mg
Compagnie de Bristol-Myers Squibb

Étiquette de Bouteille de Comprimé de 1 mg de BARACLUDE

NDC de 210 millilitres 0003-1614-12
Rx seulement
BARACLUDE ®
(entecavir)
Solution orale
0.05 mgs/millilitres
Compagnie de Bristol-Myers Squibb

BARACLUDE la Solution Orale 0.05-mg/mL l'Étiquette de Bouteille

BARACLUDE 
entecavir  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0003-1611
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
entecavir (entecavir) entecavir0.5 mg
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
monohydrate de lactose 
cellulose, microcristalline 
crospovidone 
povidone 
magnésium stearate 
dioxyde de titane 
hypromelloses 
glycol polyéthylénique 400 
polysorbate 80 
Caractéristiques de produit
CouleurBLANCScore aucun score
FormeTRIANGLEGrandeur8 millimètres
GoûtCode d'empreinte BMS; 1611
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10003-1611-1230 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne
20003-1611-1390 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02179729/03/2005

BARACLUDE 
entecavir  le comprimé, le film enduit
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0003-1612
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
entecavir (entecavir) entecavir1.0 mg
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
monohydrate de lactose 
cellulose, microcristalline 
crospovidone 
povidone 
magnésium stearate 
dioxyde de titane 
hypromelloses 
glycol polyéthylénique 400 
rouge d'oxyde ferrique 
Caractéristiques de produit
CouleurROSEScore aucun score
FormeTRIANGLEGrandeur10 millimètres
GoûtCode d'empreinte BMS; 1612
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10003-1612-1230 COMPRIMÉ Dans 1 BOUTEILLEPersonne

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02179729/03/2005

BARACLUDE 
entecavir  solution
Renseignements de produit
Type de produitMÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAINCode de produit de NDC (Source)0003-1614
Route d'administrationORALProgramme de DEA    
Ingrédient Actif / Moitié Active
Nom d'ingrédientBase de ForceForce
entecavir (entecavir) entecavir0.05 mgs à 1 millilitre
Ingrédients inactifs
Nom d'ingrédientForce
maltitol 
citrate de sodium 
acide citrique 
methylparaben 
propylparaben 
Caractéristiques de produit
Couleur    Score    
FormeGrandeur
GoûtORANGECode d'empreinte
Contient    
Emballage
#NDCDescription de paquetEmballage de multiniveau
10003-1614-121 BOUTEILLE Dans 1 CARTONcontient une BOUTEILLE
1210 millilitres Dans 1 BOUTEILLECe paquet est contenu dans le CARTON (0003-1614-12)

Marketing des renseignements
Marketing de la CatégorieCitation de Monographie ou de Nombre d'applicationMarketing de la Date de DébutMarketing de la Date de Fin
NDANDA02179829/03/2005

Étiqueteur - E.R. Squibb & Sons, L.L.C. (011550092)
Révisé : 10/2010E.R. Squibb & Sons, L.L.C.